TW200530238A - Imidazopyrazine tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

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TW200530238A
TW200530238A TW093131193A TW93131193A TW200530238A TW 200530238 A TW200530238 A TW 200530238A TW 093131193 A TW093131193 A TW 093131193A TW 93131193 A TW93131193 A TW 93131193A TW 200530238 A TW200530238 A TW 200530238A
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alkyl
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TW093131193A
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Patricia Anne Beck
Cara Cesario
Matthew Cox
Han-Qing Dong
Kenneth Foreman
Mark Joseph Mulvihill
Anthony Innocenzo Nigro
Lydia Saroglou
Arno G Steinig
Yingchuan Sun
Douglas Werner
Robin Wilkes
Jonathan Williams
Qinghua Weng
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Osi Pharm Inc
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200530238 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎之㈣并㈣，其鹽，與含其之組合 物特疋σ之，本發明係有關作為新穎酪胺酸激酶抑制劑 之米坐并則，其可於動物體内，包括人體内，抑制酿胺 酸激酶’供治療與/或預防多種疾病與病症，如：癌症。 破醯基轉移酶為—種可轉移_種受f中含磷基團形成另 一種受質之大型酵素家族。激酶為—種具有催化鱗酿基轉 移功能之酵素。該磷酸化反應通常為自Ατρ之磷酸根轉移成 蛋白質受質之轉移反應。幾乎所有激酶均包含類似之 0々3 00個版基酸催化功能部位。至少已判別出彻種之蛋 白貝激酶’構成結構上相關之磷醯基轉移酶之最大亞群， 負責控制細胞内多種訊號轉導過程。蛋白質激酶可依其所 /匕，又質（例如·蛋白質4胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺 酉夂，等等）分類。已知蛋白質激酶序列基序通常分別相對應 方、此等激酶豕族。脂質激酶(例如：ρΐ3κ”冓成另 '组結 上類似蛋白質激酶之激酶族群。 【先前技術】 :現在❹多肽中之"激酶功能部位"具有多種功能。此 夕肽包括例如：穿膜受體、與多肽結合之細胞内受體、 ，於細胞質之多肽、位於核中之多肽與位於亞細胞結構 &之 2蛋白質激酶之活性可由多種機轉控制，且任—種 二::可能受—種以上機轉控制。此等機轉包括例如：自 體技化作用、其他激酶之轉彻化作用、蛋白質_蛋白質 96794a.doc 200530238 交互作用、蛋白質-脂質交互作用、蛋白質-聚核苷酸交互作 用、配位體結合性及轉譯後修飾作用。 標靶蛋白質之磷酸化作用係因應多種不同細胞外訊號 (激素、神經遞質、生長與分化因子，等等）、細胞循環過程、 環境或營養壓力，等等產生。蛋白質與脂質激酶藉由添加 磷酸根至如蛋白質或脂質之標靶上，來調節多種不同細胞 過程。此等細胞過程包括例如：增生、生長、分化、新陳 代謝、細胞循環過程、細胞凋亡、活動性、轉錄作用、轉 譯作用與其他訊號過程。激酶會催化磷酸化反應，作為調 控或調節標靶蛋白質之生物功能之分子開闢。因此，蛋白 質與脂質激酶可在訊號途徑中活化標靶蛋白質或去除標靶 蛋白質之活性，或調控（直接或間接）標靶蛋白質之活性。 此等標靶蛋白質可包括例如：新陳代謝酵素、調節性蛋白 質、受體、細胞結構性蛋白質、離子通道或幫浦或轉錄因 子。 蛋白質激酶之部份列表包括abl、AKT、bcr-abl、Blk、 Brk、Btk、c-kit、c_met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、 CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、 cRafl、CSFir、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、 Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、 flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、 Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ron、 tie、tie2、TRK、Yes與Zap70。因此，蛋白質激酶代表一種 在多種細胞過程中之調節作用中扮演中心角色，同時控制 96794A.doc 200530238 、ι力此大尘蛋白貝豕族。因蛋白質磷酸化控 陷而無法控制之訊號已涉及多種疾㈣μ: 發炎、癌症、過敏/氣喘、免疫系統疾病與病症、 系，)疾病與病症、心血管疾病、皮膚病與新血管形成。 最初發現蛋白質_可作為錄目標之動㈣受到許多 種病毒致癌基因會編石馬具有構成性酵素活性之結構上經修 2之細胞蛋白質激酶所刺激。一項早期實例為勞氏肉瘤病 毋（讀）或鳥類肉瘤病毒（ASV)，其會在感染之雞中造成高 度惡性之同型腫瘤或肉瘤。隨後因多種不同_心㈣ 即蛋白質激酶活性，而涉及多種重要人類病變之病理生理 學’包括例如：癌症、CNS病症與免疫相關疾病。選擇性 蛋白質激酶抑制劑之發展可阻斷因蛋白質激酶活性異常而 引起之疾病病理與/或症狀，因此成為重要之醫療目標。 蛋白質赂胺酸激酶（PTKs)為催化細胞蛋白質中專一性赂 胺酸殘基之磷酸化作用之酵素。受質蛋白f(經常指酵素本 身）之此等轉譯後修飾作用即作為調節細胞增生、活化或分 化作用之分子開闢（可參見Schlessinger與Ullrich 1992， Neuron 9:383·391)。許多種疾病中觀察到ρτκ活性異常或過 门L括良性與惡性增生病變及因免疫系統不適當活化所 引起之疾病（例如：自冑免疫病變）、異種移植排斥及移植物 對抗佰主之疾病。此外，内皮細胞專一性受體pTKs如· 與Tie-2會媒介新血管形成過程’因此涉及支援癌症與其他 ，及血f增生化不當之疾病之發展（例如：糖尿病視網膜病 4、因老化造成斑變性之脈絡膜新血管增生化、乾癣、關 96794A.doc 200530238 節炎、早產之視網膜病變、幼兒血管瘤）。 酪胺酸激酶可呈受體型（具有細胞外、穿膜與細胞内功能 部位）或非受體型（全部在細胞内）。受體酪胺酸激酶（RTKs) 包括大型之穿膜受體家族，其中有至少19種具有不同生物 活性之不同RTK亞群。RTK家族包括對多種細胞型態之生長 與分化具有重要性之受體（Yarden與Ullrich，Ann. Rev. Biochem。 57:433-478, 1988; Ullrich 與 Schlessinger，Cell 61:243-254, 1990)。RTKs 之内因性功能為在結合配位體時活化，造成受體與多重細 胞受質填酸化，然後產生多種細胞反應（Ullrich & Schlessinger， 1990, Cell 61:203-212)。因此，RTK所媒介之訊號轉導作用係由 與專一性生長因子（配位體）之細胞外交互作用所啟動，然後 典型地進行受體二聚化，刺激内因性蛋白質酪胺酸激酶活 性與受體轉磷酸化反應。因此形成細胞内訊號轉導分子之 結合位置，進而與多種可促進適當細胞反應（如··細胞分 裂、分化、代謝效應及細胞外微環境變化）之細胞質訊號分 子形成複合物（參見 Schlessinger與 Ullrich，1992, Neuron 9:1-20)。 具有SH2(sre同系物-2)或磷酸酪胺酸結合（PTB)功能部位 之蛋白質會以高度親和性結合活化之酪胺酸激酶受體與其 受質，增多訊號進入細胞中。這兩種功能部位均可辨識磷 酸酪胺酸（Fanti 等人，1992, Cell69:413-423;Songyang等人，1994, Mol· Cell· Biol. 14:2777-2785; Songyang 等人，1993, Cell 72:767-778與 Koch 等人，1991，Science 252:668-678; Shoelson，Curr Opin· Chem. Biol. (1997)，1(2)，227-234; Cowbum，Curr Opin. Struct. Biol. (1997)，7(6)， 835-838)。現已知幾種與RTKs結合之細胞内受質蛋白質。其 96794A.doc 200530238 分成兩大類：（1)具有催化性功能部位之受質；與（2)缺乏此等 功能部位，但可作為適應物且與催化性活性分子結合之受 質（Songyang等人，1993, Cell 72:767-778)。受體或蛋白質與其 受質之SH2或PTB功能部位之間交互作用之專一性係由緊 鄰填酸酿胺酸殘基周圍之胺基酸殘基決定。例如：SID功能 部位與填酸酿胺酸殘基周圍之胺基酸序列對特定受體之結 合親和性之間差異性與其受質磷酸化圖形所出現之差異性 呈相關性（Songyang等人，1993, Cell 72:767-778)。觀察結果發 現，各受體酪胺酸激酶之功能不僅由其表現型態與配位體 利用性決定，亦由受特定受體所活化之下游訊號轉導途徑 之排列及彼等刺激之作用時間及作用時效長短來決定。因 此，磷酸化作用提供可決定專一性生長因子受體及分化因 子受體所維持之訊號途徑選擇性之重要調節步驟。
已知有數種受體酪胺酸激酶，如：FGFR-1、PDGFR、Tie-2 與c-Met，及其所結合之生長因子會影響新血管形成作用， 但其中有些因子可能會間接促進新血管形成作用（Mustonen 與 Alitalo, J· Cell Biol· 129:895-898, 1995)。其中一種受體酪胺酸激 酶稱為’’胎兒肝激酶l’’（FLK_l)，為RTKs之III亞型之成員。 人類FLK-1亦稱為”含激酶嵌插功能部位之受體” (KDR)(Terman等人，Oncogene 6:1677-83, 1991)。其亦稱為，，血 管内皮細胞生長因子受體2”（VEGFR-2)，因為其與血管内皮 細胞生長因子（VEGF)具有高度親和性。鼠科FLK-1/VEGFR-2 亦稱為 NYK (Oelrichs等人，Oncogene 8(1):11-15，1993)。有多項研 究（如彼等由上述Millauer等人之文獻提出者）顯示，VEGF 96794A.doc -10- 200530238 與FLK-1/KDR/VEGFR-2為一對在血管内皮細胞之增生作 用（血管增生化作用）與血管之形成與萌發（新血管形成作用） 上扮演重要角色之配位體-受體。因此，VEGF在刺激正常 與病態新血管形成作用上扮演某種角色（Jakeman等人， Endocrinology 133:848-859, 1993; Kolch 等人，Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995; Ferrara 等人，Endocrine Reviews 18(1); 4-25， 1997; Ferrara 等人，Regulation of Angiogenesis (L D· Goldberg 與 E· M. Rosen編輯），209-232, 1997)。此外，VEGF已涉及控制及加強 血管通透性（Connolly 等人，1. Biol· Chem· 264: 20017-20024, 1989; Brown 等人，Regulation of Angiogenesis (LD. Goldberg 與 Ε·Μ. Rosen 編輯），233-269, 1997)。 另一種與FLK-l/KDR有關之III亞型RTK (DeVries等人， Science 255:989-991，1992; Shibuya 等人，Oncogene 5:519-524, 1990)為 •’鱗狀酪胺酸激酶-ln (Fit-1)，亦稱為”血管内皮細胞生長因 子受體 ln (VEGFR-1) 〇 FLK-1/KDR/VEGFR-2 與 Flt-1/VEGPR-l 亞群 之成員主要表現在内皮細胞上。此等亞群成員受到配位體 之 VEGF 家族成員專一性刺激（Klagsbum 與 D’Amore，Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259270, 1996) 〇 VEGF 與 F11 -1 之結合親合 性高於FLK-l/KDR，且會使血管内皮細胞發生有絲分裂 (Terman等人，1992，如上述文獻；Mustonen等人，如上述 文獻；DeVries等人，如上述文獻）。咸信Flt-Ι為血管發展 期間之内皮組織構成作用所必需。Flt-Ι表現作用與小白鼠 胚胎初期血管發展有關，及與傷口癒合期間之新血管增生 化有關（Mustonen與Alitalo，如上述文獻）。F lt_ 1在單核細 96794A.doc -11 - 200530238 胞、破骨細胞與成骨細胞中之表現，及在成人組織如：腎 小球之表現顯示此受體尚有其他與細胞生長無關之功能 (Mustonen 與 Alitalo，如上述文獻）。 胎盤生長因子（P1GF)之胺基酸序列與VEGF序列具有顯 著同質性（Park 等人，1. Biol. Chem· 269:25646-54, 1994; Maglione 等 人，Oncogene 8:925-31，1993)。以 VEGF而言，不同P1GF物種來 自mRNA之交替接合作用，且蛋白質呈二聚體型（Park等 人，如上述文獻）。P1GF-1及P1GF-2對Flt-1具有高度結合 親和性，P1GF-2亦傾向與神經纖維網素-1結合（Migdal等人 1· Biol.Chem· 273 (35):22272-22278)，但不會與FLK-1/KDR結合 (Park等人，如上述文獻）。 已知當含有低濃度VEGF時，P1GF可加強VEGF對内皮細 胞之血管通透性及有絲分裂效果（主要基於形成二聚體） (Park等人，如上述文獻）。 咸信VEGF-B透過調控尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化 劑與血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1，而在調節細胞外母 質降解、細胞附著及移動上扮演某種角色（Pepper等人，Pr0Ce Natl. Acad· Sci· U. S.A· (1998)，95(20):11709-11714)。 VEGF-C亦可結合KDR/VEGFR-2，於活體外刺激内皮細 胞增生與移動，於活體内模式中刺激新血管形成 (Lymboussaki 等人，Am· J Pathol· (1998)，153(2):395-403; Witzenbichler 等人，Am· J· Pathol (1998)，153(2)，381-394)。VEGF-C之轉殖基因 過度表現僅造成淋巴血管增生及腫大，而血管則不受影 響。不同於VEGF，VEGF-C之表現不受缺氧誘發（Ristimaki 96794A. doc -12- 200530238 等人，J· Biol· Chem· (1998)，273(14)，8413-8418)。
結構上類似VEGF-C之VEGF-D據稱會結合及活化至少兩 種 VEGFRs，即 VEGFR-3/Flt-4 與 KDR/VEGFR-2。其最初係 呈c-fos誘發之有絲分裂原選殖出，最主要表現在肺與皮膚 之間葉細胞中（Achen等人，Proc. NatL Acad· Sci· U· S· A. (1998)， 95(2)，548-553與其中之參考文獻）。VEGF、VEGF-C 與 VEGF-D 據稱可於Miles活體内分析法中，當注射至皮膚組織中時， 可誘發提高血管通透性（PCT/US97 14696; WO98/07832, Witzenbichler等人，如上述文獻）。此等配位體在表現此等配 位體之組織中調控血管過高通透性與内皮反應時之生理角 色與重要性仍未確定。
Tie-2 (TEK)為最近發現涉及重要新血管形成過程（如：血 管分支、萌發、再造、成熟與穩定）之内皮細胞專一性RTKs 之家族之成員。Tie-2為最先判別出其促效劑配位體（例如·· 刺激受體自體磷酸化與訊號轉導之新血管生成素 (Angi〇p〇ietin)l(nAngln))，與擷抗劑配位體（例如：新血管 生成素2(’’Ang2，'））之哺乳動物RTK。最新之模式顯示，Angl 配位體對Tie-2激酶之刺激作用直接涉及新血管之分支、萌 發與向外生長，且内皮周邊之補充與交互作用支持該等細 胞對維持血管完整性及誘發靜止上之重要性。Tie-2缺乏 Angl之刺激作用或Tie-2自體填酸化作用受到血管消退位 置大量產生之Ang2之抑制作用可能造成血管結構流失及減 少與母質之接觸，造成内皮細胞死亡，尤其當缺乏生長/存 活刺激時。近來，已在人類關節炎關節之滑膜血管翳中發 96794A.doc -13- 200530238 現Tie-2之表現顯著向上調節，此點符合其在不當之新血管 增生化中之角色，表示Tie_2在類風濕關節炎發展中扮演某 種角色。已知產生Tie-2之構成性活化型之點突變與人類靜 脈變形病變有關。因此，Tie_2抑制劑適用於治療此等病變， 及其他新血管增生化不當之情況。 非文體路胺酸激酶代表一種缺乏細胞外及穿膜序列之細 胞酵素（參見 Bohlen，1993, Oncogene 8:2025-2031)。已判別出超過 24種之非受體酪胺酸激酶，包括丨丨個亞群（Src、Frk、Btk、
Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack與 LIMK)。非 受體酪胺酸激酶之Src亞群係由最多數PTKs組成，包括
Six、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr與 Yrk。Src亞 群酵素與致癌性及免疫反應有關。 P1 k> 1為一種絲胺酸/蘇胺酸激酶，係細胞循環發展之重 要調節劑。其在組合有絲分裂紡錘體裝置及其動力學功能 上扮肩重要角色。P1 k-1與相關激酶亦極度涉及其他細胞循 環調節劑’如··依賴環素（CyClin)之激酶，之活化及去活化 作用。咼度之P1 k-1表現與細胞增生活性有關。其經常在不 同來源之惡性腫瘤中發現。Plk_：l之抑制劑應可藉由瓦解涉 及有絲分裂紡錘體及不當活化之依賴環素之激酶之過程， 來阻斷細胞增生作用。
Cdc2 (cdkl)/環素B為另一種絲胺酸/蘇胺酸激酶酵素，其 屬於依賴環素（cyclin)之激酶（cdks)家族。此等酵素涉及不 同細胞循環發展階段之間之重要變遷。咸信，無控制之細 胞增生（係癌症之特徵）與此等細胞中cdk活性提高有關。喪 96794A. doc -14- 200530238 失對cdk調節作用之控制時9經常造成過度增生性疾病與癌 症（Pines，Current Opinion in Cell Biology，4:144-148 (1992); Lees，Current Opinion in Cell Biology，7:773-780 (1995); Hunter 與 Pines，Cell，79 : 573-582 (1994))。以cdc2/環素B激酶抑制劑抑制癌細胞中提高 之cdk活性時，可壓抑增生作用且可恢復細胞循環發展之正 常控制。 惡性細胞與一或多種細胞循環元素失去控制有關。此等 元素之範圍為細胞表面受體之轉錄與轉譯之調節劑，包括 似胰島素生長因子、胰島素生長因子-l(IGF-l)與胰島素生 ® 長因子-2 (IGF-2)。[M.J, Ellis，”似胰島素生長因子網與乳 癌（The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast Cancer) ’’，乳癌， 分子遺傳學，病原學與療法(Breast Cancer，Molecular Genetics， Pathogenesis and Therapeutics)，Humana Press 1999]。胰島素生長因子 系統係由配位體家族、胰島素生長因子結合性蛋白質與受 體組成。 IGF-1系統之主要生理角色為促進正常生長與再生，且過 | 度表現之IGF-1R會啟動有絲分裂作用，促進依賴配位體之 形成贅瘤之轉形作用。此外，IGF-1R在建立及維持惡性表 型上扮演重要角色。 IGF-1R係呈雜聚體，其中包含數個二硫橋鍵。酪胺酸激 酶催化位置與ATP結合位置均位在/3 -亞單位之細胞質部份 中。不同於表皮生長因子（EGF)受體，IGF-1R仍未曾發現突 變之致癌型。然而，已證實數種致癌基因會影響IGF-1與 IGF-1R表現。已知IGF-1R表現下降與對轉形作用之抗性之 — 96794A.doc -15 · 200530238 間具有相關性。細胞曝露到IGF_1R RNA之反義mRNA時， 可防止數種人類腫瘤細胞株於軟洋菜中之生長。 細胞凋亡為普遍存在之生理過程，用於消除多細胞生物 體中受傷或不要之細胞。咸信無法調節之細胞凋亡涉及許 多種人類疾病之病原學。細胞凋亡失敗會涉及多種癌症， 及自體免疫病變。反之，細胞凋亡提高則與多種涉及細胞 損失之疾病有關，如··神經變性病變與AIDS。因此，細胞 凋亡之調節劑即成為重要之醫療目標。現已知腫瘤存活之 主要模式為逃避細胞;周亡。IGIMRm活體外與活體内中， 均取消發展成細胞凋亡。亦發現犯^以含量下降至低於野 生型a i時’會於活體内引起腫瘤細胞之細胞凋亡。 瓦解造成細胞凋亡之能力似乎在正常之非腫瘤形成性細胞 中下降。 不當之高蛋白質激酶活性涉及許多種因細胞功能異常所 引起之疾病。其可能因與突變，酵素過度表現或不當活化 有關，使激酶失去正常控制機轉；或因產生過多或過少之 、、’田I素或生長因子亦參與激酶之訊號上游或下游之轉導作 用，而直接或間接發病。所有此等情況下，選擇性抑制激 酶之作用可能應具有有利效果。 1型似騰島素生長因子受體（IGF-1R)為穿膜RTK，主要與 IGF-1結合，但亦會與ΐ(^_π及胰島素呈低親和力結合。 IGF 1與其文體之結合造成受體寡聚合、活化酸激酶、 使刀子間受體進行自體磷酸化及細胞受質進行磷酸化（主 要受質為IRS1^She)。配位體活化之igf_ir會誘發正常細 96794A.doc 200530238 胞之有絲分裂活性，在異常生長中扮演重要角色。 有數項臨床報告提出IGF-1途徑於人類腫瘤發展中之重 要角色：1)多種腫瘤（乳房、結腸、肺、肉瘤）經常發現過度 表現之IGF-1R，且經常與侵略性之表型有關。2)高濃度之 循環中IGF 1與攝護腺癌、肺癌及乳房癌危險性呈極強烈相 關性。此外，IGF-1R係活體内及活體外建立與維持轉形表 型所必需（BasergaR· Exp. Cell· Res·，1999, 253, 1-6)。IGF-1R之激酶 活性係下列幾種致癌基因之轉形活性所必需：EGFR、 PDGFR、SV40T、抗原、活化Ras、Raf與V-Src。正常纖維 母細胞中IGF-1R之表現會誘發新生贅瘤之表型，然後於活 體内形成腫瘤。IGF-1R之表現在不依賴固著之生長中扮演 重要角色。IGF-1R亦可保護細胞免於化療-、輻射-與細胞 素·所誘發之細胞凋亡。反之，以顯著陰性IGF-1R抑制内因 性IGF-1R時，發現三螺旋之形成或反義表現媒體可於活體 外及動物模式之腫瘤生長中壓抑轉形活性。 已發現多種酪胺酸激酶（不論RTK或非受體酪胺酸激酶） 均涉及與多種病原性病症有關之細胞訊號途徑，包括癌 症、乾癣與其他過度增生性病變或過度免疫反應。因此， 許多研究仍在探討涉及媒介或維持病症之激酶之抑制劑， 以供治療此等疾病。此等激酶研究實例包括，例如：（1)於 癌症中抑制 c-Src(Brickell，Critical Reviews in Oncogenesis，3:401-406 (1992); Courtneidge，Seminars in Cancer Biology，5:236-246 (1994)、raf (Powis，Pharmacology & Therapeutics，62:57-95 (1994))及依賴環素 (cyclin)之激酶（CDKs) 1、2與 4 (Pines，Current Opinion in Cell Biology， 96794A.doc -17- 200530238 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter與 Pines，Cell. 79:573-582 (1994))，（2)於術後再狹窄中抑制 CDK2 或 PDGF-R 激酶（Buchdunger 等人，Proceedings of the National Academy of Science USA，92:2258-2262 (1995))，（3)於阿茲海 默氏症中抑制CDK5與GSK3激酶（Hosoi等人，Journal of
Biochemistry (Tokyo)，117:741-749 (1995); Aplin 等人，Journal of Neurochemistry，67:699-707 (1996)，（4)於骨質疏鬆症中抑制 c-Src
激酶（Tanaka等人，Nature，383:528-531 (1996)，（5)於 2型糖尿病中 抑制 GSK-3 激酶（Borthwick 等人，Biochemical & Biophysical Research Communications，210:738-745 (1995)，（6)於發炎中抑制 p3 8 激酶（Badger 等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，279:1453-1461 (1996))，（7)於涉及新血管形成作用中 抑制 VEGF-R 1-3 及 TIE-1 與 2 激酶（Shawver 等人，Drug Discovery Today，2:50-63 (1997))，（8)於病毒感染中抑制 UL97激酶 (He 等人，Journal of Virology，71:405-411 (1997))，（9)於骨骼及造血 疾病中抑制 CSF-1R激酶（Myers 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，7:421-424 (1997)與（10)於自體免疫疾病及移植 排斥中抑制 Lck 激酶（Myers 等人，Bloorganic &· Medicinal
Chemistry Letters，7:417-420 (1997)) 〇 某些激酶之抑制劑可能適用於治療激酶未調節不當之疾 病，但仍係維持疾病狀態所必需。此時，抑制激酶活性將 可治癒或緩和此等疾病。例如：許多種病毒，如：人類乳 頭狀瘤病毒，會破壞細胞循環，驅使細胞進入細胞循環之 S-期（Vousden，FASEB Journal，7:8720879 (1993))。在病毒感染後， 96794A.doc -18- 200530238 抑制必要之S-期起始活性如：CDK2，阻止細胞進入DNA合 成時，可阻止細胞複製而瓦解病毒生命循環。此相同原理 可用於保護體内正常細胞受到細胞循環專一性化療劑之毒 性影響（Stone 等人，Cancer Research，56:3199-3202 (1996); Kohn等 人，Journal of Cellular Biochemistry，54:44-452 (1994))。抑制 CDK 2 或4將阻止正常細胞發展進入循環，並限制細胞毒性劑在s-期、G2或有絲分裂中之毒性。 此外，CDK2/環素E活性亦可調節NF-kB。抑制CDK2活性 會刺激依賴NF-kB之基因表現，此過程係透過與p3〇〇共活化 劑之交互作用所媒介（Perkins等人，Science，275:523-527 (1997))。NF-kB調節涉及發炎反應之基因（如：造血性生長因 子、化學激動素與白血球附著分子）(Baeuerle與Henkel，Annual Review of Immunology, 12:141·179 (1994))，且可能涉及壓抑細胞中 細胞凋亡訊號（Beg與 Baltimore，Science，274:782-784 (1996) ; Wang 等人，Science，274:784-787 (1996); Van Antwerp 等人，Science, 27个787-789 (1996))。因此，抑制CDK2可能藉由涉及NF-kB之 機轉來壓抑細胞毒性藥物所誘發之細胞凋亡，因此適用於 需要NF-kB調節作用之疾病中。 激酶抑制作用之另一項有用實例為真菌感染：麴菌病為 免疫系統受損之患者常見之感染（Armstrong，Clinical Infectious Diseases，16: 1-7 (1993))。抑制麴菌激酶 Cdc2/CDC28 或 Nim A (Osmani等人，EMBO Journal. 10:2669-2679(1991); Osmani等人，Cell· 67:283-291 (1991))可能壓制真菌或造成死亡，有效治療此等感 染0 96794A.doc -19 - 200530238 因此需要判別可藉由調控受體與非受體酪胺酸及絲胺酸/ 蘇胺酸激酶之活性，而專一性抑制訊號轉導與細胞增生之 有效小型化合物，以調節及調控異常或不當細胞增生、分 化或新陳代謝。特定言之，有利之作法應為判別專一性抑 制酪胺酸激酶功能之方法與化合物，因為該酪胺酸激酶係 新血管形成過程或血管形成過高通透性造成水腫、腹水、 滲液、滲出物與大分子外滲及母質沉積，及相關病變所必 需。 基於PTKs對控制、調節與調控細胞增生作用及與異常細 胞增生有關之疾病與病變之重要性，許多人曾試圖採用多 種方法判別受體及非受體酪胺酸激酶抑制劑，包括利用突 變配位體（美國專利案No. 4,966,849)、可溶性受體與抗體 (國際專利公告案 No. WO 94/10202; Kendall & Thomas，1994, Proc· Natl. Acad· Sci. 90:10705-09; Kim 等人，1993, Nature 362:841-844)、RN A 配位體（Jellinek等人，Biochemistry 33:1045056; Takano等人，1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella等人，1992· Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright 等人，1992，1· Cellular Phys_ 152:448-57)與酿胺酸激酶抑制 劑（國際專利公告案 Nos. WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808 ;美國專利案 No· 5,330,992; Mariani 等人，1994, Froc· Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268) o 最近，已試圖判別可作為酪胺酸激酶抑制劑之小分子。 一般已說明雙-、單環、二環或雜環芳基化合物（國際專利公 告案No· WO 92/20642)與伸乙烯基氮雜吲哚衍生物（國際專 利公告案No·WO 94/14808)為酪胺酸激酶抑制劑。苯乙烯基 96794A.doc -20 - 200530238 化合物（美國專利案No. 5,217,999)、經苯乙烯基取代之°比.σ定基 化合物（美國專利案No. 5,302,606)、某些喹唑啉衍生物（ΕΡ申 請案 No. 0566266 Al; Expert Opin· Ther· Pat· (1998)，8(4); 475-478)、硒基 吲哚與硒化物（國際專利公告案No. WO 94/03427)、三環多元 羥基化合物（國際專利公告案No. WO 92/21660)與苯甲基膦酸 化合物（國際專利公告案No. WO 91/15495)已說明為用於治療 癌症之酪胺酸激酶抑制劑。苯胺基噌啉（PCTWO 97/34876)與 喹唑啉衍生物化合物（國際專利公告案No. WO 97/22596 ;國際 專利公告案No. WO 97/42187)已說明為新生血管形成與血管 通透性之抑制劑。雙（吲哚馬來醯亞胺）化合物已說明為抑制 特定PKC絲胺酸/蘇胺酸激酶同型之化合物，該等激酶之訊 號轉導功能與VEGF相關疾病中血管通透性改變有關（國際 專利公告案 Nos· WO 97/40830 與 WO 97/40831)。 IGF-1R在細胞分化、發展與新陳代謝上具有重要角色， 且其活化狀態在致癌性及壓抑細胞凋亡上扮演重要角色。 已知IGF-1R過度表現在許多種癌細胞株中（IGF-1R過度表 現與肢端肥大病及攝護腺癌有關）。反之，向下調節IGF-1R 表現則可抑制腫瘤發生並提高腫瘤細胞之細胞凋亡。 國際專利公告案Nos. WO 03/018021與WO 03/018022說 明治療IGF-1R相關病變之嘧啶類。國際專利公告案Nos. WO 02/102804與WO 02/102805說明環木質聚糖，及以環木 質聚糖作為IGF-1R抑制劑；國際專利公告案No. WO 02/092599說明用於治療對抑制IGF-1R酪胺酸激酶有反應 之吡咯并嘧啶類；國際專利公告案No.WOOl/72751說明作 96794A.doc -21- 200530238 為酪胺酸激酶抑制劑之吡咯并嘧啶類。國際專利公告案]^0· WO 00/71129說明激酶之吡咯并三畊類抑制劑；國際專利公 告案No。WO 97/28 161說明吡咯并[2,3-d]嘧啶類與其作為酪 胺酸激酶抑制劑之用途。
Parrizas等人說明於活體内及於活體外均具有IGF-1R抑 制劑活性之赂胺酸激酶抑制劑（tyrphostins) (Endocrinology， 138:1427-1433 (1997))，國際專利公告案No· WO 00/35455說明 以雜芳基-芳基脲類作為IGF-1R抑制劑。國際專利公告案No· WO 03/048 133說明作為IGF-1R之調節劑之嘧啶衍生物。國 際專利公告案No· WO 03/024967說明對激酶蛋白質具有抑 制效果之化合物。國際專利公告案No. WO 03/068265說明 治療過度增生性病症之方法與組合物。國際專利公告案No. WO 00/17203說明作為蛋白質激酶抑制劑之吡咯并嘧啶 類。日本專利公告案No. JP 07/133280說明一種希吩（cep hem) 化合物、其製法與抗微生物組合物。A· Albert等人，Journal of the Chemical Society，11; 1540-1547 (1970)說明蝶唆試驗及 4-位置未 經取代之蝶啶、由吡畊經由3，4-二氩蝶啶合成之方法。A. Albert 等人，Chem· Biol· Ptendines Proc· Int. Symp·，4th，4: 1-5 (1969) 說明一種由吡畊經由3,4-二氫蝶啶合成4-位置未經取代之 蝶啶之方法。 【發明内容】 本發明係有關式I化合物： 96794A.doc -22- 200530238
或其醫藥上可接文之鹽。式][化合物可抑制IGF_1R酵素， 因此適用於治療及/或預防多種對抑制IGF_lR有反應之疾 病與病症。本發明化合物適用為絲胺酸/蘇胺酸與酪胺酸激 酶之抑制劑。特定言之，本發明化合物適用為對過度增生 性病變，尤指癌症具有重要性之酪胺酸激酶抑制劑。 【實施方式】 本發明係有關式I化合物··
或其醫藥上可接受之鹽，其中： Q1為芳基1、雜芳基1、環烷基、雜環基、環烯基或雜環 烯基，其中任一者可視需要經1至5個獨立之〇1取代基取代； R為烧基、環烧基、雙環炫基、芳基、雜芳基、芳烧基、 雜芳烧基、雜環基或雜雙環烷基，其中任一者可視需要經 96794A.doc -23- 200530238 一或多個獨立之G11取代基取代； G1 與 G41獨立為鹵基、氧代基、-CFr-COV-OR^-NR^R^R3、、 -C(0)R2、_C02R2、-CONR2R3、_N02、-CN、_S(0)jiR2、-S02NR2R3、 NR2(C=0)R3 > NR2(C=0)0R3' NR2(C=0)NR2R3 > NR2S(0)jiR3 > -(C=S)0R2 > -(OO)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(ONR3)SR3a、 -0(C=0)0R2、-0(C=0)NR2R3、-0(C=0)SR2、_S(C=0)0R2、 -S(C=0)NR2R3、C0.10烷基、C2_10烯基、C2.10炔基、CbM烷氧 基Cmo烷基、Cwo烷氧基C2-H)烯基、Cmo烷氧基C2_1G炔基、 Cl-Η)烧基硫Ci-IG烧基、Ci-1G烧基硫C2-IG稀基、Ci-1Q烧基硫 C2-1G快基、環C3-8烧基、環C3-8稀基、環C3.8烧基Ci_i〇烧基、 i哀C3-8細基Cl-Η)烧基、環C3-8烧基C2.IG稀基、環C3-8稀基C2-10 烯基、環C3.8烷基C2.1G炔基、環C3.8烯基C2-1G炔基、雜環基 -C0_1G烷基、雜環基-C2-1G烯基或雜環基-C2-1G炔基，其中任 一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：i基、 氧代基、_CF3、_OCF3、_OR222、-NR222R333(R333a)jla、-C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R333、-N02、-CN、-S(0)jiaR222、-S02NR222R333、NR222(C=0)R333、 NR222(C=0)0R333、NR222(O0)NR222R333、NR222S(0)jiaR333、-(OS)OR222、 -(C=0)SR222 、-NR222(C=NR333)NR222aR333a > -NR222(C=NR333)OR222a 、 -NR222(C=NR333)SR333a 、-0(C=0)0R222 、-0(C=0)NR222R333 、 -0(C=0)SR222、-8(00)011222 或-S(C=0)NR222R333 ;或-(Xb/Yt-R4 ; 或芳基-c0_10烷基、芳基-C2_10烯基或芳基-c2_10炔基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、_C(0)R222、-C〇2R222、 -CONR222R333、-N02、-CN、-S(0)j2aR222、-S02NR222R333、NR222(C=0)R333、 96794A.doc -24- 200530238 NR222(C=0)0R333、NR222(O0)NR222R333、NR222S(0)j2aR333、-(OS)OR222、 -(C=0)SR222 - -NR222(C=NR333)NR222aR333a - -NR222(C=NR333)OR222a > -NR222(C=NR333)SR333a 、 -0(C=0)0R222 、 -0(C=0)NR222R333 、 -0(C=0)SR222、-S(C=0)0R222 或-S(C=0)NR222R3 3 3 ;或雜芳基 -C〇-i〇烧基、雜芳基-C2-IG稀基或雜芳基-C2-IO快基，其中任 一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、 -CF3、-0CF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j3a、_C(0)R222、_C02R222、 -C〇NR222R333、-N02、-CN、-S(0)j3aR222、-S02NR222R333、NR222(CO)R333、 NR222(C=O)0R333、NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)j3aR333、-(C=S)OR222、 -(OO)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、 -NR222(C=NR333)SR333a 、_0(C=0)0R222 、-0(C=0)NR222R333 、 -0(C=0)SR222、-S(C=0)0R222 或-S(C=0)NR222R333 ; G11 為鹵基、氧代基、-CF3、_0CF3、-OR21、-NR21R31(R3al)j4、 -C(0)R21 ^ -CO2R21 ^ -CONR21R31 ^ -N02' -CN ^ -S(0)j4R21 ^ -S02NR21R31 > NR21(C=0)R31、NR21(C=0)0R31、NR21(O0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -(OS)OR21、-(C=0)SR21、-NR21(C=NR31)NR2alR3al、-NR21(ONR31)OR2al、 -NR21(C=NR31)SR3al、-0(C=0)0R21、-0(C=0)NR21R31、-0(C=0)SR21、 -S(C=0)0R21、-S(C=0)NR21R31、-P(0)0R210R31、C0-10烷基、C2_10 烯基 、C2_l〇炔基、 Ci-io烧氧基Ci.iQ烧基、Ci_i〇烧氧基C2-IO 烯基、 Ci_i〇烧氧基C2.IG炔基、Ci.ig烧基硫Ci.ig烧基、Ci.io 烧基硫C2-IG稀基、烧基硫C2-U)快基、環C3.8院基、$哀〇3-8 稀基、環〇3-8烧基〔1_10烧基、環匚3-8稀基。1.1〇院基、環〔3-8 烧基C2-H)稀基、壞〔3-8稀基C2.U)稀基、環C3-8烧基C2-IG快基、 環c3_8烯基C2-1G炔基、雜環基-CG_1()烷基、雜環基-C2.1G烯基 96794A.doc -25- 200530238 或雜環基-c2_10炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個 獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 -NR2221R3331(R333al)j4a ^ -C(0)R2221 - -C02R2221 > -CONR2221R3331 > -N02 ^ -CN > -S(0)j4aR2221 ^ -S02NR222lR3331 > NR2221(C=0)R3331 > NR222l(C=0)0R3331 NR2221(O0)NR2221R3331、NR2221S(0)j4aR3331、-(C=S)OR2221、_(C=0)SR2221 >2221 (C= > 333 l)Nj^222alR333al ^2221/^^^3331^ >222al l(C=NRJ^A)ORzA(C=NR3331)SR333al 、-0(C=0)0R2221 、-0(C=0)NR2221R3331 、-0(C=0)SR2221、_S(C=0)0R2221、-P(0)0R22210R3331 或-s(c=o)nr2221r3331 ; 或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2.10炔基，其中 »2221/ 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、_CF3、_OCF3、_OR2221、-NR2221R3331(R333al)j5a、_C(0)R2221、-C02R2221、 _CONR2221R3331、_N02、-CN、-S(0)j5aR2221、-S02NR2221R3331、 l2221(c=o)r3331、nr2221(c=o)or3331、nr2221(c=o)nr2221r3331 >2221 i3331 S(〇)j5a^ 2221/^_xm3331> 、 -(C=S)OR >222aln333al 2221 、 _(C=0)SR222 ,2221^^^3331 222al A(C=NR^JA)NR^aARJJjaA 、 -NRZZZA(C=NR^J1)OR" -NR2221(C=NR3331)SR333al 、 -0(C=0)0R2221 、-0(C=0)NR2221R3331 、 _0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221、-P(0)0R22210R3331 或-s(c=o)nr2221r3331 ; 或雜芳基-C〇_1()烷基、雜芳基-C2-1G烯基或雜芳基-C2_10炔 基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取 代：i 基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333al)j6a、_C(0)R2221、 -C02R2221 ^ -CONR2221R3331 ^ -N02 > -CN ^ -S(0)j6aR2221 ^ -S02NR NR2221(C=0)NR: [S(0)j6aR3331 、 -(C=S)OR2221 、 -(C=0)SR2221 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR333l)OR222al 2221^3331 NR2221(C=0)R3331 ^ NR2221(C=0)0R3331 ' xm2221^^xm2221T,3331 >2221< -26- 96794A.doc 200530238 -〇(C=〇)〇R222i ^ -〇(C=〇)NR2221R3331 )SR3 :2221(C=>jt?3331、叩333al -〇(C=0)SR^ . .S(C=0)0R2221. ^ .S(c=〇)nr2221r3331 . 或G11與其所附接之碳共同形成經R5與g1u取代之雔鍵· R2、R' R3、R〜心、R333、R3 3 3a、r21、二
R 2-10 “1222 1、严1333 1 糾33〜^ 稀基、c2.10炔基、Cl-10烧氧基Ci i〇烧基、Ci —氧基^ 烯基、Cm。院氧基C2,炔基、Ci i〇烧基硫Ci,烧基、 烧基硫C2_1G烯基、Cm成基硫C2iQ炔基、基、環〜 稀基、環c3.8院基Cl_10院基、環C3 8烯基Ci•▲基、環〜 烷基C2_1G烯基、環Cm烯基C2_iq烯基、環烷基c2_ig炔基、 ^C：3_8烯基C2_1G炔基、雜環基弋^^烷基、雜環烯基 或雜環基-Cm炔基，其中任一者可視需要經一或多個Glll 取代基取代；或芳基-CG_1G烷基、芳基_C2_1G烯基或芳基_c2 i〇 炔基、雜芳基-C〇_1G烷基、雜芳基<2_1()烯基或雜芳基_C2i〇 炔基，其中任一者可視需要經一或多個Gm取代基取代；或 若-NRiW% 或-NR2nRn3(R333a)jia 或-NR222R333(R333a)0 或-NR R 331(R33 3al)j3a 或-NR2221R333 1 (R33 3 al)j4a 或 -NR^1R3331(R333al)j5a^_NR222 lR3 3 3 ? R3 ^ R與R 3或r222 1與r3331與其所附接之氮原子共同形成 3-10員飽和環、不飽和環、雜環系飽和環或雜環系不飽和 環時，其中該環可視需要經一或多個Gm取代基取代； X 與 Y 獨立為-0_、-NR7·、-S(0)j7·、-CR5R6-、-N(C(0)0R7)-、 -N(C(0)R7)-、-N(S02R7)-、-CH20-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、 -CH2N(C(0)R7)-CH2N(C(0)0R7)-、-CH2N(S02R7)_、-CH(NHR7)-、 96794a.doc -27- 200530238 -CH(NHC(0)R7)- > -CH(NHS02R7)- ^ -CH(NHC(0)0R7)- > -CH(0C(0)R7)- > -CH(0C(0)NHR7)-、-CH=CH-、-OC-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、 -C(0)N(R7)- > -N(R7)C(0)- ^ -N(R7)S(0)- ^ -N(R7)S(0)2- > -0C(0)N(R7)- ^ -N(R7)C(0)N(R7)-、-NR7C(0)0-、_S(0)N(R7)-、-S(0)2N(R7)-、 _N(C(0)R7)S(0)_ 、 _N(C(0)R7)S(0)2- 、 -N(R7)S(0)N(R7)-、 -N(R7)S(0)2N(R7)- 、 -C(0)N(R7)C(0)- 、 -S(0)N(R7)C(0)-、 -S(0)2N(R7)C(0)- > -0S(0)N(R7)- ^ -0S(0)2N(R7)- > -N(R7)S(0)0- > n(r7)s(o)2o-、-n(r7)s(o)c(o)·、-N(R7)S(0)2C(0)-、-SON(C(0)R7)-、 -S02N(C(0)R7)- ' -N(R7)SON(R7)- > -N(R7)S02N(R7)- > -C(0)0- ^ -N(R7)P(0R8)0-、-N(R7)P(OR8)·、-n(r7)p(o)(or8)o-、-n(r7)p(o)(or8)-、 -n(c(o)r7)p(or8)o-、-n(c(o)r7)p(or8)-、-n(c(o)r7)p(o)(or8)o-、 -N(C(0)R7)P(0R8)- > -CH(R7)S(0)- > -CH(R7)S(0)2- > -CH(R7)N(C(0)0R7)-' -CH(R7)N(C(0)R7)-、-CH(R7)N(S02R7)-、-CH(R7)C(0)-、- CH(R7)S-、 -CH(R7)N(R7)- 、-CH(R7)N(C(0)R7)- 、-CH(R7)N(C(0)0R7)-、 -CH(R7)N(S02R7)· 、 -CH(R7)C(=NOR7)- 、 -ch(r7)c(o)-、 -CH(R7)CH(OR7)- 、-CH(R7)C(0)N(R7)- 、-CH(R7)N(R7)C(0)-、 -CH(R7)N(R7)S(0)-、-ch(r7)n(r7)s(o)2-、-ch(r7)oc(o)n(r7)-、 -CH(R7)N(R7)C(0)N(R7)- ' -CH(R7)NR7C(0)0- > -CH(R7)S(0)N(R7)- > -ch(r7)s(o)2n(r7)- 、 -ch(r7)n(c(o)r7)s(o)- 、 -CH(R7)N(C(0)R7)S(0)- 、 -CH(R7)N(R7)S(0)N(R7)- 、 -CH(R7)N(R7)S(0)2N(R7)- 、 -CH(R7)C(0)N(R7)C(0)- 、 -CH(R7)S(0)N(R7)C(0)- 、 -CH(R7)S(0)2N(R7)C(0)- 、 -ch(r7)os(o)n(r7)-、-CH(R7)0S(0)2N(R7)·、-ch(r7)n(r7)s(o)o-、 -CH(R7)N(R7)S(0)20- 、 -ch(r7)n(r7)s(o)c(o)- 、 96794A.doc -28- 200530238 -ch(r7)n(r7)s(o)2c(o)-、-ch(r7)son(c(o)r7)-、-ch(r7)so2n(c(o)r7)-、 -ch(r7)n(r7)son(r7)-、-ch(r7)n(r7)so2n(r7)-、-CH(R7)C(0)a、 -CH(R7)N(R7)P(0R8)0- 、 _CH(R7)N(R7)P(OR8)- 、 -CH(R7)N(R7)P(0)(〇R8)〇. 、 -CH(R7)N(R7)P(0)(0R8)- 、 -ch(r7)n(c(o)r7)p(or8)o_ 、 -ch(r7)n(c(o)r7)p(or8)_ 、 -CH(R7)N(C(0)R7)P(〇X〇r8)0-或-CH(R7)· 或X1與Y1獨立代表下列結構式： 0- N/
R 0- 〇，
R
10\ -RIN , ο丨PNO ./ VO R—N _ 1' 0·丨CL、 :o \ X、
OIF
RIN 或 \ 〇
RIN一 I OIP R G與氧膦醯胺或膦醯胺共同形成5-、6-或7-員芳基、_ 芳基或雜環基環系； R5、R6與G1"獨立為Cg_1()烷基、c2-1()烯基、C2ig炔基、 Cmo烧氧基Cwo烷基、Cwo烷氧基C2]0烯基、Cii〇烧氧基 c2-1G炔基、c^o烷基硫cwo烷基、Cwg烷基硫C2 iG烯基、 C^o烧基硫Cm炔基、環C3-8烧基、環c3.8烯基、環c3 8姨 基(^，烧基、環Cw烯基Cl-1G烧基、環c3-8烷基Cm稀基、 環c3-8烯基C2_1G烯基、環Cw烷基c2,炔基、環c3 8稀基c2 快基、雜環基-CG_1G烷基、雜環基<2·10烯基或雜環基 炔基，其中任一者可視需要經一或多個獨立之取代基= 96794A.doc -29- 200530238 代：鹵基、_CF3、_〇CF3、_OR77、_NR77R87、_C(〇）R77、 -C02R77、-CONR77R87、-N02、_CN、_s(0)j5aR77、 -S02NR77R87 、NR77(C = 0)R87 、NR77(C=0)0R87 、 NR77(C=0)NR78R87、NR77S(0)j5aR87、-(C = S)OR77、 -(C=0)SR77、_NR77(C=NR87)NR78R88、_NR77(c=NR87)OR78、 -NR77(C=NR87)SR78 > _0(C=0)0R77、_〇(c=o)nr77r87、 -0(C=0)SR77 、 -S(C=0)0R77 、 -P(〇)〇R77〇R87 或 -s(c=o)nr77r87;或芳基-c0-10烷基、芳基_c2-10烯基或芳基 -C2_ 10快基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取 代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(0)R77、 -C02R77、-CONR77R87、-N02、-CN、-S(0)j5aR77、 -S02NR77R87 、 NR77(C=0)R87 、 NR77(C=0)0R87 、 NR77(C=0)NR78R87、NR77S(0)j5aR87、.(C = S)OR77、 _(c=o)sr77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、 -NR77(C=NR87)SR78、_0(C=0)0R77、-o(c=o)nr77r87、 -0(C=0)SR77 、 -S(C = 0)0R77 、 -P(〇)〇R77〇R87 或 -s(c=o)nr77r87 ;或雜芳基_c〇-1()烧基、雜芳基-c2_1()烯基或 雜芳基-Cn 0炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨 立之取代基取代：_ 基、_CF3、-0CF3、-OR77、-NR77R87、 -C(0)R77、-C02R77、-CONR77R87、-N02、-CN、-S(0)j5aR77、 _S〇2NR77R87 、NR77(C=0)R87 、NR77(C = 0)0R87 、 NR77(C=0)NR78R87、NR77S(0)j5aR87、-(C = S)OR77 - -(c=o)sr77、_nr77(c=nr87)nr78r88、_nr77(c=nr87)or78、 -NR77(C=NR87)SR78 - -0(C = 0)〇R77 - -0(C = 0)NR77R87 - 96794A. doc -30- 200530238 -0(C=0)SR77 、 -S(C=0)NR77R87 ； _S(C=0)〇R77、_p(〇)〇r77〇r87 或 或R5與R6與其所附接之碳原子共同形成 3-10員飽和或不飽和環，其中該環可視需要經r69取代，或 R5與R6與其所附接之碳原子共同形成]，員飽和或不飽和 雜環，其中該雜環可視需要經R69取代； ，與R?蜀立為Η、_、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜 %基或％烷基’其中任一者可視需要經—或多個β111取代基 取代； R4為Η、院基、烯基、快基、芳基、雜芳基、環烧基、雜 環基、環烯基或雜環稀基，纟中任—者可視需要經―或多 個G41取代基取代； R 為鹵基、-OR78、-SH、-NR78R88、-C02R78、_c〇NR78R88、 挪2 - CN、-S(0)j8R78、_s〇2NR78R88、Cg—基、C2i〇 稀 基、Cm炔基、Cmo烷氧基Cmo烷基、Cl-1❹烷氧基c2-1〇烯 基、C^o烷氧基（：2·1()炔基、Ciig烷基硫烷基、烷 基硫c2_1G烯基、Cl_1G烷基硫C2 ig炔基、環c3 8烷基、環c3_8 烯基、環C3_8烷基c^o烷基、環c3-8烯基CllG烷基、環c3_8 燒基Cm烯基、環Cw烯基C21G烯基、環c38烷基C21G炔基、 ^C3·8烯基Cm炔基、雜環基-cv1G烷基、雜環基-〇：2_1()烯基 或雜環基-C2_1()炔基，其中任一者可視需要經一或多個獨立 之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、_〇r778、_s〇2NR778R888 或-nr778r888取代基取代；或芳基_Cg_i〇烷基、芳基-C2 i〇烯 基或芳基-Cm炔基，其中任一者可視需要經一或多個獨立 之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、_OR778、C11G烷基、 96794A.d〇( -31 - 200530238 c2-10稀基、c2_10快基、齒Cl-10烷基、鹵c2 i〇烯基、鹵^ 炔基、-COOH、C"烷氧基羰基、-C〇nr778r888、 捣服，綱或撕，，或雜芳基々10烧基、雜芳基 -Cm烯基或雜芳基-Cm炔基，其中任一者可視需要經下列 一或多個獨立之取代基取代··鹵基、氰基、硝基、_OR778、 Cmo烷基、Cm烯基、Cm炔基、齒Ci i〇烷基、齒•㈠烯 基、i c2.10炔基、-COOH、cle4烧氧基羰基、_c〇NR778r888、 -so2NR，綱或·NR„或單（C16烧基）胺基c16炫基、 二（Cw烷基）胺基Cw烷基、單（芳基）胺基Ci6烷基、二（芳基） 胺基Cw烷基或-NCCw烷基烷基-芳基，其中任一者可 視需要經下列一或多個獨立之取代基取代··鹵基、氰基、 硝基、-OR778、Cl-10烷基、C2.1〇烯基、C2 i〇炔基、鹵 Ci i〇 烷基、_ c2-1G烯基、_ c2_1G炔基、-C00H、Ci 4烷氧基羰基、 -conr778r888、-S02nr778r888 或-NR778Rm;或若為-nr78r88 柃，R與R88可與其所附接之氮原子共同形成3 _丨〇員飽和 環、不飽和環、雜環狀飽和環或雜環狀不餘和環，其中該 裱可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：產基' 氰 基、羥基、硝基、Cmo烷氧基、_S〇2NR778R888 或-NR778R888 ; R77、R78、、尺頂與獨立為CwG烷基、C2 i〇 稀基、C2_1G炔基、Cmo烷氧基Cho烷基、CllG烷氧基C210 稀基、Cwo烷氧基c2_1G炔基、Cw烷基硫Cl lG烷基、Ci i〇 烧基硫Cm烯基、c^o烷基硫C2_1G炔基、環c3-8烷基、環c3_8 烯基、環C3-8烷基CN1()烷基、環C3-8烯基烷基、環c3-8 烧基Cm烯基、環C3·8烯基Cm烯基、環c3 8烷基C21()炔基、 96794A.doc -32- 200530238 環Cw烯基C2_1G炔基、雜環基-CG_1()烷基、雜環基-C2IG烯基 或雜環基-C2_1G炔基、C^o烷基羰基、c2_1G烯基羰基、c2 i〇 炔基羰基、C^o烷氧基羰基、CN1G烷氧基羰基CliG烷基、 單<^_6烷基胺基羰基、二C1_6烷基胺基羰基、單（芳基）胺基 羰基、二（芳基）胺基羰基或烷基（芳基）胺基羰基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代··鹵 基、氰基、羥基、硝基、C1-1G烷氧基、_so2N(G 4烷基）(C04 烷基）或-n(cg·4烷基）(cG_4烷基）；或芳基烷基、芳基 -C2-1G烯基或芳基-Cm炔基，其中任一者可視需要經下列一 或多個獨立之取代基取代：^基、氰基、硝基、-0(<::()_4烷 基）、C^o烷基、c2-10烯基、c2_10炔基、鹵Cuo烷基、鹵c2-i〇 烯基、_ Cm快基、-COOH、（：Ν4烧氧基幾基、-CON(C〇.4 烷基）（c㈡G烷基）、_S〇2N(Cg·4烷基）（cG-4烷基）或-n(c〇.4烷 基）(C〇·4烷基）;或雜芳基烷基、雜芳基/^烯基或雜芳 基-Cm炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之 取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-0(C() 4烷基）、C11G烷基、 C2-】〇烯基、c2-10炔基、齒Cuo烷基、鹵c2_10烯基、鹵Cm 炔基、-COOH、Cw烷氧基羰基、_c〇n(Cg-4烷基）(Cg4烷基）、 -S〇2N(CG·4烷基）（CG_4烷基）或_N(C() 4烷基）（Cg_4烷基）；或單 (C〗-6烷基）胺基Cl_6烷基、二（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、單（芳 基）胺基Cw烷基、二（芳基）胺基Ci6烷基或_N(Ci6烷基）_Ci6 烷基-芳基’其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取 代基取代··鹵基、氰基、硝基、_0(co 4烷基）、c110烷基、 C2-10烯基、c2_10炔基、_c11〇烷基、鹵c2i〇烯基、鹵c2i〇 96794a.doc -33- 200530238 炔基、-COOH、C"烷氧基羰基、-CON(C〇·4烧基）(Cg-4烷基）、 -S02N(C〇_4 烧基）（CG_4 燒基）或 _N(CG-4 院基）（C〇_4 烧基）；與 η、m、jl、jl a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7與』8各 獨立等於0、1或2。 本發明一方面，一種由式I代表之化合物或其醫藥上可接 叉之鹽中’R1為環烧基、芳基、雜芳基、芳烧基或雜環基， 其中任一者可視需要經一或多個G11取代基取代，其他代號 則如式I之說明。 本發明第二方面，一種由式I代表之化合物或其醫藥上可 接受之鹽中，R1為環烧基，其可視需要經一或多個G η取代 基取代，其他代號則如式I之說明。 此第二方面之具體實施例中，一種由式以戈表之化合物或 其醫藥上可接受之鹽中，R1為環烷基，其可視需要經一或 多個G取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基1，其中任一者經1 至5個獨立之G1取代基取代； G1為 i 基、-OR2、-NR2R3、-C(0)R2、-C02R2、-CONR2R3、 -S02NR2R3、nr2(c=o)r3、NR2(C=0)OR3、nr2(c=o)nr2r3、 NR^SCO^R3、-0(C = 0)0R2、_〇(c = 〇)NR2R3、c。]。烷基、 C2-1G烯基、烷氧基Cm烷基、烷基硫烷基、 環Cw烷基、環C3-8烯基、或雜環基-C〇1〇烷基或雜環基_c2 i〇 烯基’其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代：氧代基、-CF3、-0CF3、-OR222、-NR222R33 3、-C(0)R222、 -C〇2R222、-CONR222R33 3、S〇2NR222R3 3 3、nr222(c = 〇)r333、 nr222(c=o)or333 、 nr222(c=0)nr222r33 3 、 96794A.doc -34- 200530238 NR222S(0)jlaR3 33 、 -NR222(C=NR3 3 3 )NR222aR33 3 a 、或 -0(C=0)NR222R333 ;或或芳基-C〇_1〇烷基， 其可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、 -CF3、_OCF3、-OR222、，NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R3 3 3 、-S02NR222R333 、NR222(C = 0)R333 、 NR222(C = 0)0R3 3 3 、 NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j2aR333 、 _NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 -0(C=0)NR222R333 ;或雜芳基-Cmo烷基，其可視需要經下 列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-〇CF3、-OR222、 _ -nr222r333、-c(o)r222、-C02R222、-CONR222R33 3、 -S02NR222R333、nr222(oo)r333、NR222(C = 0)0R333、 NR222(O0)NR222R3” 、 NR222S(0)j3aR333 、 -NR222(C，R33 3)NR222aR3 3 3 4 _0(C = 0)NR222R333 ; 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式^戈表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為環烷基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基！，其中任鲁 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； G1 為 i 基、-OR2、-NR2R3、-C(〇)R2、-C02R2、_CQNR2R3、 -so2nr2r3、nr2(c=o)r3、NR2(〇〇)〇R3、NR2(c>〇)nr2r3、 NRhCOhR3、-〇(〇0)〇R2、-〇(C = 0)NR2R3 ' 烷美、 C2-1G烯基、Cm烧氧基c^o烷基、Cl-1G烷基硫烧基、 環Cw烷基、環C3.8烯基、雜環烷基或雜環基i〇 烯基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 96794a.doc -35- 200530238 取代：氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R3 3 3、-C(0)R222、 _co2r222、_c〇nr222r3”、_so2nr222r333、nr222(oo)r333、 NR222(C=0)〇R33 3 、 NR222(C = 0)NR222R3 3 3 、 NR222S(0)jlaR333 、 _NR222(C=NR333)NR222aR333 a 或 -0(C = 0)NR222R3 3 3 ;或-(xynJYym-R4 ; 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為環烧基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基！，其中任 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為-(xinjYym-R4 ; X1與Yi各獨立為-〇-、-NR7、_CR5R6_、; 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式^戈表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為環烷基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；其中Q1為芳基〗或雜芳基〗，其 中任一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為_(xi)n_(Yi)m_R4 ; X1與Y1各獨立為或_CR5R6-; 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式〗代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中’ R1為環烷基，盆可視兩要 經一或多個GU取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基！，其^ 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 96794a.doc -36- 200530238 至少一個該G1取代基為-(xqn-CYbm-R4 ; X1與Y1獨立為-Ο-或-CH2-; 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式以戈表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，Ri為環烷基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基！，其中任 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為-(Xir^Yin^R4 ; R4為Η、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環烯基 或雜環烯基，其中任一者可視需要經一或多個取代基取 代； ι 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式〗代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，…為環烷基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；Ql為芳基！或雜芳基1，其中任 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； R4為芳基或雜芳基，其可視需要經一或多個〇41取代基写 至少一個該G1取代基為-(χ^η^γΐ^^4 ; 代 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，—種由式!代表之 合物或其醫藥上可接受之鹽中’ Rl為環燒基，1可視· 經一或多個G"取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基、其： 一者經1至5個獨立之Gi取代基取代； 96794A.doc -37- 200530238 至少一個該G1取代基為-(xyn^Yym-R4 ; R4為芳基或雜芳基，其可視需要經一或多個G11取代基取 代； 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為環烷基，其係經一或 多個獨立之G11取代基取代； G11 為-OR21、-NR21R31(R31a)j4、-C(0)R21、-C02R21、 -CONR21R31 、 NR21(C = 0)R31 、 NR21(C=0)0R31 、 NR21(C=0)NR21R31 、NR21S(0)j4R31、-0(C=0)0R21、 -0(C=0)NR21R31、CG-1()烷基、環 C3-8 烷基、環 c3.8 烯基、雜 環基-C0-10烷基或雜環基-c2_10烯基，其中任一者可視需要經 下列一或多個獨立之取代基取代：i基、氧代基、-cf3、 -OCF3、_0R2221、-NR2221R3331(R333a)j4a、-C(0)R2221、-C02R2221、 -CONR2221R3331 -N02、_CN、-S(0)j4aR: 2221
-SO2NR 2221ri3331 NR2221(C=0)R3331 NR222lS(0)j4aR3331 >2221 (C=0)0R3331 -(OS)OR2221 >2221 2221r>3331 2221，〜3331
i(C
)NR 222al-n333al (C=0)NR 、 _(00)SR2221 2221(C=NR3331)OR222al -NR2221(C=NR3331)SR333al -0(C=0)0R2221 、-0(C=0)NR2221R3331 -〇(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR222 1R333 1 ;或芳基 -C〇-i〇院基、芳基- C2-10烯基或芳基- C2_l〇炔基，其中任一者 可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、 -0CF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333al)j5a、_C(0)R2221、-C02R2221、 -CONR2221R3331、-N02、-CN、-S(0)j5aR2221、-S02NR2221R3331、 96794A.doc -38- 200530238 NR2221(C=0)R3331 NR2221S(0)j5aR3331 L2221(C=0)0R3331 -(C=S)OR2221 NR2221(C=0)NR2221R3331 、 _(C=0)SR2221 222
-NRZZZ1(C
>333K >222alr>333al
NR2221(C=NRjjja)OR 3331> >222al -NR2221(C=NR3331)SR333al、-0(C=0)0R2221、-0(C=0)NR2221R3331、 -0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR222 1R3 3 3 1 ;或雜芳基 -C0_1G烷基、雜芳基-C2-1G烯基或雜芳基-C2.1G炔基，其中任 一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代··鹵基、 -CF3、-OCF3、-OR2 -CONR2221R3331、-N02、-CN、-S(0)j6aR2221、-S02NRz NR2221(C=0)R3331 、NR2221(C=0)0R3331 、NR2221(C=0)NR2221R3331 NR2221S(0)j6aR3331 、 _(C=S)OR2221 、 _(C=0)SR2221 -NR2221(C=NR3331)NRz -NR2221(C=NR3331)SR333al .2221 .2221n3331/n333al .222al-r>333al (W)j6a、_C(0)R2221、_C02R2221 >2221^)3331 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al 0(C=0)0R2221 、-0(C=0)NR2221R3331 -0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R333 1 ; 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為環烷基，其係經一或 多個獨立之G11取代基取代； G11 為-OR21、-NR21R31、-C02R21、_C(0)R21、-CONR21R31、 nr21(c=o)r31、nr21(c=o)or31、nr21(c=o)nr21r31、 NR21S(0)j4R31、-0(C=0)0R21、-0(00)NR21R31、C0_10烷基、 環C3-8烷基、環C3-8烯基、或雜環基-CG_1G烷基或雜環基-c2_10 烯基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代：* 基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、_NR2221R3331(R333al)j4a、 96794A.doc -39- 200530238 2221 _C(0)R2221、-C02R2221、-CONR2221R3331、_N02、_CN、-S(0)j4aR: -S02NR222lR3331 、 NR2221(C=0)R3331 、 NR2221(C=0)0R3331 NR2221(O0)NR2221R3331、NR2221S(0)j4aR3331、_(OS)OR2221、_(C=0)SR2221 2221/〇_ΧΤϋ333Κ
-NRZZZA(C i222alr)333al 2221/n_XTD3331
i(C )OR: 222al -NR2221(C=NR3331)SR333al、-0(C=0)0R2221、-0(C=0)NR2221R3331 -0(C=0)SR2221、-S(C=0)OR2221 或 _S(C=0)NR2221R3331 ; 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為順式-或反式-環丁基， 其3-位置經G11取代； G11 為-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、_NH(CO)NHCH3、 -NH(CO)OCH3、_CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、C02H、CONH2、 -CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、C02CH3、 CONHCH3、一 ch2-n^]或—Ch2-n；^); 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為順式-或反式-環己基， 其4-位置經G11取代； G11 為-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、 -NH(CO)OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、C02H、 conh2 、 -ch2n(ch3)2 -ch2nh(co)och3、co2ch3 、 -CH2NH(CO)NHMe 、 CONHCH3、— ch2-nC]或
96794A.doc -40 200530238 其他代號如上式i之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， Q1為芳基1，其係經1至5個獨立之G1取代；至少一個該G1 取代基為-(XiXYym-R4 ; η與m均為1 ; X1 為 ; Y1 為-CH2-; R為芳基，其可視需要經一或多個取代基取代； R為順式-或反式-環己基，其4-位置經G11取代； G11 為 _〇H、_NH2、_N(CH3)2、_NHAc、_NH(CO)NHCH3、 -NH(C〇)〇CH3、-CH2OH、-CH2NH2、_CH2NHAc、C02H、 CONH2 、 _CH2N(CH3)2 、 _CH2NH(CO)NHMe 、
-CH2NH(CO)〇CH3、C02CH3、CONHCH3、一ch2-n0 或 其他代號如上式I之說明。 此第二方面之另一項具體實施例中，一種由式〗代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， Q1為芳基1，其係經1至5個獨立之Gi取代；至少一個該⑴ 取代基為均為1 ; X1 為; Y、_CH2-; R4為芳基，其可視需要經一或多個G4!取代基取代； R為順式-或反式_環丁基，其3_位置經G11取代； G 為 _〇H、-NH2、-N(CH3)2、-nhac、、 96794A.doc -41- 200530238 -NH(CO)〇CH3、，CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、C02H、CONH2、 -CH2N(CH3)2、_CH2NH(CO)NHMe、_CH2NH(CO)OCH3、C02CH3、
其他代號如上式I之說明。 本發明第三方面，一種由式I代表之化合物或其醫藥上可 接受之鹽中，R1為芳基，其可視需要經一或多個G11取代基 取代，其他代號如上式I之說明。 此第三方面之具體實施例中，一種由式〗代表之化合物或 其醫藥上可接受之鹽中，R1為芳基，其可視需要經一或多 個G11取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基1，其中任一者經j 至5個獨立之G1取代基取代； G1為函基、-OR2、-NR2R3、-C(0)R2、-C02R2、_CONR2R3、 _so2nr2r3、nr2(c=o)r3、NR2(C=〇)〇R3、nr2(c=o)nr2r3、 NR^SCCOnR3、-0(C=0)0R2、-〇(c = 〇)NR2R3、C(M。烷基、 C2-io烯基、烷氧基C^o烷基、烷基硫烷基、 環CM烷基、環Cw稀基、或雜環基-CG_1()烷基或雜環基_c2_10 細基’其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代：氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R3 3 3、_C(0)R222、 C02R222、-CONR222R333、-so2nr222r333、nr222(c = 0)r333、 NR222(C = 0)0R333 、 nr222(〇o)nr222r33 3 、 NR222S(0)jiaR333 、 -NR222(C=NR3 33 )NR222aR333a 或 -o(c=o)nr222r333 ;或或芳基烧基， 其可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代··_基、 -CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、_CONR222R333、 96794a.doc -42- 200530238 -so2nr222r333、nr222(oo)r333、nr222(oo)or333、nr222(c=o)nr222r333、 NR222S(0)j2aR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a或 _0(C = 0)NR222R3 3 3 ; 或雜芳基-C0_10烷基，其可視需要經下列一或多個獨立之取 代基取代：鹵基、-cf3、-ocf3、-or222、-nr222r333、-c(o)r222、-co2r222、 -conr222r333、-so2nr222r333、nr222(c=o)r333、nr222(c=o)or333、 NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)j3aR333、->^222(0=皿333)麗222^333&或 -0(C=0)NR222R333 ; 其他代號如上式I之說明。 此第三方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為芳基，其可視需要經 一或多個G"取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基1，其中任一 者經1至5個獨立之G1取代基取代； G1 為 基、-OR2、-NR2R3、-C(0)R2、-C02R2、-CONR2R3、 so2nr2r3、nr2(c=o)r3、nr2(c=o)or3、nr2(c=o)nr2r3、 NR^SCCOnR3、-0(C=0)0R2、-0(C = 0)NR2R3、C〇.h)烷基、 C2-IG稀基、Ci_iQ烧氧基Ci_iG烧基、Ci_iG烧基硫Ci_i〇烧基、 環c3_8烷基、環C3_8烯基、或雜環基-CG-1()烷基或雜環基-c2_10 烯基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代：氧代基、-CF3、_OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(0)R222、_C02R222、 -CONR222R333、_S02NR222R333、nr222(c=o)r333、nr222(c=o)or333、 NR222(C=〇)NR222R333、NR222S(0)jlaR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 -〇(C=0)NR222R333 ;或-(Xhn^Yqm-R4 ; 其他代號如上式I之說明。 此第三方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 96794a.doc -43- 200530238 合物或其醫藥上可接受之鹽中，Rl為芳基，其可視需要締 一或多個G11取代基取代；為芳基！或雜芳基1，其中任2 者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為-(Χ^γγΐ)^^4，· X1 與 γΐ 各獨丨等於 n、_CR5R6〜s(〇)j7 或·c(〇)_; 其他代號如上式I之說明。 此第三方面之另一項具體實施例中，— 種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，Ri為芳基，其可視需要經 一或多個G11取代基取代；Ql為芳基！或雜芳，其;任二 者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為; X1與Y1各獨立為-〇_或-CR5R6-; 其他代號如上式I之說明。 此第三方面之另一項具體實施例中，_ 種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，Rl為芳基，其可視需要唑 -或多個G11取代基取代；Q、芳基丨或雜芳基丨，其中任一 者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為 X與Y各獨立為-〇_或-CH2-; 其他代號如上式I之說明。 此弟三方面之另-項具體實施财，—種由式ι代表之化合 物或其醫藥上可接受之鹽中，Rl為芳基，其可視需要經一 或多個G"取代基取代；Ql為芳基,或雜芳^，其中任一者 經1至5個獨立之G1取代基取代； 96794A.doc -44- 200530238 至少一個該G1取代基為_(xi)n_(Yl)m_R4 ; 環烯基 之G41取 R4為Η、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、 或雜環烯基，其中任一者可視需要經一或多個獨立 代基取代； 其他代號如上式I之說明。 種由式I代表之化 此第三方面之另一項具體實施例中 合物或其醫藥上可接受之鹽中，…為芳基， ~万丞其可視需要經
一或多個G *代基取代；Q1為芳基I或雜芳f其中任一 者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個该G取代基為_(xi)n-(Yi)mn 或多個獨立之G41取 R4為芳基或雜芳基，其可視需要經一 代基取代； 其他代號如上式I之說明。 此第三方面之另-項具體實施例中，一種由式冰表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，Rl為芳基，其可視需要經 一或多個G11取代基取代；Q1衫基，或料基I，其中任一 者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G]取代基為-(Χ^ιΚΥ1)^!^ ; R4為芳基或雜芳基，其可視需要經_或多個獨立之#取 代基取代； 其他代號如上式I之說明。 此第三方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， R1為環烷基，其係經一或多個獨立之G"取代基取代； 96794a.doc -45- 200530238 G11 為-OR21、-NR21R31(R31a)j4、-C(0)R21、-C02R21、 -CONR21R31 、 NR21(C=0)R31 、 NR21(C=0)0R31 、 NR21(C=0)NR21R31 、NR21S(0)j4R31 、-0(C=0)0R21、 -0(C=0)NR21R31、CG_1()烷基、環 c3_8 烷基、環 c3.8 烯基、雜 環基-C〇.i〇烧基或雜環基-C2-10稀基，其中任一者可視需要經 下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、-CF3、 -OCF3、_0R2221、_NR2221R3331(R333a)j4a、-C(0)R2221、-C02R2221、 -CONR2221R3331、-N02、_CN、-S(0)j4aR2221、_S02NR2221R3331、 L2221(C=0)R3331、NR2221(C=0)0R3331、NR2221(C=0)NR2221R3331 L2221S(0)j4aR3331 、 _(C=S)OR2221 、 _(C=0)SR2221 j2221<c=]s^3331y^222alp333al • 222 3331
(C=NR^J1)OR 222al -NR2221(C=NR3331)SR333al 、_0(C=0)0R2221 、_0(C=0)NR2221R3331 、 -0(C=0)SR2221 ^ -S(C=0)OR2221 A -S(C=0)NR2221R3331 \ ^ -C〇.10 烷基、芳基-c2_1()烯基或芳基-c2_1()炔基，其中任一者可視需 要經下列一或多個獨立之取代基取代··鹵基、-CF3、-OCF3、 -OR2221 > -NR2221R3331(R333al)j5a ^ -C(0)R2221 ^ -C02R2221 > -CONR222lR3331 > -N02、-CN、-S(0)j5aR2221、-S02NR2221R3331、NR2221(C=0)R3331、 皿2221(C=0)0R3331、NR2221(C=0)NR2221R3331、NR2221S(0)j5aR3331、 -(C=S)OR2221 、 _(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR333l)OR222al > -NR2221(C=NR3331)SR333al - -0(C=0)0R2221 > -0(C=0)NR2221R3331 、 -0(C=0)SR2221 、 -S(C=0)0R2221 或 -S(O0)NR222 1R333 1 ;或雜芳基-c0_10烷基、雜芳基-c2.10烯 基或雜芳基-c2_10炔基，其中任一者可視需要經下列一或多 個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 96794A.doc -46- 200530238 > 222 Id 3331
(R333al)j6a ^ -C(0)R2221 - -C02R2221 > -CONR2221R3331 > -N02 ^ -CN -S(0)j6aR2221 ' -S02NR222lR3331 ^ NR2221(C=0)R3331 - NR2221(C=0)0R3331 2221 NR2221(C=0)NR2221R3331、NR2221S(0)j6aR3331、_(OS)OR2221、_(C=0)SR: -NR2221(C= ,3331、 i>)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)〇R222al -NRZZZA(C=NR3331)SR333al、-0(C=0)0R2221、-0(C=0)NR2221R3331 -0(C=0)SR2221、_S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331 ; 其他代號如上式I之說明。 >2221, 此第三方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， R1為環烷基，其係經一或多個獨立之G11取代基取代； G11 為-OR21、-NR21R31、-C02R21、-C(0)R21、-CONR21R31、 NR21(C=0)R31、nr21(c=o)or31、nr21(c=o)nr21r31、 NR21S(0)j4R31、-0(C=0)0R21、-0(C=0)NR21R31、C〇.10烷基、 環C3-8烷基、環C3.8烯基、或雜環基-CG_1()烷基或雜環基-c2_10 烯基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代：鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、_OR2221 -C(0)R2221、-C02R2221、-CONR2221R3331、-N02、_CN、-S(0)j4aR222i -SO,NR2221R3331 、扒 222iR3331(R333al)j4a , »2221
(C=0)R 3331 12221
(C=0)0R 3331 L222l(C=0)NR2221R3331 L2221S(0)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=0)SR2221 >2221，〜 (C=
.333K >222al-n333al >2221
(C=NR3331)OR >222al >2221, -i.xx 1(C=NR3331)SR333al > -0(C=0)0R2221 ^ -0(C=0)NR222lR3331 -0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R222i 或-S(C=0)NR2221R3331 ; 其他代號如上式I之說明。 此第三方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 96794A.doc -47- 200530238 合物或其醫藥上可接受之鹽中，
Rl為苯基’其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取 代； 其他代號如上式I之說明。 此第三方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， Q1為芳基1，其係經1至5個G1取代基取代；至少一個該Gi 取代基為; X1 為-Ο-; Υ1 為-CH2-; R為芳基’其可視需要經一或多個G41取代基取代； R1為苯基，其係經一或多個獨立之Gn取代基取代； 其他代號如上式I之說明。 本發明第四方面，一種由式j代表之化合物或其鹽中，Rl 為雜環基，其可視需要經一或多個Gn取代基取代，其他代 號如上式I之說明。 此第四方面之具體實施例中，一種由式〗代表之化合物或 其醫藥上可接受之鹽中，…為雜環基’其可視需要經一或 多個G11取代基取代；Ql為芳基i或雜芳基1，其中任一者經1 至5個獨立之G1取代基取代； G1為 i 基、-〇R2、_NR2R3、-C(〇)R2、_c〇2r2、_c〇nr2r3 S02NR R、NR2(C = 〇)R3、NR2(C = 〇)〇R3、NR2(〇〇)NR2R: NR s(0)jlR3、0(c=0)0R2、-〇(c==〇)nr2r3、c〇 i〇炫基 C2-1G烯基、烷氧基Cwq烷基、CiiG烷基硫烷基 96794A. doc -48 - 200530238 環c3_8烷基、環C3.8烯基、或雜環基-CG-1()烷基或雜環基-c2.10 烯基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代··氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R3 3 3、-C(0)R222、 -C02R222、-CONR222R333、-S02NR222R333、nr222(c=o)r333、 NR222(C = 0)0R3 33 、 NR222(C=0)NR222R3 3 3 、 NR222S(0)jlaR333 、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 -0(C=0)NR222R333 ;或或芳基-C0-10 烷基， 其可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、 -CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R3 33、-C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R333 、 -S02NR222R333 、 NR222(C=0)R333 、 NR222(C=0)OR333 、 NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j2aR333 、 _NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 -o(oo)nr222r33 3 ;或雜芳基-c〇_1()烷基，其可視需要經下 列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333、_C(0)R222、-C02R222、_CONR222R333、-S02NR222R333、 NR222(C=0)R333 、NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j3aR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a 或-0(C=0)NR222R333 ; 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為雜環基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；Q1為芳基1或雜芳基1，其中任 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； G1 為 i 基、-OR2、-NR2R3、-C(0)R2、-C02R2、-CONR2R3、 -so2nr2r3、nr2(c=o)r3、nr2(c=o)or3、nr2(c=o)nr2r3、 96794A.doc -49- 200530238 Νί^(0)μΙ13、-0(C=0)0R2、-0(C=0)NR2R3、CV10烷基、 C2-1G稀基、Ci_i〇烧氧基Ci_i〇烧基、Ci_i〇烧基硫Ci.i〇烧基、 環C3_8烧基、環C3-8烯基、或雜環基-Cg-ig烧基或雜環基- C2.10 烯基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代··氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R333、-S02NR222R333、NR222(C=0)R333、NR222(C=0)0R333、 服222(c=〇)nr222r333、服2228仰加化333、_他22知=服333)皿222义33如或 -〇(C=〇)NR222R333;或-(xbi^YV-R4 ; 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另一項具體實施例中，一種由式〗代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為雜環基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；Q1為芳基i或雜芳，其中任 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為-(χ^ηγγΐ)^^4 ; X1與Y1錢立為·〇·、遍7_、_cr5r6 s⑼p或_c⑼- 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另一項具體實施例中，—種由式m表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，以雜環基，其可視需要 經-或多個G"取代基取代；Ql為芳基>雜芳基i，其中任 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為_(]^1)11_(¥1)111识4 ; X與Y1各獨立為-〇_或_cr5r6·; 其他代號如上式I之說明。 —種由式I代表之化
此第四方面之另一項具體實施例中 96794A.doc -50- 200530238 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為雜環 长悉，具可視需要 經一或多個G11取代基取代；Qi為芳基！或雜芳基1，其 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 任 至少一個該G1取代基; X1與Y1各獨立為-0-或-CH2-; 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另-項具體實施例中，1由式】代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，以雜環基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；Q!為芳基！或雜芳基！，其;任 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為; R4為Η、烧基、芳基、雜芳基、環絲、雜環基、環稀基 或雜環烯基’其中任一者可視需要經一或多個獨立之〇41取 代基取代； 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另-項具體實施例中，1由式冰表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R〗為雜環基，其可視需要 經一或多個G11取代基取代；Q1為芳基1或雜芳，其中任 一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為_(xi)n_(Yi)m_R4 ; R4為芳基或雜芳基，其可視需要經一或多個獨立之取 代基取代； 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另一項具體實施例中，—種由式以戈表之化 96794a.doc -51 - 200530238 合物或其醫藥上可接受之鹽中，Q1為芳基1或雜芳基！，其 中任一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 至少一個該G1取代基為; R4為芳基或雜芳基，其可視需要經一或多個取代基取 代； 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另一項具體實施例中，一種由式〗代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， R1為如下結構式代表之雜環基·· 厂、
I Z2 I
、、…N 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另-項具體實施例中，一種由式^表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， R1為如下結構式代表之雜環基··
，、中 G 1為-C(0)R2、_c〇2R2、_c〇nr2r3、-8〇2顺2汉3 =(0)43、C。·-基、cwt基、Ci碰氧基Ci i。院基 Cmo烧基硫cw«、環c3-8貌基、環C3-8烯基、或雜環 。烧基或雜環基^。烯基，其中任—者可視需要經下 96794A.doc -52· 200530238 一或多個獨立之取代基取代··氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333 > -C(0)R222 > -co2r222 ^ -conr222r333 ^ -so2nr222r333 > NR222(C=0)R333 、NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(〇)jlaR333、_NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 _0(C=0)NR222R333 ;或 -(XqrKYbm-R4 ;或芳基-Cg_1()烧基，其可視需要經下列一 或多個獨立之取代基取代··函基、_CF3、-OCF3、-OR222、 -nr222r333、-c(o)r222、-C02R222、-CONR222R333、-S02NR222R333、 NR222(C=0)R333 、NR222(C=0)OR333 、NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j2aR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a 或-0(00)NR222R333 ;或 雜芳基-C〇-1()烷基，其可視需要經下列一或多個獨立之取代 基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R333、-S02NR222R333、nr222(c=o)r333、nr222(c=o)or333、 NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)j3aR333、·ΝΚ222(€=ΝΚ333)ΝΚ222&Ι1333& 或 -0(C=0)NR222R333 ; 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， R1為如下結構式代表之雜環基：
G11 . 其中 G11 為-C(0)R2、-C02R2、-CONR2R3、-S02NR2R3、 -S(0)jiR3、C〇_iG烧基、C2-IG稀基、Ci_iQ院氧基 Ci_iG院基、 Cl-ίο烧基硫Ci_i〇烧基、環C3.8烧基、環C3-8稀基、或雜環基 -53 - 96794A. doc 200530238 -c〇_1()烷基或雜環基-c2-1()烯基，其中任一者可視需要經下列 一或多個獨立之取代基取代：氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333 - -C(0)R222 ' -C02R222 ^ -CONR222R333 ' -so2nr222r333 > NR222(C=0)R333 、NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)jlaR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 _0(C=0)NR222R333 ;或 -(X^n-CY^m-R4 ； 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中， R1為如下結構式代表之雜環基：
其中 G11 為-C(0)R2、-C02R2、-CONR2R3、-S02NR2R3、 -SCOXnR3、CG.1()烷基、C2-1G 烯基、Cmo 烷氧基 Cm。烷基、 Ci_i〇烧基硫Ci_i〇烧基、環C3-8烧基、環C3_8 烯基、或雜環基 -c0_10烷基或雜環基-C2_10烯基，其中任一者可視需要經下列 一或多個獨立之取代基取代：氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333 - -C(0)R222 > -co2r222 ^ -CONR222R333 - -so2nr222r333 -NR222(C=0)R333 、NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)jlaR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a* -0(C=0)NR222R333 ;或 -(XyrHYSm-R4 ;或芳基-Cg-1()烧基，其可視需要經下列一 或多個獨立之取代基取代：基、_CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333、_C(〇)R222、-C02R222、-CONR222R333、-so2nr222r333、 96794A.doc -54- 200530238 NR222(C=0)R333 、 NR222(C=0)0R333 、 NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j2aR333、-NR222(〇NR333)NR222aR333a 或-0(C=0)NR222R333 ;或 雜芳基-C〇_1()烷基，其可視需要經下列一或多個獨立之取代 基取代：鹵基、-CF3、_OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R333、_so2nr222r333、nr222(c=o)r333、nr222(c=o)or333、 NR222(C==0)NR222R333、NR222S(0)j3aR333、_NR222(C=NR333)NR222aR333a* -0(C=0)NR222R333 ; 其他代號如上式I之說明。 此第四方面之另一項具體實施例中，一種由式I代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽中，R1為如下結構式代表之雜 環基：
其中 G11 為-C(0)R2、-C02R2、-CONR2R3、-S02NR2R3、 -S(0)jiR3、Cq.ig烧基、C2-IG稀基、Cl_lQ烧氧基 Cl.lG烧基、 Cl-ίο院基硫Ci_i〇烧基、環C3-8烧基、環C3-8稀基、或雜環基 -c0_10烷基或雜環基-C2-10烯基，其中任一者可視需要經下列 一或多個獨立之取代基取代：氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -nr222r333、-c(o)r222、_C02R222、-CONR222R333、-so2nr222r333、 NR222(C=0)R333 、 NR222(C=0)0R333 、 NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)jlaR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a 或-0(00)1^22¾333 ;或 -(X^n-CY^m-R4 ； 其他代號如上式I之說明。 96794A.doc -55- 200530238 本發明化合物包括由式i代表之化合物或其醫藥上可接 受之鹽， ' 八中Q為芳基或雜芳基1，其中任一者經丨至5個獨立之 G1取代基取代；或 其中Ql為雜芳基1，其中任一者經1至5個獨立之G1取代基 取代；或 i
Ql為芳基1，其中任一者經1至5個獨立之G1取代基取代； 或 其中 G1為鹵基、Cf3、_〇CF3、_〇r2、_nr2r3、_c(〇)r2、 -C02R、-CONR2R3、-s(0)jiR2、-S02NR2R3、NR2(C=〇)R3、 NR2(C=〇)〇r3、nr2(c=〇)nr2r3、NR2s(〇)jiR3、 -0(C=0)0R2、_0((>〇)nr2r3、c。Μ烷基、Q 1。烯基、C2 M 炔基、烷氧基CllG烷基、CiiG烷氧基Cm烯基、 烷氧基Cm炔基、Cl-1G烷基硫Ci ig烷基、Ci ig烷基硫 烯基、Cuo烷基硫Cm块基、環c；38烧基、環c38烯基、環 c3_8烷基C^o烷基、環c38烯基CiiG烷基、環c38烷基 烯基、環C3.8烯基C2-1G烯基、環c3虞基Cm炔基、環c38 烯基Cm炔基、雜環基-C(MG烷基、雜環基<21()烯基或雜環 基-C2_10炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之 取代基取代：鹵基、氧代基、-CF3、-〇CF3、-〇R222、 -NR222R333(R333a)jla. -C(0)R222 ^ >c〇2R222 λ _c〇NR222R333 > -N02 χ -CN、-S(0)jiaR222、-S02NR222R333、NR222(C=0)R333、 NR222(C=0)0R333、NR222(C=〇)NR222R333、NR222S(0)jiaR333、 -(C=S)OR222 、 -(C=0)SR222 、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a 、 96794A.doc -56- 200530238 -NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-0(C=0)OR222、 -0(C=0)NR222R333 、 -0(C=0)SR222 、 -S(C=0)0R222 或 -S(C = 0)NR222R33 3 ;或-(XiMYim-R4 ;或芳基-c0_10烧基、 芳基-C2_1()烯基或芳基-C2-1G炔基，其中任一者可視需要經下 列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333(R333a)j2a' -C(0)R222 > -C02R222 ^ -CONR222R333 ^ -N02 ^ _CN、-S(0)j2aR222、-S02NR222R333、NR222(C=0)R333、 NR222(C=0)0R333、NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)j2aR333、 -(C=S)OR222、-(C=0)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、 _NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-0(C=0)0R222、 -0(C=0)NR222R333 、 -0(C=0)SR222 、 -S(C=0)0R222 或 -s(c=o)nr222r333 ;或雜芳基-c0_10烷基、雜芳基-c2-10烯基或 雜芳基-C2-10炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨 立之取代基取代··鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 _NR222R333(R333a)j3a、-C(0)R222、-C02R222、-CONR222R333、-NO]、 -CN、_S(0)j3aR222、_S02NR222R333、NR222(C=0)R333、 NR222(C=0)0R333、NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)j3aR333、 -(C=S)OR222 、 -(C=0)SR222 、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a 、 _NR222(ONR333)OR222a、_NR222(C=NR333)SR333a、-0(C=0)OR222、 -0(C=0)NR222R333 、 -0(C=0)SR222 、 -S(C=0)0R222 或 -S(C=0)NR222R333 ;或 其中 G1 為 iS 基、-OR2、-NR2R3、-C(0)R2、-C02R2、 -CONR2R3、-S02NR2R3、nr2(c = o)r3、nr2(c=o)or3、 NR2(C=0)NR2R3 、 NR2S(0)jiR3 、 -0(C=0)0R2 、 96794A.doc -57- 200530238 -0(C = 0)NR2R3、C〇_i〇 院基、C2-10 細基、Cl-ίο 院氧基 Cl_l〇 炫 基、〇1_10烧氧基€2-1()稀基、（^1-1()院基硫(111-1()烧基、€!1.10烧 基硫C2_1G烯基、環C3.8烷基、環C3_8烯基、環C3_8烯基C^o 烧基、環C3-8烧基C2-IG稀基、壞〔3-8稀基C2-IG稀基或雜環基 -c0.10烷基或雜環基C2-10烯基，其中任一者可視需要經下列 一或多個獨立之取代基取代：氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、-conr222r333、_so2nr222r333、 NR222(C=0)R333 、NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)jiaR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-0(C=0)NR222R333 ;或 -(XiMYbm-R4 ;或芳基-C〇_1()烷基，其可視需要經下列一或 多個獨立之取代基取代··鹵基、_CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、 -C(0)R222 ^ -CO2R222 ^ -CONR222R333 ' -S02NR222R333 > NR222(C=0)R333 > NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、NR222S(0)j2aR333 、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 _0(C=0)NR222R333 ;或雜芳基-(：0-10烷 基，其可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：li基、 -CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R3 3 3、-C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R333 、 -S02NR222R33 3 、 NR222(C=0)R3 3 3 、 NR222(C=0)0R333 、 NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j3aR3 33 、 -NR222(C=NR3 3 3 )NR222aR3 3 3 a 或 -o(c=o)nr222r33 3 ;或 其中 G1 為 li 基、-OR2、-NR2R3、-C(0)R2、-C02R2、 -CONR2R3、-S02NR2R3、nr2(c = o)r3、nr2(c = o)or3、 NR2(C = 0)NR2R3 、 NR2S(0)jiR3 、 -0(C=0)0R2 、 -0(C = 0)NR2R3、Cq.iq 院基、C2-IG稀基、Ci_iG烧氧基 Ci.io烧 -58 - 96794A.doc 200530238 基、Ci-io燒基硫Ci-i〇烧基、環C3-8院基、環C3-8稀基、雜環 基-C〇-i〇烧基或雜環基-C2-IO烯基’其中任一者可視需要經下 列一或多個獨立之取代基取代：氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、 _NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、-CONR222R333、-S02NR222R333、 NR222(C=0)R333 、NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)jiaR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-0(C=0)NR222R333 ;或 -(XiMYbm-R4 ;或芳基-C〇_1()烷基，其可視需要經下列一或 多個獨立之取代基取代··鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、 -C(0)R222、_C02R222、-CONR222R333、_S02NR222R333、nr222(c=o)r333、 NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、NR222S(0)j2aR333 、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a或-0(C=0)NR222R333 ;或雜芳基-C0-10 烷基，其可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、-CF3、_OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、-CONR222R333、 -S02NR222R333 ^NR222(C=0)R333 >NR222(C=0)0R333 >NR222(C=0)NR222R333 ^ NR222S(0)j3aR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a 或-0(O0)NR222R333 ;或 其中 G1 為鹵基、-OR2、-NR2R3、-C(0)R2、-C02R2、-CONR2R3、 -S02NR2R3 > NR2(C=0)R3 ^ NR2(C=0)0R3 ^ NR2(C=0)NR2R3' NR2S(0)jiR3 > -0(C=0)0R2、-0(C=0)NR2R3、CG.1()烷基、C2_1G烯基、Cwo烷氧 基Ci-1G烧基、Ci_iG烧基硫Ci.ig烧基、環C3_8烧基、環C3.8稀 基或雜環基-CG_1()烷基或雜環基-C2.1G烯基，其中任一者可視 需要經下列一或多個獨立之取代基取代：氧代基、_CF3、 OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、-CONR222R333、 -S02NR222R333 ^NR22\C=0)R333 ^NR222(C=0)0R333 'NR222(C=0)NR222R^ ^ NR222S(0)jiaR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 _0(C=0)NR222R333 ;或 96794A.doc -59- 200530238 -(XWV-R4 ;或 其中 X1 與 Y1 各獨立為-Ο-、-NR7-、-S(0)j7_、-CR5R6-、 -N(C(0)0R7)-、-N(C(0)R7)-、-N(S02R7)·、-CH20-、-CH2S·、-CH2N(R>、 -CH(NR7)-、-CH2N(C(0)R7)-CH2N(C(0)0R7)-、-CH2N(S02R7)_、 -CH(NHR7)-、-CH(NHC(0)R7)-、-CH(NHS02R7)-、-CH(NHC(0)0R7)-、 -CH(0C(0)R7)-、-CH(0C(0)NHR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(0)N(R7)-、 -N(R7)C(0)- 、-N(R7)S(0)- 、-N(R7)S(0)r 、-0C(0)N(R7)-、 -N(R7)C(0)N(R7)-、-NR7C(0)0-、-S(0)N(R7)·、-s(o)2n(r7)-、 -N(C(0)R7)S(0)_ 、 _N(C(0)R7)S(0)r 、 -N(R7)S(0)N(R7)-、 -N(R7)S(0)2N(R7)- 、 -C(0)N(R7)C(0)· 、 -s(o)n(r7)c(o)-、 -S(0)2N(R7)C(0)-、-0S(0)N(R7)-、-0S(0)2N(R7)-、_N(R7)S(0)0-、 -N(R7)S(0)20- > -N(R7)S(0)C(0)- > -N(R7)S(0)2C(0)- ' -S0N(C(0)R7)- > -S02N(C(0)R7)- > -N(R7)SON(R7)- > -N(R7)S02N(R7)- > -C(0)0- ' -CH(R7)S(0)- ^ -CH(R7)S(0)2- ^ -CH(R7)N(C(0)0R7)-' -CH(R7)N(C(0)R7)- > -CH(R7)N(S02R7)-、-CH(R7)0-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)- ' -CH(R7)N(C(0)R7)-、-CH(R7)N(C(0)0R7)-、-CH(R7)N(S02R7)-、 -CH(R7)C(=NOR7)- 、 -CH(R7)C(0)- 、 -CH(R7)CH(OR7)-、 -CH(R7)C(0)N(R7)- 、-CH(R7)N(R7)C(0)- 、-ch(r7)n(r7)s(o)-、 -CH(R7)N(R7)S(0)r、-CH(R7)0C(0)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(0)N(R7)-、 -CH(R7)NR7C(0)0-、-CH(R7)S(0)N(R7)_、-CH(R7)S(0)2N(R7)-、 -ch(r7)n(c(o)r7)s(o)_ 、 _ch(r7)n(c(o)r7)s(o)_ 、 -CH(R7)N(R7)S(0)N(R7)- 、 -ch(r7)n(r7)s(o)2n(r7)- 、 -CH(R7)C(0)N(R7)C(0)- 、 -ch(r7)s(o)n(r7)c(o)- 、 -CH(R7)S(0)2N(R7)C(0)- ^ -CH(R7)0S(0)N(R7)- > -CH(R7)0S(0)2N(R7)- > 96794A.doc -60- 200530238 -CH(R7)N(R7)S(0)0- ^ -CH(R7)N(R7)S(0)20- ^ -CH(R7)N(R7)S(0)C(0). ^ -CH(R7)N(R7)S(0)2C(0)- > -CH(R7)S0N(C(0)R7)- ^ -CH(R7)S02N(C(0)R7).. -ch(r7)n(r7)son(r7)·、_ch(r7)n^^^ 其中Q1經該1至5個獨立之G1取代基取代，其中至少一個 該G1取代基為-(Xin-CYqm-R4 ;及其中X1與Y1各獨立為 -0-、-NR7-、-CR5R6-、-s(0)j7-或-C(O)-，其中均為工 且j7為1或2 ;或 其中Q1經該1至5個獨立之G1取代基取代，其中至少一個 该G取代基為-(xbr^Ybrn-R4 ;及其中X1與γ1各獨立為_〇_ 或-CR5R6-，其中η與m均為1 ;或 其中R1為環烷基、雙環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、 雜务烧基、雜環基或雜雙環烧基，其中任一者可視需要經 一或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或 雜環基，其十任一者可視需要經一或多個獨立之Gll取代基 取代；或 其中R1為環烷基或雜環基，其中任一者可視需要經一或 多個獨立之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基，其可視需要經一或多個獨立之Gll取代 基取代；或 其中R1為雜環基，其可視需要經一或多個獨立之〇11取代 基取代；或 其中R1為芳基、雜芳基、芳絲或雜芳燒基，其中任一 者可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代戋 96794A.doc -61 - 200530238 其中R1芳基或雜芳基，其中任一者可視需要經一或多個 獨立之G11取代基取代；或 其中 G11 為-OR21、-NR21R31(R31a)j4、-C(0)R21、-C02R21、 -CONR21R31 、 NR21(C=0)R31 、 NR21(C=0)0R31 、 NR21(C = 0)NR21R31 、NR21S(0)j4R31 、-0(C=0)0R21、 -0(C=0)NR21R31、C〇_1()烷基、環 C3-8 烷基、環 c3.8 烯基、或 雜環基-C〇_i〇烧基或雜環基-C2-10稀基’其中任一者可視需要 經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、-CF3、 -OCF3 ^ -OR2221 > -NR2221R3331(R333a)j4a ^ -C(0)R2221 > -C02R2221 ^ -CONR2221R3331 -N02、_CN、-S(0)j4aR: 2221 .2221x^3331 -so2nrz (C=0)NR2 -(C=0)SR2221 NR3331)OR222al 0(C=0)0R2221、-0(C=0)NR2221R3331 -0(00)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331 ;或芳基-C〇_] e22i(c=〇)R3331e22is(〇)j4aR3331 j2221(c=〇)〇r3331 -(C=S)OR2221 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al -NR2221(C=NR3331)SR333al 、 _ -NR2221(C= 烧基、芳基- C2-IG晞基或芳基- C2-10快基，其中任一者可視需 要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、 -OR2221 ^ -NR2221R3331(R333al)j5a ^ -C(0)R2221 ^ -C02R2221 ^ -CONR2221R3331 > -N02、_CN、-S(0)j5aR222i、_S02NR2221R3331、NR2221(O0)R3331、 NR2221(C=0)0R3331、NR2221(C=0)NR2221R3331、NR2221S(0)j5aR3331、 -(C=S)OR2221 、 -(OO)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al - -NR2221(C=NR3331)SR333al > -0(C=0)0R2221 --0(C=0)NR2221R3331 、 -0(C=0)SR2221 、 -S(C=0)0R2221 或 S(C=0)NR R ，或雜芳基-C〇.i〇烧基、雜芳基-C2-1G稀基或 96794A.doc -62- 200530238 雜芳基-Cm炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨 立之取代基取代··鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、_NR2221R3331(R333al)j6a、 -C(0)R2221、-C02R2221、-CONR2221R3331、-N02、_CN、-S(0)j6aR2221、 -so2nr2221r3331 、 ΧΤΤ» 2221 222 In 3331 .2221 *3331 i(C=0)NR j2221(e=Ism3331 NR2221(C=0)0R3331 、丄niv S(0)j6aR川1、-(C=S)OR2221、_(C=0)SR2221 )NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al ， (C=0)RJ 2221〇/r\\ n3331 -NR2221(C=NR3331)SR3 33al
-0(C=0)0R 2221 -0(C=0)NR: 2221r>3331 -0(C=0)SR2221、_S(C=0)OR2221 或-S(C=0)NR2221R3331 ;或 其中 G11 為-OR21、-NR21R31、-C(0)R21、-C02R21、-CONR21R31 nr21(c=o)r31、nr21(c=o)or31、nr21(oo)nr: 21-r>31 i21 S(〇)j4R: 31 -0(C=0)0R21、-0(C=0)NR21R31、CG-1()烷基、環c3_8烷基、環c3_8 烯基、雜環基-c0_10烷基或雜環基-c2_10烯基，其中任一者可 視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、 -CF3 ^ -OCF3 > -OR2221 ^ -NR2221R3331(R333al)j4a ^ -C(0)R2221 > -C02R2221 -CONR2221R3331、-N02、_CN、-S(0)j4aR2221、_S02NR2221R3331、 NR2221(C=0)R3331 ^ NR2221(C=0)0R3331 > NR2221(C=0)NR2221R3331 ^ NR2221S(0)j4aR3331 、 -(C=S)OR2221 、 -(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR222l(C=NR3331)OR222al 、 -NR2221(C=NR3331)SR333al > -0(C=0)0R2221 - -0(C=0)NR2221R3331 --0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331 ;或 其中R4為H、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環 烯基或雜環烯基，其中任一者可視需要經一或多個獨立之 G41取代基取代取代；或 其中R4為烧基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環基、環稀 96794A.doc -63- 200530238 基或雜環烯基，其中任一者可視需要經一或多個獨立之g4〗 取代基取代取代；或 其中R4為烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環烯 基或雜環浠基，其中任一者可視需要經一或多個獨立之g4〗 取代基取代，或其中Q1為苯基，其係經i至5個獨立之以取 代基取代，至少一個該G1取代基為-(χ^ηγγί^ι、其中 η=1 與 X1 為 3-(-0-)，m=1 與 y、_(_CH2-)，R4 為芳基，其可 視需要經一或多個獨立之G41取代基取代；或 其中R1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其可視需要 經一或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基或雜環基，其可視需要經一或多個獨立 之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基，其可視需要經一或多個獨立之Qll取代 基取代；或 其中R為環丁基、環戊基或環己基，其可視需要經一或 多個獨立之G11取代基取代；或 其中 G11 為·〇Κ21、_NR21R31、_c(〇)r21、_c〇2R21、 -conr21r nr21(c=〇)r31 、 nr21(c=〇)〇r31 NR2I(C=0)NR21R31 、 -o(c=o)nr21r31、Cn 、NR21S(0)j4R3i、-〇(〇〇)〇R21、 C0-1G烷基、環c3_8烷基、環c3.8烯基、雜 %1基C〇-l〇烧基或雜環基_C21〇稀基，其中任一者可視需要經 下列一或多個獨立之取代基取代：函基、氧代基、-cf3、
96794a. doc -64- 200530238 NR2221(C=0)R3331 、NR2221(C=0)0R3331 NR2221S(0)j4aR3331 、 -(OS)OR2221 >2221/ »2221^3331 XC=0)NRz (C=0)SR2221 、 i(C=NR3331)OR222al 、 -NR2221(C=NR3331)SR333al、-0(C=0)0R2221、-0(C=0)NR2221R3331、 -0(C=0)SR2221、_S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331 ;或 其中Q1為苯基，其係經1至5個獨立之G1取代基取代，至 少一個該G1取代基為-(Χ^ιΚΥ1)!!!·!^ ;其中n=l與X1為 4-(-0-)，m=l與Y1為-(-CH2-)，R4為芳基，其可視需要經一 或多個獨立之G41取代基取代；或 其中R1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其可視需要 經一或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基或雜環基，其可視需要經一或多個獨立 之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代 »2221 (C=NR333 !)NR222alR333al 基取代；或 其中R1為環丁基、環戊基或環己基，其可視需要經一或 多個獨立之G11取代基取代；或 其中 G11 為-OR21、-NR21R31、-C02R21、-C(0)R21、 -CONR21R31 、 NR21(C=0)R31 、 NR21(C=0)0R31 、 NR21(C=0)NR21R31 、NR21S(0)j4R31 、-0(C = 0)0R21 、 -0(C=0)NR21R31、C〇_1()烷基、環 C3-8 烷基、環 c3.8 烯基、雜 環基-c〇_1G烷基或雜環基-c2_1()烯基，其中任一者可視需要經 下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、-CF3、 -0CF3 ^ -OR2221 > -NR2221R3331(R333al)j4a ^ -C(0)R2221 > -CQ2R2221 ^ 96794A.doc -65- 200530238 -conr2221r3331、-no2 NR2221(C=0)R3331、NI > 2221 cT>3331 S(0)j4aR 2221(C=NR3331)NR222alR333al 、-CN、-S(0)j4aR: 2221(C=0)0R3331、 -(C=S)OR2221 2221 _2221 2221r>3331 -SO2NR XC=0)NR: -(OO)SR2221
(C=NR3331)OR .222al 1(C=NRJJJ1)SR333al > -0(C=0)0R2221 ^ -0(C=0)NR2221R3331 ^ -0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或 _S(C=0)NR2221R3331 ;或 其中Q1為苯基，其係經1至5個獨立之G1取代基取代，至 少一個該G1取代基為-(XirKYbm-R4 ;其中n=l與X1為 3-(-0-) ’ m=0 ’ R4為（C〇-C8)烧基或環烧基，其可視需要經 一或多個獨立之G41取代基取代；或 其中R1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其可視需要 經一或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基或雜環基，其可視需要經一或多個獨立 之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代 基取代；或 其中R1為環丁基、環戊基或環己基，其可視需要經一或 多個獨立之G11取代基取代；或 其中 G11 為-OR21、-NR21R31、-C02R21、-C(0)R21、 -CONR21R31 、 NR21(C=0)R31 、 NR21(C = 0)0R31 、 NR21(C=0)NR21R31 、NR21S(0)j4R31 、-0(C=0)0R21、 -o(c=o)nr21r31、C0_10烷基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、雜 環基-c〇.10烷基或雜環基-c2.10烯基，其中任一者可視需要經 下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、-CF3、 96794A.doc -66 - 200530238 _ocf3 >222lT^3331/T^333al> >2221 -CONR2221R3331
NR2221(C=0)R OR2221 ^ -NR2221R3331(R333al)j4a ^ -C(0)R2zzi ^ -C02R -N02、_CN、-S(0)j4aR2221、-S02NR2221R3331 3331 ^^2221(C=0)0R3331、NR2221(O0)NR2221R3331 2221 NR2221S(0)j4aR： 3331
-(C=S)OR 2221 -(C=0)SR2221 >2221 (C=NR，
333K >222aln333al -NR2221(C=NR333 ^OR222"1 2221/n_XTD 333 K cr> 333al
XC
)SRJ -0(C=0)0R: 2221 -0(C=0)NR: 2221^3331 0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331 ;或 其中R4為（C0-C6)烷基；或 其中R4為H或甲基；或 其中R4為Η或甲基；或 其中Q1為苯基，其係經1至5個獨立之G1取代基取代，至 少一個該G1取代基為-(xyn^Y^m-R4 ;其中η=1與X1為 3-(-0-)，m=0，R4為芳基，其可視需要經一或多個獨立之 G41取代基取代；或 其中R1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其可視需要 經一或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R1為環烷基或雜環基，其可視需要經一或多個獨立 之G11取代基取代；或 其中R1為環丁基、環戊基或環己基，其可視需要經一或 多個獨立之G11取代基取代；或
其中 G11 為-OR21、-NR21R31、-C02R 21
•C(0)R 21 conr21r31 NR21(C=0)R31 nr21(c=〇)〇r31 、 NRza(C=0)NR21R31 、NR21S(0)j4R31 、-0(C = 0)0R21 、 -0(C = 0)NR21R31、C0-10 烷基、環 c3.8 烷基、環 c3_8 烯基、雜 2Γ 96794A. doc -67- 200530238 環基-c0_10烷基或雜環基-c2_10烯基，其中任一者可視需要經 下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、-CF3、 -OCF3、-OR2221、-NR2221R333 1(Rj4a、-、 -conr2221r3331 ^ -no2 . -CN > -S(0)j4aR2221 ^ -so2nr2221r333 1 > nr2221(c=o)r3331、NR2221(C=0)0R3331、nr2221(c=o)nr2221r333 1、 NR2221S(0)j4aR333 1 、 _(C=S)OR2221 、 -(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al、_NR2221(C=NR3331)OR222al、 -NR2221(C=NR333 1)SR333al、-〇(C=〇)〇R2221 “〇(c=〇)nr2221r3331、 -0(C=0)SR2221、_S(C=〇)〇R2221 或-S(C=0)NR2221R3331 ;或 其中r4為苯基，其可視需要經G41取代；或 其中Q1為苯基，其係經1至5個獨立之G1取代基取代，至 少一個該G1取代基為_(xi)n_(Yi)m_R4 ;其中n=i與χΐ為3-或 4-(-NH-)，m=i與γΐ為-(_s〇2_)，R4為芳基，其可視需要經 一或多個獨立之G41取代基取代；或 其中R為务基、雜务基、環烧基或雜環基，其可視需要 經一或多個獨立之G11取代基取代；或 其中R為環烧基或雜環基，其可視需要經一或多個獨立 之G11取代基取代；或 其中R1為環丁基、環戊基或環己基，其可視需要經一或 多個獨立之G11取代基取代；或 其中 G11 為-QR21、_NR21R31、_c〇2R2l、 c(〇)r21、 -CONR21R31 . NR21(C = 〇)R31 ^ NR21(C = 0)〇R31 , NR (C=0)NR21r31 ^ NR21S(0)j4R31 ^ -〇(C = 〇)〇R21 . -0(C=0)NR21R31、C(MG 烷基、環 C3·8 烷基、環 Cw 烯基、雜 96794A.doc -68- 200530238 環基-c〇_1()烷基或雜環基-c2_1()烯基，其中任一者可視需要經 下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、-cf3、 -OCF3 ^ -OR2221 > -NR2221R3331(R333al)j4a ' -C(0)R2221 ^ -C02R2221 ^ -CONR2221r3331、-N02、-CN、-S(0)j4aR2221、-S02NR2221R3331、 NR2221(C=0)R3331 、NR2221(C=0)0R3331、NR2221(C=0)NR2221R3331、 NR2221S(0)j4aR3331 、 _(C=S)OR2221 、 _(C=0)SR2221 、 L2221(C=NR333l)OR222al 、-0(C=0)NR2221R3331
-NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NT -NR2221(C=NR3331)SR333al > -0(C=0)0R2221 -0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331 ;或 其中R1為順式·或反式-環丁基，其3-位置經G11取代；其 中 G11 為-OH、-NH2、_N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、 -NH(CO)〇CH3、_CH2OH、_CH2NH2、_CH2NHAc、C02H、CONH2、 CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、C02CH3、 CONHCH3、一 ch2—n0 或—ch2—N〇 ;或 其中R1為順式-或反式-環己基，其4-位置經G11取代；其 中 G11 為 _OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、 -NH(CO)OCH3、_CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、C02H、CONH2、 -CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、C02CH3、 CONHCH3、-CH2—或一CH2—~;或 其中式I化合物係選自由下列各物組成之群中： [1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基 胺]， 1-(3-苯曱基氧苯基）-3-苯基-咪唑并[l，5-a]啦畊-8-基胺， 3-苯甲基-1-(3-苯甲基氧苯基）-咪唑并[l，5-aP比畊-8-基胺， -69- 96794A.doc 200530238 1-(3-苯甲基氧苯基）-3-萘-1-基-咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺$ 1-(3 -苯甲基氧苯基）-3 -奈-2_基-味17坐弁[l，5-a]afcb啡-8-基胺5 1-(3-苯曱基氧-苯基）-3-環戊基-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺， 1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-環己基-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺， 1-(3 -苯甲基氧-苯基）-3 -環庚基米唾弁[1，5-&]。比啡-8-基胺， 1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-(四氫-呋喃-3-基）-咪唑并[l，5-a]吼畊 -8 -基胺’ 反式-3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊-3-基]-環丁醇， 1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-(1-甲基-六氫吼啶-4-基）-咪唑并 [l，5-ap比畊-8-基胺， 順式-4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊-3· 基]-環己烷羧酸醯胺， 反式-4-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環己烷羧酸醯胺， 順式-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊-3-基]-壞己基}-曱酵’ 反式-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環己基}-甲醇， 順式-2-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊 -3 -基]-¾己基曱基}-異。引。朵-1，3-二嗣， 反式- 2- {4-[8 -胺基-1-(3 -苯曱基氧-苯基）-0米唾弁[1，5-&]0比呼 -3 -基]-環己基甲基}-異ϋ3|^-1，3-二酉同， 順式-3-(4-胺基甲基-環己基）-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 96794A. doc -70- 200530238 [1，5-3]。比畊-8-基胺， 反式胺基甲基-環己基）-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-ap比畊-8-基胺， 順式-N-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）_咪唑并[丨，畊 -3-基]-環己基甲基}_乙醯胺，或 反式-Ν-{4-[8-胺基-1_(3_苯甲基氧-苯基）·咪峻并[1，5_小比ρ井 -3 -基]-環己基甲基卜乙醯胺；或 其他代號如上式I之說明。 本發明包括一種抑制蛋白質激酶活性之方法，其包括投 與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本赍明包括一種抑制IGF_ 1R活性之方法，其包括投與式工 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本奄明包括一種抑制蛋白質激酶活性之方法，其中該蛋 白貝激_ 會影響過度增生性病變’其包括投與式工化 合物或其醫藥上可接受之鹽。 =發明包括一種抑制蛋白質激酶活性之方法，其中該蛋 白貝激酶之活會影響新血管形成作用、血 疫反應、細胞凋十站 、 ° 、腫瘤生長或發炎，其包括投與式I化合 物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括—插、、Λ 士 /σ療惟患蛋白質激酶活性所媒介病症之 患者之方法，兮古、、+二 ^ /匕括對該患者投與醫療有效量之式I化 合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括_插、 ^ 冶療罹患1性所媒介病症之患者 之方法，該方法勺 匕括對該患者投與醫療有效量之式J化合物 96794A.doc -71 - 200530238 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括-種治療罹患過度增生病變患者之方法，該 方法包括對該患者投與醫療有效量之式Σ化合 上可接受之鹽。 市 *本毛月包括一種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 〜者之,方法，I中該蛋白f激酶活性會影響新血管形成作 &通透性、免疫反應、細胞凋亡、腫瘤生長或發炎， 該方法包括對該患者投與醫療有效量之式！化合物或其醫 樂上可接受之鹽。 *本發明包括-種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 方& #中5亥蛋白質激酶為蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激 =蛋白質路胺酸激酶，該方法包括對該患者投與醫療有 效里之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 * =明包括-種治療罹患蛋白f激酶活性所媒介病症之 =者之方法’纟中該蛋白質激酶活性所媒介病症為一種或 夕種潰瘍’該方法包括對該患者投與醫療有效量之式Γ化合 物或其醫藥上可接受之鹽。 j發明包括一種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 Γίί方法，其中該蛋白質激酶活性所媒介病症為一種或 ^ /貝癌，且該潰瘍係由細菌或病毒感染所引起，·或該潰 广两糸莫倫潰瘍（Mo⑽ηι^);_^為潰瘍性結腸炎之 Π，/亥方法包括對該患者投與醫療有效量之式I化合物或 其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括-種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 96794A. doc -72- 200530238 心者之方法’其中S亥蛋白質激酶活性所媒介病症為萊姆 病、敗企病或單純㈣、帶狀泡療、人類免疫缺乏症病毒、 田!痘病毋、原生蟲或弓形蟲體感染，該方法包括對該患者 投與醫療有效量之式Ϊ化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括一種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 患者之方法，其中該蛋白質激酶活性所媒介病症為㈣ 病、敗血病或單純㈣、帶狀泡療、人類免疫缺乏症病毒、 副痘病毒、原生蟲或弓形蟲體感染，該方法包括對該患者 投與醫療有效量之式工化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括-種治療罹患蛋白質激酶活性所媒;病症之 患者之方法，其中該蛋白f激酶活性所媒介病症為希-林病 (HlPPel Lindau disease)、天泡瘡、乾癖、柏哲氏症 或多囊性腎病，該方法包括對該患者投與醫療有效 篁之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括-種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 患者之方法’ Μ該蛋白質激酶活性所媒介病症為纖維變 性、結節病、硬化、甲狀腺炎、黏多症症候群、歐斯勒-委 伯-林道症（㈤er_weber_Rendudisease)、慢性阻塞性肺病、 :喘、滲液、腹水、胸膜滲漏、肺水腫、腦水腫或燒傷後 =::?、輕射：中風、缺氧或絕血，該方法包括對該 〜L、醫療有效量之Si化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括一種治療罹患蛋白暂 u 白貝激㈣活性所媒介病症之 :刺其中該蛋白質激酶活性所媒介病症為印巢過 症候群、子癲前期、月經頻多、或子宮内膜昱位， 96794A.doc -73- 200530238 :玄方法包括對該患者投與醫療有效量之式“ 藥上可接受之鹽。 χ/、西 二發明包括一種治療羅患蛋白質激酶活性所媒介病症之 ;、=’其中該蛋白質激酶活性所媒介病症為慢性發 L氏广？、、腎小球腎炎、滑膜炎、發炎性腸部疾病、 ’正月小球腎炎、類風濕關節炎與骨關節炎、 量之物排斥，該方法包括對該患者投與f療有效 里之式1化&物或其醫藥上可接受之鹽。 明包括—種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 二其:二蛋:::_“生所媒介病… / 者投與醫療有效量之式I化合 物或/、西藥上可接受之鹽。 *:發明包括一種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 '广：方法，其中該蛋白質激酶活性所媒介病症 1丙^^包括對該患者投與醫療有效量之式！化合物或其 W蕖上可接雙之鹽。 j發明包括-種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 心=方法，其中該蛋白質激酶活性所媒介病症為眼睛疾 病Ί亥眼睛疾病為眼睛或斑水腫、眼睛新血管增生化 疾病、鞏臈炎、放射狀角膜切割術、葡萄膜炎、玻璃：炎、 ，視、眼凹、慢性視網膜剝離、雷射治療後併發症、結膜 炎、斯塔加特病（Sta_t’s _、伊爾氏症㈣以 觀吵視網膜病變或斑變性，該方法包括對該患者投愈 醫療有效量之幻化合物或其醫藥上可接受之鹽。 96794a.doc -74- 200530238 本發明包括-種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 心者之n其中該蛋白f激酶活性所媒介病症為心血管 疾病:該方法包括對該患者投與醫療有效量之式此合物或 其醫樂上可接受之鹽。 本發明包括—種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 $者之方法，其中該蛋白質激酶活性所媒介病症為動脈粥 2硬化、術後再狹窄、絕血/再灌流傷害、血管阻塞、靜脈 受形或頸總動脈阻塞性疾病，該方法包括對該患者投與醫 療有效量之式!化合物或其醫藥上可接受之鹽。 發明包括一種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 =之方法’其中該蛋白質激酶活性所媒介病症為癌症， ;=括對該患者投與醫療有效量之式!化合物或其醫 樂上可接受之鹽。 * p月包括-種治療罹患蛋白f激酶活性所媒介病症之 法，其中該蛋白f激酶活性所媒介病症為癌症， 、 廇、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素 二：^母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經 括對胎瘤、造血性惡性病或惡性水腹，該方法包 受之赜。扠與W療有效量之式1化合物或其醫藥上可接 患括一種治療羅患蛋白質激酶活性所媒介病症之 其中該^、’其中錢白質激酶活性所媒介病症為癌症， 瘤或為卡波西氏肉瘤、霍金森氏症、淋巴瘤、脊髓 ，丙，该方法包括對該患者投與醫療有效量之式“匕 96794A. doc -75- 200530238 合物或其醫藥上可接受之鹽。 本^月包#種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 〜者之方法，其中该蛋白質激酶活性所媒介病症為克勞-福 克氏徵候群_MS) 或糖尿病該方法 。括對該患者投與醫療有效量之式工化合物或其醫藥上可 接受之鹽。 $本毛明包括-種治療罹患蛋白f激酶活性所媒介病症之 〜者之方法’其中该蛋白質激酶活性所媒介病症為克勞福 ^ ^ ^ ^ # (Crow-Fukase (POEMS) syndrome) ^ m ^ >Μ ^ ψ ^ 尿病為與胰島素有關之糖尿病m糖尿病視網膜病變 或，小血管新形成作用，該方法包括對該患者投與醫療有 效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 志本發明包括一種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 患者之方法，其中該蛋白質激_活性涉及7_細胞活化作 用、B-細胞活化作用、肥大細胞去粒化、單核細胞活化作 用Λ #u轉導、細胞调亡、加強發炎反應或其組合，該方 法匕括對β亥患者投與醫療有效量之式工化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 本發明包括一種組合物，其包括根據式工化合物或其醫藥 上可接叉之鹽；與醫藥上可接受之載劑。 本舍明包括一種組合物，其包括根據式他合物或其醫藥 上可接党之鹽;與抗新生贅瘤劑、抗腫瘤劑、抗新血管形成 劑或化療劑。 I月匕括種细合物，其包括根據式工化合物或其醫藥 96794A.doc -76« 200530238 上可接X之鹽；與細胞毒性癌症醫療劑。 T毛明包括一種組合物，其包括根據式〗化合物或其醫藥 上可接叉之鹽；與抑制新血管形成之癌症醫療劑。 本卷明包括一種治療罹患蛋白質激酶活性所媒介病症之 心者之方法，該方法包括對該患者投與醫療有效量醫藥組 合物’其包括根據式！化合物或其醫藥上可接受之鹽；與醫 藥上可接受之載劑。 除非另有說明，否則化合物部份基團名稱之連接法係以 最右邊之部份基團為名稱。亦即以末端部份基團開始稱呼 取代基名稱，接著為任何橋連部份基團，最後為連接部份 基團。例如··雜芳基硫Ci·4烷基具有一雜芳基利用硫連接 Ci_4院基’後者再連接帶有取代基之化學物質。 本文所採用例如：，’CG-4烷基”意指具有0-4個碳，亦即0、 1、2、3或4個碳之直鏈或分支組態。當該烷基為末端基團 柃，沒有碳之烷基為氫。當烷基為橋連（連接）基時，沒有碳 之烷基為一直接鍵結。 本發明所有具體實施例中，術語”烷基”包括分支與直鏈 烧基。典型烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、 正庚基、異辛基、壬基、癸基、十一碳基、十二碳基、十 四碳基、十六碳基、十八碳基、二十碳基，等等。 術語n鹵基”指氟、氯、溴或碳。 術語”鹵烧基’’指經一或多個鹵基取代之烧基，例如：氯 曱基、2 -漠乙基、3-埃丙基、二氟甲基、全氟丙基、氣壬 96794A.doc -77- 200530238 基，等等。 術3吾壤烧基”指ί哀狀脂糸壞結構，其可視需要經烧基、 經基與鹵基取代，如··環丙基、甲基環丙基、環丁基、環 戊基、2-羥基環戊基、環己基、4-氯環己基、環庚基、環辛 基，等等。 術語π烧基幾基氧烧基π指S旨部份基團，例如：乙驢氧甲 基、正丁醯氧乙基，等等。 術語π炔基羰基π指炔基酮基官能基，例如··丙炔醯基， 等等。 術语f’ 基烧基π指經一或多個經基取代之烧基，例如： 羥基甲基、2,3-二羥基丁基，等等。 術语"烧基續醯基烧基π指經院基續基部份基團取代之 烧基’例如：甲績醯基甲基、異丙基磺醯基乙基，等等。 術語π炫基續醯基π指經烧基取代之確醯基部份基團。例 如：甲磺醯基、正丙基磺醯基，等等。 術语π乙酿基胺基烧基"指經驢胺部份基團取代之烧基， 例如：乙醯基胺基甲基，等等。 術語”乙醯基胺基烯基’’指經醯胺基部份基團取代之稀 基，例如：2-(乙醯基胺基）乙烯基，等等。 術語π烯基”指具有1或2個烯系鍵之直鏈或分支鏈烯系不 飽和烴基，例如：乙婦基、烯丙基、1-丁稀基、2 -丁烯基、 異丙烯基、2-戊烯基，等等。 術語’’鹵烯基”指經一或多個鹵基取代之烯基。 術語”環稀基’’指具有1或2個烯系鍵之環狀脂系環結構， 96794A.doc •78- 200530238 其可視需要經烷基、羥基與鹵基取代，如··甲基環丙烯基、 三氟甲基環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、丨，4 _環己二烯基， 等等。 術語”炔基”指具有1或2個炔系鍵之直鏈或分支之不飽和 烴基，例如：乙炔基、炔丙基，等等。 術语”鹵快基π指經一或多個鹵基取代之炔基。 術語”烷基羰基”指烷基酮基官能基，例如：乙醯基、正 丁醯基，等等。 術語”烯基羰基”指烯基酮基官能基，例如：丙烯醯基， 等等。 術語”芳基π指苯基或萘基，其可視需要經取代。典型芳 基取代基包括（但不限於）：苯基、4-氯苯基、‘氟苯基、4_ 溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基 本基、4_甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、 2,4-二溴苯基、3,5_二氟苯基、3,5-二甲基笨基、2,4,6_三氯 本基、4 -曱氧基苯基、萘基、2 -氣萘基、2,4-二甲氧基苯基、 4-(三氟甲基）苯基與2-碘-4-甲基苯基。 術語”芳基1π指可視需要經取代之苯基。典型芳基1取代基 包括（但不限於）：苯基、4-氣苯基、4-1苯基、4-溴苯基、 3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3_甲基苯基、‘ 甲基苯基、4-乙基苯基、2-曱基-3-甲氧基苯基、2，4-二溴苯 基、3,5-二氟苯基、3,5-二曱基苯基、2,4,6-三氣苯基、4_ 甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基）苯基與2-碘 -4-甲基苯基。 96794A.doc -79- 200530238 術語”雜芳基，，指包含卜2、3或4個雜原子， 個⑽選自氧、氮與硫之雜原子之經取代或未經取代1 或6-貝不飽和環，$包含至多1()個原子之雙環系不飽和環 系’其中包含1個選自氧、氮與硫之雜原子。雜芳基實例包 括(但不限於)：2-、3_或4_吡啶基、吡畊基、2_、4_或5_嘧 唆基、塔_基、三絲、四嗤基、咪嗤基、2•或3_嗓吩基、 2-或3-呋喃基、吡咯基、嘮唑基、異噚唑基、噻唑基、^噻 峻基、吟二絲、嘆二唾基、啥琳基、異㈣基、笨并味 峻基、苯并三嗤基、苯并D夫喃基、與苯㈣吩基。雜環; 視需要經至多2個取代基取代。 術語”雜芳基指包含i、2、3或4個雜原子，較佳為工或二 個獨立選自氧、氮與硫之雜原子之經取代或未經取代之5_ 或6-員不飽和環。雜芳基1實例包括（但不限於）：2_、弘或4_ 吡啶基、吡畊基、2·、4-或5-嘧啶基、嗒畊基、三唑基、四 唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、吡咯基、嘮 唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、嘮二唑基與噻二唑 基。雜環可視需要經至多2個取代基取代。 術語”芳基-烷基”或”芳基烷基”用於說明具有如上述定義 务基部份形成芳基-烧基部份基團之橋連部份之分支或直 鏈烧基。芳基-烷基實例包括（但不限於）：可視需要經取代 之苯甲基、苯乙基、苯丙基與苯丁基，如：4_氯苯甲基、 2,4-二溴苯甲基、2_甲基苯甲基、2_(3_氟苯基）乙基、2_(4_ 曱基苯基）乙基、2-(4-(三氟甲基）苯基）乙基、2-(2-甲氧基苯 基）乙基、2-(3-硝基苯基）乙基、2-(2,4-二氣苯基）乙基、 96794A.doc -80- 200530238 2-(3,5-二甲氧基苯基）乙基、3_苯基丙基、3气3_氯苯基）丙 基、3-(2-甲基笨基）丙基、3气4-甲氧基苯基）丙基、3_(4·(三 氟甲基）苯基）丙基、3-(2,4-二氯苯基）丙基、4_苯基丁基、 4_(4_氯苯基）丁基、4_(2_甲基苯基）丁基、‘(2,4_二氯苯基） 丁基、4-(2-甲基基苯基）丁基與1〇_苯基癸基。 術語”芳基-環烷基”或”芳基環烷基”用於說明附接環烷基 之芳基，例如：苯基環戊基，等等。 #術語’，芳基.烯基’’或”芳基烯基，，詩說明具有如上述定義 芳基部份形成芳基-烯基部份基團之橋連部份之分支或直 鏈稀基，例如：苯乙烯基（2苯基乙稀基）、苯丙締基，等等。 術語”芳基-炔基”或”芳基快基”用於說明具有如上述定義 芳基部份形成芳基·炔基料基團之橋連部份之分支或直 鏈炔基，例如：3-苯基小丙炔基，等等。 術語"芳基-氧，，或，，芳基氧，，用於說明附接橋連氧原子之末 端芳基。典型芳基-氧基包括苯氧基、3,4_二氣苯氧基，等 用於說明經芳基-氧 等等。 術語”芳基-氧烷基”或”芳基氧烷基 基取代之烧基，例如··五氟苯氧甲基 術語”雜芳基-氧”或"雜芳基氧
雜方乳基用於說明R 接橋連氧原子之末端雜芳基。典 一玉雜方基-氧基包括4 6_二 甲氧基嘧啶-2-基氧，等等。 ’ ”雜芳基-院基”用於說 芳基烷基部份基團之 呋喃基甲基、噻吩 術語”雜芳烷基”、”雜芳基烷基”或 明具有如上述定義雜芳基部份形成雜 橋連部份之分支或直鏈烷基，例如： 96794A.doc -81 - 200530238 基、糠基，等等。 術，吾雜芳稀基"、，，雜芳基稀基"或，，雜芳基-婦基”用於說 明具有如上述定義雜芳基部份形成雜芳基婦基部份基團之 橋連部份之分支或直鏈婦基，例如⑽⑽紹丙稀基。 w，雜芳块基"、"雜芳基炔基，，或雜芳基-炔基"用於說 ❹有如上述定義㈣基部份形成雜芳基炔基部份基團之 橋連部份之分支或直鏈炔基，例如：4l吩基）_卜丁快基。 射吾、環基"指包含卜2或3個雜原？，較佳為如個獨 k自氧4與石’,L之雜原子之經取代或未經取代之$或6員 飽和環或指包含至多10個原子，其中包含!個選自氧、氮與 硫之雜原子且包含雜原子之環為飽和環之雙環系。雜環基 實例包括（但不限於）：四氫咬口南基（te㈣ydrofuranyl)、四 風吱喃基㈣咖⑽叫卜比㈣^六氫^基…比 =、四氫吡喃基、硫茂烷基、嗎啉基、六氫吡畊基、二 氧茂炫基、二吟院基、。引，琳基、5-甲基-6-色滿基與 I Z2 } 、、、·-Ν G1 術語”雜環基烷基”或”雜環基_烷基，，用於說明具有如上述 定義雜環基部份形成雜環基絲部份基團之橋連部份之分 支或直鏈烷基，例如：3_六氫吼啶甲基，等等。 術語”雜環基烯基，，或”雜環基_烯基’，用於說明具有如上述 定義雜環基部份形絲環基烯基部份基團之橋連部份之分 支或直鏈烯基，例如·· 2_嗎啉小丙烯基。 術語”雜環基炔基”或”雜環基_炔基，，用於說明具有如上述 96794A.doc -82- 200530238 定義雜環基部份形成雜環基炔基部份基團之橋連部份之分 支或直鏈炔基，例如：2-吡咯啶基小丁炔基。 術語”羧基烷基’’包括附接羧基（-COOH)之如上述定義分 支與直鏈炫基。 術語”羧基烯基”包括附接羧基（-COOH)之如上述定義分 支與直鏈烯基。 術語π羧基炔基”包括附接羧基（_COOH)之如上述定義分 支與直鏈炔基。 術語”羧基環烷基”指附接如上述定義環狀脂系環結構之 羧基（-COOH)。 術语”魏基％»卸基π指附接如上述定義環狀脂系環結構且 具有1或2個烯系鍵之羧基（_COOH)。 術語”環烷基烷基”或”環烷基-烷基”指附接烷基之如上述 定義環烷基，例如：環丙基甲基、環己基乙基，等等。 術语％院基細基π或π壞烧基-稀基"指附接稀基之如上述 定義環烷基，例如：環己基乙烯基、環庚基烯丙基，等等。 術語”環烧基块基π或π環烧基-快基"指附接快基之如上 述定義環院基，例如：環丙基快丙基、4-環戊基-2-丁炔基， 等等。 術語"環烯基烷基’’或11環稀基-烷基”指附接烧基之如上述 定義環稀基，例如：2-(環戊烯小基）乙基，等等。 術語π環稀基烯基π或π環烯基-烯基”指附接烯基之如上述 定義環烯基，例如：1-(環己浠-3-基）浠丙基，等等。 術語”環烯基炔基”或”環烯基-炔基"指附接炔基之如上述 96794A.doc -83- 200530238 定義環烯基，例如·· 1-(環己烯-3-基）快丙基，等等。 術語π魏基環烧基烧基π指附接如上述定義環烧基烧基中 環烷基環部份之羧基（-COOH)。 術語”魏基環烧基烯基π指附接如上述定義環烧基稀基中 環烷基環部份之羧基（-COOH)。 術語π魏基環燒基炔基π指附接如上述定義環烧基快基中 環烷基環部份之羧基（_COOH)。 術語"竣基環稀基烧基π指附接如上述定義環烯基烧基中 環烯基環部份之羧基（-COOH)。 術語"敌基環烯基烯基’’指附接如上述定義環稀基浠基中 環烯基環部份之羧基（-COOH)。 術語”鲮基環浠基炔基π指指附接如上述定義環烯基炔基 中環烯基環部份之羧基（-COOH)。 術語”烷氧基”包括附接橋連氧原子之分支與直鏈末端烷 基。典型烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、第三丁氧基，等等。 π鹵烷氧基π指經一或多個鹵基取代之烧氧基，例如：氯 曱氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟異丁氧基，等等。 術語π烷氧烷氧烷基，，指經烷氧基部份基團取代之烷基， 該燒氧基部份基團則再經第二個烷氧基部份基團取代，例 如：甲氧甲氧基甲基、異丙氧甲氧乙基，等等。 術語π燒基硫π包括附接橋連硫原子之分支與直鏈烧基， 例如：甲基硫。 術語π鹵院基硫’’指經一或多個鹵基取代之烧基硫基團， 96794A.d〇c -84 - 200530238 例如·三氟甲基硫。 術語”烷氣烷基，，指經烷氧基取代之烷基，例如：異丙氧 甲基。 ” 術語’’烷氧烯基”指經烷氧基取代之稀基，例如：3_甲氧基 浠丙基。 于 燒氣块基”指烧氧基取代之快基，例如：3 _甲氧基快 丙基。 行 燒氣.基烧基”指經烧氧基魏基取代之直鍵或分支 烧基例如·乙氧羰基甲基、2-(甲氧基幾基）丙基，等等。 術浯”烷氧羰基烯基”指經烷氧基羰基取代之如上述定義 之直鏈或分支烯基，例如·· 4-(乙氧羰基）-2-丁烯基，等等。 術扣燒氧纟厌基块基”指經炫氧基幾基取代之如上述定義 之直鏈或分支炔基，例如：4-(乙氧羰基）-2-丁炔基，等等。 術語”鹵烷氧烷基，，指經鹵烷氧基取代之如上述定義之直 鏈或分支烷基，例如：2_氯乙氧甲基、三氟甲氧基甲基， 等等。 術語”i烷氧烯基”指經鹵烷氧基取代之如上述定義之直 鏈或分支烯基，例如：4-(氯甲氧基）-2-丁烯基，等等。 術語”齒烧氧快基”指經鹵烷氧基取代之如上述定義之直 鏈或分支炔基，例如：4_(2-氟乙氧基）-2•丁炔基，等等。 術語’’烧基硫烧基，，指經烷基硫基團取代之如上述定義之 直鏈或分支烷基，例如：曱基硫甲基、3-(異丁基硫）庚基， 等等。 術語’’烧基硫稀基”指經烷基硫基團取代之如上述定義之 96794A.doc -85- 200530238 直鏈或分支烯基，例如：4-(甲基硫）-2-丁烯基，等等。 術語π烷基硫炔基”指經烷基硫基團取代之如上述定義之 直鏈或分支炔基，例如：4-(乙基硫）-2-丁炔基，等等。 術語π鹵烷基硫烷基π指經鹵烷基硫基團取代之如上述定 義之直鏈或分支烧基，例如：2-氯乙基硫甲基、三氣甲基 硫甲基，等等。 術語π鹵烷基硫烯基π指經鹵烷基硫基團取代之如上述定 義之直鏈或分支烯基，例如：4-(氯甲基硫）丁烯基，等 等。 術語’’鹵烷基硫炔基”指經鹵烷基硫基團取代之如上述定 義之直鏈或分支炔基，例如：4-(2-氟乙基硫）_2_丁炔基，等 等。 術語’’二烷氧磷醯基烷基”指附接五價磷原子之兩個直鏈 或分支烷氧基，其包括一附接烷基之氧代基取代基，例如： 二乙氧磷醯基甲基。 術語’’寡聚物’’指低分子量聚合物，其數量平均分子量典 =地低於約5〇〇〇克/莫耳，且其聚合度（每條鏈之單體平均數） 南於1 ’典型地等於或小於約5 〇。 本文說明之化合物包含一或多個不對稱中心，因此可能 產生非對映異構物與光學異構物。本發明包括所有此等可 能之非對映異構物及其消旋混合物、其相當純之解析之對 映異構物、所有可能之幾何異構物舆其醫藥上可接受之 鹽。上式I並未出示任何位置之明確立體化學。本發明包括 所有式I之立體異構物及其醫藥上可接受之鹽。此外，亦包 96794A.doc -86 - 200530238 括立體異構物之混合物及單離之明確立體異構物。用於製 備此寻化合物之合成過程中，或於採用習此相關技藝之人 士已知之消旋化或差向異構化過程中，此等製程之產物均 可能為立體異構物之混合物。 本發明亦包括-種醫藥組合物，其包含式Σ化合物與醫藥 上可接受之載劑組合。 較佳者，該組合物係由醫藥上可接受之載劑與無毒性醫 療有效量之如上述式〗化合物（或其醫藥上可接受之鹽 成。 、 此外’此較佳具體實施例中’本發明包括用於抑制激酶 而治療疾病之醫藥組合物，#包括醫藥上可接受之載劑與 無毒性醫療有效量之式〗化合物（或其醫藥上可接受之鹽）。 術語"醫藥上可接受之鹽"指該鹽係由醫藥上可接受之無 毒性鹼或酸類製成。當本發明化合物為酸性時，其相應鹽 宜由醫藥上可接《之無毒性驗製《，包括無機驗與有= 鹼。衍生自此等無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅（與亞鋼）、 鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳（與亞錳）、鉀、鈉、鋅，等等之鹽類。 特別佳為銨、鈣、鎂、鉀與鈉之鹽類。衍生自醫藥上可接 文之無毒性有機鹼之鹽包括一級、二級與三級胺類，及環 狀胺類與經取代之胺類如：天然與合成之經取代胺類之鹽 類。其他可形成鹽之醫藥上可接受之無毒性有機鹼包括2 子父換樹脂，如，例如：精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、 Ni，N’-二苯曱基乙二胺、二乙基胺、2_二乙基胺基乙醇、 二曱基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基嗎啉、N_乙基 96794A.doc -87- 200530238 /、氮比疋葡取Γ、葡糖胺、組胺酸、哈胺青黴素、異丙基 胺、離胺酸、甲基葡胺、嗎琳、六氮口比呼、六氯σ比咬、聚 胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙基胺、三甲基胺、 三丙基胺 '三甲醇胺基曱烷，等等。 田本毛月化合物為驗性時，其相應鹽宜由醫藥上可接受 之無毒性酸製備，包括無機與有機酸類。此等酸類包括例 士乙酉文笨石尹、酸、笨甲酸、樟樹石黃酸、檸檬酸、乙石黃酸、 甲馱、S馬酸、葡糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺 酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝 酉文*又^奈^、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對 " 冬冬較佳為摔樣酸、氫漠、酸、曱酸、鹽酸、 馬來酸、魏、硫酸與酒石酸。特別佳為甲酸與鹽酸。 本發明醫藥組合物包含作為活性成分之式I所代表之化 合物(或其醫藥上可接受之鹽)、醫藥上可接受之載劑與可視 需要選，之其他醫療性成分或輔藥。該組合物包括適合經 直腸、局部與非經腸式（包括經皮下、肌内、與靜脈内） 投藥之組合物，但任何情況下之最適合途徑仍需依特定宿 ί、所投與活性成分治療之病症性質與嚴重性而定。該醫 ::合物宜製成單位劑型，且可採用製藥學相關技藝已知 之任何方法製備。 由式,代表之本發明化合物或其前藥或代謝物或 習知制遂“ 乍為活性成分，與醫藥載劑，依據 白衣耒化合技術形成均勻混合物。# 如：^ 載劑可依投藥法（例 、-或非經腸式，包括經靜脈内）所需製劑型式，呈多 96794A.doc -88- 200530238 種不同型式。因此，本發明醫藥組合物可製成適合口服之 分離單位，如··膠囊、扁囊劑或錠劑，其各包含預定量之 活性成分。此外，該組合物可呈粉末、粒劑、溶液、含於 水性液體中之懸浮液、可呈非水性液體、水包油性乳液或 油包水性液體乳液。除了上述一般劑型外，式〗代表之化合 物或其醫藥上可接受之鹽亦可呈控制釋出之方式與/或傳 送裝置投藥。該組合物可依任何製藥方法製備。通常，此 等方法包括使活性成分與構成一種或多種必要成份之載劑 組合。通常 '组合物之製法為均勻混合物活性成分與液體 載劑或細碎之固體載劑或兩者。產物隨後即可形成所需製 劑0 因此，本發明醫藥組合物可包括醫藥上可接受之載劑盥 式地合物或其醫藥上可接受之鹽。式工化合物或其醫藥上可 接受之鹽亦可與—種或多種其他醫療活性化合物共同包含 在醫藥組合物中。 所使用之醫藥載劑可為例如：固體、液體或氣體。固體 載劑實例包括乳糖、石膏粉、蔑糖、滑石、明膠、洋菜、 金σ歡膠、硬脂酸鎂與硬脂酸。液態載劑實例為糖 生油、撖欖油與水。氣態載劑實例包括二氧化碳與 I備口服劑型也人％ 。 、口物日可，任何合宜之醫藥媒劑均 川·水、一醇類、油類、醇類、調味劑、防腐 /等等’均可用於形成口服液體製劑，如：雖浮 _與溶液;亦可使用載劑如:殿粉、糖類、微晶纖維 96794A.doc -89- 200530238 稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等來形成 口服用固體製劑，如：粉劑、膠囊與錠劑。由於錠劑與膠 囊方便投藥，因此為較佳口服劑量單位，其中則使用固態 醫藥載劑。錢劑可視需要依標準水性或非水性技術包覆包 衣。 包含本發明組合物之錠劑可採用壓縮或模製法製備，其 可視需要選用一或多種附屬成分或輔藥製備。壓縮錠劑可 於合適機器中，使用呈自由流動型式之活性成分如：粉末 或顆粒，可視需要與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面 活性劑或勻散劑壓縮製成。模製錠劑可於合適機器中，使 用經惰性液體稀釋劑濕化之粉末狀化合物之混合物製備。 各錠劑最好包含約0.05毫克至約5克活性成分，各扁囊劑或 膠囊最好包含約〇·〇5毫克至約5克活性成分。 例如·供人類口服用之調配物可包含約〇 · 5毫克至約5克 活性成分，與適當且合宜用量之載劑材料混合，後者可占 總組合物約5至約95%。單位劑型通常包含約i毫克至約2克 活性成分，典型為25毫克、50毫克、1〇〇毫克、2〇〇毫克、 3〇〇毫克、400毫克、500毫克、600毫克、8〇〇毫克或1〇〇〇毫 克。 適合非經腸式投藥之醫藥組合物可製成含於水中之活性 化合物之溶液或懸浮液。合適界面活性劑包括如，例如： 羥基丙基纖維素。勻散劑亦可於甘油、液態聚乙二醇與其 混合物中製備。此外，可添加防腐劑來防止有害之微生物 生長。 〇 p 96794A.doc -90- 200530238 /合注㈣之本發明醫藥組合物包括無菌水性溶液或勾 :二：外’組合物可呈當場用於製備此等無菌注射溶液 ί句政液之無菌粉末。所有情況下，最終注射劑型必需無 囷’且必需呈有效之液態，以方便針筒注射。醫藥組合物 必+需在製造與保存條件下安定；因此最好應防腐對抗如： 細菌與真菌之微生物污染。載劑可為溶劑或包含例如：水、 乙％、多7G醇（例如：甘油、丙二醇與液態聚乙二醇卜植物 油與其適當混合物之勻散介質。 广本發明醫藥組合物可呈適合局部施用之型式，如，例如： 氣霧劑、乳霜、油膏、洗液、灑粉劑，等等。此外，組合 物可呈適合穿皮式裝置用之型式。此等調配物可利用式工代 表之化合物或其醫藥上可接受之鹽，經由習知製法製成。 例如·礼t或油膏製法為混合親水性材料與水，及約5重量〇/〇 至約10重1%化合物，製成具有所需堅實度之乳霜或油膏。 、本發明醫藥組合物可呈適合直腸投藥之型式，其中載劑 為固體。最好由此混合物形成單位劑型栓劑。合適載劑包 括可可奶油與相關技藝上常用之其他材料。栓劑製法宜先 此合組合物與軟化或融化之載劑，然後於模型卞低溫冷卻 與成型。 除了上述載劑成分外，上述醫藥調配物亦可適當包含一 種或夕種其他載劑成分，如：稀釋劑、緩衝劑、調味劑、 結合劑、界面活性劑、稠化劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧 化劑）’等等。此外，可包括其他可使調配物與計畫接受投 藥者之血液呈等張性之辅劑。包含式I化合物或其醫藥上可 96794A.doc -91 - 200530238 接受之鹽之組合物亦可製成粉末或液體濃縮型。 通常’每天約〇·〇1毫克/公斤體重至約15〇毫克/公斤體重 之劑ϊ即適用於治療上述病症，或每位患者每天使用約〇.5 笔克至約7克。例如：發炎、癌症、過敏/氣喘、免疫系統 疾病與病症、中樞神經系統（CNS)疾病與病症、心血管疾 病、皮膚病與新血管形成作用均可藉由每天投與約〇〇1至 5〇笔克化合物/公斤體重，或每位患者每天使用約〇·5毫克 至約3 · 5克’即可有效治療。 —然而咸了解，任何特定患者之明確劑量將依多種因素決 :’包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥 才門技藥逆徑、排泄速度、藥物組合及進行治療之特定 疾病嚴重性而異。 本文說明之化合物包含一或多個不對稱中心，因此^ 產生非對映異構物與光學異構物。本發明包括所有此等可 :之非對映異構物及其料混合物、其相當純之解析之剩 構物、所有可能之幾何異構物與其醫藥上可接受之 二式!並未出示任何位置之明確立體化學。本發明包括 ==異構物及其醫藥上可接受之鹽。此外，亦包 ==之混合物及單離之明確立體異構物。用於製 士已知之二Γ合成過程中，或於採用習此相關技藝之人 可能為立體二：差向異構化過程中，此等製程之產物均 J月b马立體異構物之混合物。 本^X明亦包括一種醫藥纟日人^ 上可接受之載劑組合 勿，其包含式1化合物與醫藥 96794A.doc -92- 200530238 較佳者，該組合物係由醫藥上可接受之載劑與無毒性醫 療有效量之如上述式!化合物(或其醫藥上可接受組 成。 此外，此較佳具體實施例中，本發明包括用於抑制路胺 酸_酵素，造成細胞增生、生長、分化、新陳代謝 '細 胞循％過程、細胞凋亡、活動性、轉錄作用、磷酸化作用、 轉澤作用與其他訊號過程而治療疾病之醫藥組合物，其包 括醫藥上可接受之載劑與無毒性醫療有效量之式丨化合物 (或其醫藥上可接受之鹽）。 術語”醫藥上可接受之鹽"指該鹽係由醫藥上可接受之無 毒性鹼或酸類製《。當轉明化合物為酸料，其相應鹽 宜由醫藥上可接受之無毒性鹼製成’其包括無機驗與有機 鹼。衍生自此等無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅（與亞銅）、 鐵、亞鐵、H以與残）、_、納、鋅，等等之鹽類。 特別佳為銨、鈣、鎂、鉀與鈉之鹽類。衍生自醫藥上可接 受之無毒性有機鹼之鹽包括一級、二級與三級胺類，及環 狀胺類與經取代之胺類如：天然與合成之胺類之鹽類。其 他可形成鹽之醫藥上可接受之無毒性有機鹼包括離子交換 樹脂，如，例如：精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、 一笨曱基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基胺基乙醇、2_二曱基 胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基嗎琳、N—乙基六氯: 啶、葡胺、葡糖胺、组胺酸、哈胺青黴素、異丙基胺、离 胺酸、曱基葡月安、嗎啉、六氫吡畊、六氫吡啶、聚胺樹脂 普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙基胺、三甲基胺、三丙^ 96794A.doc -93 - 200530238 胺、三甲醇胺基甲烷，等等。 當本發明化合物為驗性時，其相應鹽宜由醫藥上可接受 之無毒性酸製備，包括無機與有機酸類。此等酸類包括例 如：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟樹磺酸、檸檬酸、乙磺酸、 甲酸、富馬酸、葡糖酸、麵胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺 酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、黏酸、硝 酉文雙經奈自文、泛I、碟酸、破ίό酸、硫酸、酒石酸、對 甲苯磺酸，等等。較佳為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、 磷酸、硫酸與酒石酸。 本發明醫藥組合物包含作為活性成分之式Ζ所代表之化 合物（或其醫藥上可接受之鹽）、醫藥上可接受之載劑與可視 需要選用之其他醫療性成分或輔藥。該組合物包括適合經 口、直腸、局部與非經腸式（包括經皮下、肌内與靜脈内） 投藥之組合物，但任何情況下之最適合途徑仍需依特定宿 主、所投與活性成分治療之病症性質與嚴重性而定。該醫 藥組合物宜製成單位劑型，且可採用製藥學相關技藝已知 之任何方法製備。 實際上，由式I代表之本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽可作為活性成分，與醫藥載劑，依據習知製藥化合技術 形成均勻混合物。載劑可依投藥法(例如：經口或非經腸 式’包括經靜脈内)所需製劑型式，1多種不同型式。因此， 本發明醫樂組合物可製成適合口服之分離單位，如：膠囊、 ^劑或鍵劑，其各包含狀量之活性成分。此外，該組 。物可呈粉末、粒劑、溶液、含於水性液體中之懸浮液、 96794A.d〇c -94- 200530238 可壬非水性液體、水包油性乳液、或油包水性液體乳液。 除了上述一般劑型外，式1代表之化合物或其醫藥上可接受 之鹽亦可呈控制釋出之方式與/或傳送裝置投藥。該組合物 可依任何製藥方法製備。通常’此等方法包括使活性成分 $構成一種或多種必要成份之載劑組合。通常，組合物之 製法為均句混合物活性成分與液體載劑或細碎之固體載劑 或兩者。產物隨後即可形成所需製劑。 因此，本發明t藥組合物彳包括醫藥上可接受ϋ㈣ 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。式〗化合物或其醫藥上可 接受之鹽亦可與-或多種其他f療活性化合物共同包含在 醫藥組合物中。 、所使用之醫藥載劑可為例如：固體m氣體。固體 載劑實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、洋菜、 果膠、金合鄉、硬賴鎂與硬脂酸。液態載劑實例為糖 聚、花生油、撖欖油與水。氣態載劑實例包括二氧化碳與 氮氣。 製備口服劑型組合物時，任何合宜之醫藥媒劑均可使 用例如水一醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、 著色劑’等等’均可用於形成口服製劑，如：懸浮液、醜 劑與 >谷液’亦可使用載劑如：殿粉、糖類、微晶纖維素、 稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑，冑等來形成 口服用固體製劑’ ^:粉劑、膠囊與錠劑。由於錠劑與膠 囊方便投藥’因此為較佳口服劑量單位，纟中則使用固態 醫藥載劑。旋劑可視需要依標準水性或非水性技術包覆包 96794A.doc -95 - 200530238 衣。 包含本發明組合物之錠劑可採用壓縮或模製法製備，其 可視需要選用-或多種附屬成分或輔藥製備。壓縮錠劑可 於合適機器中，使用呈自由流動型式之活性成分如··粉末 或顆粒，可視需要與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面 活性劑或勻散劑壓縮製成。模製錠劑可於合適機器中，使 用經惰性液體稀釋劑濕化之粉末狀化合物之混合物製備。 各錠劑最好包含約0.05毫克至約5克活性成分，各扁囊劑或 膠囊最好包含約0,05毫克至約5克活性成分。 例如·供人類口服用之調配物可包含約〇·5毫克至約5克 活性成分，與適當且合宜用量之載劑材料混合，後者可占 總组合物約5至約95%。單位劑型通常包含約i毫克至約2 克活性成分，典型為25毫克、50毫克、1〇〇毫克、2〇〇毫克、 3⑽毫克、彻毫《、毫克、_毫克、_毫克或刪 Φ克0 適合非經腸式投藥之醫藥組合物可製成含於水中之活性 化合物之溶液或懸浮液。合適界面活性劑包括如，例如： 經基丙基纖維素。勻散财可於m態聚乙二醇與其 混合物中製備。此外，可添加防腐劑來防止有害之微生物 生長。 適合注射用之本發明㈣組合物包括㈣水性溶液或勾 散液。此外，組合物可呈當場用於製備此等無菌注射溶液 :句散液之無菌粉末。所有情況下’最終注射劑型必需無 困’且必需呈有效之液態，以方便針筒注射。醫藥組合物 96794A.doc -96- 200530238 必需在製造與保存條件下安定；因此最好應防腐對抗如： 細困與真菌之微生物污染。载劑可為溶劑或包含例如：水、 乙醇、多元醇(例如：甘油、丙二醇與液態聚乙二醇)、植物 油與其適當混合物之勻散介質。 ^發明醫藥組合物可呈適合局部施用之型式，如，例如·· 虱務劑、乳霜、油膏、洗液、灑粉劑，等等。&外，組合 物可呈適合穿皮式裝置用之型式。此等調配物可利用式玳
，之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，經由習知製法 製成。e例如：乳霜或油膏製法為混合親水性材料與水，及 、重里/〇至約1〇重s %化合物，製成具有所需堅實度之乳 霜或油膏〇 、本毛明醫藥組合物可呈適合直腸投藥之型式，其中載劑 為固體。取後由此混合物形成單位劑型栓劑。合適載劑包 2可奶油與相關技藝上常用之其他材料。检劑製法宜先 ^ °組合物與軟化或融化之載劑’然後於模型中低溫冷卻 與成型。 ’于、了上述載劑成分外，上述醫藥調配物亦可適當包含一 種或夕種其他載劑成分，如：稀釋劑、緩衝劑、調味劑、 : ^ '界面活性劑、稠化劑、潤滑劑、P方腐劑（包括抗氧 2 d)’等等。此外，可包括其他可使調配物與計畫接受投 市者之血液呈等張性之辅劑。包含式I化合物或其醫藥上可 接X之鹽之組合物亦可製成粉末或液體濃縮型。 通#’每天約0·01毫克/公斤體重至約150毫克/公斤體重 之^里即適用於治療上述病症，或每位患者每天使用約0·5 ' 96794A.doc -97- 200530238 毫克至約7克。例如·旅* _ ^ J女·赉穴、癌症、過敏/氣喘、免疫系統 疾病與病症巾樞神經系統（CNS)疾病與病症、心血管疾 病：皮膚病與新血管形成作用均可藉由每天投與約〇 〇1至 5〇毫克化合物/公斤體重，或每位患者每天使用約G.5毫克至 約3 · 5克’即可有效治療。 然而咸了解’任何特定患者之明確劑量將依多種因素決 疋’包括年齡、體重、一般健康狀況、性另卜飲食、投藥 時間、投藥途徑、排泄速度、藥物組合及進行治療之特定 疾病嚴重性而異。 生物分析法 本發明貫例：式1化合物作為似胰島素生長因子_1受體 (IGF-1R)抑制劑之效力係採用多種活體外醫藥分析法證 貫。採用根據本發明化合物進行下列分析法及其個別方 法。式I化合物所擁有之活性可於活體内證實。 活體外酪胺酸激酶分析法 式I化合物之IGF-1R抑制性可於酷胺酸激酶分析法中，採 用含有表現在Sf9細胞中之人類IGF-1R之細胞質激酶功能 部位之純化GST融合蛋白質進行。於預塗覆1微克/孔受質聚一 麩胺酸-酪胺酸（4:1比例）之Immul〇n_4 96孔板（Thermo Labsystems)中，在最終體積90微升含有1-100 nM(依比活性 而異）之激酶緩衝液（50 mM Hepes，pH 7.4，125 mM NaCl， 24 mM MgCl2，1 mM MnCl2，1%甘油，200 μΜ Na3V04與 2 mM DTT)中進行。添加最終濃度100 μΜ之ATP開始酵素 反應。於室溫下培養30分鐘後，分析板經含0.02% Tween-20 96794A.doc -98- 200530238 之2 mM咪唑緩衝之生理食鹽水洗滌。然後由分析板與已與 辣根過氧化酶（HRP)共軛之抗磷酸酪胺酸小白鼠單株抗體 PY-20 (Calbiochem)，於含 3% 牛血清白蛋白（BSA)、0.5% Tween-20與200 μΜ Na3V〇4之磷酸鹽缓衝之生理食鹽水 (PBS)中稀釋成167毫微克/毫升下，於室溫下培養2小時。 經 3x250 μΐ^：^ 滌後，與100 μΐ/孔 ABTS(Kirkegaard&PerryLabs， Inc.)於室溫下培養30分鐘，檢測結合之抗磷酸酪胺酸抗體。 添加100 μ 1/孔1% SDS中止反應，由分析板讀數機於405/490 nm下測定與磷酸酪胺酸相關之訊號。 實例1-21顯示對IGF-1R之抑制作用。實例1-21出示生物 化學分析法中抑制IGF-1R之效力與活性之IC50值低於15 μΜ。 較佳者，IC5G值低於5 μΜ。更有利者，IC5〇值低於1 μΜ。 甚至更有利者，IC5G值低於200 ηΜ。 最佳實例為選擇性抑制IGF-1R。 以細胞為主之自體磷酸酪胺酸分析法 接種穩定表現全長度人類IGF-1R之NIH 3T3細胞至96孔 板中，每孔含0.1毫升補充10%胎牛血清（FCS)之杜氏最基本 培養（Dulbecco’s minimal essential medium (DMEM))，1X1 04個細胞 / 孔。第2天時，培養基換成限制培養基（含0.5% FCS之DMEM) 培養2小時，添加於100%二甲亞砜（DMSO)中稀釋之化合物 至細胞中，化合物之濃度有6種，各進行2重複（20、6.6、2.2、 0.74、0.25與0·082 μΜ)，於37°C再培養2小時。於37°C下添 加重組體人類IGF-1(100毫微克/毫升）15分鐘後，排除培養 基，細胞經PBS(磷酸鹽緩衝之生理食鹽水）洗滌一次後，以 96794A.doc -99- 200530238 補充 150 mM NaCl、1·5 mM MgCl、1 mM EDTA與新鮮蛋 白酶及磷酸酶抑制劑[10微克/毫升抗纖維蛋白溶酶肽、25 微克/毫升抗蛋白酶肽、1 mM苯基曱續醯氟（PMSF)與200 Na3V〇4]之冷 TGH 缓衝液（1% Triton-100，10%甘油，50 mM Hepes [pH 7.4])溶解細胞。取溶胞物移至塗覆10毫微克/孔 IGF-1R 抗體（Calbiochem，Cat#GR3 1L)之 96 孑L 微滴定板 (Corning CoStar #3922)中’於40 C 下培養一夜。以TGH緩 衝液洗滌後，分析板與已與辣根過氧化酶（HRP)共軛之抗磷 酸酪胺酸小白鼠單株抗體pY-20，於室溫下培養2小時。添 加Super Signal ELISA Femto最大敏感性受質（Pierce)檢測 自體構酸絡胺酸，於 Wallac Victor2 1420 Multilabel Counter 計數器上讀取化學發光度。採用ExcelFit程式畫出化合物之 IC5〇曲線。 下列實例在上述分析法中抑制IGF_1R之效力與活性之 ICm值在1〇〇μΜ-約8nM之間，其相對於胰島素受體之優先 選擇性應在1至15倍之範圍内。該選擇性較佳為5倍，甚至 更佳選擇性為10倍。較佳IC5G值低於5 μΜ。更有利之IC50 值低於1 μΜ ’甚至更有利之IC5()值低於2〇〇 nM。胰島素受 體自體鱗酸絡胺酸分析法基本上係依上述以細胞為主之 IGF-1R分析法進行，但其中改用胰島素（1〇 nM)作為活化配 位體’以胰島素受體抗體作為表現内因性人類胰島素受體 HepG2細胞之捕捉抗體。 實驗 下列反應圖1-13及下列實例出示如何合成本發明化合 96794A.doc -100- 200530238 物，且採用下列縮寫：Me為甲基，Et為乙基，1Pr或iPr為異 丙基，n-Bu為正丁基，t-Bu為第三丁基，Ac為乙醯基，Ph 為苯基，4Cl_Ph 或（4Cl)Ph 為 4_ 氯苯基，4Me-Ph 或（4Me)Ph 為4-甲基苯基，（p-CH3〇)Ph為對甲氧基苯基，（p-N02)Ph為 對硝基苯基，4Br_Ph或（4Br)Ph為4-溴苯基，2-CF3-Ph或 (2CF3)Ph為2-三氟甲基苯基，DMAP為4_(二甲基胺基）π比 啶，DCC為1，3-二環己基碳化二亞胺，EDC為1-(3-二甲基胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，經基苯并三 峻，HOAt為1-羥基-氮雜苯并三唑，CDI為u，·羰基_二味唾， NMO為4-甲基嗎啉N-氧化物，DEAD為偶氮二羧酸二乙酯， DIAD為嗔偶氮一竣酸二異丙基酯，DBAD為偶氮二叛酸一 第二丁酯，HPFC為高效急驟層析法，“為室溫，為分鐘， h為小時且Bn為苯甲基。 因此， 下列為適用於形成IGF_1R抑制 物0 實例之中間物化合 本發明以化合物與用於合成本發明化合 依據下列方法製備。當製備式!化合物 曰1物係 圖！所示之方列反應 方法A :
96794A.doc -101 - 200530238 其中Ql與Rl如上述式i化合物.之定義。 = 化合物之典型製法中，由式„化合物與氨，於合適溶 射反應。適用於上述製法之溶劑包括(值不限於):峻類， 如：四氯吱喃(THF)、乙二醇二甲趟，等等;二甲基甲酸 (歷);二甲㈣（DMS0);乙腈；醇類，如：甲醇、乙醇、里 ^三m等等；與氯化溶劑’如：二氯甲烧咖叫 或亂仿（CHCl3)。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，狹 而較佳溶劑仍為異丙醇。上述製法係於約销至約⑽ ^温度間進行。較佳者，該反應係於8 〇 t至約i t之間進 灯。上述製備本發明化合物之方法最好在約常麼下進行， 但若需要時，亦可在較高或較低壓下進行 ， 使用：莫耳量之反應物，但若需要時，亦可使用較高 較低量。 反應圖I中式II化合物係依下列反應圖2所示製備。 反應圖2
其中Q1與R1如上述式I化合物之定義。 式II化合物之典型製法中，由式ΙΠ中間物經p〇ci3，於合 適溶劑中，在合適反應溫度下處理。適用於上述製法之Z 劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇1 甲醚，等等；及氯化溶劑，如··二氯甲烧（CH2Ci2)或氯仿 96794A. doc -102- 200530238 (CHC13)。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而較佳 /合劑仍為二氯甲烷。上述製法係於約-78°C至約120°c之、、西 度間進行。較佳者，該反應係於40°C至約70°C之間進行。 上述製備本發明化合物之方法最好在約常壓下進行，但若 需要時，亦可在較高或較低壓下進行。實質上，最好使用 等莫耳量之反應物，但若需要時，亦可使用較高量或較低 量。 * 反應圖2中式ΙΠ化合物係依下列反應圖3所示製法製備： 反應圖3
IV III 其中Q1與R1如上述式!化合物之定義，且a1=〇h、烷氧基 或脫離基’如：氣或TJ米U坐。 式m化合物之典型製法中，由式IV化合物與式V化合物 於合適醯胺偶合條件下反應。合適條件包括（但不限於”由 式IV與V化合物（當Al=0H時）經偶合試劑如：Dcc或EDC， 併用DMAP、H0Bt、H0At，等等處理。適用於上述製法之 溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫十南（thf)、乙二網 一甲_，等等，二甲基曱醢胺（DMF) ·-田：π： 、，一 曱亞砜（DMSO); 乙腈，鹵化 >谷劑，如：氯仿或二氣甲炫 乳Τ沉若需要時，可信 用此等溶劑之混合物，然而較佳溶劑仍 剜1乃為一氯甲烷。上站 製法係於約η：至約帆之溫度間進行。較佳者，該反應』 96794A. doc -103- 200530238 於22 °C之間進行。上述製備本發明化合物之方法最好在約 常壓下進行，但若需要時，亦可在較高或較低壓下進行。 實質上，最好使用等莫耳量之反應物，但若需要時，亦可 使用較高量或較低量。此外，其他適用於轉化RNH2形成 CONHR之反應條件亦可參見Larock，R. C.之高級有機轉形 反應（Comprehensive Organic Transformations)，第 2版； Wiley與 Sons; New York，1999，pp 1941-1949。 反應圖3中式IV化合物係依下列反應圖4所示製法製備：
反應圖4
其中Q1如上述式I化合物之定義，且A2=酞醯亞胺基或N3。 式IV化合物之典型製法中，由式VI化合物於合適反應條 件下，於合適溶劑中反應。當A2=酞醯亞胺基時，合適條件 包括由式VI，經肼，於合適溶劑中處理。適用於上述製法 之溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二 醇二甲醚，等等；二甲基甲醯胺（DMF);二甲亞颯（DMSO); 乙腈；鹵化溶劑，如：氯仿或二氯甲烷；醇類溶劑，如： 甲醇與乙醇。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而 較佳溶劑仍為乙醇。上述製法係於約0°C至約80°C之溫度間 進行。較佳者，該反應係於22°C之間進行。上述製備本發 明化合物之方法最好在約常壓下進行，但若需要時，亦可 96794A.doc -104- 200530238 在較高或較低壓下進行。實質上，最好使用等莫耳量之反 應物’但若需要時，亦可使用較高量或較低量。 反應圖3中式iv化合物亦可依下列反應圖4a所示製法製 備：
Q1—CHO 反應圖4a Q1 - C=N - Si(CH3)3
NH2
其中Q1如上述式I化合物之定義。
式IV化合物之典型製法中，由醛Qi_CH〇於合適反應條件 下，於合適溶劑中，與六甲基二矽氮化鋰反應，產生n_tms 亞胺Q^ON-SKCH3)3。適用於上述製法之溶劑包括（但不限 於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲醚，等等。 較佳溶劑為THF。上述製法係於約—7fC至約2〇〇c之溫度間 進行。較佳溫度為約0°C。所得亞胺QLc==N-Si(CH3h再冷 部至約-78°C，經鋰化2-氯吡畊，於合適反應條件下，於合 適溶劑中處理，產生式iv化合物。鋰化氣吡呼可由2_氣 吡畊經鹼如··四曱基六氫吡啶鋰化物（u_TMp)處理製得。 四甲基六氫吡啶鋰化物可由四甲基六氫吡啶與正丁基鋰於 C下反應，加溫至0 C下製得。適用於上述製法之溶劑 包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋喃（THF)、乙二醇二甲 醚，等等。方需要日守，可添加極性溶劑如：六甲基磷醯胺 (HMPA)、1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫一 2(1H)+定酮（DMpu)， 96794A.d〇( -105- 200530238 等等。若需要時，可使用士望w 劑仍為。上述製、=:劑之混合物，然而較佳溶 , 上这衣法係於約-8〇t至約20t之溫度間進 仃。較佳者，該反應係於⑽鐵下進行。上述製 發明化合物之方法最好在約常塵下進行，但若需要時，亦 可在較高或較低壓下進行。實質上，最好使用等莫耳量之 反應物’但若需要時’亦可使用較高量或較低量。 反應圖4中式VI化合物係依下列反應圖5所示製法製備： 反應圖5
一
VII ^中Q如上述式I化合物之定義，且A2=酞醯亞胺基或N3。 式VI化合物（當A2=酞醯亞胺基時）之典型製法中，由式 VII化合物與酞醯亞胺，於典型米茲諾（乂…仙讣幻條件下， 於合適溶劑中，於合適反應^存在下反應。_於上述 製法之’谷h彳包括（但不限於）：_類，如：四氫吱喃（Thf)、 乙一醇二甲醚，等等；二曱基甲醯胺（DMF);二曱亞砜 (DMSO);乙腈（Ch3CN);氯化溶劑，如：二氣甲烷（CH2Cl2) 或氣仿（CHCI3)。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然 而較佳溶劑仍為THF。適用於上述製法之反應物包括（但不 限於）：三苯基膦，等等，與偶氮二羧酸酯⑴〗ΑΓ)、dE ad、 DB AD)。所需反應物為三笨基膦與DIAD。上述製法可於約 78 C至約1 〇〇 ◦之溫度間進行。較佳者，該反應係於22 96794A.doc -106- 200530238 下進行。上述製備本發明化合物之方法最好在約常壓下進 行5但若需要時，亦可在較高或較低壓下進行。實質上， 最好使用等莫耳量之反應物，但若需要時，亦可使用較高 量或較低量。通常，每當量式VII化合物使用一當量三苯基 膦、DIAD與酞醯亞胺。式VII化合物係依已知製程（pie，N. 等人，Tetrahedron, 1998，54, 9701-9710)，由醛q,_ch〇製 備。此外’可由式VII化合物與Ts20、Ms20、Tf2〇、TSC1、 MsCl或SOCh反應，其中使羥基轉化成通離基如：其個別 之甲苯磺酸根、曱磺醯酸根、三氟甲磺酸根、或_素如·· 氣，然後再與胺同等物如：NH(Boc)2、醜酿亞胺或疊氮化 物反應。依已知方法轉化胺同等物，如：於酸性條件下 (NH(B〇c)2)，以肼（酞醯亞胺），依反應圖4所示處理，或以 三苯基膦/水（疊氮化物）處理，產生反應圖4所示之所需胺。 式I_A化合物（式I中rLz-COnVr3之化合物）係依下列反 應圖6所示製法製備： 反應圖6
其中Q1、R2與R3如上述式I化合物之定義，且A、氫或烷 基如··甲基或乙基。 96794A.doc -107- 200530238 式I-A化合物（式ItR丨=z_c〇NR2R3之化合物），當八、烷 基，且R2與R3均為Η時，其典型製法為由式Μ化合物: 氨，於合適溶劑中反應，產生式Μ化合物。適用於上述製 法之溶劑包括（但不限於）：醚類，如··四氫呋喃（丁 Ηρ)、^ 二醇二甲醚，等等；二甲基甲醯胺（DMF);二T亞砜 (DMSO);乙腈；醇類，如：甲醇、乙醇、異丙醇、三氣乙 醇，等等；與氯化溶劑，如： 氯甲燒（CH2C12)或氯仿 (CHCI3)。若需要時，可使用此等溶劑之混合物，然而較佳 溶劑仍為異丙醇。上述製法係於約_78t至約l2(rc之溫度 間進行。較佳者，該反應係於8(rc至約l〇(rc下進行。上述 製備本發明化合物之方法最好在約常壓下進行，但若需要 時’亦可在較高或較低壓下進行。實質上，最好使用等莫 耳里之反應物，但右需要時，亦可使用較高量或較低量。 此外，式Ι-A化合物（式I中R^Z-CONR^R3之化合物）之典型 製法中，由式Π-A化合物（式II中rLz-CC^A3之化合物）與 HNR2R3反應後，與錄於合適溶劑中反應。當a3=h時，採用 反應圖3所述之典型偶合反應製程（由C〇2H經soc 13或草 醯氣處理後，與HNR2R3反應，轉化成COC1，或由c〇2H 與 HNR2R3 經 EDC 或 DCC，併用 DMAP、HOBT 或 HOAt，等 等處理，轉化成COC1)，使羧酸轉形成醯胺。當A3 =烷基如： 甲基或乙基時，由該酯經A1(NR2R3)處理，使co2a3轉化成 CO(NR2R3)。然後，以氨處理，產生式Ι-A化合物。 式II-B化合物（式II中R1==Z-CH2OH之化合物）與I-B化合物 (式I中Ri=Z-CH2OH之化合物）係依下列反應圖7所示製法製備： 96794久.doc -108- 200530238
其中Q1如上述式I化合物之定義，且A3=氫或烷基如：甲 基或乙基。 式I-B化合物（式I中Rkz-C^OH之化合物）之典型製法 中，由式Π-A化合物（式I0Ri=Z_C〇2A3之化合物）經合適還 原劑如：氫化鋰鋁，於合適溶劑中，如：THF中處理，產 生式II-B化合物（式Π中Ri=z_CH2〇H^化合物）。然後，由式 Π-Β化合物（式Π中Rl=z_CH2〇Hi化合物）經氨，於合適溶劑 中處理，產生式I_B化合物（式ItRl=z_CH2〇Hi化合物 適用於上述製法之溶劑包括（但不限於）：醚類，如：四氫呋 喃（THF)、乙二醇二甲越，等等；二甲基甲酿胺二 甲亞砜(_);乙腈；醇類，如：甲醇、乙醇、異丙醇、 ，氟乙醇’等等；與氯化溶劑，如··二氯甲燒（CHAW或 氯仿（cnci3)。若需要時，可使 ^ 女τ』便用此荨溶劑之混合物，然而 車乂铨，合背彳仍為異丙醇。 > i #以U係於約_781；至約12〇t之 又a進订0較佳者 係於8GC至約1GG°C下進行。 衣f本發明化合物之方法最好 需要時，亦 牡、、〕带壓下進仃，但若 了在U或較㈣下進行。實質上，最好使用 96794A.doc -109- 200530238 等莫耳量之反應物，但若需要時’亦可使用較高量或較低 量。 式Π-Β化合物（式II中R^Z-Ci^OH之化合物）、n_c化合物 (式II中R^Z-CI^A4之化合物）、II_d化合物（式η中 RLz-aWxr、之化合物）、υ化合物（式J中r1=Z CH2〇h 之化合物）與Ι-C化合物（式I中Ri=Z-A5(R2)(R3)d之化合物）係 依下列反應圖8所示製法製備： 反應圖8
其中Ql、R2與R3如上述式I化合物之定義；A4=合適脫離 基，如：OTs、〇Ms、0Tf或!g基如：氣、溴或碘；扣〇或i ; 且 A5=N、0 或 S。 式I_c化合物（式！中Rl=Z-A5(R2)(R3)d2化合物）之典型製 96794A.doc -110- 200530238 法中，由II-B化合物（式II中RtZ-CH^OH之化合物）之經基轉 化成合適脫離基A4如：C1或OTs、OMs或OTf，其係與s〇cl2 或Ts20、Ms20或Tf20反應，產生式Π-C化合物（式η中 R=Z_CH2A4之化合物）。由式II-C化合物（式II中 之化合物）與HA5(R2)(R3)d反應，產生式Π-D化合物（式IIt 化合物）。隨後由式II-D化合物（式π中 R^Z-A^R^R^di化合物）與氨，於合適溶劑如：異丙醇或 甲醇中反應，產生式Ι-C化合物（式I中Ι^==Ζ-Α5(Ι12)(Κ3)(ΐ2 化合物）。此外，由式ΙΙ-Β化合物（式II中rLz-ch^oh之化合 物）依上述反應圖7所述，轉化成式I-B化合物（式I中 R1=z-CH20H之化合物）。式I-B化合物（式I中Rkz-CK^OH之 化合物）進一步反應轉化成式Ι-C化合物（式I中 R^Z-A^R^R^d之化合物）之反應係依上述轉化式Π-β化 合物（式II中Rkz-CH^OH之化合物）形成式π-c化合物（式π 中R1=Z-CH2A4之化合物），及進一步使式II-C化合物（式II中 R1=Z-CH2A4之化合物）轉化成式II_D化合物（式II中 RkZ-A'RkR^di 化合物）（淨轉化 OH形成 A5(R2)(R3)d)2 製程進行。此外，式π-Β化合物（式η中R1=z-ch2oh之化合 物）可直接轉化成式II-D化合物（式11中R1=Z_A5(R2)(R3)d2 化合物），其係由式Π-Β化合物經多種不同烧化劑，或使用 苯紛，經由米茲諾反應處理，產生式Π-D化合物（式π中 化合物），其中A5=0, d=0及R2 =烷基或 芳基。 式I_c，化合物（式I中RkZ-CHrA2之化合物）、Ι-C，，化合物 96794A.doc -111 - 200530238 (式 I 中 Κ>Ζ-0：Η2-ΝΗ2)與 Ι-C"，化合物（式 I 中 Ι^=Ζ-(：Η2-Ν(ί12)(Ι13)) 係依下列反應圖8 a所示製法製備： 反應圖8a
其中Q1、R2與R3如上述式I化合物之定義，且A2=酞醯亞 胺基。
式Ι-C·化合物（式I中r1=z_ch2-A2之化合物）、Ι-e，’化合物 (式I中R^Z-CH^NH2之化合物）與Ι-e，，，化合物（式I中 R^Z-CHyNCR2)^3)之化合物）之典型製法中，由式^化合 物（式I中RkZ-CHaOH之化合物）之經基轉化成A2酞醯亞胺 基，其係依反應圖5所述轉化式VII化合物形成式VI化合物 之方法進行。式Ι-C’於反應圖4說明之條件下反應，產生式 Ι-C’’化合物。式i-c”化合物與（但不限於）多種不同院化劑、 多種不同醛/酮類於還原性胺化條件下反應，與多種不同醯 化劑如：乙酸酐、苯甲醯氣反應，或與緩酸於Edc或DCC 及HOBT或HOAT之存在下反應，或與績酸化劑如：tS2〇或 MeSC^C 1反應’產生式Ι-C’"化合物。例如：式i_c，’’化合物（式 I中RkZ-CHrN^^R3)之化合物）之典型製法中，由式 化合物經合適醯化劑，於合適鹼之存在下，於合適溶劑中 處理。適用於上述製法之溶劑包括（但不限於）··醚類，如： 96794A.doc -112- 200530238 四氫呋喃（THF)、乙二醆一田u 斤 一产 —知一 f醚，荨等；與氯化溶劑，如： 二氣 f 烷（ch2ci2)或氯仿（CHCl3)。若 ^ 溶劑之混合物，然而較佳 τ σ 此寺 /合;仍為氣仿。適用於上述笋法 之溶劑包括（但不限於）：三烧基胺如：二異丙基乙胺、三、乙 基胺或與三^基胺結合之樹m職。較佳驗為 PS-DIEA。若合適酸化劑為乙酸料，可轉化式化合物 形成式i-c"’中r2’r3=c〇CH3之化合物。上述製法係於 、勺78C至約120C之溫度間進行。較佳者，該反應係於〇。匸 至約20。(：之間進行。上述製備本發明化合物之方法最好在 2壓下進行，但若需要時，亦可在較高或較低壓下進行。 只貝上，最好使用等莫耳量之反應物，但若需要時，亦可 使用較南量或較低量。 式1-D化合物（式I中Ι^=Ζ2-Η且Z2為含有附接H之氮原子 之雜環基環之化合物）與式Z_E化合物（式I中r1=z2_r2且Z2為 S有附接R2之氮原子之雜環基環之化合物）係依下列反應 圖9所示製法製備： 反應圖9
其中Q1與R2如上述式以匕合物之定義，G1為C(=0)A6或 C〇2A6，且A6=烧基、芳基或芳烧基。 96794A.doc -113· 200530238 式I-E化合物（式ItRl=z2氺2且2；2為含有附接R2之氮原子 之雜環基環之化合物）之典型製法中，係由sn_E化合物（式 Π中R =z -G1且Z2為含有附接Gi之氮原子之雜環基環之化 合物）經可脫除G1之保護基形成H之合適試劑處理，因此產 生式Ι-D化合物（式j中Ri=z2_Ha z2為含有附接H之氮原子 之雜環基環之化合物）。例如：由式Π_Ε化合物（式π中 Rkz^G1且Ζ2為含有附接⑴之氮原子之雜環基環之化合 物）’當G1為C(=〇)CF3時，以氨，於甲醇中處理，產生式^^ 化合物（式I中RtZ^H且Z2為含有附接H之氮原子之雜環基 環之化合物）。可由式Ι-D化合物（式1中111=22-11且22為含有 附接Η之氮原子之雜環基環之化合物）進行多種條件處理， 包括（但不限於）：還原性胺化反應、烷化反應與芳基（雜芳 基）化反應與酿化反應’產生酿胺、脲類、胍類、胺甲酸酉旨 類、硫代胺甲酸酯類與多種不同經取代之氮加合物，使 淨轉化成NR2。 式II-G化合物（式II中Rkz^OH之化合物）、Π-Η化合物（式 II中之化合物）、I-F化合物（式/中 R^Z^OH之化合物）與I-G化合物（式！中Rl=z3-A5(R2)(R3)d 之化合物）係依下列反應圖10所示製法製備： 96794A.doc -114- 200530238 反應圖1 ο
其中Q1、R2與R3如上述式I化合物之定義；d=〇或i ;及 A5=N、〇 或 s 〇 式I-F化合物（式I中RLz^OH之化合物）與Ι-G化合物（式工 中化合物）之典型製法中，進行下列轉 形反應：由Π-F化合物（式I中ΐ^=ζ3Τ = 0之化合物）經合適還 原劑，於合適溶劑中，如：使用氫硼化鈉，於甲醇中還原， 產生式II-G化合物（式II中R1=Z3-OH之化合物）。式化合 物（式Η中R1=Z3-OH之化合物）於甲醇中經氨處理，產生式 I-F化合物（式I中Rkz^OH之化合物）。此外，可由式n-F化 合物（式I中1^=23-0 = 0之化合物）與多種不同胺類，於還原 性胺化條件下（NaBH3CN與 HA5(R2)(R3)d，其中 d==〇，a5=N， 且R2與R3如上述式I化合物之定義）反應，產生式Π-Η化合物 96794A.doc -115- 200530238 (式 II 中 R1=Z3-A5(R2)(R3)d 之化合物，其中 d=0，A5=N，且 R2 與R3如上述式I化合物之定義）。隨後由式II-H化合物（式II 中rLZ^aYrMR3：^之化合物，其中d=0，A5=N，且R2與R3 如上述式I化合物之定義）與氨，於甲醇中反應，產生式I-G 化合物（式I中化合物）。此外，由式II-G 合成式Π-Η之方法及由式I-F合成Ι-G之方法可依據反應圖8 中所說明分別轉形II-B形成II-D及轉形I-B形成Ι-C之方法進 行。 式II-F化合物（式II中R1 =Z3=0之化合物）與II-B化合物 (式II中Rkz-CF^OH之化合物）係依下列反應圖11所示製法 製備： 反應圖11
其中Q1如上述式I化合物之定義。 式II-F化合物（式II中Κ^=Ζ3=0之化合物）之典型製法中， 係由式II-J化合物（式II中ι^=ζ3=0：η2之化合物）於合適氧化 條件下處理，使環外亞曱基部份基團轉化成其個別酮（參見 實例一節中3-[1-(3-苯曱基氧-苯基）-8-氯-咪唑并[i，5-ap比 呼-3-基]-環丁酮（式 n-F 中 z3=3_環丁基且 Qi=ph-(3_〇]Bn)2 化合物））。此外，式II-B(式II中RkZ-CHAH之化合物）之製 96794A.doc -116- 200530238 法可由式IM化合物（式II中RkzkCH2之化合物），於合適氫 硼化-氧化條件下反應（參見實例一節中{3-[1-(3_苯甲基氧 苯基）-8-氣-咪唑并[i，5-a]吼畊-3-基]環丁基}甲醇）。應注 意，式II-B化合物（式II中Rkz'CI^OH之化合物）可於合適 氧化條件下，如：彼等說明於實例65(a)中之反應條件下處 理，產生式II-A化合物（式II中Ι^=Ζ-(：02Α3之化合物）。 式I-H化合物（式I中ΐ^=Ζ3·ΟΗ(<：Η2ΟΗ)之化合物）、式工] 化合物（式I中Κ>Ζ3-ΟΗ((：Η2Α4)之化合物）與式化合物 (式I中RtZ^OHCC^AkR^R3：^之化合物）係依下列反應圖 12所示製法製備： 反應圖12
其中Q1、R2與R3如上述式I化合物之定義；A4=合適脫離 基如：OTs、OMs或 OTf ; d=0或 1 ;且 A5=N、0或 S。 式I-H化合物（式I中RkzLOHKCH^OH)之化合物）、I-J化合 96794a.doc -117- 200530238 物（式I中R1==z3-〇h(ch2a4)之化合物）與ΙβΚ化合物（式J中 RLz'OHCCt^A'F^KR^d之化合物）之典型製法中，由式 II-J化合物（式II中R1=Z3-CH2)之環外烯烴系部份基團與合 適之二羥基化劑如：四氧化餓，於NMO之存在下，在合適 溶劑如：THF中反應，產生式Π-Κ化合物（式η中 RtZ^OHCCHhOH)之化合物），為順式與反式異構物之混合 物。式II-K化合物（式II中rUz^oi^ci^oh)之化合物）於氨 解條件下，於合適溶劑如：異丙醇中，於密閉加壓容器中， 在110°C下反應，產生式I-H化合物（式I中R1=Z3_0H(：CH2C)H) 之化合物）。式I-H化合物（式I中Ι^=Ζ3-0Η((：Η20Η)之化合物） 之一級羥基與Ts2〇、Ms2〇或Tf2〇，於合適鹼如··二異丙基 胺或吡啶與溶劑如：THF或二氯甲烷之存在下，轉化成合 適脫離基A4 ’如：〇Ts、OMs或OTf，產生式ΐ-j化合物（式工 中Ε^Ζ^ΟΗβΗΑ4)之化合物）。由式Ι-J化合物（式工中 Ι^Ζ3·ΟΗ((：Η2Α4)之化合物）與HA5(R2)(R3)d，於合適溶劑 如·· THF或二氯曱烷中反應，產生式][_κ化合物（式I中 Κ^Ζ^ΟΗβΙ^Α5：^2)#3)，化合物）。 式I-L化合物（式ϊ中Ri=Z3_0H(gii)之化合物）係依下列反 應圖13所示製法製備： 96794A.doc -118- 200530238 反應圖13
其中Q與G11如上述式i化合物之定義。 式I-L化合物（式I中Ri=z3_〇H(Gn)之化合物）之典型製法 中’係由式II-F化合物（式π中κ^=Ζ3=0)之酮部份基團與合 適親核性劑如：MeMgBr或MeLi，於合適溶劑如：THF中反 應，產生式II-L化合物（式π中rLz^OHCG11)之化合物），為 順式與反式之混合物。由式H-L化合物（式II中 之化合物）於前述氨解之條件下，於密閉加壓容器中，於11〇它 下反應，產生式I-L化合物（式I中R^z^OE^G11)之化合物）。 習此相關技藝之人士咸了解，有時候上述一個製法中， 一個與官能基相同或具有與官能基相同活性但已經修飾之 取代基必需先進行保護，然後再脫除保護基，產生所需產 物，並避免副反應。或者，可採用本發明說明之另一種製 法，以避免與官能基競爭反應。合適保護基及其添加與脫 除方法可參見下列參考文獻：”有機合成法之保護基 (Protective G謂ps in Organic Syntheses)”，T· W. Green 與 P· G· M Wul
John Wiley 與 Sons，1989。 ’ 下列貫例係供‘明’並無意限制本發明之範圍。 96794A.doc -119- 200530238 分析性HPLC條件： 除非另有說明，否則所有HPLC分析法均於Micromass系 統上’採用XTERRA MS C18 5 μ 4·6χ50 mm管柱進行，於 254 nm下檢測。下表A出示移動相、流速與壓力。
表A 時間 % CH3CN 0.01%HCOOH 流速 壓力 (分鐘） 之1120溶液％ (毫升/分鐘） (psi) 0.00 5 95 1.3 400 4.00 100 0 L3 400 5.50 100 0 Γ 1.3 400 6.00 Γ 95 1.3 400 7.00 5 95 1.3 400 半製備性HPLC條件： 若指明”經Gilson HPLC純化”時，所需化合物係採用製備 性 /半製備性 GilS0n HPLC操作台，使用 Phenomenex Lima 5 μ C18 (2) 60x21 20 MM 5 μ管柱與Gilson 21 5液體操作器（806測壓模 式，811C動力混合器，於254 nm下檢測）純化。表B出示梯 度、流速、時間與壓力。
表B 時間 % ch3cn 0.01%HCOOH 流速 壓力 (分鐘） 之H20溶液％ (毫升/分鐘） (psi) 0.00 5_, 95 15 1000 15.00 60 40 15 1000 15.10 100 0 '15 1000 19.00 100 0 15 1000 20.00 5 95 15 1000 實例1 : [1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-環丁基-味唑并[i，5-a] 口比 畊-8-基胺](式I中尺1 =環丁基與Qi=Phj3-〇Bn)之化合物广 於含1-(3-苯曱基氧-苯基）_8•氯_3_環丁基-咪唑并比 畊（式II中Rk環丁基與Qi=Ph-(3_0Bn)之化合物）（47 〇毫 96794A.doc -120- 200530238 克’（hl2毫莫耳）之甲醇溶液（1〇 mL)之密封管中添加3.0毫 升7 Ν ΝΗ3之MeOH溶液，加熱至i10°c 48小時。反應真空濃 縮’溶於CH2C12中，使用HPFC以2克Jones矽膠管柱（30% EtOAc: Hex)純化，產生所需產物之灰白色固體；iH nmr (CDC13, 400 MHz) δ 1.99-2.18 (m，2H)，2·47_2·52 (m，2H)，2.61-2.66 (m， 2H)，3.81 (q，1H，J=8.6 Hz)，5.15 (s，4H)，7.02-7.05 (m，2H)，7.10 (d，1H， J=5.0 Hz)5 7.24-7.52 (m5 8H); MS (ES) 371.30 (M+l), 372.31 (M+2), 373.31 (M+3) 〇
a) 1-(3-苯曱基氧-苯基）-8-氣-3-環丁基-咪唑并[l，5-ap比畊 (式II中R1==環丁基與Qkph-p-OBn)之化合物）：取環丁烷 羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氣-吼畊-2-基）-甲基]醯胺 (100.0毫克，0.25毫莫耳）溶於P0C13 (0.8毫升）與CH2C12 (0·2毫升）中，於45°C下攪拌24小時。反應混合物真空濃縮， 產生黃色油狀物，溶於EtOAc，以冷飽和NaHC03中和。水 層經EtOAc (3X)萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾 與真空濃縮，產生所需產物之黃色膠狀物；1H NMR (；CDC13, 400 MHz) δ 2.18-2.21 (m5 1Η)5 2.49-2.53 (m, 2Η)? 2-63-2.69 (m, 2Η)? 3.82 (q，1Η，J=8.5 Ηζ)，5.14 (s，2Η)，7.03-7.05 (m，1Η)，7·29-7·49 (m，9H); MS (ES) 390.21 (M+l)，392.20 (M+3)，393.21 (M+4)。 96794A.doc -121 - 200530238
b)環丁烧羧酸[(3 -苯甲基氧-苯基）-(3 -氯-吡畊_2_基-甲 基）醯胺（式III中R1==環丁基與（^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）··取 環丁烷羧酸（21.2毫克，0.2毫莫耳）'£00：(61.0毫克，〇.3) 與HOBt(32.5毫克，0.2毫莫耳）溶於CH2C12(1.0毫升）中，於 室溫下攪拌10分鐘。添加C-(3-苯甲基氧-苯基）-c_(3-氯-批 呼-2 -基）-甲基胺（式IV中QLph-p-OBn)之化合物）（69.0毫 克，0.2¾莫耳）之CH^Cl2溶液（1·〇毫升）至反應混合物中， 於室溫下反應24小時。經HPFC，使用5克Jones石夕膠管柱 (30% EtOAc: Hex)純化，產生所需產物之黃色固體；1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.57 (s? 1H), 1.87-2.13 (m, 1H)? 2.13-2.18 (m, 3H),
3·06 (q，1H，J=8.5 Hz)，5.05 (s，2H)，6.54 (d，1H，J=7.9 Hz )，6.86-6.94 (m， 3H)，7.20-7.58 (m，5H)，8.31 (d，1H，J=2.5 Hz)，8.53 (d，1H，J=2.5 Hz); MS (ES) 408.26 (M+l)，410.26 (M+3)，411·27(Μ+4)。
c) C-(3_苯曱基氧-苯基）-C-(3-氯-α比呼-2 -基）-曱基胺（式 IV中Qkph-O-OBn)之化合物）；取2-[(3-苯甲基氧-苯基）-(3, 氯-σ比_-2-基）甲基]-異°弓卜朵-1，3-二酉同（式VI中Q1=Ph-(3-〇Bn) 96794A.doc -122- 200530238 與A2=酞醯亞胺基之化合物）（2·76克，6.05毫莫耳）溶於 EtOH(12毫升）與CH2C12(4毫升）中，添加ν2η4 (〇·57毫升，
1 8 · 16 莫耳）’於室溫下反應16小時。濾、出所形成白色沉 澱’以EtOAc洗滌。取濾液與有機洗液真空濃縮，經hpFC 使用 100 克 Jones 矽膠管柱（50% EtOAc·· Hex 至 5% MeOH: CHzCl2)純化，產生所需產物之紅色油狀物；iHNMR(CDCl3, 400 MHz) δ 5·04 (s，2H)，5,52 (s. 1H)，6.85-6.98 (m，2H)，7.21-7.26 (m，2H)， 7.30-7.41 (m，5H)，8.26 (d，1H，J=2.5 Hz)，8·52 (d，1H，J=2.5 Hz); MS (ES) 326,25 (M+l), 328.23 (M+3)，329.24 (M+4)。此化合物之另一種製法 如下：在含3_苯甲基氧苯甲酸：（式qLchO中QLph-p-OBn) 之化合物）（1.00克，4.71毫莫耳）之無水THF (5毫升）溶液（以 冰/水冷卻）中添加LiHMDS (1 M THF溶液；4.8毫升，4.8毫 莫耳）。於0°C下30分鐘後，取含（3-苯曱基氧亞苯甲基）_三 甲基碎燒基胺（式Q -C=N_Si(CH3)3中Q1=Ph-(3-OBn)之化合 物）之此溶液經C〇2(固體）/丙酮冷卻。取含2,2,6,6-四甲基六 氫吡啶（0.90毫升，0.75克，5.3毫莫耳）之無水THF(10毫升） >谷液經C 02 (固體）/丙自同冷卻，添加nB uL i (2.5 Μ之己烧溶 液；2.2毫升，5.5毫莫耳）。冷卻槽換成冰/水15分鐘，然後 再冷卻溶液至-78°C。15分鐘後，添加2-氯吡畊（0·39毫升， 〇·50克，4.4毫莫耳）。30分鐘後，經由導管轉移（3-苯曱基氧 亞苯曱基）-三曱基矽烷基胺（如上述）至鋰化氣吼畊2中，混 合物於-78°C下攪拌2·5小時，於〇°C下0.5小時。加水與EtOAc 中止反應。混合物經寅氏鹽過濾，分層，水層經EtOAc(4x 3〇毫升）萃取，合併之EtOAc萃液經水與鹽水洗滌，經硫酸 96794A.doc -123 - 200530238 鎂脫水。粗產物吸附在Hydromatrix上，經石夕膠層析[Jones Flashmaster，50克/150 毫升卡管，以己烧：EtOAc 4:1 (1-44) 1:1 (45-64)—EtOAc (65-97)溶離]，產生目標化合物之橙 色泡沫狀物。
d) 2-[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-。比畊-2-基）-甲基]•異吲哚 -1，3-二酮（式VI中（^=Ρ]ι-(3-ΟΒη)與A2=酞醯亞胺基之化合 物）：取（3-氯-吼畊-2-基）-(3-苯甲基氧·苯基）-曱醇（2.00克， 6.12毫莫耳）、三苯基膦（1.80克，6.70毫莫耳）與酞醯亞胺 (986毫克，6.70毫莫耳）溶於室溫下之THF(20.0毫升）中。在 反應混合物中滴加DIAD (1.30毫升，6.70毫莫耳），於室溫 下反應24小時（TLC分析法（20% EtOAc-Hex))。粗產物經 HPFC，使用100克Jones矽膠管柱（20% EtOAc:Hex)純化，產 生所需產物之淺黃色固體；W NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 5.02\s， 2H)，6.41 (brs，1H)，6.87-6.97 (m，3H)，7.26-7.40 (m，3H)，7.72-7.76 (m，2H)， 7.83-7.86 (m，2H)，8.34 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.55 (d，1H，J=2.4 Hz)。
e) (3·氣-u比畊-2-基）-(3 -苯甲基氧-苯基）-曱醇[式vil中 Q1==Ph-(3_OBn)之化合物]·•取含2 M n-BuLi之環己烧溶液 96794A.doc -124- 200530238 之THF(20毫升）溶液冷卻至·78Ε，添加2,2,6,6-四甲基六氫 吡啶（1·8毫升，10.48毫莫耳）。反應瓶離開冷卻槽，使之回 升0 C 15分鐘，然後冷卻回_78°C，滴加2·氯吼啡（1 β〇克，8.73 毫莫耳）。反應15分鐘，於-78°C下慢慢添加10.0毫升3-苯甲 基氧苯曱搭（2.0克，9.60毫莫耳）之THF溶液。反應2小時 (TLC 分析法（30% EtOAc:Hex))，以濃 HC1 (2.0 毫升）與 H20 (30.0毫升）中止反應。以4 X CH2C12萃取水層/THF層中粗產 物。有機層合併，以lx H20、lx鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水， 與真空濃縮，產生粗產物之褐色油狀物。以高效急驟層析 法（HPFC)，使用70克Jones石夕膠管柱（30% EtOAc:Hex)純 化，產生所需產物之淺黃色固體；1HNMR(CDC13,400 MHz)3 5.01 (s，3H)，6.00 (s，2H)，6.90-6.96 (m，3H)，7.23-7.41 (m，6H)，8·36 (d，1H， J=2.4 Hz)? 8.54 (d5 1H, J=2.5 Hz); MS (ES) 327.16 (M+l), 329.16 (M+3) 〇
實例2 : 1-(3-苯甲基氧苯基）-3-苯基-咪唑并[l，5-a]吼畊 -8-基胺（式I中Rk苯基與Qi=Ph_(3_〇Bn)之化合物）係依據 上述實例1說明之製法製備，但其中1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯-3·環丁基-咪唑并[i，5-a] π比畊（式π中Ri=環丁基與 QtPh-P-OBn)之化合物）改用1_(3_苯甲基氧苯基）-8_氯-3-苯基咪唑并[l，5-a] 口比畊（式II中Rk苯基與Qkph-P-OBn)之 化合物）替代；白色固體，1H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 5.12 (s， 2Η)，6.12 (bs，2Η)，7.04-7.06 (m，2Η)，7.20 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，7.25-7.55 (m， 96794A.doc -125 - 200530238 10H)，7·70 (d，1H，J=4.8 Ηζ)，7·79 (d，2H，J=8.0 Hz)。
a) 1-(3-苯甲基氧苯基氣_3-苯基咪唑并比畊（式 II中R1 =苯基與Qkph-p-OBn)之化合物）係依據上述1_(3_苯 曱基氧-苯基）-8-氣-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]。比啡（式II中Rk · 環丁基與Q1=Ph-(3-OBn)之化合物）之製法製備，但其中環 丁烷羧酸[(3-笨甲基氧-苯基）_(3_氯比畊-2-基）-甲基]醯胺 改用Ν-[(3-苯甲基氧苯基比畊基）甲基]苯醯胺（式 III中R1 =苯基與Qkph-Q-OBn)之化合物）替代；黃色固體， WNMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 5.12 (s，2H)，6.98 (ddd，1H，J=1.2, 2.8, 8.2 Hz)，7.21-7.43 (m，8H)，7·52-7·59 (m，4H)，7.84-7.87 (m，2H)，8.37 (d，1H， J=5.2 Hz) 0
b) N-[(3_笨曱基氧苯基）_(3_氯吡畊_2_基）曱基]苯醯胺（式 III中R1==笨基與Q^Ph-O-OBn)之化合物）係依據上述環丁 烷羧酸[(3_苯甲基氧-苯基）-(3-氣-吼畊-2-基）-甲基]醯胺（式 III中F>環丁基與Qkph-p-OBn)之化合物）之合成法製 備’但其中笨曱酸改用環丁烧魏酸替代；1H NMR (DMSO-d6, 400 96794A.doc -126- 200530238 MHz) δ 5·02 (s，2H), 6·58 (d，1H，J=7.6 Hz)，6.91-6.93 (m，2H)，6.99 (s，1H)， 7.21-7.49 (m，9Η)，7·85 (d，2H，J=7.2 Hz)，8.43 (d5 1H，J=2.4 Hz)，8.63 (d，1H， J=2.4 Hz)，9.23 (d，1H，J=7.6 Hz) 〇
實例3 : 3-苯甲基小(3-苯甲基氧苯基）_咪唑并[i，5_a]c比畊 -8-基胺（式I中Rk苯甲基與化合物）係依 據上述實例1之製法製備，但其中1-(3_苯甲基氧-笨基氣 -3-環丁基-咪唑并[i，5_a] π比畊（式π中Ri=環丁基與 Q^Ph-O-OBn)之化合物）改用3_苯甲基小(3-苯甲基氧苯 基）-8-氣咪唑并[i，5-a]吼畊（式π中Ri=苯甲基與 (^=Ρ1ι-(3_ΟΒη)之化合物）替代；白色固體；iHNMR(DMS〇d6, 400 MHz) δ 4.40 (s，2H)，5.12 〇, 2H)，6.08 (bs，2H)，7·03 (d，1H，J=4.8 Hz)， 7.08 (ddd，1H，J=1.2, 2.8, 8·2 Hz)，7·ΐ9_7·49 (m，13H)，7.57 (d，1H，J=5.2
Hz) 〇
a) 3-笨甲基笨甲基氧苯基）_8_氣咪唑并[丨，5_幻。比啡 (式1][中Rl=苯曱基與Q1==Ph-(3-OBn)之化合物）係依據上述 1-(3-苯曱基氧-苯基）-8_氯_3_環丁基_咪唑并比畊（式n 中R 丁基與Qi=Ph_(3_〇Bn)之化合物）之合成法製備，但 96794A.doc -127- 200530238 其中環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吼畊-2-基）-甲 基]醯胺改用N-[(3-苯甲基氧苯基）-(3-氯吼畊-2-基-甲基）-2-苯基乙醯胺（式III中Rk苯甲基與(^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物） 替代；黃色固體；1H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 5.12 (s，2H)，6.98 (ddd，1Η，J=1.2 Ηζ，2.8 Ηζ，8·2 Ηζ)，7.21-7.43 (m，8Η)，7.52-7.59 (m，4Η)， 7·84-7_87 (m，2Η)，8·37 (d，1Η，J=5.2 Hz)。
b) N-[(3-苯甲基氧苯基）-(3-氣吼畊_2·基·甲基）-2-苯基乙 醯胺（式III中Rk苯甲基與Qkph-p-OBn)之化合物）係依據 上述環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧苯基）-(3-氯-吡畊-2-基）-甲基] 醯胺（式III中RL環丁基與Qkph-O-OBn)之化合物）之合成 法製備，但其中改用苯基乙酸替代環丁烷羧酸。
實例4 : 1_(3-苯甲基氧苯基）-3-萘-1-基-咪唑并[l，5-a]吼畊 -8-基胺（式I中Ri=萘小基與Qi=ph_(3-〇Bn)之化合物）係依 據上述實例1之製法製備，但其中1-(3-苯甲基氧-苯基氣 -3-環丁基-咪唑并比畊（式π中環丁基與 Q^Ph-P-OBn)之化合物）改用1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氣-3-萘-1-基-咪唑并[l，5_a] 0比啡（式Η中Ri=萘小基與 Q1=Ph_(3_〇Bn)之化合物）替代；白色固體；1HNMR(DMSO-d6, 96794A.doc -128- 200530238 400 MHz) δ 5.20 (s，2H)，6.27 (bs，2H),7.05 (d，1H，J=4.8 Hz)，7.13 (m，1H)， 7.21 (d，1H，J=5.2 Hz)，7,33-7.51 (m，8H)，7.55-7.65 (m，3H)，7.70-7.72 (m， 1H)，7.82-7.85 (m，2H)，8.09 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.16 (d，1H，J=8.4 Hz)。
OBn a) 1-(3 -本甲基氧-本基）-8 -氣_3_秦-基-味σ坐并比pr井 (式II中R1 =萘-1-基與（^=Ρ1ι_(3-ΟΒη)之化合物）係依據上述 1-(3-苯甲基氧-苯基）-8 -氣-3-環丁基-咪唾并[1，5-&]吼呼（式Π 中R1 =環丁基與Q1=Ph-(3-〇Bn)之化合物）之合成法製備，但 其中環丁烧酸[(3 -苯甲基氧-苯基）-(3-氣-σ比p井基）_甲基] 醯胺改用萘_1_羧酸[(3-苯甲基氧苯基）_(3_氯啦畊_2-基）_甲 基]-醯胺（式II中Rk萘小基與Qi=Ph_(3_〇Bn)i化合物）替 代；MS (ES) 462·46 (M+1)，464.46 (M+3)。
b)萘-1-羧酸[(3-苯甲基氧苯基）_(3_氯〇比畊_2_基）_甲基]_ 醯胺（式II中R1:萘-1-基與Q1=ph_(3_〇Bn)之化合物）係依據 上述環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧_苯基）_(3_氯_吡0井_2_基）_甲 基]醯胺（式III中Rk環丁基與Ql=ph_(3_0Bn)之化合物）之合 96794A.doc -129- 200530238 成法製備，但其中改用i-萘甲酸替代環丁烷羧酸；白色固 體；1H NMR (DMSO-d65 400 ΜΗζ) δ 5.12 (s，2H)，6·72 (d，1H，J=7.4 Hz)， 6.98 (dd，1H，J=2.4 Hz，8·3 Hz)，7·06 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.12 (bs，1H)， 7.29-7.44 (m，5H)，7.53-7.57 (m，4H)，7.65 (d，1H，J=7.0 Ηζ)，7·97-3·03 (m， 2H)，8.13-8.15 (m，1H)，8.52 (d，1H，J=2.5 Hz)，8.73 (d，1H，J=2.5 Hz)。
貫例5: 1-(3 -苯甲基氧苯基）-3 -萘-2-基-味嗤并[1，5-a] ^比 p井-8-基胺（式I中R1==萘-2-基與QLph-O-OBn)之化合物）係 依據上述實例1說明之製法製備，但其中i-p —苯甲基氧_苯 基）-8 -氣-3-環丁基-咪唾并[l，5-a] °比畊（式II中以=環丁基與 (^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）改用1-(3-苯甲基氧·苯基）_8•氣-3_ 萘-2-基-咪唑并[l，5-a] u比畊（式π中Ri=萘-2_基與 QkPh-p-OBn)之化合物）替代；白色固體；iHNMR(DMS〇-d6, 400 MHz) δ 5.18 (s，2H)，6.18 (bs，2.H)，7.11-7.47 (m，9H)，7.58-7.61 (m· 2H)，7·9_8·10 (m，5H)，8.44 (s，2H)。
a) 1-(3-本甲基乳-本基）-8 -氣_3 -奈-2-基-味σ坐并[l，5_a]n比 96794A.doc -130 - 200530238 畊（式II中Rk萘-2-基與QkPh-P-OBn)之化合物）係依據上 述1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯-3-環丁基-味唾并[1，5-a] °比啡 (式11中111 =環丁基與（^1=?]1-(3-0811)之化合物）之合成法製 備，但其中環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吡畊 基）-甲基]醯胺改用萘-2-羧酸[(3-苯甲基氧苯基）-(3_氯 -2-基）-甲基]-醯胺（式II中Rk萘_2_基與Qkph-p-OBn)之化 合物）替代；MS (ES) 462.49 (M+1)，464.48 (M+3)。
b)萘-2-羧酸[(3-苯曱基氧苯基）-(3-氯吼畊-2-基）-甲基]_ 醯胺（式II中R1 =萘-2-基與(^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）係依據 上述環丁烷羧酸[(3-苯曱基氧-苯基）-(3-氯-吡畊-2-基）-曱 基]醯胺（式III中R1 =環丁基與(^=Ρ1ι_(3-ΟΒη)之化合物）之 合成法製備，但其中改用2-萘甲酸替代環丁烷羧酸；灰白色 _ 固體，iHNMRpMSO-c^，400 ΜΗζ) δ 5.12 (s，2H)，6.70 (d，1H，J=7.5 Hz)， 6.89-7.09 (m，3H)，7.29-7.44 (m，6H)，7·60_7·63 (m，2H)，7.97-8.11 (m，4H)， 8.50 (d，1H，J=2,5 Hz)，8.58 (s，1H)，8.72 (d，1H，J=2.5 Hz)。
96794A.doc -131 - 200530238 實例6 : 1-(3-苯甲基氧_苯基）-3_環戊基^米唑并比 _ _8_基胺（式I中Ri =環戊基與Qi=ph^3-〇Bn)之化合物）係 依據上述實例1之製法製備，但其中1-(3-苯甲基氧-苯基）_8_ 氯-3-環丁基-咪唑并,比畊（式π中Ri=環丁基與 (^=Ρ1Κ3-ΟΒη)之化合物）改用丨-^苯甲基氧苯基）-8_氯_3_ 環戊基-咪唑并[l，5-a]。比畊（式Π中Ri=環戊基與 Qkph-G-OBn)之化合物）替代；mS(ES)385.5 (M+1)。
a) 1-(3•本甲基乳-本基）_8_氯_3-環戊基味唾并[i，5-a]a比啡 (式II中Rk環戊基與Qkph-p-OBn)之化合物）係依據上述 1-(3-笨甲基氧-苯基）-8-氣-3-環丁基-咪唾并[i，5_a]n比畊（式η 中R1=環丁基與(^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）之合成法製備，但 其中環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氣-吡畊_2_基）_甲 _ 基]醯胺改用環戊烷羧酸[(3-苯甲基氧〜苯基、（夂氣―吡畊_2_ 基）_甲基]-醯胺（式II中Rk環戊基與QLph-(3_〇Bn)之化合 物）替代；MS (ES) 404.2 (M+l)，406.2 (M+3)。
96794A.doc -132- 200530238 b)環戊烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基>(3-氯-吼畊-2-基）-甲 基]-醯胺（式II中R1 =環戊基與Qkph-P-OBn)之化合物）係依 據上述環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吼畊-2-基）-甲基]醯胺（式III中R1 =環丁基與Qkph-P-OBn)之化合物）之 合成法製備，但其中改用環戊烷羧酸替代環丁烷羧酸；MS (ES) 422·2 (M+l)，424.2 (M+3)。
實例7 : 1-(3-苯甲基氧苯基）-3-環己基咪唑并[1,5-a] 口比 畊-8-基胺（式I中Rk環己基與(^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）係 依據上述實例1之製法，但其中1-(3-苯甲基氧-苯基）-8_氯-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊（式II中Rk環丁基與 (^=Ρ1Κ3-ΟΒη)之化合物）改用1-(3-苯甲基氧-苯基）_8_氯-3_ 環己基-咪唑并[l，5-a] °比畊（式II中Rk環己基與 (^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）替代；MS (ES) 399·3 (M+1)。
a) 1-(3 -苯甲基氧-苯基）-8•氯-3-環己基-咪唾并[i，5-a]ri比p井 (式11中111 =環己基與（^1=：?]1-(3-0811)之化合物）係依據上述 1-（3-本甲基氧-苯基）-8 -氯- 3- ί哀丁基米唆弁[l，5-a]°itp井（式II 96794A. doc -133- 200530238 中R1 =環丁基與(^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）之合成法製備，但 其中環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吼畊-2-基）-甲 基]醯胺改用環己基羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氣-吼畊-2-基）-甲基]-醯胺（式II中R1==環己基與Qkph-P-OBn)之化合 物）替代；MS (ES) 418.2 (M+l)，420.2 (M+3)。
b)環己烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3_氯--2-基甲 基]-醯胺（式II中R1==環己基與(^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）係依 據上述環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-η比畊-2-基）-甲基]醯胺（式III中R1 =環丁基與QLph-P-OBn)之化合物）之 合成法製備5但其中改用環己烷羧酸替代環丁烷羧酸；MS (ES) 436.2 (M+l)，438.2 (M+3)。
實例8 : 1-(3-苯甲基氧·笨基）_3_環庚基_咪唑并比 畊-8-基胺（式I中R1 =環庚基與Qi=ph-(3-〇Bn)之化合物）係 依據上述實例1之製法製備，但其中丨_(3_苯甲基氧_苯基） 氯-3-環丁基-咪唑并[l，5_a]n比畊（式η中Ri=環丁基與 96794A. doc -134- 200530238
Qkph-P-OBn)之化合物）改用1-(3-苯甲基氧-笨基）、8氯3 環庚基-咪唑并[l，5-a]吼畊（式II中Rk環庚美與 QkPh-P-OBn)之化合物）替代；MS(ES)413.3(M+1)。
a) 1-(3-苯曱基氧-苯基）-8-氯-3-環庚基-咪唑并 (式II中Rk環庚基與QePh-O-OBn)之化合物）係依據上述 1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氣-3-環丁基-咪唑并 中R1==環丁基與Q1 = Ph-(3-OBn)之化合物）之合成法製備，伸 其中環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氣-η比畊_2_基）_甲 基]醯胺改用環庚基羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）_(3-氣_。比^_2_ 基）_甲基]-醯胺（式II中R1 =環庚基與QLPh-G-OBn)之化合 物）替代；MS (ES) 432.2 (M+l)，434.2 (M+3)。
OBn b)環庚烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氣-吡畊-2-基）_甲 基]-醯胺（式II中R1 =環庚基與Q1=Ph-(3-OBn)之化合物）係依 據上述環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯」比畊-2-基）_甲 基]醯胺（式III中R1==環丁基與Q1=Ph-(3-OBn)之化合物）之合 成法製備，但其中改用環庚烷羧酸替代環丁烷羧酸；MS (ES) 96794A.doc -135 - 200530238 450.2 (M+l)，452.2 (M+3)。
貫例9 · 1-(3 -苯甲基氧-苯基）-3-(四氮夫喃基）-味。圭并 [l，5_a] °比口井-8-基胺（式I中R1==四氫咬喃-3-基與 (^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）係依據上述實例1之製法製備，但 其中1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]% 畊（式II中Rk環丁基與(^=Ρ1ι-(3_ΟΒη)之化合物）改用1-(3_笨 曱基乳-苯基）-8 -氣_3-(四氫σ夫喃-3 -基）-11 米峻并[1,5-a]。比p井 (式II中Rk四氫呋喃-3_基與Qkph-P-OBn)之化合物）替 代；MS (ES) 387.5 (M+1)。
a) 1-(3 -苯曱基氧-苯基）_8_氯_3-(四氫咬喃-3 -基）-味σ坐并 [l，5-ap比畊（式Π中尺1 =四氫呋喃-3-基與Qi=Ph-(3-OBn)之化 合物）係依據上述1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氣-3-環丁基-咪唑 并[l，5-ap比畊（式π中Rk環丁基與Q1二ph-(3_OBn)之化合物） 之合成法製備，但其中環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吡畊-2-基）-甲基]醯胺改用四氫呋喃-3-羧酸[(3-苯曱基 氧-苯基）-(3-氯-吼畊_2_基）-甲基]-醯胺（式Π中R1 =四氫呋喃 96794A.doc -136- 200530238 -3-基與（^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）替代；MS (ES) 406·2 (M+l)， 408.2 (M+3) 〇
b)四氫呋喃-3-羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯比畊-2-基）-甲基]-醯胺（式II中1^=3-四氫呋喃基與QkPh-O-OBn) 之化合物）係依據上述環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吼畊-2-基）-甲基]醯胺（式III中Rk環丁基與 QkPh-p-OBn)之化合物）之合成法製備，但其中改用四氫 呋喃-3 -羧酸替代環丁烷羧酸；MS (ES) 424.2 (M+l)，426.2 (M+3)。
貫例10 ·反式-4-[8 -胺基-1-(3 -苯甲基氧-苯基）_ τι米嗤并 [l，5-a] °比p井-3-基]-環己烧緩酸醯胺（式i_a中Z =環己基， C(=0)NR2R3=4-反式-C(=0)NH# Qkph-O-OBn)之化合物） 之製法如下：取含反式-4-[l-(3-苯甲基氧苯基）_8_氣_咪唑并 [l，5-a] u比畊-3-基]環己烧敌酸甲酯（式h_a中z=環己基， C02A3=4_ 反式-C02Me，與(^=Ρ1ι-(3_ΟΒη)之化合物）（150 毫 克’ 0.32¾莫耳）之〇·2 Μ 2-丙醇溶液之15毫升密封管冷卻至 -78°C，添加氨30秒。加熱反應至u〇t：4天，之後在反應混 合物中添加EtOAc與飽和NaHC〇3。EtOAc層經飽和NaHC03 96794A.doc -137- 200530238 (3x)與鹽水（1χ)洗滌，有機層經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃 縮’產生所需產物之灰白色固體。取乾燥產物在無水下經 矽膠層析法，以2%MeOH/CH2Cl2至5%MeOH/CH2Cl2溶離 純化。所得白色固體使用CH2C12、CH3CN與己烷再結晶， 產生標題化合物之白色粉末；1H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1·57-1·66 (m，4Η)，1·86-1·88 (m，2Η)，1.98-2.00 (m，2Η)，2.17-2.23 (m5 1Η)， 3.07-3.13 (m，1H)，5.17 (s，1H)，6.02 (bs，2H)，6.70 (bs，2H)，7·03 (d，1H， J=5.2 Hz)，7.07 (ddd，1H，J=0.8, 2.4, 8.4 Hz)，7·18 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.21-7.22 (m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.40 (d，1H，J=1.6 Hz)，7.41-7.44 (m， 2H)，7.46 (s，1H)，7.50 (d，1H，J=1.6 Hz)，7.66 (d，1H，J=4.8 Hz); MS (ES) 442.5 (M+l)。
a)反式-4-[l-(3-苯曱基氧·苯基）·8-氯-咪唑并[l，5-ap比畊 -3-基]-環己烷羧酸甲酯（式II-A中Z=環己基，C02A3=4-反式 -CC^Me與（^=Ρ]ι-(3-ΟΒη)之化合物）係依據1-(3 -苯甲基氧_ 苯基）-8 -氯-3-環丁基j米唾并[l，5-a]β比呼（式II中Rk環丁基 與（^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）之合成法製備，但其中環丁烧 叛酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氣比畊基）-甲基]醯胺（式in 中R1 =環丁基與（^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）改用反式-4-{[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-°比喷-2-基）-曱基]-胺甲酸基環己烧 羧酸甲酯（式III中R1==反式_4_環己烷羧酸甲酯與 QLph-G-OBn)之化合物）替代；MS (ES) 476.2 (M+1)，478.2 96794A.doc -138- 200530238 (M+3) 〇
b)反式-4-{[(3-苯甲基氧-苯基）-(3_氯-吼啡-2-基）-甲基]-胺甲醯基卜環己烷羧酸甲酯（式III中Rk反式-4-環己烷羧酸 甲酯與Q1=Ph-(3-OBn)之化合物）係依據上述環丁烷羧酸 [(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氣-吼畊-2-基）-甲基]醯胺（式III中 R1==環丁基與Q1==Ph-(3-OBn)之化合物）之合成法製備，但其 中改用反式-環己烷-1，4-二羧酸單曱酯替代環丁烷羧酸；MS (ES) 494.3 (M+l)，496.3 (M+3)。
實例11 ··反式-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基兴咪唑并 [l，5-a] °比畊-3·基]-環己基}-甲醇（式I-B中環己基與
Qkph-P-OBn)之化合物）係依據上述4-[8-胺基小（3-苯甲基 氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基卜環己烷羧酸醯胺之合成 法製備，但其中改用反式-4-[l-(3-苯甲基氧苯基氣-咪唾 并[l，5-a] σ比啡-3·基]環己烧羧酸甲酯（式Π_Α中z=環己 基，C〇2A3=4-反式-CC^Me與Qkphj^oBn)之化合物）改用 96794A.doc -139- 200530238 {4-[l-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環 己基卜甲醇（式Π-Β中Z=環己基與(^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物） 替代；WNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.21 (ddd，2H，J=25.2 Ηζ，12·8 Ηζ，3·6 Hz)，1.65-1.71 (m，1H)，1.91 (ddd，2H，J=29.6 Hz，13.2 Hz，3·6 Hz)， 2.00-2.05 (m，2H)，2.12-2.16 (m，2H)，2.93 (tt，1H，J=11.6 Hz，4.0 Hz), 3.56 (d，2H，J=6.0 Hz), 5·11 (bs，2H)，5.16 (s，2H)，7.05 (ddd5 1H，J=8.0 Hz，2.8 Hz， 1.2 Hz)，7.07 (d，1H，J=5.2 Hz)，7·20-7·22 (m，2H)，7.23-7.24 (m，2H)， 7.31-7.35 (m，1H)，7.36-7.41 (m. 2H)，7.42-7.45 (m，2H); MS (ES) 429.5 (M+l) 〇
a)反式-{4-[l-(3-苯曱基氧-苯基）-8-氯-口米唾并[l，5-a]°it 啡-3-基]-¾己基卜甲醇（式Π_Β中Z=環己基與Qkph-^-OBn) 之化合物）：取含反式-苯甲基氧苯基）-8 -氣-味唾并 [l，5-a]吡畊-3-基]環己烷羧酸甲酯（800毫克，1.68毫莫耳） 之0.2M THF溶液冷卻至-78°C，分批添加LiAlH4(63.8毫 克，1.68毫莫耳）；反應容器離開-78°C冷卻槽，使之回升室 溫。2小時後，在反應混合物中添加EtOAc、Na2S04.l〇H20 與石夕膠，真空濃縮成育色固體。此產物經碎膠層析法，以 EtOAc溶離純化，產生所需產物之黃色固體；MS (ES) 448.2 (M+1)，450.2 (M+3) 〇 96794A.doc -140- 200530238
貝例12 ·順式-3-[8 -胺基-1-(3 -苯甲基氧-苯基）_σ米σ坐并 [l，5-a] %畊-3-基]-環丁醇（式I-F中Ζ3=順式-3-環丁基與 (^=Ρ1ι-(3_〇Βη)之化合物）：取3-[1-(3-苯甲基氧-苯基）_8_氣 -咪唑并[l，5-ap比畊-3-基]-環丁醇（式II-G中Z、順式-3-環丁 基與Q1==Ph-(3-OBn)之化合物）（84.0毫克，0.2毫莫耳）置入密 封管中’添加3 ·0毫升7 N NH3之MeOH溶液，加熱至11 〇°c 60小時。反應真空濃縮，溶於CH2C1^，使用HPFC，經5 克Jones矽膠管柱（2% MeOH·· CH2C12)純化，產生所需產物 之灰白色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.45-2.51 (m，2H)， 2.90-2.97 (m，2Η)，3·31 (q，1Η，J=8.0 Ηζ)，4·39 (q，1Η，J=7.0 Ηζ)，5.03 (brs， 1H), 5.15 (s5 2H), 7.03-7.13 (m? 2H), 7.23-7.52 (m, 9H); MS (ES) 387.3 (M+l)，389.3 (M+3)。
a)順式-[1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氣-咪唑并[l，5-a]吼畊 -3-基]-環丁醇（式II-G中Z3 =順式-3-環丁基與Qkph-P-OBn) 之化合物）：取含3-[ 1-(3-苯甲基氧苯基）-8-氯-咪唑并[l，5-a] 96794A.doc -141 - 200530238 π匕畊-3-基]-環丁顯j (式ΙΙβ；ρ中z3=順式-3-環丁基與 Qtph-O-OBn)之化合物）（80 0毫克，〇 2毫莫耳）之甲醇 -0¾¾溶液（1.0毫升）冷卻至〇它，添加MP-氫硼化物（200.0 毫克，2.0當量）。使反應混合物回升室溫24小時。濾出與樹 脂結合之還原劑，以EtOAc洗滌。合併之濾液真空濃縮成所 需產物之淡黃色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.61-2.68 (m， 2Η)，2·94-3·01 (m，2Η)，3·36 (q，1Η，J=8.0 Ηζ)，4·42 (q，1Η，J=7.3 Ηζ)，5.15 (s，2H)，7.00-7.09 (m，1H)，7.30-7.47 (m，9H)，7.56 (d，1H，J=5.0 Hz); MS (ES) 407.2 (M+l)，409.2 (M+3) 〇
1))3-|>(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯-味唑并[1，5-&]«比_-3-基]-環丁 _ (式II-F中Z3=3_環丁基與Qkph-p-OBn)之化合物）: 取3-氧代基-環丁烷羧酸[(3-苯曱基氧-苯基）-(3-氣-吡畊-2-基）-甲基]-醯胺（式III中R1==3-環丁酮與Qkph-p-OBn)之化 合物）（614.0毫克，1.5毫莫耳）溶於p〇ci3(8.〇毫升）與CH2C12 (2.0毫升）中，於55°C下攪拌24小時。反應混合物真空濃縮 成黃色固體，溶於冷EtOAc中，以冷的飽和NaHC03中和。 水層經EtOAc (3 X)萃取，合併之有機層經硫酸鈉脫水，過 濾、與真空濃縮。經HPFC使用20克Jones石夕膠管柱（50% EtOAc:Hex至 1% MeOH: CH2C12)純化後，自熱EtOH中再結 96794A.doc -142- 200530238 晶’產生所需產物之淡黃色固體；1H NMR (CDC13,4〇〇 MHz) δ 3.61-3.68 (m5 2H)，3.86-3.95 (m，3H)，5·15 (s，2H)，7·00-7·09 (ιη，1H)， 7.30-7.47 (m5 9H)? 7.61 (d, 1¾ J=5.0 Hz); MS (ES) 404.2 (M+l)5 406.2 (M+3)。或者，3-[M3_苯甲基氧·苯基）_8_氯·咪唑并 。比畊-3-基]-環丁酮可由1_(3_苯甲基氧苯基）_8_氯_3_(3•亞甲 基環丁基）-咪唑并[l，5_a]吼畊（實例44b)，依下列方法製備： 在含1-(3-苯甲基氧苯基）-8_氯_3_(3_亞甲基環丁基）_咪唑并 [l，5_a]吼畊（1〇0毫克，〇·25毫莫耳）之THF(3毫升）與水（1毫升） 溶液中添加ΝΜΟ(0·1毫升，〇·5毫莫耳，5〇%水溶液）與 ^^(^(^^◦^毫克^^毫莫耳卜所得混合物於室溫下 授拌一仪。TLC顯示反應已完成。以Na2SO3(160毫克，1.25 宅莫耳）中止反應後’以EtOAc(40毫升）與水（5毫升）稀釋， 以鹽水（20毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水。濾液減壓濃縮， 產生3_[1-(3•本甲基氧-苯基）_8_氯·味0坐并[i，5_a] ^比_ _3_ 基H-羥基甲基-環丁醇之黃色固體（100毫克）。LC-MS (Es，
Pos·): m/z 436/43 8 (3/1) [MIT]。取含;-苯甲基氧-苯基）_8_ 氣 -味唑并[l，5-apfc啩-3-基]-1-經基甲基_環丁醇之tHF(3毫升） 與水（1¾升）溶液冷卻至〇°C，添加過蛾酸納（64毫克，毫 莫耳）。使所得混合物在2小時内慢慢回升室溫。tLC顯示反 應已完成。混合物經EtOAc(40毫升）與水（5毫升）稀釋，以鹽 水（20毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水。濾液減壓濃縮，粗產 物經矽膠管柱層析法（己烷：EtOAc = 50:50->30:70)純化，產 生標題化合物之黃色固體（70毫克，兩步驟之產率7〇%); LC-MS (ES5 Pos.): m/z 404/406 (3/1) [MlT]; lU NMR (CDC135 400 MHz) δ 96794A.doc -143 - 200530238 3.60-3.67 (m，2H)，3·81-3·94 (m，3H)，5.14 (s，2Η)5 3·81_3·94 (m，3H)，7·06 (m，1H)，7.27-7.47 (m，9H)，7.59 (d，J=4.9 Hz，1H)。
c) 3-氧代基-環丁烷羧酸[(3_苯甲基氧_苯基兴^-氣^比畊 -2-基）-甲基]-酸胺（式ΠΙ中R〖=3_環丁 _與Qkph-p-OBn)之 化合物）：取3-氧代基_環丁燒魏酸（184·2毫克，ι·8毫莫 耳）、£0(3(529.1 毫克，2.8毫莫耳）與11€^(281.8毫克，1.8 毫莫耳）溶於CH2C12(18.0毫升）中，於室溫下攪拌1〇分鐘。 添加含C_(3-苯甲基氧-苯基）-c_(3-氣比畊-2-基）-甲基胺 (600.0毫克，1.8毫莫耳）之（^2〇12溶液（1.〇毫升）至反應混 合物中，於室溫下攪拌24小時。經HPFC使用20克Jones石夕膠 管柱（30%EtOAc:Hex至50%EtOAc:Hex)純化，產生所需產 物之白色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 3.07-3.22 (m，3H)， 3.42_3·48 (m，2Η)，5.03 (s，2Η)，6·55 (d，1Η，J=7.8 Ηζ)，6·89-6·96 (m，3Η)， 7.22-7.39 (m，5H，)，8.35 (d，1H，J=2.5 Hz)，8.50 (d，1H，J=2.5 Hz); MS (ES) 422.2 (M+l)，424.2 (M+3) 〇 r〇
實例13 : 1-(3-苯甲基氧苯基）_3-(1_甲基-六氫σ比啶_‘ 96794A. doc -144- 200530238 基）-咪唑并[l，5-a]吼畊_8-基胺（式j中r1=4_n_甲基六氫吼啶 與Qkph-P-OBn)之化合物）係依據上述實例工之製法製 備，但其中1-(3-苯甲基氧_苯基）-8_氣_3_環丁基_咪唑并 [l，5_a]吡畊（式II中Rk環丁基與Qi=Ph-(3_〇Bn)之化合物）改
峻并[l，5-a]。比呼（式Π中Ri=4_N_曱基六氳σ比啶與 Q^Ph-P-OBn)之化合物）替代；白色固體，經Gils〇nHpLC 純化，產生所需產物之甲酸鹽，為無色勝狀物；iH (CD3OD，400 MHz) δ 2.24-2.27 (m，4H)，2.94 (S，3H)，3·24 (m，1H)， 3.55-3.66 (m，4H)，5.17 (s，2H)，7.05-7.49 (m，l〇H)，7.65 (d，1H，J=5_l Hz); MS (ES) 414.3 (M+l)。
a) 1-(3 -苯甲基氧-苯基）-8_氣甲基-六氫啦。定基）·
Qkph-P-OBn)之化合物）係依據上述丨七·苯曱基氧-苯 基）-8 -氯-3-環丁基-咪唾并[i，5_a]ϋ比畊（式II中RL環丁基與 (^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）之合成法製備，但其中環丁烷羧 酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-η比畊-2-基）-甲基]醯胺改用1-曱基-六氫。比啶-4-羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吼畊-2-基）-曱基]-醯胺（式III中Ι^=4-Ν-甲基六氫吼啶與 Qtph-O-OBn)之化合物）替代；黃色油狀物；MS (ES) 433.2 96794A.doc -145- 200530238 (M+l), 435.2 (M+3) 〇
b) 1-甲基-六氫吼啶-4-羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吡 畊-2-基）-甲基]-醯胺（式III中Ι^=4-Ν·甲基六氫吼啶與 (^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）係依據上述環丁烷羧酸[(3-苯甲 基氧-苯基）-(3-氯-η比畊-2-基）-甲基]醯胺（式III中Rk環丁基 與（^=ΡΙι-(3-ΟΒη)之化合物）之合成法製備，但其中改用 甲基-六氫吡啶-4·羧酸替代環丁烷羧酸；1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.25-2.33 (brai，10H)，2·95 (brs，2H)，5.02 (s，1H)，6·50 (d，1H，J=7.8 Hz)，6.87-6.94 (m，3H)，7·19_7·38 (m，5H)，8.33 (d，1H，J=2.5 Hz)，8.50 (d， 1H，J=2.5 Hz), MS (ES) 451.2 (M+l)，453.2 (M+3)。
實例14 :順式_4_[8_胺基苯曱基氧-苯基兴咪唑并 [l，5-a]吼畊_3_基]-環己烷羧酸醯胺（式中Z=環己基， C(=0)NR2R3=4_順式 _C(=0)NH2與 Qkph-P-OBn)之化合物） 係依據上述實例10之製法製備，但其中反式-4-[ 1-(3-苯甲基 氧苯基）-8-氣-咪唑并比畊基]環己烷羧酸甲酯（式 Π-A 中 Z=環己基，c〇2a3=4-反式-C02Me與（^=Ρ1ι-(3·ΟΒη) 之化合物）改用順式苯甲基氧苯基氯-咪唑并 96794A.doc -146- 200530238 [1，5-&]吨畊_3-基]環己烷羧酸甲酯（化合物式11_八中2;=環己 基 ’ C02A3=4_ 順式 _c〇2Me 與（^ = Ρ1ι_(3·ΟΒη)之化合物）替 代；MS (ES) 442·4 (M+1)。
a)順式-4-[1-(3 -本甲基氧-苯基）-8 -氯-口米嗤并[l，5-a]n比口井 -3-基-環己烷羧酸曱酯（式II-A中Z=環己基，C02A3=4-順式 -C〇2Me與Q^Ph-Q-OBn)之化合物）係依據1-(3•苯甲基氧_ 苯基）-8 -氯-3-環丁基^米峻并[1，5-a] 井（式II中Rk環丁基 與（^==Ρ1ι-(3·ΟΒη)之化合物）之製法製備，但其中環丁烷羧 酸[(3-苯甲基氧-苯基M3-氯-吼畊-2-基）-甲基]醯胺（式ΙΠ中 R1^環丁基與Qkph-P-OBn)之化合物）改用順式-4-{[3-苯 甲基氧-本基]-氣比啡-2-基）-甲基}-胺甲酿基]-環己院魏 酸曱酯（式III中R1==反式-4-環己烷羧酸甲酯與 QLph-P-OBn)之化合物）替代；MS (ES) 476.2 (M+1)，478.2 (M+3) °
b)順式-4_{((3 -苯甲基氧-苯基）-(3-1-α比呼-2-基）-甲基）_ 96794A.doc -147- 200530238 胺甲醯基卜環己烷羧酸甲酯（式IIItRl =順式環己烷羧酸 甲醋與Q^Ph-p-OBn)之化合物）係依據上述環丁烷羧酸 [(3-苯甲基氧-苯基）— (3ϋ畊-2-基）_甲基]醯胺（式πι中 R1 =環丁基與Q^Ph-P-OBn)之化合物）之合成法製備，但其 中改用順式-環己烷-1,4-二羧酸單甲酯替代環丁烷羧酸，MS (ES) 494·3 (M+l)，496.3 (M+3)。
實例15 :順式-{4_[8-胺基小(3-苯甲基氧_苯基）_咪唑并 [l，5-a]n比畊-3-基]-環己基}•甲醇（式ι_β中ζ=環己基與 卩1=?11-(3-0311)之化合物）係依據上述反式-4-[8-胺基-1-(3· 苯曱基氧-苯基）-咪唑并[1，5-a]σ比畊_3_基]-環己烧魏酸醯胺 之合成法製備，但其中順式-4-[1-(3-苯甲基氧苯基）_8_氯· 咪唑并[l，5-ap比畊-3-基]環己烷羧酸甲酯（式Π-Α中z=環己 基，C02A=4-順式_C02Me與Qkph-p-OBn)之化合物）改用 {4-0(3-苯甲基氧-苯基）-8_氣-味唑并[i，5-ap比喷-3-基卜環 己基卜曱醇（式II-B中Z=環己基與Qi=Ph_(3_〇Bn)之化合物） 替代；MS (ES) 429·2 (M+1)。 96794A.doc -148- 200530238
OBn HO a)順式-(4-1(3-苯甲基氧_苯基）_8_氯“米。坐并啦 呼小基]_環己基卜甲醇（式Η·8中㈣己基與Ql=ph_(3_〇Bn) 之化。物）係依據上述反式_{4_tl_(3.笨甲基氧·苯基）冬氣_ =哇并[1，5吻冰3.基]-環己基卜甲醇（式„射2=反式从 衣己基與Q _Ph_(3_〇Bn)之化合物）之合成法製備，但其中 四、[(3苯甲基氧苯基）_8_氯-咪唑并[1，5-&]°比畊-3-基] %己院M甲S旨改用順式-4·[1·(3·苯甲基氧苯基）_8_氣-味 口坐并[l，5_al 口比口并d η 、基]環己烷羧酸甲酯替代；MS (ES) 448.2 (M+1)，450.2 (M+3) 〇 實例16 ·順式、2]4-[8_胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 [’ a]比啩_3_基]-環己基甲基卜異吲哚β1，3-二酮（式，中 z==順式-1 4_擇P苴 9 ，衣，A2=酞醯亞胺基與Qkph-P-OBn)之化 合物）之葡、、木4 I . I’天 下·取順式-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯 =)米唑并[1，5-a]°比啩-3-基]-環己基卜甲醇（式I-B中Z=順式 ’4 %己基與QUpiK3-〇Bn)之化合物）（175毫克，0.41毫 96794A.d〇c -149- 200530238 莫耳）、酞醯亞胺（72毫克，0·49毫莫耳）及與樹脂結合之三 苯基膦（PS-PhsP [Argonaut，2.33毫莫耳/克])(263毫克）溶於 2毫升THF中，蒸發，置於氮蒙氣下，添加DIAD(97微升， 〇 · 4 9愛莫耳）。攪;拌16小時後，反應混合物經棉填料管過渡， 以6XEtOAc洗滌，真空濃縮與經矽膠管柱層析法純化（3〇% EtOAc/己烷至70% EtOAc/己烷之梯度），產生所需產物之泡 沫狀黃色固體；MS (ES+): m/z 558·5 (M+1)。
實例17 :反式-2-(4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）_咪σ坐并 [1，5-乱]〇比啡-3-基]-環己基甲基）-異。弓丨11朵_1，3-二_(式1_。，中 Ζ=4-反式-環己基，Α2=酞醯亞胺基與Qkph-p-OBn)之化合 物）係依據上述實例16之製法製備，但其中順式-{4_[8-胺基 小（3 -苯曱基氧-苯基）-味0坐并[1，5^]11比^1井-3-基]-環己基}_甲 醇改用反式-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）_咪唾并[i，5_a] 吡畊-3-基]-環己基卜甲醇替代；MS^S+y.m/zSSS.qMHV
Ο 96794A.doc -150- 200530238 實例18 :順式-3-(4-胺基甲基-環己基）-1-(3·苯甲基氧·苯 基）-咪唑并[l，5-a]吼呼-8-基胺（式Ι-C”中Ζ=順式-1，4-環己基 與（^=Ρ1ι-(3-ΟΒη)之化合物）之製法如下：取含順式-2-{4-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊-3-基]-環己基 甲基卜異吲哚-1,3-二酮（式Ι-C中Z=順式-1，4-環己基，A2=酞 醯亞胺基與QkPh-P-OBn)之化合物）(490毫克，0.92毫莫耳） 之乙醇溶液，添加過量肼（10微升），於室溫下攪拌16小時。 溶液經多孔玻璃漏斗過濾，固體經EtOH(4x)洗滌。濾液真 空濃縮，粗產物經高壓急驟層析法（HPFC)純化（添加乾物， CH2C12S2%約7 N NH3之MeOH/CH2Cl2溶液梯度），產生所 需產物之白色泡沫狀固體；iHNMR (400 MHz，CDC13) δ 1.66-1,72 (m，4Η)，1.77-1.86 (m，4Η)，2.00-2.07 (m，3Η)，2·75 (d，2Η，J=8.0 Ηζ)， 3·10-3·13 (m，1H)，5·10 (bs，2H)，5.14 (s，2H)，7.00-7.04 (m，2H)，7.18-7.25 (m，3H)，7.33-7.46 (m，6H); MS (ES+): m/z 428.4 [MET]。
實例19 :反式-3-(4-胺基曱基-環己基）_i_(3-苯甲基氧-苯 基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺（式Ι-C”中Z=反式-1，4·環己基 與QLph-p-OBn)之化合物）係依據上述順式-3-(4-胺基甲基-環己基）-1-(3-苯曱基氧-苯基米唾并[1，5-a]n比啡-8-基胺（式 I-Cn中Z=順式-1,4 -環己基與QbPh-O-OBn)之化合物）之合 96794A.doc -151 - 200530238 成法製備，但其中順式-2-{4-[8-胺基-1-(3-笨甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊-3-基]-環己基甲基卜異吲哚-1，3-二酮（式 I-Cf中Z=順式-1,4-環己基，A2 =酞醯亞胺基與Qkph-p-OBn) 之化合物）改用反式-2-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）_咪 唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環己基甲基卜異吲哚-i，3_二酮（式 I-CV中Z=反式-1，4-環己基，A2 =酞醯亞胺基與Qkph-p-OBn) 之化合物）替代；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.13 (ddd，2H，J=25.2 Hz，12·8 Hz，3·6 Hz)，1.31-1.52 (m，3H)，1·88 (ddd，2H，J=29.6 Hz，13.2 Hz， 3·6 Hz)，2.00-2.05 (m，2H)，2.12-2.16 (m，2H)，2.62 (d，2H，J=6.4 Hz)，2.93 (tt，1H，J=11.6 Hz，4.0 Hz)，5·02 (bs，2H)，5.14 (s，2H)，7.01 (ddd，1H，J=8.0 Hz，2.8 Hz，1.2 Hz)，7.04 (d，1H，J=5.2 Hz)，7.21-7.22 (m，2H)，7.23-7.24 (m， 2H)，7.34-7.36 (m，1H)，7.36-7.41 (m，2H)，7.42-7.45 (m，2H); MS (ES) 428.5 (M+l) 〇
貫例20 :順式-N-{4-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑 并[’5 a]比井-3-基]-環己基甲基卜乙酸胺（式i_c，，，中z=順式 14-¼ 己基，R2=H，R3 = C(=C〇CH3 與 Qi=ph(3_〇Bn)之化合 物）之製法如下：取順式-3_(4-胺基甲基-環己基）_卜（3_苯曱 基氧-笨基）-咪唑并[丨，5_a]。比畊_8_基胺（式I_C，，中z=順式 込4 %己基與Q =ph_(3 〇Bn)之化合物）（1〇 8毫克，〇 〇3毫 96794A.d〇c -152- 200530238 莫耳）溶於0·3毫升氯仿中，添加ps-DIEA(10毫克，0 04毫莫 耳）後，添加乙酸酐（2· 1微升，〇.〇2毫莫耳），攪拌〇·5小時。 溶液經棉填料管過濾，固體經氯仿（4χ)洗滌。濾液真空濃 縮，粗產物經矽膠層析法純化（2%約7 ν ΝΗ3之 MeOH/CHAl2溶液），產生所需產物之泡沫狀白色固體； MS (ES) 470.5 (M+1)。
實例21 :反式-N-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基> 咪唑 并[l，5-ap比畊_3_基]-環己基甲基乙醯胺（式！<，，，中2 =反 式-1，4-環己基，R2=H，R3 = C(=0)CH3 與(^=Ρ1ι-(3_〇Βη)之化 合物）係依據上述順式-Ν_{4-[8-胺基-1-(3_苯甲基氧_苯基）一 咪唑并[l，5-a]。比畊-3-基]-環己基甲基卜乙醯胺（式ζ= 順式-1，4-環己基，R2=H, R3 = C(=0)CH3 與 Qkph-p-OBn)之 化合物）之合成法製備，但其中順式-3-(4-胺基甲基_環己 基）-1-(3 -苯甲基氧-苯基）-味唾并[l，5-a] °比啡_8_基胺（式I-C，， 中Z =順式-1，4-環己基與Qkph-p-OBn)之化合物）改用反式 -3-(4-胺基甲基-環己基）-1-(3-苯甲基氧-苯基）_咪嗤并[1，5-a] 吡畊-8-基胺（式Ι-C”中Z=反式-1，4-環己基與Qkph^-OBn) 之化合物）替代；iHNMRGOO MHz，CDC13) δ 1.18 (ddd，2H，J=25.2 Hz， 12·8 Hz，3·6 Hz)，1·6(Μ·66 (m，1H)，1.85 (ddd，2H，J=29.6 Hz，13.2 Hz，3·6 96794A_doc -153 - 200530238 Ηζ)，1·944·98 (m，2H)，2·01 (s，3H)，2β〇8·2·12 (m，2H)，2.90 (tt，1H，J=11.6 Hz，4.0 Hz)，3.20 (dd，2H，J=6.4 Hz，6.4 Hz)，5.07 (bs，2H)，5.14 (s，2H)，5.49 (m，1H)，7.02 (ddd，1H，J=8.0 Hz，2.8 Hz，1·2 Hz)，7.04 (d，1H，J=5.2 Hz)， 7.19-7.22 (m5 2H)5 7.23-7.24 (m, 2H)? 7.31-7.36 (m5 1H), 7.36-7.41 (m? 2H), 7.43-7.46 (m，2H); MS (ES) 470.5 (M+l)。
下列實例係依據實例1-22之說明製備，除非另有說明。 只例2 2 · 1 -聯苯-3 -基_ 3 -壞丁基口米σ坐弁[1，5 - a] 〇比呼-8 -基 胺··依據1_(3_苯甲基氧-苯基）-3-環丁基-咪唑并，井 -8-基胺之製法製備，白色固體，MS (ES) 341.38 (M+1)。
a) 本_3_基-8 -氣-3-ί哀丁基u米ϋ坐弁[l，5-a]att p井··依據 卜(3_笨甲基氧-苯基）氣_3_環丁基_咪唑并[丨^…吨畊之製 法製備，黃色固體，MS (ES) 360.36 (M+1)。 96794A.doc -154- 200530238
b)環丁烷羧酸[聯笨基-(3-氯吡畊-2-基）曱基]醯胺： 依據環丁烷羧[(3-苯甲基氧_苯基^士氯^比啡_2_基）_甲基] 醯胺之製法製備，灰白色油狀物，MS (ES) 3 78.3 7 (M+1)。
c) C-聯苯-3·基-C_(3-氣咐^井-2-基）_甲基胺：依據c_(3-苯 甲基氧-苯基）-C-(3-氯-吡畊-2-基）-甲基胺之製法製備，撥色 油狀物，MS (ES) 296.18 (M+1)，279.18 (M-17)。
d) 2-[聯苯-3-基-(3-氣吡畊-2-基）-甲基]-異吲哚_1，3-二酮: 依據2-[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吼畊-2-基）-甲基]-異吲哚 -I，3·二_之製法製備，橙色油狀物，MS(ES)426.92(M+1)。
96794A.doc 200530238 e)聯苯-3-基-(3-氯11比畊-2-基）-甲醇：依據（3-氯比畊-2-基）-(3-苯甲基氧-苯基）-甲醇之製法製備，橙色油狀物，MS (ES) 297.11 (M+1)，278.13 (M-17)。
f)聯苯-3-甲醛：由3-溴-苯甲基醛與苯基二羥硼酸，使用 Pd(PPh3)4、K2C03、4:1 DMF:H20(詳細說明參見實例 24-26 中鈴木反應類似物（Suzuki analogues)之一般合成法）’依據 下列參考文獻中說明之標準鈴木反應（Suzuki)偶合法製 備：Strongin，R.M.等人 Org· Lett·，2000, 20, 3201-3204;澄清油狀 物，1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.38-7.51 (m，3H)，7.60-7.65 (m5 3H)， 7.87 (dd，2H，J=2.8 Hz，8·4 Hz)，8.11-8.12 (m，1H)，10.0 (s，1H); MS (ES) 183.28 (M+l)。
實例23 : 1-(3-溴-苯基）-3-環丁基咪唑并[l，5-a]Ab_-8-基 胺：依據1-(3-苯甲基氧苯基）_3-環丁基咪唑并[l，5-a]吼 畊-8-基胺之製法製備，淡粉紅色固體，NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.02-2.21 (m，2H)，2·45_2.65 (m，4H)，3·81 (p，1H，J=8.8 Ηζ)，5·03 (bs，2H)，7.07 (d，1H，J=4.8 Hz)，7.13 (d，1H，J=4.8 Hz)，7.33-7.37 (m， 1Η)，7·53 (d，1H，J=7.2 Hz)，7.60 (d，1H，J=7.2 Hz)，7.88 (d，1H，J=1.6 Hz)。 96794A.doc -156- 200530238
Br a) 1-(3-溴苯基）-8-氣-3-環丁基咪唑并[l，5-a]吼畊··依據 1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯_3_環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊之製 法製備，黃色固體。W NMR(CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.04-2.22 (m，2H)， 2.50-2.67 (m，4H)，3·84 (p，1H，J=8.8 Hz)，7.29-7.33 (m，2Η)，7·51 (d，1H， J=4,8 Hz)，7.52-7.55 (m，1H)，7.61-7.64 (m，1H)，7·86-7·87 (m，1H)。
b)環丁烷羧酸[(3-溴苯基）-(3-氣吡畊-2-基）甲基]醯胺： 依據環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）_(3_氣-吼畊-2-基）-甲 基]醯胺之製法製備，白色固體，4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.83-2.02 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 4H), 3.09 (p, 1H? J=8.8 Hz), 6.53 (d? 1H, J=8.0 Hz)，7.08 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.16-7.20 (m，1H)，7.34-7.43 (m，3H)，7·37 (d，1H，J=2.8 Hz)，8·53 (d，1H，J=2.8 Hz)。
c) C-(3-溴苯基）-C-(3-氣吨啡-2-基）_甲基胺：依據C-(3_苯 96794A.doc -157- 200530238 甲基氧-苯基）-C-(3-氯-吡畊-2-基）-甲基胺之製法製備，橙色 油狀物，1HNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 5·54 (s，1Η)，7·17-7·21 (m，1H)，7.31 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，7·39 (d，1Η，J=8.4 Ηζ)，7.51-7.53 (d，lH，J=8.4 Ηζ)，8.31 (d， 1H，J=2.8 Hz)，8.56 (d，1H，J=2.4 Hz)。
d) 2-[(3-溴苯基）-(3-氯吼畊-2-基）-甲基]-異吲哚-13-二 嗣：依據2-[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氣-吼畊-2-基）-甲基]-異 吲哚-1,3-二酮之製法製備，橙色油狀物，1HNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 6.84 (s，1H)，7.47-7.53 (m，2H)，7·74-7·86 (m，6H)，8·37 (dd，1H， J=1.2 Hz，2.6 Hz)，8.48 (d，1H，J=2.4 Hz)。
6)(3-漠苯基）-(3-氣°比?井-2-基）_曱醇：依據（3-氯-。比呼-2-基）-(3-苯甲基氧-苯基）-甲醇之製法製備，淡黃色固體，1η NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 4·66 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，5·98 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)， 7.18-7.23 (m，1H)，7.29-7.49 (m，3H)，8.40 (d, 1H，J=2.4 Hz)，8·57 (d，1H， J=2.4 Hz) 〇
96794A. doc -158- 200530238 鈐木反應類似物實例24_26之一般合成法 反應前，先以經N2沖刷4:1 DMF:H20溶液45分鐘。取1-(3-溴-苯基）-3-環丁基咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺（1 ·0當量）、合 適之二羥硼酸（1.1當量）、K2C03(2.25當量）與PS_Pd(Ph3)4 (〇·〇5當量）於足量4:1 DMF:H20中和成漿狀物，產生0.25 Μ 溶液。攪拌加熱反應混合物至90°C —夜，冷卻，以CH2C12 稀釋，經寅氏鹽過濾，再以CH2C12洗滌樹脂。濾液真空濃 縮，再溶於DCM中，經層析法純化（Jones Flashmaster Personal，50:50 己烧：EtOAc至 100% EtOAc)，產生所需味 唑并吡畊實例24-26。 實例24 : 1-(4’-第三丁基聯苯-3-基）-3-環丁基咪唑并 [l，5-a]吡畊-8_基胺：淡褐色固體，iHNMRCCDC^dOOMHzW 1·34 (s，9H)，2.02-2.21 (m，2H)，2·45-2·68 (m，4H)，3.83 (p，1H，J=8.8 Hz)， 5·18 (bs，2H)，7.06 (d，1H，J=5.2 Hz)，7.13 (d，1H，J=5.2 Hz), 7.50-7.65 (m， 7H)，7.89 (d，1H，J=1.6 Hz)。
實例25 ·· 3-環丁基小(4f-甲基聯苯_3-基）-咪唑并[l，5-a]吡 畊-8-基胺：灰白色固體，MS (ES) 355.37 (M+1)。 96794A.doc -159- 200530238
貫例26 : 3-環丁基小（4，-甲氧基聯苯_3_基）-咪唑并[l，5-a] α比呼_8_基胺：白色固體，MS(ES)371.21(M+1)。
、 1-(3 -本甲基氧本基）-3·環戊基曱基味嗤并[1，5-a] °比啡-8-基胺··依據1-(3_笨甲基氧—苯基）環丁基_咪唑并 [1’54]咐^井_8_基胺之製法製備，澄清油狀物，以8(於）3992〇 (M+1) 〇
a) 1-(3-笨甲基氡苯基）_8_氯_3_環戊基甲基咪唑并[丨，^^ 吡畊。依據W3·苯甲基氧-苯基）-8-氯-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a]吼坪之製法製備，黃色油狀物，ms(ES) 418.37 (M+1)。 96794A.doc -160 - 200530238
ο b) N-[(3-苯甲基氧苯基）_(3_氯n比畊_2_基）_甲基卜2-環戊 基-乙醯胺··依據環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基χ3_氯-吡 畊-2-基）-甲基]醯胺之製法製備，白色固體，MS (ES) 436 32 (M+1) 〇
實例28 : 1-(3-苯甲基氧苯基）_3_環己基甲基咪唑并[i，5_a] 吼畊-8-基胺：依據1-(3-苯曱基氧-苯基環丁基_咪唑并 [l，5-a]%t畊-8-基胺之製法製備，白色固體，iHNMR(Cdc13,400 MHz) δ 1.07-1.27 (m，5H)，1.64-1.73 (m，5H)，1·83-1·93 (m，1H)，2.86 (d，1H， J=6.8 Hz)，5.02 (bs，2H)，5.15 (s，2H)，7.01-7.06 (m，2H)，7.19 (d，1H，J=2.0 Hz，4.8 Hz)，7.23-7.25 (m，2H)，7.33-7.46 (m，7H)。
a) 1-(3 -本曱基氧苯基）_§ -氣_3-環己基曱基咪n坐并[i，5-a] 96794A.doc -161 - 200530238 。比呼：依據1-(3 -苯甲基氧-苯基）-8•氣-3-環丁基-味哇并 [1，5-a]吡畊之製法製備，黃色油狀物，1HNMR(CDC13, 400 MHz) δ 1.08-1.26 (m，5H)，1.66-1.73 (m，5H)，1.85-1.93 (m，1H)，2.92 (d，1H，J=7.2 Hz)，5.14(s，2H)，7·03 (dd，1H，J=2.0 Hz，7.8 Hz)，7.29-7.41 (m，6H)， 7.44-7.46 (m5 2H)，8.32 (d，1H· J=2.0 Hz)，7.59 (d，1H，J=4.8 Hz)。
b) N-[(3-苯甲基氧苯基）·(3-氯吼畊-2-基）-甲基]-2·環己 基-乙醯胺··依據環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-吡 畊基）-甲基]醯胺之製法製備，白色固體，iH NMr (CDCi3, 400 MHz) δ 0.88-0.97 (m，2H)，1.09-1.29 (m，3H)，1.63-L82 (m，6H)，2.11 (d， 1H，J=7.2 Hz)，5.02 (s，2H)，6·55 (d，1H，J=7.6 Hz), 6.86-6.94 (m，3H)，7·03 (d，1H，J=7_6 Hz)，7.19-7.25 (m，1H)，7.30-7.40 (m，6H)，8·32 (d，1H，J=2.0 Hz)，8.49 (d· 1H，J=2.0 Hz)。
實例29 : l-(3_苯甲基氧笨基）_咪唑并比畊-8_基 胺：依據1-(3-苯甲基氧-苯基）_3-環丁基_咪唑并[〖,5^]。比畊 基胺之製法製備，白色固體，iHNMR^CDCl^OOMHzM 5.09 96794A.doc -162- 200530238 (bs, 2H)，5·15 (s，2H)，7.05-7.10 (m，3H)，7.34-7.45 (m，8H)，8.11 (s，1H)。
a) 1-(3-苯甲基氧苯基）-8-氯咪唑并[l，5-ap比畊：依據1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]。比畊之製法製 備，黃色油狀物，MS (ES) 336.06 (M+1)。
b) N-[(3 -苯甲基氧苯基）-(3 -氯σ比畊-2-基）_甲基]-甲酿 胺：依據環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）-(3-氯-η比啡-2-基）-曱基]醯胺之製法製備，白色固體，iHNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 5.03 (s，2Η)，6·62 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，6.88-6.97 (m，3Η)，7.22-7.24 (m· 1Η)， 7.32-7.41 (m，5H)，8.29 (bs，1H)，8.35 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.51 (d，1H，J=2.0
Hz) 〇
實例30 : 1-(3-苯甲基氧苯基三氟甲基咪唑并[丨， 畊-8-基胺··依據1-(3-苯甲基氧-苯基）-3_環丁基-咪唑并 [l，5-ap比畊-8-基胺之製法製備，粉紅色固體，iHNMR(CDCl3, 400 MHz) δ 5.15 (s，2H)，5·25 (bs，2H)，7.08-7.11 (m，1H)，7.23-7.29 (m，3H)， 96794A.doc -163 - 200530238 7.34-7.45 (m，6H)，7.54 (d，1H，J=4.8 Hz)。
a) 1-(3-苯甲基氧苯基）-8-氯-3·三氟甲基咪唑并[l，5-ap比 畊：依據1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯-3-環丁基-咪唑并[l，5-a] 吡畊之製法製備，黃色油狀物，1HNMR(CDCl3,400^IHz)δ5.14 (s，2H)，7.08-7.11 (m，1H)，7.28-7.46 (m，8H)，7·59 (d，1H，J=4.8 Hz)，7.99 (d， 1H? J=5.2 Hz) 〇
b) N_[(3_苯甲基氧苯基）_(3_氯吼畊_2_基）_甲基]_2,2,2-三 氟乙醯胺··依據環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-苯基）_(3_氯-吡 畊-2-基）-甲基]醯胺之製法製備，白色固體，ιΗ （CDCl3, 400 MHz) δ 5·03 (s，2H)，6.46 (d，1H，J=7.6 Hz)，6.92-6.96 (m，3Η)，7·28-7·41 (m，5H)，8·16 (d，1H，J=6.4 Hz)，8.40 (d，1H，J=2.4 Hz)，8·55 (d，1H，J=2.4
Hz) 〇
96794A.doc -164- 200530238
實例31:4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧苯基）-咪哇并[1，5«^]11比 畊-3-基]-苯醯胺：依據1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-環丁基-咪 唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺之製法製備，黃色固體，iHNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.20 (s，2H)，6·23 (bs, 2H)，7.12 (dd，1H，J=2.4 Hz， 8.2 Hz)，7.16 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.27 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.32-7.50 (m，8H)， 7.85 (d,lH5 J=5.2 Hz), 7.96 (d, 2H3 J=8.8 Hz)3 8.07 (d5 2H? J=8.8 Hz)? 8.14 (bs，1H)。
a) 4-[l-(3 -苯甲基氧苯基）-8-氣味σ坐并[i，5_a] η比p井_3_基卜 苯甲酸甲酯：依據1-(3-苯甲基氧-苯基）_8_氣_3_環丁基-咪 唑并[l，5-a]吡畊之製法製備，黃色固體，MS (ES) 469.90 (M+1)。
b) N-[(3-苯曱基氧苯基）-(3-氯。比畊_2_基）-甲基]-對酞酸 曱酯：依據環丁烷羧酸[(3-笨曱基氧-苯基）_(3_氣-吡啩-2-基）-甲基]醯胺之製法製備，黃色固體，MS (ES) 490.01 (M+2)。 96794A.doc -165- 200530238
0 ? 實例32 : 3-環丁基-1-苯基咪唑并[l，5-a]吡畊-8_基胺：使 氣態NH3凝縮至加壓管中冷卻（-78°C)之含8-氯-3-環丁基小 苯基咪唑并[l，5-a]吼畊（602.9毫克，2.125毫莫耳）之 NH3/i-PrOH(2M，15毫升）溶液中，直到體積加倍為止。管子 密封後，加熱至ll〇°C 2天。真空排除過量NH3/i-PrOH，殘 質經CH2C12(3x30毫升）萃取，合併有機層，以鹽水（3x30毫 升）洗滌，經無水硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。所得產物（670 毫克）自EtOAc中再結晶，產生393.3毫克（70%，1.488毫莫 耳）標題化合物之淺粉紅色晶體。取母液真空濃縮至約 50%，再自EtOAc中再結晶一次，再產生38.4 毫克（7%， 0.145毫莫耳）標題化合物之粉紅色晶體，經HPLC測得純度 >99%; mp.l64-166〇C J !H NMR (CDC13? 400 MHz) δ 1.98-2.09 (m5 1Η)? 2.11-2.23 (m，1H)，2.44-2.54 (m，2H)，2.58-2.70 (m，2H)，3·82 (quint，J=8.4 Hz，1H)，5.02 (s，br，-NH2)，7.05 (d，J=4.8 Hz，1H)，7.12 (d，J=5.2 Hz，1H)， 7.38-7.43 (m，1H)，7.46-7.53 (m，2H)，7.65-7.70 (m，2H)。13C NMR (CDC13, 100.6 MHz，DEPT135): δ 18.87 (-)，26.94 (2C，-)，3L48 (+)，106.61 (+)， 113.93 (Cquart)，127.43 (+)，128.08 (+)，128.81 (2C，+)，129.67 (2C，+)，134.87 (Cquart)，135.32 (Cquart)，143.90 (Cquart)，151.75 (Cquart)。MS (ES+): m/z 265.2 (100) [MKT] 〇 96794A.doc -166- 200530238
a) 8-氯·3-環丁基-i_苯基咪唾并[i，5_a]n&_ :取含環丁烧 羧酸[(3-氯吼畊-2_基）_苯基甲基]_醯胺（71〇毫克，2·35毫莫 耳）與POC13 (15毫升，25克，163毫莫耳）之混合物於氮蒙氣 下加熱至55 C 2 1小時。真空蒸發p〇ci3，添加νη3之i-PrOH · (2 M，1 5愛：升）冷溶液，直到pH呈驗性為止，採用旋轉蒸發 法排除過量溶劑。粗產物懸浮在EtOAc與dH20之間，分層， 水層經EtOAc (4x50mL)萃取。合併之有機層經NaHC03飽和水 溶液（2x50毫升）與鹽水（ιχ5〇毫升）洗滌，經無水MgS〇4脫 水，與過濾。取樣經矽膠填料，使用10% EtOAc:CH2Cl2(250 毫升）過濾純化，濾液真空濃縮，產生602.9毫克（90°/。，2.125 毫莫耳）標題化合物，其中包含約0.5當量還原之DIAD與 <0.06當量環丁烷羧酸[(3-氯吼畊-2-基）-苯基甲基]-醯胺（4) ® 之金黃色固體；1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.00-2.11 (m，1H)， 2.13-2.26 (m，1H)，2.47-2.57 (m，2H)，2.60-2.72 (m，2H)，3.85 (quint，J=8.4 Hz, 1H)，7.30 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.38-7.47 (m，3H)，7.50 (d，J=5.2 Hz，1H)， 7.67-7.71 (m，2H)。MS (ES+); m/z 284.1/286.1 (100/55) [MH"]。 96794a.doc -167- 200530238
)襄丁烧缓酉夂[(3_氯0比__2_基）_苯基甲基]醯胺··取含 C (3氯比井2_基）_c_苯基甲基胺（61〇·7毫克，2 78〇毫莫 耳）、DMAP(17 毫克，〇·139 毫莫耳）與（iPr)2EtN(726 微升， 539毫克，4.17毫莫耳）之無水CH2C12(1〇毫升）溶液，冷卻至 〇C ’於氮蒙氣下添加環丁烷羰基氯（35〇微升，363毫克， 3.058毫莫耳），離開冷卻槽，反應混合物於周溫下攪拌2小 時。反應混合物加蒸餾水中止反應，溶KCH2Cl2 (3χ2〇毫 升），以（各 1x30毫升）0.25 Μ檸檬酸（pH 2-3)、dH20、NaHC03
飽和水溶液與鹽水洗滌，經無水MgS04脫水，與過渡。取 樣經石夕膠填料，使用10% EtOAc:CH2Cl2 (250毫升）過濾純 化，濾液真空濃縮，產生標題化合物之金黃色固體；iHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 1·80-2·02 (m，2H)，2.10-2.22 (m，2H)，2.22-2.34 (m， 2H)，3.09 (quint，J=8.4 Hz，1H)，6·58 (d，J=7.6 Hz，1H), 7.01 (d，J=8.0 Hz5 1H)，7.24-7.36 (m，5H)，8_33 (d，J=2,4 Hz，1H)，8.52 (d，J=2.0 Hz，1H)。
c) C_(3-氣。比畊-2-基）-C-苯基甲基胺··在含2-[(3_氣啦畊-2-基）-苯基甲基]-異吲哚-1，3-二酮（7.70克，22毫莫耳）（含約 96794A.doc -168- 200530238 0.77當量還原之DIAD)2Et0H (10毫升）與共溶劑 CH2C12 (15毫升）之溶液中添加N2H4 (10毫升，7.91克’ 0.172 mol)， 於室溫與氮蒙氣下擾拌反應溶液1天。懸浮液過濾、’撥色固 體經CH2C12洗滌數次，濾液真空濃縮。殘質懸浮在 HCl(2M)/EtOAc之間，EtOAc層棄不要。水層使用NaOH調 成鹼性pH，以CH2C12 (5x60毫升）萃取，以鹽水（2x50毫升） 洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生2.1923克（45% ; 9.9795毫莫耳）標題化合物，其包含約〇.1當量還原之 DIAD，為褐色油狀物；1HNMR(CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.24 (s，br，2H)， 5.56 (s，1H)，7.26-7.38 (m，5H)，8.27 (s，1H)，8.55 (s，1H)。MS (ES+): m/z 203.2/205.2 (100/73) 〇 C_(3-氯吼畊-2-基）-C-苯基甲基胺鹽酸鹽（2HC1) ··在含 C-(3·氯处畊-2·基）-C_苯基甲基胺（1.582克，7.20毫莫耳）之 1，4-二$烷（S5毫升）溶液中添加沉1(2毫升，7.55毫莫耳，4 Μ 1，4-一吟烧溶液），靜置約5分鐘。反應混合物過濾，固體 經1，4-一’烧洗滌數次，產生標題化合物之黃褐色固體。 MMR測得樣本中包含約〇·丨當量丨，心二噚烷；lHNMR(d_Me〇H， 400 ΜΗζ) δ 5·85 (s，1H)，7.35 (s，1H)，8·44 (d，J=2.4 Hz，1H)，8·65 (d，J=2.4 Ηζ，1Η)。
d) 2-[(3_氯°比啡基苯基甲基]異吲哚-1，3·二酮：依據 2-[(3-苯甲基氧_苯基）_(3_氯^比畊_2_基）_曱基]_異吲哚 96794A.doc -169- 200530238 二酮之製法製備，黃色油狀物，MS (ES) 350.04 (Μ+l)。
e) (3-氯吼畊-2-基）-苯基甲醇：依據（3_氣_0比畊-2-基）-(3-苯甲基氧-苯基）-甲醇之製法製備，黃色固體，iHNMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.62 (d5 1H, J=8.0 Hz)? 6.04 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29-7.36 (m? 5H)，8.37 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.56 (d，1H，J=2.4 Hz)。
實例33與34之一般製法··在含反式甲苯_4_磺酸4_ [8-胺 基-1-(3 -苯曱基氧-苯基）味唑并[i，5_a] α比畊_3_基]-環己基甲 酯（200毫克，0.34毫莫耳）之THF溶液（3毫升）之密封管中添 加吖丁啶（8.92毫莫耳，510毫克），於50°C下攪拌24小時。 反應混合物真空濃縮，分溶於EtOAc與飽和NaHC03之間。 有機層經飽和NaHC03(2x)、水（1χ)、鹽水（ΐχ)洗滌，經Na2S04 脫水，過濾與濃縮成黃色油狀物。粗產物經矽膠管柱層析 法純化[Jones Flashmaster，5克/25毫升卡管，以CH2C12至 2%約7 N NH3之MeOH/CH2Cl2溶液溶離]，產生反式-3-(4-吖丁唆-l-基甲基-環己基）-1-(3 -苯甲基氧-苯基）-味唾并 [l，5-a]吡畊-8-基胺之白色固體（130毫克，82%)。 實例33 :(反式-3-(4-吖丁啶小基甲基_環己基）-1-(3-苯甲 96794A.doc -170- 200530238 基氧-苯基米唾并[l,5-a]。比,井
貝例34 ·反式1-(3-笨甲基氧·苯基）_3_(4_吡嘻啶小基甲基 壤己基）小米吐并[1，5-小比呼_8-基胺）：MS(ES+);m/z482.3。
a)反式-曱苯-4-磺酸4_[8_胺基-丨气％苯甲基氧-苯基）咪 哇并[l，5-a；h比呼-3_基]-環己基甲酯：取含反式_(4_[8_胺 基-1-(3·苯甲基氧-苯基）_咪唑并以，5_a]a比畊_3_基卜環己基卜 甲醇（2.00克，4.67毫莫耳）之吡啶溶液（23毫升）冷卻至_2〇。〇， 添加Ts2〇(1.52克，4·67毫莫耳）。使反應回升室溫，攪拌16 % 小時。混合物真空濃縮成黃褐色泡沫狀物，分溶於chci3 與水之間。有機層經1 M NaOH(2x)、水（lx)、鹽水（lx)洗滌， 經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生黃褐色泡沫狀物。粗產 物經石夕膠管柱層析法純化[Jones Flashmaster，50克/150毫升 卡管，以50%EtOAc/己烷至5%MeOH/EtOAc溶離]，產生反 式-甲苯-4-磺酸4-[8-胺基-1_(3·苯甲基氧-苯基）咪唑并 [l，5-a]吡畊-3-基]-環己基曱酯之黃褐色泡沫狀物（1.90克，_ 96794A.doc -171 - 200530238 70%) ; MS(BS+》m/z583.1。
實例35 :反式-4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-a]吡畊-3-基]-環己烷羧酸甲酯：取含反式-4-[卜（3-苯甲 基氧-苯基）-8-氯-咪唑并[l，5-aP比畊-3-基]-環己烷羧酸甲酯 (4.00克，8.4毫莫耳）之異丙醇溶液（42毫升）之密封管，冷卻 至-78°C。使氨通入溶液中2分鐘；試管加蓋，加熱至110°C 1天。反應混合物真空濃縮，分溶於EtOAc與水之間。有機 層經水（2x)、鹽水（lx)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮成 黃色油狀物。粗產物經矽膠管柱層析法純化[Jones Flashmaster，20克/70毫升卡管，以50。/❶EtOAc/己烧至2% 約7 N NH3之MeOH/EtOAc溶液溶離]，產生反式·4_[8_胺基 -1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]批畊-3-基]-環己烷羧酸 甲酯之黃褐色泡沫狀物（1.50克，39%);回收反式-4-[l-(3-苯甲基氧-苯基）-8_氯-咪唑并[l，5-ap比畊-3-基]-環己烷羧酸 甲醋（1.20克 ’ 30%) ; MS(ES+):m/z457.1。
96794A.doc -172- 200530238 貫例36 :(反式-4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-ap比畊-3-基]-環己烷羧酸）··取含反式_4_[8_胺基小(弘苯 甲基氧-苯基）_咪唑并[l，5-a] π比畊基]_環己烷羧酸甲酯 (1·50克，3.28毫莫耳）之THF溶液（11毫升），添加lOMNaOH (1.64宅升’ 16.42宅莫耳）；添加最少量之甲醇，使反應混 合物均質化。於室溫下攪拌此反應2小時。反應混合物濃縮 成固體，以2 M HC1酸化至PH 5。所得沉澱過濾，以水洗滌， 於50°C之真空烘箱中乾燥一夜，產生酸反式-4_[8_胺基苯 甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]吼啡-3-基]-環己烷羧酸之灰白 色固體（1.10克，76%) ; MS(ES+);m/z443.1。
實例37與38之一般製法：在含酸反式·4_[8_胺基•苯 曱基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]•環己烷羧酸（1〇〇毫 克，〇,23毫莫耳）與甲基胺鹽酸鹽（153毫克，2·26毫莫耳）之 DMF溶液（2毫升）之密封管中依序添加DIEa (394微升，2.26 毫莫耳）、0·6 M HOAt之DMF溶液（377微升，〇·23毫莫耳） 與EDC (65毫克，0.34毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌16 小時。反應混合物濃縮成固體，溶於CHe 12中，添加石夕石， 濃縮成褐色固體。粗產物經矽膠管柱層析法純化
Flashmaster，20 克 /70 毫升卡管，以 2% 約 7 N NH3 之
MeOH/CH2Cl2溶液至 5%約 7 N NH3之MeOH/CH2Cl2溶液溶 96794a.doc -173- 200530238 離]，產生反式-4-(8-胺基小(3-苯曱基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a] 吡畊-3-基）-環己烷羧酸甲基醯胺之灰白色固體（60毫克， 57%) 〇 貫例37:(反式-胺基-1-(3 -笨曱基氧-笨基）-味唾并 [l，5-a]吡畊-3-基]-環己烷羧酸甲基醯胺；MS(ES+):m/z456.3。
實例38 : 4-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]。比 畊-3-基]-環己烷羧酸乙基醯胺：MS(ES+):m/z470.4。
一般還原性胺化法： 取3-[8-胺基-1-(3 -苯曱基氧-苯基）_咪唑并[i，5_a]。比畊-3-基l·環丁烷甲醛（225毫克，565毫莫耳）溶於二氣乙烷（DCE) (4.0毫升）中後，添加與樹脂結合之bh(〇Ac)3 (562毫克， 1.129毫莫耳）、AcOH (70微升，1.186毫莫耳）與吡咯啶（〇.14 毫升，1.694毫莫耳）。於室溫下攪拌24小時後，過濾樹脂， 以CH^Cl2洗滌，濾液合併與真空濃縮。油狀粗產物經矽膠 管柱層析法純化（2-5% 7 N NH3之MeOH:CH2Cl2溶液），產 96794A.doc -174- 200530238 生所需化合物。極性較高之點為順式異構物，為主要異構 實例39 :反式小（3-苯甲基氧笨基）_3-(3_吡咯啶小基甲 基-環丁基）-咪唑并[l，5-a]%b_-8-基胺：依一般還原性胺化 反應條件進行；iHNMRGOOMH^CDClM 1.75(brs，4H)，2.35(brS， 2H)? 2.66 (brm5 9H)? 3.68-3.75 (m, 1H), 4.94 (brs5 2H), 5.08 (s5 2H)? 6.98-6.99 (m5 3H)?7.20-7.42 (m? 8H); MS (ES+): 454.15 (M+l), 455.15 (M+2)，456.17 (M+3);
實例40 :順式-1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-(3-吨咯啶小基甲 基-丁基）-咪σ坐并[1，5 - a] °比_ - 8 -基胺：依一般還原性胺化 反應條件進行；1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1.88-1.91 (m，4H)， 2.39-2.43 (m，2H)，2.64-2.82 (m，9H)，3.73-3.90 (m，1H)，5.20 (brs，2H)，5.26 (s，2H)，7.13-7.15 (m，1H)，7.22 (d，1H，J=5.0 Hz)，7.35-7.57 (m，8H); MS (ES+): 454.11 (M+l)，455.06 (M+2)，456.20 (M+3);
實例41 :反式-3-(3-吖丁啶小基曱基環丁基）-1-(3-笨甲基 氧苯基）-_嗤并[1，5-&]吼_-8-基胺：依一般還原性胺化反 96794A.doc -175- 200530238 應條件進行；iHNMR (400 MHz，CDC13) δ 2.07-2.11 (m，2H)，2.20_2·44 (m，2H)，2.51 (brm，1H)，2.63-2.71 (m，4H)，3·25 (t，4H，J=7.04 Hz)， 3.71-3.75 (m，1H)，5.00 (brs，2H)，5·11 (S，2H)，6·98-6·99 (m，3H)，7.20-7.42 (m, 8H) 〇
實例42 :順式-3-(3-吖丁啶小基甲基環丁基）-1-(3-苯甲基 氧苯基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺：依一般還原性胺化反應 條件進行；1HNMR (400 MHz，CDC13) δ 1.98-2.02 (m，2H), 2.18-2.21 (m，2H)，2.44-2.54 (m，4H)，3，12 (t，4H，J=7.0 Hz)，3.52-3.57 (m，1H), 4·98 (brs，4H)，6.95-6.97 (m，2H)，7.03 (d，1H，J=5.0 Hz)，7.16-7.45 (nl，8H)，MS (ES+):440.08 (M+l)，441.08 (M+2)，442.13 (M+3)。或者，順式-3_(3_ σ丫丁咬-1-基甲基環丁基苯甲基氧苯基）_咪唑并 吼呼-8-基胺可依下列製法製備：在含曱苯磺酸胺基春 -1-(3-苯甲基氧苯基）_咪唑并[丨，5_a]a比畊-3_基]環丁基甲酯 (15¾克，〇·〇27毫莫耳）之THF(3毫升）溶液之密封管中添加 吖丁啶（0.04¾升，0.54毫莫耳”密封，於5〇。〇下加熱一夜。 混合物濃縮，殘質經乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋，以飽*NaHC〇3 水浴液（2x10^升）與鹽水（2χ1〇毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫 水。；慮液減壓濃縮，產生白色固體。 96794A.doc -176- 200530238
實例43 :甲苯-4-磺酸3-[8-胺基-丨气弘苯甲基氧苯基）_咪 ϋ坐并[l，5-a]吼畊-3-基]環丁基甲酯··於_2〇它與氮蒙氣下，在 含{3-[8-胺基小(3-苯甲基氧苯基）_咪唑并比畊_3_基] 環丁基}曱醇（23毫克，0.057毫莫耳）之無水二氯甲烷（3毫升）鲁 溶液中添加吡啶（0.1毫升）與Ts2〇(21毫克，0·063毫莫耳）。 混合物慢慢回升至室溫。加水（1毫升）中止反應，以乙酸乙 酉旨（20¾升）稀釋，以飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升）與鹽水（2χ 10毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水。濾液減壓濃縮，粗產物 經矽膠管柱層析法純化（以EtOAc:MeOH=98:2 — 96:4溶 離），產生標題化合物之白色固體。經層析法排除部份反式 異構物，使順式與反式異構物之比例提高至8:1; MS (ES，Pos.): m/z 555 [MIT]。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.27-2.35 (m，2H)，2·41 (s，# 3H)，2.55-2.62 (m，2H)，2.80 (m，1H)，3.66 (m，1H)，4·07 (d，J=6.7 Hz，2H)， 5.01 (br s，2H，NH2)，5.15 (s，2H)，7.02-7.85 (m，15H)。分析 C31H30N4O4S.l/ 3H20計算值：C，66.41; H，5_51;N，9.99。實測值：C，66.43; H，5.44; N，10.07 〇 96794A.doc -177- 200530238
實例44 : {3-[8-胺基小(3-苯甲基氧苯基）-咪唑并[l，5-a] °比啡基]環丁基}甲醇：取含{3-[l-(3-苯甲基氧苯基）-8-氯一 味唾并[l，5_a]。比畊-3-基]環丁基}甲醇（40毫克，0.095毫莫耳） 之5毫升2 N NH/PrOH溶液冷卻至_78°c，添加NH3氣體1分 鐘。在此密封管上加裝鐵弗龍〇型環，密封，於丨丨〇它下加 熱一夜。混合物冷卻至室溫，打開蓋子。溶液減壓濃縮， 粗產物經石夕膠管柱層析法純化（以1 0 0 %乙酸乙酯-> ΕΚ)Α(^ΡιΌΗ=80:20溶離），產生標題化合物之白色固體，為順 式與反式異構物之混合物。MS (ES，Pos.): m/z 401 [ΜΗ+6]。〖HNMR (CDC135 400 MHz) δ 2.37-2.44 (m5 2H)5 2.61-2.74 (m5 3H), 3.65-3.82 (m, 3H)，5.03 (br s，2H，NH2)，5.14 (s，2H)，7.01-7.46 (m，11H)。
a) {3·[1-(3_笨甲基氧苯基）-8-氯-咪嗤并[i，5_a]n比畊_3_基] 環丁基}甲醇：於與氮蒙氣下，在含丨_(3_苯甲基氧苯 基）-8-氯-3-(3-亞曱基環丁基）_咪唑并。比啩（345毫 克，0.86毫莫耳）之無水THF(5毫升）溶液中滴加9_ββν(26 毫升，1.3毫莫耳，0.5 M THF溶液）。使溫度慢慢回升至室 96794A.doc -178- 200530238 溫一夜。此時TLC顯示反應已完成。冷卻混合物至〇〇c，添 加2毫升1 N NaOH水溶液與〇.4毫升30% h2〇2水溶液，所 得混合物於0°C下攪拌10分鐘後，於室溫下3〇分鐘。所得白 色固體過濾，濾液經乙酸乙酯（60毫升）稀釋，以鹽水（3χ2〇 毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水，濾液減壓濃縮，粗產物經 矽膠管柱層析法純化（以1 00%乙酸乙酯溶離），產生標題化 合物之黃色黏稠油狀物，為順式與反式異構物之混合物。 MS (ES? Pos.): m/z 420/422 (3/1) [MtT] 〇 lH NMR (CDC135 400 MHz) δ 2.32 (br s，1H)，2.60-2.85 (m，5H)，3.88-4.11 (m，3H)，5·36 (s，2H)，7·27 (m，1H)， 7.48-7.69 (m，9H)，7.77 (d，J=5.0 Hz，1H)。
b) 1-(3-苯甲基氧苯基）-8-氯-3-(3-亞甲基環丁基）-咪唑并 [l，5_a]吡畊：取含3-亞甲基環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧苯 基）-(3-氯吼畊-2-基）甲基]醯胺（190毫克，0.45毫莫耳）與 POC13(2毫升）之混合物於55 °C與氮蒙氣下加熱一夜。混合 物減壓濃縮，殘質冷卻至〇°C，以SNNH/PrOH調至PH>10 中止反應，濾出固體，以二氯甲烷洗滌。濾液濃縮，粗產 物經石夕膠管柱層析法純化（以己烧：Et0Ac=80:20 — 60:40 溶離），產生標題產物之黃色固體；MS (ES，Pos·):111/2 402/404 (3/1) [MKT]; ^NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.26-3.44 (m, 4H)? 3.86 (m5 1H)? 4.94 96794A.doc -179- 200530238 (m，2H)，5·16 (s，2Η)，7·07 (ddd，J=8.2,2.6, 1·ΐ Hz，iH)，7.30-7.50 (m5 9H)， 7.54 (d，J=5.0 Hz，1H)。
c) 3-亞甲基環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧苯基）_(3_氯吼畊_2_ 基）甲基]醯胺··在含C-(3-苯甲基氧苯基）«3_氯„比^2_基） 甲基胺鹽酸鹽（724毫克，2.0莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液 中添加Ti^NEt (1.7毫升，1〇·〇毫莫耳），此時固體溶解。在 反應中添加3-亞曱基環丁烧叛酸（560毫克，5,0毫莫耳）、 EDC (1.15克，6.0毫莫耳）與HOBt (270毫克，2.0毫莫耳）， 所得混合物於室溫下攪拌一夜。混合物經乙酸乙酯（50毫升） 稀釋，以飽和NaHC〇3水溶液（2x20毫升）與鹽水（2x20毫升） 洗滌，經無水硫酸鈉脫水，濾液減壓濃縮，粗產物經矽膠 管柱層析法純化（以己烧：£1:0八〇=80:20—60:40溶離），產生 標題產物之淡黃色黏稠油狀物；MS (ES，Pos·)·· m/z 420/422 (3/1) [ΜΗΓ]; ^NMR (CDC135 400 MHz) δ 2.85-3.09 (m, 5H)? 4.78 (m, 2H)5 5.03 (s，2H)，6.55 (d，J=7.9 Hz，1H)，6.87-6.95 (m，3H)，7.08 (br d, 1H，NH)， 7.21-7.41 (m, 6H), 8.33 (d, J=2.5 Hz? 1H), 8.49 (d, J=2.5 Hz, 1H) 〇
96794A.doc -180- 200530238 d) 3-亞甲基環丁烷羧酸羧酸：在含3_亞甲基環丁烷腈 (10.0克，107.4毫莫耳）之乙醇（100毫升）與水（1〇〇毫升）溶液 中添加氫氧化鉀（28.0克，430毫莫耳，純度85%);所得混 合物回流8小時。減壓排除乙醇，冷卻溶液至〇它，以濃Hc i 酸化至pH=l。混合物經乙醚（4χΐ〇〇毫升）萃取。合併之有機 相經無水硫酸鈉脫水。真空濃縮，產生所需產物之無色油 4.83 (m，2H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 32.95, 35.30, 107.14, 143.77, 18L02 ppm °
COOH 一般格林納反應法（Grignard Reaction): 取3-[1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氣-咪唑并[1，5-&]11比畊-3_基卜 環丁酮（100毫克，248莫耳）溶於惰性蒙氣下之無水thf (1.0 耄升）中，冷卻至-78°C。慢慢添加含MeMgBr(40微升，322 莫耳）之甲本· THF (75:25)溶液至冷卻溶液中。於室溫下反 應24小時後，冷卻至〇°C，以ΝΗβΙ飽和水溶液中止反應， 水層經EtOAc (2x)洗滌。有機層合併，經硫酸鈉脫水，過 濾與真空濃縮。油狀粗產物經矽膠管柱層析法純化[J〇nes
Flashmaster，10 克/70 毫升卡管，以 2-5% ((7 N NH3)之 MeOH 溶液）·· CHeh溶液溶離]，產生3-[l-(3-苯曱基氧-苯基）_8_ 氣米唾弁井-3-基]小甲基-環丁醇之褐色固體。 貫例45 : 3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）·味嗤并[ι，5-α]ϋ比 96794A.doc -181 - 200530238 畊-3-基]-1-甲基-環丁醇··依據^^·苯甲基氧·苯基）·3_環丁 基-味唾并[1，5-&比畊-8-基胺之製法製備，淡褐色晶體，ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.43 (s，3Η)，2.49-2.64 (m，4Η)，3.27-3.32 (m， 1H)，5.07 (s，2H)，6.96-7.38 (m，11H); MS (ES+): 401.34 (M+l)，402.41 (M+2)，403.43 (M+3)。
a) 3-[l_(3_苯甲基氧·苯基）_8-氣-咪唑并[i，5_a] α比畊_3-基]-1-甲基-環丁醇係依據一般格林納反應法製備：MS (ES+): 420.35 (M+1), 422.35 (M+3), 423.47 (M+4) 〇
實例46:3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）_味唾并[1，5_&]°比 畊-3-基]-1-乙基-環丁醇：依據1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-環丁 基-咪唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺之製法製備，淡黃色膠狀物 (7·9毫克，22%)，淡褐色晶體，hNMRGOOMHACDCljSOW (t，3H，J=7.2 Hz)，1.66 (q，2H，J=7.4 Hz)，2.41-2.46 (m5 2H)，2.60-2.65 (m， 2H)，3·26_3·32 (m，1H)，5.06 (s，2H)，6.95-6.97 (m，2H)，7.05 (d，1H，J=5.1 Ha), 7.26-7.38 (m? 8H); MS (ES+): 415.27 (M+l), 416.34 (M+2)? 417.40 (M+3)。 96794A.doc -182- 200530238
a) 3-[1-(3-苯甲基氧-苯基）·8-氯-咪唑并[i，5_ap比啡-3_ 基]-1-乙基-環丁醇係依據一般袼林納反應法製備：淡黃色 勝狀物（38 宅克，36%)，NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.95 (t，3H， J=7.36 Hz)，L68 (q5 2H，J=7.36 Hz)，2·54-2·69 (m，4H)，3.31-3.39 (m， 1H)，5.08 (s，2H)，6.99-7.00 (m，1H)，7.19-7.40 (m，9H)，7.50 (d，1H，J=5.0 Hz); MS (ES+): 434.08 (M+l)，436.09 (M+3)，437.05 (M+4)。
實例47 : 1-烯丙基-3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）_咪唑 并[l，5-a]%b^-3-基]-環丁醇：依據1-(3-苯甲基氧-苯基）_3_ 環丁基-咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺之製法製備，淡黃色泡沫 狀物（8.2毫克，34%)。WnMIIGOOMHaCDCDS 2.41 (d，2H，J=7.2 Hz)，2.47-2.52 (m，2H)，2.63-2.68 (m，2H)，3.29-3.33 (m，1H)，5·07 (s5 2H)， 5.13-5.18 (m，2H)，5.86-5.92 (m，1H)，6.95-6.97 (m，2H)，7.05 (d，1H，J=5.0
Hz)? 7.26-7.38 (m5 8H); MS (ES+): 427.28 (M+l)? 428.34 (M+2)? 429.38 (M+3) 〇
96794a.doc -183- 200530238 a) 1-炸丙基-3-[1-(3 -苯甲基氧-苯基）-8 -氯-味σ坐并[1，5-a] 啦畊-3-基]-環丁醇係依據一般格林納反應法製備：淡黃色 膠狀物（25 毫克，23%)，W NMR (400 MHz，CDC13) δ 2·40 (d，2H， J=7.2 Hz), 2.49-2.68 (m, 4H), 3.29-3.33 (m5 1H)3 5.06 (brs, 4H)? 5.84 (m, 1H), 6.99-7.00 (m，1H)，7.19-7.40 (m，9H)，7·50 (d，1H，J=5.0 Hz); MS (ES+): 446.08 (M+l), 448.07 (M+3), 449.05 (M+4) 〇
實例48 : 1-(3-笨甲基氧苯基）-3-第三丁基咪嗤并[i，5比 畊-8 -基胺：使氣態ΝΗ3凝縮至加壓管中冷卻（乾冰/丙酮）之 含1-(3-苯甲基氧苯基）-3-第三丁基_8_氯咪唑并[1，5-a]吼畊 (61.8¾克’ 0.158¾莫耳）之iPrOH(2毫升）溶液中，直到體積 加倍為止。管子密封後，加熱至11〇。〇 (槽溫）一夜。此期間 封口出現漏洞，LC顯示轉化約50% ;因此，再依前述凝縮 氨氣及加熱試管。粗產物經製備性TLC純化（1〇〇〇 μηι矽膠 層，20x20公分板），以1% MeOH之CH2C12溶液溶離一次， 以己烷：EtOAc 3:1溶離3次。得到標題化合物之淺黃色固 體，HPLC顯示純度>95%; iHNMRCCDClUOOMHzW 1.57(s，9H)， 5.06 (brs，2H)，5_14 (s，2H)，6.99-7.04 (m，2H)，7.22-7.26 (m，2H)，7.31-7.42 (m，4H)，7.44 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.46 (d，J=5.3 Hz5 1H)。MS (ES+): m/z 373.1 (100) [MHT] 〇 96794A.doc -184- 200530238
a) 1 (3 -本甲基氧苯基第二丁基_8_氯味。坐并[1，5_&]〇比 呼：取含POCl3(3毫升，5克，33毫莫耳）與N-[(3-苯甲基氧 苯基H3-氯吼畊_2_基）-甲基]-2,2-二甲基丙醯胺（1〇9毫克， 0.266毫莫耳）之混合物加熱至55°C 6天。蒸發p〇ci3，添加 含NH3之iPrOH (2 Μ，5毫升）冷溶液，懸浮液過濾，固體經 iPrOH洗條。使合併之濾液與洗液中所含粗產物吸附在 Hydromatrix 上，經矽膠層析純化[J〇nes Flashmastsr，1〇 克/7〇 毫升卡管，以己院：EtOAc 10:1 (1-22)—5:1 (23-40)溶離]，產生 標題化合物之黃色油狀物，會慢慢固化；iHNMR(CDCl3,4〇〇
Hz) δ 1·59 (s，9H)，5.13 (s，2H)，7.03 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.27-7.42 (m，7H)， 7.46 (d，J=7·2 Hz，2H)，7·87 (d，J=4.8 Hz，1H)。MS (ES+): m/z 392·1/394·0 (12/4) [MHT] 〇
b) N-[(3-苯甲基氧苯基）-(3_氯0比畊_2_基）_甲基]-2,2_二甲 基丙醯胺：取含粗產物C-(3-苯甲基氧苯基）_c_(3_氯吡畊 基）-甲基胺（444¾克，最高ι·36毫莫耳）2CH2Cl2(5毫升）之 溶液經冰/水冷卻，添加NEt3(2l〇微升，152毫克，151毫莫 耳）、DMAP(8宅克，0.07¾莫耳）與特戊醯氯（185微升，181 t克，1.50¾莫耳）’然後離開冷卻槽，反應溶液於周溫下 96794b.doc -185- 200530238 攪拌4 J小時。再加特戊醯氯（9〇微升，88毫克，0.73毫莫耳） 與NEtd 100微升，73毫克，0,72毫莫耳），亦再過2.5小時後， 於周下授掉溶液一仪。反應混合物溶於e t 〇 A c (3 5毫升） 中，以稀釋之HC1、水、NaHC03溶液與鹽水洗滌，經硫酸 鎂脫水，過濾與真空濃縮。粗產物經矽膠層析|；jones Flashmaster，50 克/150毫升卡管，以己烷：EtOAc 10:1 (1-17) —3:1(18-41)— 2:1 (42-56)溶離]，產生標題化合物之橙色油狀 物；1HNMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ 1.21 (s，9H)，5.03 (s，2H)，6.50 (d，J=8.0 Hz，1H) 6·86_6·90 (m，1H)，6·93·6·97 (m，2H)，7.23 (t，J=7.8 Hz，1H)， 7.29-7.43 (m，6H)，8.32 (d，J=2.4 Hz，2H)，8,50 (d，J=2.4 Hz，1H)。MS (ES+): m/z 410.1/412.1 (100/36) [Mff], 309.1/311.1 (32/12) [MH^- tBuC0NH2] °
實例49 :順式小[3-(苯甲基氧苯基）-3-[3-(二甲基胺基）環 丁基]咪唑并[l，5-ap比畊-8-胺：取含於15毫升密封管中含 順式-[3-(8 -氣-1-苯基·蜂嗤并[1，5-a]σ比啡-3 -基）-環丁基]-二 曱基-胺（0.21毫莫耳，90毫克）之淡黃色異丙醇溶液（5.〇毫 升）冷卻至-78°C。使氨氣通入溶液中90秒；管子加蓋，加熱 至114°C 10小時。密封管冷卻至室溫，然後再於打開蓋子之 削再冷卻至-78 C。反應混合物經布氏漏斗過濾排除nh4C 1 鹽，所殘留固體經EtOAc (15毫升χ2)與MeOH(15毫升X2)洗 務。合併之濾液濃縮，產生淡黃色黏性化合物（9〇毫克），經 串聯質譜之HPLC純化（梯度：5%至60% CH3CN之水溶液， 96794b.doc -186 - 200530238 pH 9，6分鐘）。得到標題化合物之灰白色固體，純度>95% ; lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.45 (d? J=8.0 Hz, 2H)5 7.41-7.31 (m, 4H), 7.26-7.22 (m，2H)，7.13 (d· J=5.2 Hz，1H)，7.04 (d，J=4.0 Hz，1H), 7.01 (d5 J=2.4 Hz? 1H)? 5.11 (d, J=24 Hz, 2H)? 3.41 (p5 J=8.0 Hz, 1H)? 2.80 (p5 J=8.0 Hz，1H)，2.68-2.62 (m，2H)，2·49_2·41 (m，2H)。MS (ES+): m/z 414 (100) [MET] 〇
a)順式-[3-(8-氣-1-苯基-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基）-環丁 基]-二甲基-胺··在含3-{1-[3-(苯甲基氧）苯基]-8-氯咪唑并 [1，5-&]咣畊-3-基}環丁酮之〇€£溶液中添加二甲基胺（0.37 毫莫耳，0.19毫升）後，添加觸媒量AcOH (7微升）。混合物 於室溫下攪拌30分鐘後，添加與樹脂結合之三乙醯氧基氫 侧化納（0.5毫莫耳，240毫克）。於室溫下攪拌反應混合物16 小時後’經布氏漏斗過濾溶液，排除樹脂。濾液濃縮，所 得油狀物溶於〇0^(15毫升）中，以飽和；^^1(：03溶液（2\15 毫升）與鹽水（2x15毫升）洗滌。溶劑經硫酸鈉脫水，減壓濃 縮。得到標題化合物之黃色黏性油狀物；MS (ES + ): m/z 433 (100) [MH+]〇 96794b.doc -187- 200530238
實例50 : 3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]4t_-l-基；)_笨 酚··取含1-(3-苯曱基氧-苯基）-3-環丁基-咪唑并[l，5_a]„比呼 -8-基胺（1.82克，4.92毫莫耳）之4 M HC1溶液之二呤烧（2〇 毫升）溶液於密封管中加熱至75°C 1·5小時。使反應冷卻至室 溫，傾析二嘮烷，褐色膠狀殘質於冰浴中冷卻至〇°c，添加 7 Ν ΝΗ3之MeOH溶液，直到呈鹼性為止。反應混合物真空 濃縮，與EtOAc及CHCI3磨製，濾出NHUCl鹽過濾。濾液真 空濃縮，經急驟矽膠層析法純化（8% MeOH之CHC13溶液）， 產生灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 1.84-1.99(m，1H)， 2.00-2.16 (m5 1Η)5 2.34-2.48 (m，4Η)，3·86_4·00 (m5 1Η)，6.08 (brs5 2Η)，6·81 (dd，1H，J=8.4 Hz，8.0 Hz)，6.95-7.06 (m，3H)，7·30 (t，1H，J=8.4 Hz); 7.41 (d， 1H，J=5.2 Hz)5 9.63 (brs，1H); MS (ES+): M/Z 281.39 [MET]。
實例51 : 3-環丁基小[3-(4-氟·苯甲基氧）-苯基]-咪唑并 [l，5-ap比畊-8-基胺：取含3-(8-胺基_3_環丁基-咪唑并 [15-a]11比畊小基）-苯酚（50毫克，0.179毫莫耳）與K2C03 (27 毫克，0.197毫莫耳）之無水DMF(2毫升）溶液，添加丨-溴甲 96794b.doc -188 - 200530238 基-4-氟-苯（7)(24微升，0.197毫莫耳），於40°C下攪拌12小 時。反應混合物分溶於CHC13與h2o之間，分層。水層再經 CHC13(3X)萃取，合併之有機溶離份經H20(1X)、鹽水（IX) 洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。粗產物混合物經 MDP純化，產生淡黃褐色/躐狀固體；1HNMR(CDCh，400MHz) δ 1.99-2.08 ( m? 1H)? 2.11-2.25 (m, 1H), 2.44-2.55 (m, 2H)? 2.58-2.70 (m? 2H)，3.75-3.88 (m，1H), 5·06 (brs，2H)，5.10 (s，2H)，6.98-7.15 (m，5H); 7.20-7.34 (m，3Η)，7·35-7·47 (m，3H); MS (ES+): M/Z 389.14。
貫例52 ·反式-4-[8 -胺基-1-(3 -經基-苯基）-味峻并[l，5-a] 吼畊-3-基]環己烷羧酸甲酯：取含反式-4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]•環己烷羧酸甲酯（50毫 克，0.110毫莫耳）之4MHC1之二吟烷（2毫升）溶液，於油浴 中加熱至75°C約2小時。使反應混合物冷卻至室溫，傾析二 噚烷，反應混合物經7NNH3之MeOH溶液（約2毫升）中止反 應。此粗產物混合物真空濃縮，產生79毫克灰白色固體（含 NH4C1鹽）。粗產物經急驟矽膠層析法純化（10% 7 N NH3之 MeOH之CHC13溶液），產生灰白色固體；1HNMR(DMSO-d6,400 MHz) δ 1.5Μ.78 ( m, 4H), 1.95-2.08 (m? 4H), 2.38-2.48 (m, 1H), 3.07-3.20 (m，1H)，3.63 (s，3H)，6.06 (brs，2H)，6.76-6.89 (m，1H)，6.95-7.05 (m. 3H)， 7.29 (t5 1H? J=7.8 Hz), 7.65 (d5 1H, J=5.1 Hz), 9.62 (brs? 1H); MS (ES+): M/Z 96794b.doc -189- 200530238 367.26 [MET] 〇
實例53 : 3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧苯基）_咪唾并[丨^幻巧匕 畊-3-基]-苯酸胺：使氣態NH3凝縮至加壓管中冷卻（_78°C )之 含3-[1-(3 -苯甲基氧苯基）-8 -氣咪唾并[1，5-a]σ比叫基]苯甲 酸甲酯（102毫克，0.216毫莫耳）之^^3/1?1*〇11(2%，3毫升） 溶液中，直到體積加倍為止。管子密封後，加熱至丨丨〇。〇 2 天。真空排除過量NHs/iPrOH，粗產物溶於CH2C12中，吸 附在Hydromatrix上’經碎膠層析法純化[jones Fiasj^master，5 克/25¾升卡管’以]vieOH: CH2CI2 1%->5%溶離]，產生標 題化合物之灰白色固體；1H NMR (d-DMSO, 400 ΜΗζ) δ 5.18 (s， 2Η)，6.30 (s，br，-丽2)，7.10-7.18 (m，2Η)，7.25-7.58 (m，9Η)，7.67 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.81 (d，J=4.4 Hz，1H)，8.00 (d，J=7.6 Hz，2H)，8.16 (s，1H)，8.31 (s， 1H); MS (ES+): M/Z 436.0 (100) [MK"]。
a) 3-[l-(3-苯甲基氧苯基）-8-氯咪唑并[i，5_a]a比畊_3_基]_ 苯甲酸酸甲酯：取含N_[(3_苯甲基氧苯基卜㈠—氯^比畊_2_ 96794b.doc -190- 200530238 基）-甲基]-異駄酸甲酯（610毫克，ι·25毫莫耳）之thF(5毫 升）溶液冷卻至〇°C，於氮蒙氣下添加含KOtBu(1.6毫升，1 Μ ’ 1.6毫莫耳），離開冷卻槽，於室溫下攪拌反應混合物$ 分麵。添加時，溶液顏色由黃色轉呈褐色。減壓蒸發THF， 添加P〇Cl3(l〇毫升，17克，1〇9毫莫耳），反應混合物於55t： 下渴轉2天。真空排除P〇ci3,添加NH3/iPr〇H冷溶液（2M， 10毫升）’蒸發排除過量溶劑。殘質溶於EtOAc (4x30毫升） 中’以NaHC〇3飽和水溶液（2x20毫升）與鹽水（ιΧ2〇毫升） 洗滌’經無水MgSCU脫水，過濾，與真空濃縮。粗產物溶 於CHzCl2中，吸附在Hydromatrix上，經矽膠層析純化[jones
Flashmaster，50 克/150 毫升卡管，以 EtOAc:CH2Cl2l%->5% 溶離]，產生264毫克（45%，0.562毫莫耳）標題化合物之黃 色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 3.97 (s，3H)，5·15 (s，2H)，7·08 (ddd，J=8.0, 2.4, 1·2 Ηζ，1Η)，7.30-7.43 (m，7H)，7.44-7.48 (m，2Η)，7.67 (t， J=7.2 Hz, 1H)5 8.04 (d5 J=4.8 Hz, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.19-8.22 (m? 1H), 8.50-8.52 (m, 1H); MS (ES+): M/Z 469.8/471.9 (100/39)
實例54 : {3-[8-胺基小(3-苯甲基氧苯基）_咪唑并[丨，％^ 吼畊-3-基]-苯基}-甲醇：使氣態NH3凝縮至加壓管中冷卻 (-78°C )之含{3-[1-(3-本甲基氧苯基）-8•氣咪峻并[1,5-&]。比_ -3-基]苯基}-甲醇（366毫克，〇·829毫莫耳）之NH3/iPrOH(2M， 96794b.doc -191 - 200530238 5毫升）溶液中，直到體積加倍為止。管子密封後，加熱至 110°c 19小時。真空排除過量NH3/iPrOH，殘質溶於CH2C12 與水之間，分層，水層經CH2C12(3x30毫升）萃取。合併之 有機層經鹽水（3x30毫升）洗滌，經無水MgS04脫水，與過 濾。粗產物經矽膠填料過濾，以5% MeOH:CH2Cl2 (400毫 升）溶離純化，真空濃縮，產生311.5毫克（89%，0.737毫莫耳） 標題化合物之黃色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 4.80 (s，2H)， 5·〇9 (s，-NH2)，5.16 (s，2Η)，7.05-7.09 (m，1Η)，7·11 (d，J=4.8 Ηζ，1Η)， 7.29-7.37 (m，3Η)，7·37·7·48 (m，5H)，7.47-7.51 (m，1H)，7·54 (t，J=7.8 Hz， 1H)，7.63 (d，J=4.8 Hz，1H)，7.73-7.78 (m，1H)，7.86 (s，1H); MS (ES+): M/Z 423.0 (100) [MtT]。
a) {3苯甲基氧苯）-8-氣咪唑并[l，5_ap比啡-3-基]-苯 基}-曱醇：取含3-[1-(3 -苯甲基氧苯基氯咪嗅并[l，5-a] 啦畊-3-基]-苯甲酸甲酯（552毫克，1.17毫莫耳）之THF(25毫 升）溶液冷卻至0°C，於氮蒙氣下添加1 M LiAlH4 (880微 升，797毫克，0.880毫莫耳），反應溶液渦轉2小時。添加時， 反應混合物由黃色轉呈深綠色。以酒石酸鉀鈉飽和水溶液 (25毫升）中止反應，以EtOAc (3x20毫升）萃取，以鹽水（ιχ 40毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水與過濾。粗產物經矽膠填料過 滤純化[以EtOAciCH^Cl〗1:1 (400¾升）溶離]與濃縮，產生 96794b.doc -192- 200530238 366.3毫克（71%，0.829毫莫耳）標題化合物之黃色固體；1η MMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.82 (d, J=6.0 Hz? 2H)? 5.15 (s? 2H), 7.05-7.11 (m，1H)，7.32-7.43 (m，7H)，7.44-7.49 (m，2H)，7.52-7.61 (m，2H)，7.73-7.78 (m，1H)，7.87 (s，1H)，8.05 (d，J=4.8 Hz，1H); MS (ES+): M/Z 441.9/443.9 (100/38) [ΜΗΓ] 〇
實例55 : 3-(3-胺基曱基苯基）-1-(3 -苯甲基氧苯基）_味σ圭 并[l，5-a；h比畊-8-基胺：在含2-{3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧苯 基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基卜苯甲基}-異吲哚-i，3-二酮（328 毫克，0.594毫莫耳）之CH2C12 (4毫升）溶液中添加N2H4(56 微升，57毫克，1.78毫莫耳），反應於室溫與氮蒙氣下渦轉 17小時。再加N2H4(40微升，41毫克，1.27毫莫耳）與CH2C12 (10毫升），繼續渦轉3天。懸浮液過濾，固體經CH2C12徹底 洗滌，濾液真空濃縮。粗產物（273毫克）經矽膠層析純化 [JonesFlashmaster，5克/25毫升卡管，以MeOH(7NNH3): CH2C12 5°/。— 10%溶離]，產生 107.4毫克（43%，0.255毫莫耳） 標題化合物之黃色固體，其包含0.18當量DMF。收集混合 溶離份，再產生67.4毫克（最高16%，0.159毫莫耳）標題化合 物之黃色固體，其包含0.8當量DMF ; iHNMRCCDCbJOOMHz) δ 1.88 (s，br，-NH2)，3·97 (S，2H)，5.15 (s，4H)，7.05-7.09 (m，1H)。7·10 (d， J=4.8 Hz，1H)，7·29_7·47 (m，9H)，7.51 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.63 (d，J=5.2 Hz， 1H)，7.69 (d，J=7-6 Hz，1H)，7.81 (s，1H); MS (ES+): M/Z 422.0 (14) [MIT]。 96794b.doc -193- 200530238
實例56 : 2_{3-[8-胺基小(3-苯甲基氧苯基）_咪唑并[丨^ 吡畊-3-基]-苯甲基}-異吲哚_1，3_二酮：取含{3_[8_胺基 苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-d]吼畊-3-基]-苯基卜甲醇（312 毫克，0·737毫莫耳）、異吲哚_1，3_二酮（13〇毫克，〇·885毫莫 耳）與PS-PPI13 (承載量2]2毫莫耳/克；690毫克，1.47毫莫 耳）之無水THF(15毫升）溶液/懸浮液，冷卻至〇°c，於氮蒙氣 下滴加01八0(218微升，224毫克，1.11毫莫耳）。1〇分鐘後， 離開冷卻槽，於周溫下攪拌反應混合物3天。經多孔玻璃（孔 率M)濾出樹脂，以大量THF洗滌後，以CH2C12洗滌。濾液 濃縮，吸附在Hydromatrix上，粗產物（0.6843克）經矽膠層 析純化[JonesFlashmaster，20克/70毫升卡管，以MeOH:CH2Cl2 0.5%—3%溶離]，產生標題化合物之黃色固體。1HNMR測得 樣本中包含約0.3當量還原之DIAD ; iHNMRCCDChJOOMHzM 4·94 (s，2H)，5.07 (s，2H)，5.16 (s，2H)，7.07 (ddd，J=8.4,2.8, 1.2 Hz，1H)，7.11 (d，J=5.2Hz，1H)，7.28-7.33 (m，3H)，7.33-7.36 (m，1H)，7·37-7·43 (m，2H)， 7.43-7.47 (m，2H)，7.50 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.53-7.56 (m，1H)，7.62 (d，J=5.2 Hz，1H)，7·72 (dd，J=5.6,2.8 Hz，2H)，7.74-7.77 (m，1H)，7.86 (dd，J=5.2, 3.2 Hz，2H)，7.92 (s，1H); MS (ES+): M/Z 552.3 (100) [MHT]。 96794b.doc -194- 200530238
實例57 : 4-{8-胺基小[3-(2,6_二氟-笨 也、，n 本甲基氧）_苯基]咪 地5十"_3_基}_環己烧緩酸甲醋:依據％環丁基 甲基氧）_苯基]_咪唾并-基胺之製 法製備；MS (ES+): M/Z 493.16 [MH+]。
實例58 : 4-{8-胺基小[3-(2,6-二氟-苯甲基氧）_苯基卜咪 唑并[l，5-a]吡畊-3-基卜環己烷羧酸：採用合成反式-4_[8-胺 基-1-(3 -苯甲基氧-苯基）-味嗤并[l，5-ap比p井基]-環己烧羧 酸時之皂化反應處理4-{8-胺基-l-[3-(2,6-二氟-苯甲基氧）_ 苯基]-味嗤并[1，5-&]°比_ - 3-基}-環己烧魏酸甲酯，產生標題 化合物；MS (ES+): M/Z 479.10 [MH^]。
實例59 :順式-3-(3-二甲基胺基甲基-環丁基）-1-(3-苯甲 96794b.doc -195 - 200530238 基氧苯基）-咪唾并Π，5-a] 畊-8-基胺：在含順式-甲苯-4-石黃 酸3-[8-胺基4-(3-苯甲基氧苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊-3-基]環 丁基甲酯（100毫克，0.18毫莫耳）之THF(3毫升）溶液之密封 管中添加二甲基胺溶液（1.8毫升，3·6毫莫耳，2·0 M THF溶 液），密封，於50°C下加熱一夜。混合物濃縮，殘質經乙酸 乙酯（40毫升）稀釋，以飽和NaHC03水溶液（2x15毫升）與鹽 水（2x15毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水。濾液減壓濃縮，殘 質再結晶，產生白色固體；LC-MS (ES，Pos.).· M/Z 428 [ΜΗΓ]; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.23 (s，6H)，2.24-2.32 (m，2H)，2.42 (d，J=6.1 Hz，2H)，2.61-2.69 (m，3H)，3.64 (m，1Η)，4·98 (br s，2H，NH2)，5.15 (s，3H)， 7.00-7.04 (m，2H)，7.12 (d，J=5,0 Hz，1H)，7.23-7.27 (m，2H)，7.31-7.46 (m， 6H)。
實例60 :順式-3-(3-吖丁啶小基曱基環丁基）苯甲基 氧苯基）-咪唑并[l，5-ap比啩_8_基胺：依據3_(3_二甲基胺基 曱基-¾ 丁基）-1-(3-苯甲基氧苯基咪唑并[丨，5_a]a比畊_8_基 胺之製法製備，但其中二甲基胺改用吖丁啶替代，LC_MS (ES，
Pos·): M/Z 440 [Mlf] 〇 96794b.doc -196- 200530238
貫例61 :順式-3-(3-吡咯啶小基甲基環丁基）小（3_苯甲基 氧苯基）-咪唑并[l，5_ap比畊基胺：依據3_(3_二甲基胺基 甲基_裱丁基）-1-(3-苯甲基氧苯基）_咪唑并— 比畊_8-基 胺之製法製備，但其中二甲基胺改用吡咯啶替代，LC_MS(ES， Pos.): M/Z 454 [ΜΗΓ] 〇
實例62 ··順式-3-(3-疊氮基甲基_環丁基苯甲基氧苯 基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺：取含順式_甲苯磺酸 3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧苯基）_咪唑并[ny,比畊基]環 丁基甲酯（100毫克，0.18毫莫耳）之DMF(2毫升）溶液，添加 豐氮化納（35宅克，0.54毫莫耳），所得混合物於室溫下擾拌 一夜。混合物加水（5毫升）稀釋，以乙酸乙酯（3 x 1 〇毫升）萃 取，合併之有機相經水（2x10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌，經 無水硫酸鈉脫水，濾液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法 純化（以100%乙酸乙酯溶離），產生標題化合物之白色固 體；LC-MS (ES，Pos·); m/z 426 [MH"] ; 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.36-2.44 (m，2H)，2.63-2.79 (m，3H)，3·37 (d，J=6.7 Hz，2H)，3·69 (m，1H)， 96794b.doc -197- 200530238 5.14 (s，411，-0〇12-與-腿2)，7·02-7·05 (m，2H)，7，l〇 (d，J=5 〇 出，1H) 7.25-7.45 (m，8H)。
實例63 :順式-3-(3-胺基甲基-環丁基苯甲基氧苯 基）_咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺··取順式-3-(3-疊氮基甲基_ 環丁基）-1-(3-苯甲基氧苯基）-咪唑并[l，5_a]。比畊-8_基胺（35 毫克，0.082毫莫耳）加熱溶於乙醇（5毫升）中，混合物冷卻 至室溫，添加林達觸媒（Lindlar catalyst)(30毫克）。混合物 於室溫下氫化一夜。LC-MS顯示反應已完成且乾淨。經寅 氏鹽墊過濾排除觸媒，濾液濃縮，殘質經串聯質譜測定法 純化，產生白色固體；LC-MS (ES，Pos·): M/Z 400 4 NMR (CD3OD，400 MHz) δ 2.17-2.24 (m，2Η)，2.56-2.67 (m，3Η)，2·79 (d，J=6.5 Hz，2H)，3.84 (m，1H)，5·17 (s，2H)，6.98 (d，J=5.1 Hz，1Η)，7·15-7·47 (m， 10H)。
實例64 ··順式-3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-a]吡畊-3-基]-環丁烷-羧酸醯胺：取含順式-3-[l-(3-苯 曱基氧-苯基）-8 -氯·"口米唾并 96794b.doc -198- 200530238
酯（115毫克，〇·26毫莫耳）之4毫升iprOH溶液冷卻至_78°C 5 添加NH3氣2分鐘。在此密封管上加裝鐵弗龍〇型環，密封， 於110°C下加熱一夜。混合物冷卻至_78。〇，打開蓋子。混 合物經EtOAc(30毫升）稀釋，以鹽水（15毫升）洗滌，經無水 硫酸納脫水。濾液減麼濃縮，粗產物經串聯質譜測定法純 化’產生灰白色固體；LC-MS (ES，Pos.): M/Z 414 & NMR (CD3OD，400 MHz) δ 2.65-2.73 (m，4H)，3.24 (m，1H)，3.87 (nUH)，5.17 (s， 2H)，6.99 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.10-7.48 (m，10H)。
實例65 :反式-3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）_咪唑并 [l，5-a]吡畊-3-基]-環丁烷羧酸醯胺：標題化合物係依據上述 順式-3-[8-胺基-1-(3 -苯甲基氧-苯基）_味ϋ坐并[i，5-a]n比p井-3-基]•環丁烷羧酸醯胺之製法製備，LC-MS (ES，Pos.): M/Z 414 [ΜΗΓ]; lH NMR (CD3OD5 400 MHz) δ 2.70-2.78 (m? 4H)? 3.28 (m5 1H)5 4.03 (m，1H)，5.18 (s，2H)，6.99 (d，J=5.1 Hz，1H)，7.10-7.48 (m，10H)。
a)順式與反式-3-[1-(3-苯曱基氧-苯基）-8_氣·咪唑并 96794b.doc -199- 200530238 [l，5-a]^^_3_基]-環丁烷羧酸甲酯：取含（c〇cl)2 (317克， 2.2毫升，25·〇毫莫耳）之無水二氯甲烷（2〇毫升）溶液，於_78亡 與氮蒙氣下，滴加含DMS〇(3 9〇克，5〇 〇毫莫耳）之二氯甲 烷（10毫升）溶液。所得混合物於-78它下攪拌3〇分鐘，然後 添加（3 [1 (3·本甲基氧苯基）_8_氯-味a坐并[i，5-a]n比π井基] 環丁基}甲醇之二氯甲烧（j5毫升）溶液。混合物於-78。[下授 拌30分鐘後，以玢山（175毫升，ι25毫莫耳）中止反應，使 之k k回升室溫。混合物經二氯甲烷（丨00毫升）稀釋，然後 以水（30毫升）、飽和NaHC〇3水溶液（2x30毫升）與鹽水（3〇毫 升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水。TLC顯示反應已完成，產生 所需酸（反式異構物之極性低於順式）。蒸發，產生粗產物之 黃色油狀物，直接用於下一個步驟。取含上述醛之無水甲 醇（50毫升）溶液，添加NIS (6.75克，30毫莫耳）與碳酸钾 (4· 14克’ 3 0宅莫耳）’所得混合物於室溫與黑暗中撥拌一 夜。TLC顯示反應幾乎完成。以2〇毫升水中止反應，以乙 酸乙酯（150毫升）稀釋後，以飽和NkS2。3 (2x30毫升）與鹽水 (50毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水。濾液減壓濃縮，粗產物 經石夕膠管柱層析法純化（以己烧：EtOAc = 70:30-> 60:40~> 50:50溶離），分離兩種異構物。順式苯甲基氧-苯 基）-8-氯-咪唑并[l，5-a] η比畊-3-基]-環丁烷羧酸甲酯：黃色油 狀物；LC-MS (ES，Pos·): Μ/Ζ 448/450 (3/1) [MHVH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2·73-2·80 (m，2H)，2.89-2.97 (m，2H)，3.30 (m，1H)，3.70 (s，3H)， 3.78 (m，1H)，5.14 (s，2H)，7.04 (m，1H)，7.26-7.47 (m，9H)，7·58 (d，J=5.〇
Hz，lH)。反式-3-[l-(3-笨甲基氧-苯基）_8_氯-咪唑并比 96794b.doc -200- 200530238 畊-3-基]-環丁烷-羧酸羧酸甲酯：黃色油狀物；lC-MS (ES， Pos.): m/s 448/450 (3/1) [Mit]; lU NMR (CDC135 400 MHz) δ 2.76-2.83 (m? 2H)，2.88-2.95 (m，2H)，3.33 (m，1H)，3.77 (s，3H)，4·03 (m，1H), 5.14 (s， 2H)，7.05 (m，1H)，7.26-7.47 (m，9H)，7.50 (d，J=4.9 Hz, 1H)。
實例66 ·· 3-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基）_咪唑并[丨^幻吼 基]-1-羥基甲基-環丁醇··在含卜(3-苯甲基氧苯基）_8_氯 -3-(3-亞甲基環丁基）_咪唑并[i，5-a]a比畊（丨〇克，2·5毫莫耳） 之THF(21毫升）與水（7毫升）溶液中添加νμ〇(1·〇毫升，5.0 毫莫耳，50。/。水溶液）與K2〇s〇4H2〇 (46毫克，〇 125毫莫 耳）。所得混合物於室溫下攪拌一夜。TLC顯示反應已完成。 以Na2S03 (1.60克，12·5毫莫耳）中止反應，加水（15毫升） 浴解該鹽。分離有機相。水相經Et〇Ac (3χ25毫升）萃取， 合併之有機相經鹽水（20毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水，濾 液減壓濃縮，產生黃色固體，iHNMR(CDC13, 4〇〇 MHz)測得為 兩種異構物之約3 :2比例之混合物。LC_MS (ES，p〇s ): 436/438 (3/1) [ΜΗ"]。取含上述二元醇（26〇毫克，〇·6毫莫耳）之$毫升 ^rOH溶液冷卻至_78t：,添加NH3氣1分鐘。在此密封管上 加裝鐵弗龍Ο型環，密封，於11(rc下加熱一夜。混合物冷 部至-78 C，打開蓋子。混合物經二氯甲烷（3〇毫升）稀釋， 濾出該鹽，濾液減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法純化 96794b.doc -201 - 200530238 (100%乙酸乙酯->£{〇八(：:]^〇；»=95:5至90:10)，得到標題化 合物之淺色固體，為兩種異構物之約3:2比例之混合物； LC-MS (ES? Pos.): M/Z 417 [MfT]； lR NMR (CDC13) 400 MHz) δ 2·54_2·80 (m，4H)，2.80, 3.85 (2xm，1H，比例 2:3)，3.67, 3·71 (2xs，2H，比 例 3:2)，5.06 (br s，2H)，5·14 (s，2H)，7.03-7.45 (m，11H)。
實例67與68 :順式·與反式甲苯_磺酸3_[8_胺基-1-(3-苯 甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5_a]0比畔_3_基]小羥基_環丁基甲醋： 取含3-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基>咪唑并[u — ap比畊_3_ 基>1-羥基甲基-環丁醇（5〇〇毫克，ι·2毫莫耳）之無水二氯甲 烷（10毫升）與吼啶（3毫升）溶液，於_4〇〇c與氮蒙氣下添加含 ThO (470毫克，1.44毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液。使混 合物慢慢回升室溫一夜。TLC顯示反應已完成。加水（2毫升） 中止反應，以二氯甲烷（4〇毫升）稀釋，以飽和NaHC〇3水溶 液（2x15毫升）與鹽水（15毫升）洗滌，經無水硫酸鈉脫水。濾 液減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析法純化（以己烷： EtOAc=50:5(K>30:7〇4 1〇0% 乙酸乙酯，然後5% Me〇H/Et〇Ac 溶離），產生各純異構物。順式-甲苯_4_磺酸3_[8_胺基-丨气％ 苯甲基氧-苯基）-咪唑并[1，5-α]σ比畊_3_基]_丨_羥基-環丁基甲 酉曰·極性較低之異構物，淡黃色固體，LC_MS (ES，p〇s·》破2571 [ΜΗΤ]; 2Η NMR (CDC135 400 MHz) δ 2546 (s? 3H), 2.50-2.55 (m5 2H), 96794b.doc -202- 200530238 2.79-2.84 (m，2H)，3.41 (m5 1H)，4.10 (s，2H)，5.06 (br s5 2H)，5·14 (s，2H)， 7.03-7.11 (m，3Η)，7·21-7.23 (m，2H)，7.33-7.45 (m，8H)，7.85 (d，JN8.3 Hz， 2H)。反式-甲苯-4-磺酸3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）—咪唑 并[l，5-a]吡啡-3-基]-1-羥基-環丁基甲酯：淡黃色固體，LC-MS (ES, Pos.): M/Z 571 [ΜίΤ]; 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.37 (s, 3H)? 2.60-2.70 (m，4H)，3.85 (m，1H)，4.24 (s，2H)，5.08 (br s，2H)，5.17 (s，2H)， 6.99-7.08 (m· 3H)，7·20_7·27 (m，3H)，7.33-7.47 (m，7H)，7·71 (d，J=8.3 Hz， 2H)。
實例69 :反式-3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-a]吼畊-3-基]-1-吖丁啶-1-基甲基-環丁醇：在含反式·甲 苯-4-磺酸3-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 啡-3-基]-1-經基-環丁基甲酯（1〇〇毫克，〇·ΐ8毫莫耳）之THF(5 毫升）溶液之密封管中添加吖丁啶（0.24毫升，3·6毫莫耳）， 密封，於50°C下加熱一夜。混合物濃縮，殘質經串聯質譜 測定法純化，產生標題化合物之白色固體；LC-MS (ES，Pos.): M/Z 456 [MIT]; 1Η NMR (CDC135 400 MHz) δ 2.05-2.12 (m, 2H), 2.50-2.63 (m，6H)，3·30 (t，J=7.0 Hz，4H)，3.96 (m，1H)，4.15 (br s，1H，-OH)， 5.15 (s，4H，-0(：112_與-NH2)，7.03-7.09 (m，3H)，7.25-7.46 (m，8H)。 96794b.doc -203 - 200530238
實例70 :順式-3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）_咪唑并 [l，5-a]吡畊-3-基]小吖丁啶-1-基甲基-環丁醇j票題化合物係 依據上述反式_3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-π米唾并 [l，5_a]吡畊_3_基]-1-吖丁啶-1-基甲基-環丁醇之製法製備，白 色固體；LC-MS (ES，Pos·): M/Z 456 [ΜΗΓ]; 1H MMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.05-2.17 (m，2H)，2.56-2.68 (m，4H)，2·70 (s，2H)，3.30 (m，1H)，3.39 (t， J=7.0 Hz，4H)，4·29 (br s，1H，-OH)，5·10 (br s，2H)，5.14 (s，2H)，7.01-7.05 (m，2H)，7.13 (d，J=5_0 Hz，1H)，7.22-7.26 (m，2H)，7·33·7·46 (m，6H)。
實例71 : l-[3-(4-第三丁氧基-苯甲基氧）_苯基]_3_環丁基_ 咪嗤并[l，5-ap比畊-8-基胺：在含3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑 并[l，5-ap比畊小基卜苯酚（200毫克，〇 71毫莫耳）之dmf (3.5 毫升）溶液中添加Cs2C03(348毫克，1.07毫莫耳），於室溫下 攪拌30分鐘。添加含1-溴甲基-4-第三丁氧基_苯（162毫克， 〇·71毫莫耳）之〇·5毫升DMF溶液至反應混合物中。15小時 後’由LC/MS分析得知反應已完成。產物為橙色/褐色固體。 粗產物經石夕膠層析純化[j〇nes Fiashmaster，5克卡管，以10% 96794b.doc -204· 200530238 乙酸乙酯溶離]。產物自乙酸乙酯與己烷中再結晶，產生標 題化合物之白色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.36 (s，9H)， 2.11-2.23 (m，2Η)，2.45-2.52 (m，2Η)，2.59-2.69 (m，2Η)，3.77-3.85 (m，1Η)， 5.08 (s，2H)，5.49 (brs，2H)，7.01-7.04 (m，3H)，7.05 (dd，J=4.00 Hz, 1H)， 7.10 (d? J=5.02 Hz5 1H), 7.23-7,25 (m? 1H), 7.29 (q, J=40 Hz, 1H)5 7.34-7.36 (m，2H)，7.41 (t, J=16 Hz，1H); MS (ES+): M/Z 443.04 (100) [MH^]。
實例72 : 2_[3-(8·胺基-3 -環丁基味唾并[l，5-a] °比p井-1-基）-本氧基甲基]-本基氧··取含3-(8 -胺基-3-環丁基-味嗤并 [l，5-ap比畊小基）_苯酚（500毫克，ι·78毫莫耳）之DMF(8.9毫 升）溶液’添加Cs2C〇3 (871毫克，2.68毫莫耳），於室溫下 攪拌30分鐘。添加2-氰基苯甲基溴（5〇〇毫克，ι·78毫莫耳） 之DMF溶液至反應混合物中。於室溫下24小時後，反應混 合物真空濃縮’經石夕勝層析純化[Jones Flashmaster，10克 卡管，以50% EtOAc :己烷至1〇〇% EtOAc溶離]。產物自 CH2C12與己烧中再結晶，產生標題化合物之淡紅色固體， lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.02-2.06 (m, 1Η)5 2.11-2.33 (m? 1H), 2.45-2.53 (m，2H)，2.59-2.69 (m，2H)，3.77-3.86 (m，1H)，5.33 (s，2H)， 7.02-7.04 (m，1H)，7·05 (dd，J=2.4 Hz，1H)，7·10 (d，J=5.2 Hz，1H)，7·29-7·30 (m，1H)，7·33 (q，J=3.6, 1H)，7.40-7.64 (m，2H)，7.61-7.66 (m，1H)，7.70-7.72 (m，2H); MS (ES+): M/Z 395.99 (100) [ΜΗ4"]。 96794b.doc -205 - 200530238
貫例73 · 3-環丁基小[3-(2-石肖基-苯甲基氧）-苯基]-味ϋ坐并 [1，5-&]。比畊-8-基胺：取含3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a] 啦畊-1-基）-苯酚（2.00克，7，13毫莫耳）之DMF (36.7毫升）溶 液，添加CsAO3 (3.48克，1〇·7毫莫耳），於室溫下攪拌30 分鐘。添加2-硝基苯曱基溴（ι·54克，7.13毫莫耳）之DMF溶 液至反應混合物中。反應於室溫與氮蒙氣下進行3.5小時。 TLC分析法顯示反應已完成。產物經矽膠管柱層析法純化 (1-3% NH3之MeOH:CH2Cl2溶液）。最終產物濃縮成黃色固 體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.00-2.08 (m，1Η)，2·11-2·23 (m，1H)， 2·45-2·53 (m，2Η)，2·59-2·69 (m，2Η)，3.77-3.86 (m，1Η)，5·57 (s，2Η)， 7.01-7.05 (m，2H)，7· 11 (d，J=5.6 Hz，1H)，7.27-7.30 (m，1H)，7.32-7.33 (m， 1H)，7.42 (t，J二 16·4 Hz，1H)，7.48-7.52 (m，1H)，7.67-7.71 (m，1H)，7.92 (dd， J=8.0 Hz，1H)，8·17 (d，J=9.5 Hz，1H); MS (ES+): M/Z 416.01 (100) [MtT]。
實例74 ·· l-[3-(2-溴-苯曱基氧）-苯基]-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a] 11比喷-8 -基胺··取含3-(8-胺基-3 -環丁基-1:7米唾并 [l，5-a]u比畊-1-基）_苯酚（100毫克，〇·36毫莫耳）之DMF(1.8毫 96794b.doc -206- 200530238 升）溶液，添加Cs2C〇3(i74毫克，〇·54毫莫耳），於室溫下攪 拌30分鐘。添加含2_溴苯甲基溴（89·2毫克，〇36毫莫耳）之 DMF ’谷液至反應混合物中。反應混合物於室溫與氮蒙氣下 攪拌一夜。粗產物於高度真空下排除DMF 2小時。產物經 矽膠管柱層析法純化（3% NH3之MeOH:CH2Cl2溶液），產生 標題化合物之褐色/紅色固體；iH NMR (CDCl3, 4〇〇 δ 2.02-2.08 (m，1Η)，2.14-2.21 (m，1Η)，2.45-2.53 (m，2Η)，2.59-2.69 (m，2Η)， 3.77-3.85 (m，1H)，5·21 (s. 2H)，7.00 (d，J=5.6 Hz，1H)，7.04-7.07 (m，1H)， 7.11 (d，J=5.2 Hz，1H)，7·18-7·23 (m，1H)，7.25-7.30 (m，2H)，7.33-7.37 (m， 1H)，7.42 (t，J=16 Hz，1H)，7.55-7.61 (m，2H); MS (ES+): M/Z 450.81 (100) [MPf] 〇
實例75 : 1-[3-(3-胺基甲基-苯曱基氧）_苯基]_3_環丁基-咪 σ坐并[1，5-a]比呼-8-基胺··取2-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-味 _ 唑并[l，5-ap比畊小基苯氧基甲基]-苯甲基卜異吲哚_丨，3_二 酮（100毫克，0.19毫莫耳）溶於EtOH (0.76毫升）中，添加月并 (60毫克，1.89毫莫耳），於室溫下攪拌一夜。過濾白色沉澱， 以EtOH洗滌。渡液真空濃縮，添加含石夕膠之ch2C 12，濃縮 成固體。產物經碎膠層析[Jones F las hmas ter，2克卡管，以 約2% 7 N NH3 MeOH:CH2Cl2]，單離出標題化合物之黃色 固體；iHNMIUCDCldOOMHzM 1·84-1·92(ιη，1Η)，1·97-2·09(ιη，ΐΗ)， 96794b.doc -207- 200530238 2.34-2.40 (m，2H)，2.44-2.46 (m，2HX 3.69 (s，2H)，3.84-3.92 (m5 1H)，5.10 (s，2H)5 6.96 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.01-7.03 (m，1H)，7·13-7·16 (m，1H)， 7.18-7.19 (m? 1H)? 7.23-7.32 (m5 3H), 7.35-7.40 (m, 3H); MS (ES+): M/Z 400.17 (100) [ΜΗ"]。
實例76 : 3-[3_(8_胺基-3 -環丁基-味唾并[l，5-a]。比p井-1-基）-苯氧基甲基]苯曱酸曱酯：取含3-(8-胺基-3-環丁基-味 唑并[l，5-a]吼畊-1-基）-苯酚（2.87克，10·2毫莫耳）之DMF溶 液，添加〇82〇〇3(4.98克，15.3毫莫耳），於室溫下攪拌30 分鐘。添加含（3-溴甲基）苯甲酸甲酯（2.33克，1〇·2毫莫耳） 之DMF溶液至反應混合物中。反應混合物於室溫與氮蒙氣 下攪拌一夜。粗產物於高度真空下排除殘留之DMF。產物 再經矽膠管柱層析法純化（1% ΝΗ3之MeOH:CH2Cl2溶液）。 產物自CH^Cl2與己烧中再結晶’產生標題化合物之白色固
體；1HNMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 2.00-2.07 (m，1Η)，2·11_2·22 (m 1H) 2.45-2.52 (m，2Η)，2.58-2.68 (m，2Η)，3·76-3·85 (m，1Η)，3·93 (s，3Η)，5.18 (s，2H)，7.01-7.04 (m，2H)，7.10-7.11 (m，1H)，7·24-7·29 (m，2Η)，7·38_7·49 (m，2H)，7·65 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.01 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.13 (s，1H); MS (ES+)。m/z 429.18 (100) [MHT]。 96794b.doc -208- 200530238
實例77 : 3-[3·(8-胺基-3-環丁基-咪唾并[i，5_a]。比呼]一 基）-苯氧基甲基]-苯醯胺：取3-[3-(8-胺基-3 _環丁基_咪^坐并 [l，5-a]吼啩小基）_苯氧基甲基]苯甲酸甲酯（15〇毫克，〇.35 毫莫耳）溶於含2.0毫升7 N NH3之MeOH溶液之密封管中， 加熱至60°C —夜。LC/MS分析法顯示反應未完成，因此通 入NH;氣體至溶液中，反應於100°C下，在1〇〇毫升帕爾加壓 瓶（Parr pressure vessel)中反應。產物經矽膠層析純化[jones Flashmaster，5克卡管，以2% NH3之MeOH:CH2Cl2溶液溶 離]，產生標題化合物之白色固體；1HNMR(CDC13,400MHz)3 1.99-2.08 (m，1H)，2.13-2.25 (m，1H)，2·46-2_55 (m，2H)，2.55-2.65 (m，2H)， 3.78-3.87 (m，1H)，5·21 (s，2H)，6.95 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.08-7.11 (m，1H)， 7.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m5 2H)? 7.42-7.51 (m, 2H)5 7.61 (d. J=8.4
Hz, 1H)5 7.80-7.83 (m, 1H), 7.94 (s, 1H); MS (ES+): M/Z 414.21 (100) [MH"] 〇
實例78 : {3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊-1-基）-苯氧基甲基]-苯基卜甲醇：取含3_[3气8-胺基-3-環丁基- 96794b.doc -209- 200530238 "米。坐并[1，5^]°比啡小基）_苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯（600毫 克’ 1.40毫莫耳）之THF溶液於丙酮/乾冰浴中冷卻至_78〇c 5·0分鐘。以氮氣沖刷反應，滴加1“氫化鋰鋁仏八^^丨川毫 升）。添加所有LAH後，使溶液離開冷卻槽，使之回升室溫 (rt)。當溶液回溫後，燒瓶周邊有沉澱形成。反應混合物中 再添加乙酸乙酯、Ν&28〇4·1〇Η2〇與矽膠。此溶液真空濃縮 成固體’經矽膠層析純化[jones Fiashmaster，50克卡管， 以2% NH3之MeOH:CH2Cl2溶液溶離]，產生標題化合物之 白色固體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ L99-2.07 (m，1H)，2.11-2.22 (m5 1H),2.44-2.52 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.69 (s, 2H)，5·16 (s，2Η)，6·98 (d，J=13.2 Hz，1H)，7.02-7.05 (m，1H)，7.08 (d，J=4.8 Hz，1H)，7.16-7.17 (m，1H)，7.25-7.28 (m，1H)，7.35-7.43 (m，5H); MS (ES+): M/Z 401.19 (100) [MtT]。
實例79:2-{3-[3-(8-胺基-3_環丁基_咪嗤并[1，54]11比畊-1-基）-苯氧基甲基]-苯甲基卜異吲哚el，3-二酮：添加酞醯亞胺 (44毫克，0.25毫莫耳）、PS-三苯基膦（169毫克，〇·37毫莫耳） 與{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[1，5^]12比畊小基）-苯氧基 甲基]-苯基}-曱醇（1〇〇毫克，0.25毫莫耳）至無水rbf中，溶 於THF (1 ·25毫升）中，然後抽真空，以氮氣沖刷3次。慢慢 添加DIAD(61毫克’ 0.30毫莫耳）至反應混合物中，於室溫 96794b.doc -210- 200530238 下慢慢攪拌24小時。LC/MS分析法顯示反應幾乎完成，仍 含有一些起始物，但主要為產物。因此添加0.2當量DIAD 與酞醯亞胺，繼續反應。反應混合物經多孔玻璃過濾，以 CH2C12洗滌多次。濾液濃縮成紅/褐色油狀物，經矽膠管柱 層析法純化（1% NH3之MeOH:CH2Cl2溶液），產生標題化合 物；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.00-2.09 (m，1Η)，2·11-2·23 (m，1H)， 2.45-2.53 (m，2Η)，2.59-2.69 (m，2Η)，3.77-3.85 (m，1Η)，4.87 (s，2Η)，5·11 (s，2H)，6.99-7.02 (m，2H)，7.10 (d，J=5.2Hz，1H)，7.23-7.26 (m， 2Η)，7·35-7·42 (m，4H)，7.49 (s，1H)，7.69-7.73 (m，2H)，7.82-7.87 (m，2H); MS (ES+): M/Z 530.14 (100) [MtT]。
貫例 80 · 3-[3-(8-胺基-3_環丁基-17米唾并[l，5_a]°it 17井-1-基）-苯氧基曱基]-苯甲酸：在含5毫升THF之5毫升含 3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[1，54]。比畊小基）-苯氧基甲 基]-苯甲酸甲酯（600毫克，1.40毫莫耳）之甲醇溶液中添加5 毫升10 N NaOH，反應混合物加熱至60°C。1小時後，使反 應冷卻至室溫，使反應混合物之p Η降至3 -4。有白色沉 澱形成，過濾，以己烷洗滌，產生標題化合物之白色粉末； lU NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.90-1.97 (m5 1H), 2.04-2.15 (m5 1H), 2.36-2.56 (m，4H)，3.60-3.79 (m，1H)，5.10 (s，2H)，6.84 (d，JN5.2 Hz，1H)， 96794b.doc -211 - 200530238 6.97-7.01 (m，1H)，7.07 (d，J=5.6 Hz，1H)，7.12-7.15 (m5 2H)，7.32-7.40 (m， 2H)，7.54 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.91 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.02 (s，1H); MS (ES+): M/Z 415.15 (100) [ΜΉΓ] 〇
貫例81 · 3-[3-(8_胺基-3_環丁基-味唾并[l，5_a]。比_ 基）-本氧基甲基]甲基-苯酸胺：取含3-[3-(8-胺基-3-環丁 基-咪嗤并[l，5-ap比畊小基）_苯氧基甲基]_苯甲酸（1〇〇毫 克，0.24毫莫耳）與曱基胺HC1(163毫克，2.41毫莫耳）之 DMF(1.2毫升）溶液，添加〇ιεα(0·42毫升，2.41毫莫耳）、 HOBt(37.0毫克，〇·24毫莫耳）與EDC(69.0毫克，0.36毫莫 耳）。使褐色反應混合物攪拌18小時。LC/MS分析法顯示反 應幾乎完成。反應加熱至5 0 °C，使之再反應1 8小時。真空 排除DMF ’產物經石夕膠層析純化[jones Flashmaster，5克卡 管，以2% 7 N NH3 MeOH:CH2Cl2溶液溶離]，產生標題化 合物之粉紅色固體；iHMMR^CDCh，400MHz) δ 1.99-2.07 (m，1H)， 2.11-2.20 (m，1Η)，2·44-2·50 (m，2H)，2.57-2.67 (m，2H)，3·01 (d· J=5.2 Hz， 3H)，3.76-3.85 (m，1H)，5.17 (s，2H)，6.99-7.02 (m，2H)，7.10 (d，J=5.2 Hz， 1H)，7·24-7·27 (m，2H)，7·37_7·46 (m，2H)，7.55 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.71 (d， J=7.6 Hz，1H)，7.85 (s，1H); MS (ES+): M/Z 428.17 (100) [Mtf]。 96794b.doc -212- 200530238
實例82 : 1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-(3-甲氧基亞甲基-環丁 基）-咪唑并[l，5-a]啦畊-8-基胺：依據1-(3-苯甲基氧-苯 基）·3-環丁基-咪嗤并[l，5-a]吼畊-8-基胺之製法製備；淡褐 色泡沫狀物；W NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ) δ 3.27-3.29 (m，4H)，3.58 (s， 3H)，3.85 (q，1H，J=7.7 Hz)，5·13 (s，2H)，5.93 (s，1H)，7.26-7.66 (m，I1H); MS (ES)413.15 (M+l)，414.11 (M+2)，415.12 (M+3)。
a) 1-(3-苯曱基氧-苯基）-8-氣-3-(3-甲氧基亞甲基-環丁 基）-咪唑并[l，5-a]吡畊：於室溫下，在含Ph3PCH2OMeCl (2.6 克’ 7.44毫莫耳）之苯（37毫升）溶液中添加含第三戊酸鈉 (819.0毫克，7.44毫莫耳）之苯（9.0毫升）溶液。使該深紅色 溶液於室溫下攪拌10分鐘，此時滴加含3-[1-(3-苯甲基氧_ 苯基）-8-氯-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環丁酮之苯（3 0.0毫升） 溶液。反應混合物加熱至70°C 4小時。以NH4C1飽和水溶液 中止反應，以乙醚（3x)萃取。有機層經水（1χ)、鹽水（1χ)洗 滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮。經HPFC使用50克Jones 矽膠管柱純化（3 0% EtOAc:Hex)，產生所需產物之淡黃色固 體；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 3.29-3.33 (m，4H)，3.59 (s，3H)，3.90 (q， 96794b.doc -213- 200530238 1H，J=8.2 Ηζ)，5· 14 (s，2H)，5·93 (s，1H)，7.26-7.66 (m，11H); MS (ES)432.05 (M+l)，434.01 (M+3)，435.02 (M+4)。
實例83 : 3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]。比 畊-3-基]環丁烷曱醛：在含1-(3-苯曱基氧-苯基）-3-(3-甲氧基 亞甲基·環丁基）-咪唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺（287.0毫克，籲 0.696毫莫耳）之二氣甲烷溶液（6.0毫升）中添加CF3C02H (〇·11毫升，1·392毫莫耳），然後添加Η2Ο(0·5毫升）。使反應 混合物於室溫下反應1小時。之後添加K2C〇3 (192.3毫克， 1_392毫莫耳）之乙醇溶液（5.0毫升）至反應中，再於室溫下攪 拌2小時。在水與EtOAc之間萃取反應混合物。有機層經鹽 水（lx)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與真空濃縮，產生所需產 物之褐色固體；1HNMR(CDC13,400MHz)(順式與反式異構物之 混合物）δ 2.45-2.84 (m，4H)，3·25_3·32 (m，1H)，3·74_3·79 (m，1H)，5·22 · (s，2Η)，6·84-6·85 (m，1H)，7.00-7.17 (m，5H)，7.27-7.39 (m，6H)，9.69 (s，1H)， 9.88 (s，1H); MS (ES)399.07 (M+l)，400.0 (M+2)，401 ·0 (M+3)。
實例84-A與84-B :順式/反式小（3-苯甲基氧-苯基）-3-(4-甲氧基-環己基）-咪唑并[l，5-ap比啡-8-基胺：依據1-(3-苯甲 96794b.doc -214- 200530238 基氧-苯基）-3-環丁基-咪唑并[i，5_ap比畊-8-基胺之製法製 備；84-A(順式-異構物）：灰白色固體，W NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.59-2.11 (m，5H)，2·12-2·21 (brm，3H)，3.01 (m5 1H)，3·35 (s，3H)， 3.56 (brs，1Η)，5.15 (s，2Η)，6·92 (d，1Η，J=5.4 Ηζ)，7·09 (dd，1Η，J=0.9 Ηζ)， 7.20-7.52 (m，9H); MS (ES)430.16 (M+l)，431.11 (M+2)，432.12 (M+3)。 84-B(反式-異構物）：灰白色固體，iHNMR(CDC14,400MHz)5 1·30-1·34 (m，4H)，L80-2.22 (brm，6H)，2.85 (tt，1H，J=3.6 Hz)，3.18-3.31 (m， 1H)，3.33 (s，3H)，5.03 (s，2H)，6.93 (d，2H，J=5.4 Hz)，7.19-7.38 (m，9H)。
a) 1-(3-苯甲基氧-苯基）—8•氯_3_(4_甲氧基_環己基咪唑 并[l，5-ap比畊：依據1-(3-苯甲基氧-苯基）_8_氯_3_環丁基_咪 唾并[l，5-a]^_之製法，使用扣甲氧基-環己烷羧酸苯甲 基氧-苯基）-(3-氣^比啡-2-基）-甲基-醯胺（331.0毫克，0.71毫 莫耳）、P0C13 (3.0毫升）製備；黃色油狀物；MS(ES)448 11 (Μ+ι)， 450.13 (M+3), 451.08 (M+4) °
b) 4-甲氧基·環己烷羧酸[(3-苯曱基氧-苯基）_(3_氣比 畊-2-基）-甲基]-醯胺：依據環丁烷羧酸苯甲基氧-苯 96794b.doc -215- 200530238 基H3-氯-°比畊-2-基）-甲基]醯胺之製法，使用4-甲氧基_環 己烷羧酸（145.7毫克，〇·92毫莫耳）、EDC (264.8毫克，1.38 毫莫耳）、HOBt(141.1毫克，〇·92毫莫耳）與C-(3-苯甲基氧-苯基）-C-(3-氣畊-基）-甲基胺（3〇〇·〇毫克，〇·92毫莫耳）製 備；使用5克Jones矽膠管柱純化（30% EtOAc:Hex)，產生 標題化合物之淡黃色固體；W NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.44-2.23 (m，10Η)，3.29 (s，3Η), 5·02 (s，2Η)，6·53 (t，1Η，J=8.0 Ηζ)，6.91-6.94 (m， 3H)，6.86-7.41 (m，7H)，8.31 (t，1H，J=3.0 Hz)，8.53 (d，1H，J=2.6 Hz); MS (ES) 466.41 (M+l)，468.38 (M+3)，469.45 (M+4)。 r〇
貫例85 :順式-({3-[8 -胺基-1-(3 -苯甲基氧苯基）-σ米σ坐并 [l，5-a]吼畊-3-基]-環丁基}氧）乙酸第三丁酯：依據1-(3-苯 曱基氧-苯基）-3-環丁基-咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺之製法製 備；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.48-7.31 (m，7H)，7.26 (t，J=1 ·6 Hz， 1H)，7.20 (td，J=1.2, 6·4 Hz，1H)，7.13 (dd，J=4, 8 Hz，1H)，6.99 (d，J=5.2 Hz， 1Η)，5·18 (s，2H)，4.21 (p，J=6.8 Hz，m)，3.99 (s，2l·!)，3.43-3.35 (m，1H)， 2.87-2.81 (m，2H)2.49-2,41 (m，2H)，1.49 (s，9H)。MS (ES+): M/Z 501 (100) [MFt] 〇
96794b.doc -216- 200530238 a)順式-({3-[8»氯-1-(3-苯甲基氧苯基）咪唑并[l，5-a]吼呼 -3-基]環丁基}氧）乙酸第三丁酯··取順式_3-[ 1-(3-苯甲基氧 苯基）-8-氯咪唑并[l，5-a]%b畊-3-基]環丁醇（1.58毫莫耳，640 毫克）溶於THF(8毫升）申，冷卻至-78°C，添加雙（三甲基矽 烷基）胺化鈉（2.37毫莫耳，2.37毫升）後，分批添加溴乙酸第 三丁酯（3.15毫莫耳，〇·47毫升）。反應混合物於-20°C下授拌 30分鐘，於0°C下1小時後，使之慢慢回升室溫，攪拌16小 時。反應混合物減壓濃縮，溶於DCM中，經水（3x15毫升） 洗滌，經硫酸鈉脫水。油狀粗產物經矽膠管柱層析法純化 (JonesFlashmaster，50 克/150毫升卡管，以Et0Ac:己烷（2:3) 溶離），產生標題化合物之無色油狀物；iH 丨4〇〇 CDC13) δ 7.53 (d，J=4.8 Ηζ，1Η)，7·46 (d，1H，J=8.0 Hz，1H), 7.40-7.27 (m， 7H)，7.04 (dd· J=2.0, 8.0 Hz，1H)，5.14 (s，2H)，4.25 (p，J=8.0 Hz，1H)， 3.36-3.27 (m，1H)，2.90-2.84 (m，2H)，2.70-2.62 (m，2H)，1.48 (s，9H)。
實例86 ··順式-2-{3-[8-胺基小(3-苯甲基氧苯基）咪唑并 [l，5-a]吼畊-3-基]環丁氧基}乙醇：取順式气{3_[8_胺基_丨_(3_ 苯甲基氧苯基）-咪嗤并[I，5冲比呼_3_基]環丁基}氧）乙酸第 二丁酯（0.4¾莫耳，200毫克）溶於丁 HF(2毫升）中，於—78。〇 下添加LiAlKUO毫莫耳，4毫升，} MTHF溶液），於室溫下 96794b.doc -217- 200530238 攪拌1小時後，加熱反應混合物至50°C 16小時。在混合物中 添加EtOAc，於室溫下攪拌10分鐘，然後添加Na2SO4.10H2O。 反應混合物通過寅氏鹽墊，減壓濃縮。油狀粗產物經矽膠 管柱層析法純化（Jones Flashmaster，20克/70毫升卡管，以 1-3% MeOH之DCM溶液溶離），產生標題化合物之無色油狀 物；NMR W MMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.47 (td，2H)，7.43-7.42 (m，1H)， 7·39_7·36 (m，2H)，7.33-7.29 (m，1H)，7.25 (t，J=2.0Hz，1H)，7·19 (td，J=1.2 Hz，8 Hz，1H)，7.13 (dd，J=2.4 Hz，8.0 Hz，1H)，6.98 (d，J=4.8 Hz，1H)，5.17 (s，2H)，4.16 (p，J=7.2 Hz，1H)，3.66-3.65 (m，2H)，3·51 (t，J=2.4 Hz，2H)， 3.50-3.43 (m，1H)，2·88_2·81 (m，2H)，2.46-2.38 (m，2H)。MS (ES+): M/Z 431 (100) [ΜΗΓ]。
實例87 :順式-甲苯-4-磺酸2-(3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧苯 基）咪唑并[1,5-ap比畊-3-基]環丁氧基）乙酯：依據上述甲苯 -4-石黃酸3-[8 -胺基-1·(3 -苯曱基氧苯基）_味u坐并[i，5_a]ii比π井 -3-基]環丁基曱酯之製法製備；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ
7.85-7.76 (m，2Η)，7.47-7.29 (m，9Η)，7.21-7.06 (m，4Η)，6·81 (d，J=8.0 Ηζ， 1H)，5.19 (s，2H)，4·20-4·10 (m，3H)，3.65-3.60 (m，2H), 3.34-3.27 (m，1H)， 2.84-2.80 (m，2H)，2.57-2.44 (m，2H)，2.44-2.41 (m，4H)。MS (ES+): M/Z 585 (100) [Mlf]。 96794b.doc -218- 200530238
實例88 :順式小(3-苯甲基氧苯基）_3_[3_(2_二甲基胺基 乙氧基）-環丁基]咪唑并[l，5_a]吼畊-8_基胺··依據實例33與 34說明之一般製法製備；lHNMR(400 MHz，CD3OD)δ 747_744 (m，3H)，7.42-7.35 (m，3H)，7.33-7.28 (m，1H)，7.25-7.24 (m，1H)，7.19 (td， J=0.8 Hz，8·0 Hz，1H)，7·12 (ddd，J=0.8 Hz，2.8 Hz，8·0 Hz，1H)，6.98 (d， J=5.2 Hz，1H)，5.17 (s，2H)，4·12 (q，J=8.0 Hz，1H)，3.55 (t，J=5.2 Hz，2H)， 3.49-3.40 (m，1H)，2,85-2·82 (m，2H)，2.61 (t，J=5.6 Hz，2H)，2.42-2.39 (m， 2H)，2.32 (s，6H)，MS (ES+): M/Z 458 (100) [MiT]。
實例89 :順式-{3_[8_胺基小(3_苯甲基氧苯基）σ米唑并 [i，5-a]_-3-基]-環丁氧基}乙酸：取順式 苯曱基氧苯基）咪嗤并[U5♦比，井_3_基]環丁基}氧）乙酸第 三丁酯（0.1毫莫耳，50毫克）溶於1毫升〇(：]^中於冰浴中冷 卻，此時添加毫莫耳，15微升⑷毫升TFAj 反應混合物在丨小時期間回升室溫，再於室溫下攪拌 時。反應混合物經10毫升DCM稀釋，以K2C〇3(2〇毫升）水 96794b.doc -219- 200530238 溶液中止反應。萃取水層中所需產物，反應雜質留在有機 相中。水相經酸化至pH 3後，以DCM (3x15毫升）洗滌。DCM 溶液經硫酸鈉脫水，與減壓濃縮。油狀粗產物未再純化即 用於下一個步驟；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.65 (d，J=8.0 Hz， 2H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.40-7.36 (m5 2H)? 7.34-7.32 (m, 2H), 7.26 (d? J=8.0 Hz，1H)，7.25-7.19 (m，2Η)，6·96 (d, J=6.4 Hz，1H)，5.18 (s，2H)，4.25 (p， J=6.8 Hz, 1H)，3.50 (p，J=6.8 Hz，1H)，2.90-2.83 (m，2H)，2.55-2.46 (m，2H)。 MS (ES+》M/Z 445 (1.00) [MHT]。
實例90 :順式-2-{3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧苯基）咪唑并 [l，5-ap比畊-3-基]環丁氧基卜N-甲基乙醯胺：依據實例37說 明之一般製法製備；W NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.47-7.41 (m，4H)， 7.37 (t，J=7.6 Hz，2H)，7.32-7.28 (m，1H)，7.25 (t，J=1.6 Hz，1H)，7·20 (d，J=8 Hz，1H)，7.13 (td，J=1.2 Hz，8 Hz，1H)，6.99 (d，J=5.2 Hz，1H)，5.17 (s，2H)， 4.18 (p，J=8 Hz，1H)，3.91 (s，2H)，3.46 (p，J=8 Hz，1H)，2.88-2.79 (m5 2H)， 2.76 (s，3H)，2.50-2.43 (m，2H)。MS (ES+): M/Z 458 (100) [MtT]。 96794b.doc -220- 200530238
實例91 :順式-2-{3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）咪唑并 [1，54]。比畊-3-基]環丁氧基}乙醯胺係由順式-({3_[8_氣 小(3_苯甲基氧苯基）咪嗤并[丨，5-a]咐^井-3-基]環丁基}氧）乙 酸第三丁酯，依據1·(3·苯甲基氧-苯基）-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a]吡畊-8_基胺之製法製備；iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34-7.21 (m，6Η)，7.15-7.10 (m，3Η)，6.96-6.93 (m，1Η)，6.91 (d，J=4.8 Ηζ， 1H)，6·50 (b，1H)，5.74 (b，1H)，5·19 (b，2H)，5·04 (s，2H)，4.02 (p，J=〇.8 Hz， 1H)，3.71 (s，2H)，3·25 (p，J=2 Hz，1H)，2.72-2.65 (m，2H)，2.31-2.26 (m， 2H)。MS (ES+): M/Z 444 (100) 。
實例92 : 1-(3-苯甲基氧甲氧基苯基）_3_環丁基_咪唑并 [l，5-a]咐^井-8-基胺··取含^^·苯甲基氧_4_甲氧基苯基）_8_ 氯-3-環丁基咪唑并[l，5-a]n比畊（29〇毫克，87%，〇·6〇ι毫莫 耳）之ιΡΓ〇Η(5毫升）/DCM(4毫升）溶液於乾冰/丙g同浴中冷卻 至-78C ’添加液態NH3 15分鐘。在㈣管上加裝鐵弗龍洗 之後，蒸發過量nh3 務器’岔封’於110 C下加熱14小時 96794b.doc -221 - 200530238 與溶劑。殘留物質經矽膠層析法純化，產生標題化合物之 褐色油狀物。一般方法（例如：TLC、HPLC等等）無法排除 之雜質則利用SCX管柱排除（以7毫升DCM、7毫升MeOH與7 毫升2 N NH3之MeOH溶液洗滌）； lH NMR (CDC13? 400 MHz) δ 2.00-2.24 (m? 2Η), 2.42-2.66 (m5 4H)? 3·78 (quintet，1H，J=8.4 Hz)，3·95 (s，3H)，4·95 (brs，2H)，5·23 (s，2H)， 6·98-7·02 (m，2H)，7.07 (d5 1H，J=5,2 Hz)，7.17 (d，lH，J=2.0 Hz)，7.23 (dd， 1H，J=2.0 與 8·0 Hz)，7·29-7·45 (m，5 H); MS (ES): 401.1 (M+l)。 OMe
\-OBn (a) 1-(3-苯甲基氧-4-甲氧基苯基）-8-氯-3-環丁基咪唑并 [1，5^]咐畊：取環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-4-甲氧基苯 基M3-氣啦畊-2-基）-甲基]-醯胺（308毫克，0.703毫莫耳）溶 於P0C13(5毫升）中，於55°C下加熱17小時。之後真空排除 過量POCh，殘留之混合物經NH3 (2 N iprOH溶液）鹼化。濾 出所形成之沉澱，以CH2C12洗滌，濾液經矽膠層析法純化， 得到黃褐色固體之標題化合物（LC-MS測得純度87%) ; 4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.03-2.20 (m, 2H), 2.47-2.67 (m5 4H), 3.95 (s, 3H)? 5.22 (s, 7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25-7.47 (m, 8 H); MS (ES): 420.0/422.1 (M/M+2)。 96794b.doc -222- 200530238
(b)環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-4-甲氧基苯基）_(3_氯吼 畊-2-基甲基]-醯胺：於室溫與氮蒙氣下，在含c_(3_苯曱基 氧-4-甲氧基苯基）-C-(3-氯η比畊-2-基）_甲基胺（290毫克， 0.815¾莫耳）、ί哀丁烧敌酸（156微升，2當量）與Et3N (342 微升，3當量）之DMF (6毫升）溶液中添加edc鹽酸鹽（469毫 克’ 3當置）與HOB t早水合物（2 50¾克，2當量）。於室溫下 授拌24小時後，混合物倒至飽和Na2C〇3(10毫升）與H2O(10 毫升）中，以EtOAc (3x20毫升）萃取。萃液經水（2〇毫升）與 鹽水（20毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水。真空濃縮後，得到褐色 漿狀物（363毫克），經矽膠層析法純化，得到褐色漿狀物之 環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-4-甲氧基苯基）-(3-氯啦畊-2-基）-甲基]-醯胺；iHNMRCCDChjOOMHzM 1·86-1·98(ιη，2Η)，2·11-2·27 (m，4Η)，3.04 (quintet，1Η，J=8.4 Ηζ)，3.85 (s，3Η)，5.12 (s，2Η)，6.43 (d，1Η， J=8.0 Hz), 6.79-6.90 (m? 4H)5 7.28-7.38 (m, 5H), 8.29 (d5 1H, J=2.8 Hz), 8.45 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES): 438.1/440.1 (M/M+2)。 ' ，
(c) C-(3-苯曱基氧-4-甲氧基苯基）-C-(3-氯吨畊-2-基）-甲 96794b.doc -223 - 200530238 基胺：取含2-[(3-苯甲基氧-4-曱氧基苯基）-(3-氣吼畊-2_ 基）-曱基]-異°引11朵-1，3-二_(400毫克，0.823毫莫耳）與 Η2ΝΝΗ2(64·0 微升，3 當量）之 EtOH(6 毫升）/CH2Cl2(2 毫升） 混合物於室溫與氮蒙氣下攪拌65小時。之後，濾出灰色固 體，真空排除過量肼與溶劑，得到紅褐色油狀物之C-(3-笨 曱基氧-4-甲氧基苯基）-C-(3-氣吡畊-2-基）-甲基胺。1H NMR (CD3OD，400 MHz) δ 3·84 (s，3Η)，4·96 & 5.00 (ΑΒ，2Η J=12.0 Ηζ)，5.41 (S， 1Η)，6·94-6·97 (m，3Η)，7.29-7.40 (m，5Η)，8J4 (d，1Η，J=2.8 Ηζ)，8·63 (d， 1Η，J=2.4 Hz); MS (ES): 356.1/358.1 (Μ/Μ+2)。
(d) 2-[(3-苯甲基氧-4-甲氧基苯基）-(3-氯吼畊-2-基）-甲 基]·異吲哚-1，3·二酮：於0°C與氮蒙氣下，以5分鐘時間滴 加DIAD(515微升，1·1當量）至含MS_PPh3(2.12毫莫耳/克， 1.24克，1.1當量）、（3-苯甲基氧-4-甲氧基苯基）-(3_氣吼畊-2-基）-甲醇（849毫克，2.38毫莫耳）與酞醯亞胺（385毫克，1.1 1 當量）之THF溶液（14毫升）中。於室溫下攪拌20小時後，經 矽膠層析法分離混合物，以濃度漸增之400毫升10%、20%、 3 0%、40%與50% EtOAc/己烷溶離，得到淡黃色油狀物之 2-[(3-苯甲基氧-4-甲氧基苯基）-(3-氯。比畊_2_基）_曱基]-異 吲哚-1,3-二酮；iHNMRCCDCl^OOMHzMS.STGJHXS.OS&S.M (AB，2H J=12.0 Hz)，6.75 (s，1H)，6.85 (d，1H，J=8.0 Hz)，6.88-6.92 (m，2H)， 7.17-7.35 (m，5 H)，7.72-7.75 (m，2H)，7.82-7.84 (m，2H)，8-31 (d，1H，J=2.4 96794b.doc -224- 200530238
Hz), 8.43 (d? 1H, J-2.4 Hz); MS (ES): 486.0/487.9 (M/M+2) °
(e)以5分鐘時間滴加（3_苯甲基氧_4_甲氧基苯基）_(夂氯 °比呼基）_甲醇2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（1775微升，1·2當 畺）至含n_BuLi (2·5Μ環己烧溶液，4.2毫升，1.2當量）之THF (20毫升）溶液中，於乾冰/丙酮浴中冷卻。反應瓶離開冷卻 槽’以15分鐘回升〇°c後，再冷卻回_78。〇，以5分鐘時間滴 加氯响畊（780微升，8.733毫莫耳）。反應15分鐘後，以10 分鐘時間添加含3_苯甲基氧_4_甲氧基苯甲醛（2328毫克， 1·1當量）之THF (10毫升）溶液。2小時後，反應混合物回升 室溫’添加HC1水溶液（1 Ν，15毫升）。混合物經CH2C12(3 乂50耄升）萃取。合併之萃液經水（5〇毫升）與鹽水（5〇毫升）洗 條’經硫酸鎂脫水。真空濃縮後，得到黑色油狀粗產物（3163 克）’經石夕膠層析法純化（5〇〇毫升1〇%、3 0%、40%、5 0%與 60% EtOAc/己烷），得到褐色油狀物之苯甲基氧甲氧 基苯基）-(3-氣吡畊-2-基）-甲醇；WNMR^DMSOd^OOMHzW 3.74 (s，3H)，5·04 (s，2H)，6·00 (d，1H，J=6.0 Hz)，6.09 (d，1H，J=6.0 Hz)，7.10 (s，1H)，7.31-7.42 (m，7H)，8.43 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.67 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES)·· 357.4/359.4 (M/M+2)。 96794b.doc -225 - 200530238
實例93 : 1-(3-苯甲基氧-4-氟苯基）-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a]吡畊-8-基胺··依實例92說明之一般胺解反應法製 備；1H NMR(CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.98-2.24 (m，2H)，2.44-2.66 (m，4H), 3.78 (quintet, 1H? J=8.4 Hz)5 5.22 (s, 2H), 7.01 (d? 1¾ J=4.8 Hz), 7.10 (d, 1¾ J=5.2 Hz)，7·20·7·46 (m，8H); MS (ES): 389.1 (M+l)。
(a) 1-(3-苯甲基氧-4-氟苯基）-8·氣-3-環丁基σ米°坐弁[1，5-a] 吡畊··依實例92-(a)說明之一般環化反應法製備；1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.05-2.24 (m，2H)，2.50-2.69 (m，4 H)，3.84 (quintet， 1H5 J=8.4 Hz)? 5.21 (s5 2H)? 7.15-7.49 (m, 9 H); MS (ES): 408.0/410.0 (Nl/M+2) °
(b)環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-4-氟苯基）-(3-氯啦畊-2_ 基）-甲基]-SS胺：依實例92-(b)說明之一般醯胺形成反應法 製備；iHNMRCCDCh，4001^2)5 i·82-1·97^，211)，2·11-2·34)111，41^)， 96794b.doc -226- 200530238 3.04 (quintet，1H，J=8.0 Hz)。5.10 (s，2H)，6·44 (d，1Η· J=7.6 Hz)，6.75-6.79 (m，1H)，6.95-7.02 (m，3H)，7.27-7.38 (m，5 H)，8.31 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.46 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES): 426.0/428.0 (M/M+2)。
(c) C-(3-苯甲基氧-4-氟苯基）-C-(3-氣吼畊-2-基）-甲基 胺：依實例92-(c)說明之一般一級胺形成反應法製備；1Η NMR (CD3OD? 400 MHz) δ 5.15 & 5.19 (ΑΒ, 2Η J=12.0 Ηζ)5 5.44 (s, 1Η), 6·90-6·95 (m，1H)，7.02-7.12 (m，2H)，7.28-7.38 (m，5 H)，8·33 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.61 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES): 327·3/329·3 (M-16/M-16+2)。
(d) 2-[(3-苯甲基氧-4-氟苯基）-(3-氯咕畊-2-基）-甲基]-異 吲哚-1,3-二酮：依實例92-(d)說明之一般米茲諾反應法製 備；1HNMR(CDC13,400 MHz)55.07&5.12(AB，2H，J=11.6Hz)，6.78 (s，1H)，6.89-6.92 (m，1H)，7.03-7.09 (m，2H)，7.28-7.37 (m，2H)，7.74-7.77 (m，2H)，7.84-7.86 (m，2H)，8.35 (d，1H, J=2.4 Hz)，8.45 (d，1H，J=2.8 Hz)。 MS (ES): 474.0/476.0 (M/M+2)。 96794b.doc -227- 200530238
(e) 3-苯曱基氧-4-氟苯基H3-氯吼畊-2-基）-甲醇：依實例 92_(e)說明之一般鋰化反應法製備；1HNMR(CDC13,400MHz)5 4.58 (d，1H，J=8.0 Hz)，5.00 & 5·04 (AB，2H JN12.0 Hz)，5.94 (d，1H，J=8.0 Hz)，6.85-6.89 (m，1H)，6.98-7.06 (m，2H)，7.26-7.40 (m，5 H)，8.36 (d，1H， J=2.8 Hz)，8·53 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES): 327.1/329.1 (M-18/M-18+2) 〇
(f) 3-苯甲基氧-4-氟苯甲醛：取含苯甲基溴（1062微升， 1.050當量）、碳酸鉀（1500毫克，1.274當量）、4-氣-3-羥基 苯甲醛（1193毫克，8.515毫莫耳）與丙酮（50毫升）之混合物於 室溫下授拌24小時。之後，添加水（4〇毫升）溶解無機固體， 真空排除丙酮。混合物經乙酸乙酯（3X50毫升）萃取，合併之 有機萃液經乙酸水溶液（5%，40毫升）、水（2x40毫升）與鹽水 (40毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水。真空濃縮後，得到褐色油狀 物之3_苯甲基氧_4-氟苯曱醛；1;^1^[11(00〇13,40〇]^1^)5 5.20〇, 2H)，7.23-7.59 (m，8 Η)，9·89 (s，1H)。
(g) 4-氟-3-羥基苯甲醛：於〇它與氮蒙氣下，以3〇分鐘時 96794b.doc -228- 200530238 間添加BBr3 (125毫升，3.383當量，1 M CH2C12溶液）至含4-氟-3-甲氧基苯甲醛（5·695克，36·95毫莫耳）之CH2C12(50毫 升）溶液中。於室溫下攪拌19小時後，反應混合物慢慢倒至 冰/水（250毫升）中。分層後，油相經NaOH水溶液（2 N，2x150 毫升）萃取。鹼性萃液經HC1水溶液（37°/。）酸化至pH<2，然 後以CH^Cl2 (3x200毫升）萃取。有機萃液經鹽水（1〇〇毫升） 洗滌，經硫酸鎂脫水。真空濃縮後，得到黃褐色固體之4_ 氟-3 -羥基苯甲醛；b nmr (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 7.43-7.52 (m，3H)， 9·93 (5, 1Η)，10.55 (brs，1Η)。
實例94 : 1-(3-苯曱基氧-4-異丙氧基苯基）-3-環丁基咪唑 并[l，5-a]吡畊-8-基胺：依實例92之一般胺解反應法製備；1Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1·40 (d，6 H，J=6.0 Ηζ)，1·98-2·21 (m，2Η)， 2.43-2.67 (m，4Η)，3.77 (quintet，1Η，J=8.0 Ηζ)，4·60 (septet，1Η，J=6.1 Hz)， 4.88 (brs，2H)，5·21 (s，2H)，7.00 (d, 1H，J=5.2 Hz), 7.04-7.08 (m，2H)， 7.17-7.22 (m，2H)，7.29-7.45 (m，5 H); MS (ES): 429.1 (M+l) 〇
(a) 1-(3-苯甲基氧-4-異丙氧苯基）_8-氣-3-環丁基咪唑并 [l，5-ap比畊：全收量；依實例92-(a)之一般環化反應法製 96794b.doc -229- 200530238 備；1H NMR(CDC13, 400 MHz) δ 1.40 (d，6 H, J=6.0 Hz),1.87-2.09 (01， 2H)，2.43-2.72 (m，4H)，3.82 (quintet。I H，J=8.4 Hz)，4.61 (septet，1H，J=6.1 Hz)? 5.19 (s? 2H)5 7.03 (d5 1H, J=8.4 Hz), 7.24-7.47 (m9 9 H); MS (ES): 447.9/449.9 (M/M+2)。
(b)環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-4-異丙氧苯基）-(3-氯吼畊 -2-基甲基]-醯胺：依實例92-(b)之一般醯胺形成反應法 製備；全收量；4>^(€〇(：13,400]^1出）5 1.34((1，6 11，>6.0 1^)， 1.84-1.98 (m，2H)，2.11-2.30 (m，4H)，3.05 (quintet，1H，J=8.4 Hz)，4.48 (septet，1H，J=5.9 Hz)，5·11 (s，2H)，6.45 (d，1H，JK7.6 Hz)，6.82-6.90 (m， 4H)，7·28_7·38 (m，5 H)，8.31 (d，1H，J-=2.8 Hz)，8.45 (d，1H，J=2.8 Hz)。MS (ES): 465.9/467.9 (M/M+2)。
(c) C_(3 -本曱基氧-4_異丙氧苯基）-(11_(3-氣0比1(1井-2-基）·甲 基胺：依實例92-(c)之一般一級胺形成反應法製備；1HNMR (CDC13? 400 MHz) δ 1.34 (s5 6 H, J=6.0 Hz), 4.48 (septet, 1H, J=6.2 Hz)5 5.10 (s，2H)，5.43 (s，1H)，6.33 (brs，2H)，6.84-6.91 (m，3H)，7.28-7.40 (m，5 H)，8.24 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.49 (d，1H，J=2.8 Hz); MS (ES): 384.0/386.0 96794b.doc -230- 200530238 (M/M+2) 〇
(d) 2-[(3-苯甲基氧-4-異丙氧苯基）-(3-氯吼畊-2-基）-甲 基]-異吲哚-1，3-二酮：依實例92-(d)之一般米茲諾反應法製 備；1HNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1·35 (d，6 H，J=6.0 Hz)，4.53 (septet，1H， J=6 H)，5.05 & 5.10 (AB，2H J=12.0 Hz)，6.75 (s，1H)，6.82-6.90 (m， 2Η)，6·94 (s5 1H)，7.19-7.52 (m，5 H)，7.72-7.74 (m，2H)，7.82-7.84 (m，2H)， 8.31 (d，l H，J=2.4 Hz)，8.43 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES): 513.9/515.9 (M/M+2) 〇
(e) (3-苯甲基氧-4-異丙氧苯基H3-氯吼畊-2-基）-甲醇： 依實例92_(e)之一般鋰化反應法製備；1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.34 (d5 6 Η, J=6.4 Ηζ)5 4.50 (septet, 1Η? J=6.0 Ηζ)5 5.10 (ΑΒ? 2Η J=12.4 Ηζ)，5·91 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，6.84-6.86 (m，4Η)，7.26-7.39 (m，5 Η)， 8.34 (d, 1Η, J=2A Hz), 8.50 (d, 1¾ J=2.4 Hz)； MS (ES): 367.0/369.0 (M/M+2) 〇
(f) 3-苯曱基氧-4-異丙氧基苯曱盤：取含3_苯曱基氧_4_經 96794b.doc -231 - 200530238 基苯甲醛（1297毫克，5.683毫莫耳）與Cs2C03 (2777毫克，1.5 當量）之DMF(5毫升）混合物於室溫與氮蒙氣下攪拌30分 鐘，然後添加2-溴丙烷（800微升，1.5當量），於75°C下攪拌 一夜。反應混合物冷卻，添加水（20毫升），以EtOAc (4x20 毫升）萃取。有機萃液經H2O(3x20毫升）與鹽水（20毫升）洗 滌，經硫酸鎂脫水。真空濃縮後，得到褐色油狀物之3-苯 甲基氧-4-異丙氧基苯甲醛，未再純化即使用。Wnmrccdcu 400 MHz) δ 1.43 (d5 6H, J=6.4 Hz),4.69 (septet, 1H, J=6,OHz)? 5.18 (5, 2H), 7.01 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.26-7.46 (m，7H)，9.81 (s，1H); MS (ES); 27U (M+l) 〇
(g) 3-苯甲基氧-4-羥基苯曱醛：取含3-苯甲基氧-4-(4-甲 氧基苯甲基氧）-苯甲醛（2593毫克，7.443毫莫耳）之AcOH (20毫升）溶液加熱至回流（150°C )27小時。反應混合物真空 濃縮，殘質溶於EtOAc(20毫升）中。有機溶液經水（20毫升） 與NaOH水溶液（0·5 N，5x20毫升）洗滌。鹼性萃液合併，以 HC1 (2 N)酸化至pH=2-3，以EtOAc (2x30毫升）回萃取。有 機溶液經MgS04脫水，過濾與濃縮，產生3-苯甲基氧-4-羥 基苯甲醛之褐色固體，1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 5.18 (s，2H)， 6·22 (brs，1Η)，7.08 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，7·39·7·52 (m，7Η)，9·82 (s，1H); MS (ES); 229.1 (M+l)。 96794b.doc -232 - 200530238 Ο
HO
/~' H
BnO (h) 3-苯甲基氧-4-(4-甲氧基苯甲基氧）_苯甲醛：於室溫 與氮蒙氣下，以15分鐘時間滴加苯甲基溴（5·84毫升，1;1當 量）至含3-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基氧> 苯甲醛（11·5克，44·6 宅莫耳）與碳酸鉋（8.73克，〇·6當量）之DMF (75毫升）混合 物。於至溫下擾拌70小時後，反應混合物倒至水（15〇毫升） 中，然後以乙酸乙酯（200毫升）萃取。有機萃液經水〇〇〇毫 升）、NaOH水溶液（0·5 M，1〇〇毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌， 經硫酸鎂脫水。真空濃縮後，得到粗產物褐色固體之3 _苯 甲基氧-4-(4-甲氧基苯甲基氧）·苯甲醛；iH (CDCl3, 4〇〇 ΜΗζ) δ 3.83 (s，3H)，5.18 (3, 2H)，5.20 (s，2H)，6·92 (dd，2H J=2 與 6·8 Hz)， 7.04 (d，2H J=8.0 Hz)，7·33·7·47 (m，9 H)，9.80 (s，1H)。
CHO
OPMB (1) 3-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基氧> 苯甲醛：於室溫與氮 蒙氣下，以15分鐘時間，滴加4-曱氧基苯甲基氯（丨丨·9克， 1.05當量）至含3,4-二氫苯曱路（1〇〇克，724毫莫耳）、 (n-C4H9)4NI(21.4 克，〇·8 當量）與碳酸铯（17·7 克，〇·75 當量） 之DMF (100毫升）混合物中。於室溫下攪拌67小時後，反應 混合物倒至水（200毫升）中，以乙酸乙酯（3χ1〇〇毫升）萃取。 有機萃液經HC1水溶液（〇·5 Μ，200毫升）、水（4x100毫升） 與鹽水（100毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水。真空濃縮後，得到 96794b.doc -233 - 200530238 粗產物黃褐色固體（18·0克），與乙酸乙酯/己烷（75毫升/150 毫升）磨製，產生黃褐色固體之3-羥基-4-(4-甲氧基苯曱基 氧）-苯甲醛；1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 3.84 (s，3H)，5.13 (s，2H)， 5·78 (brs，1Η)，6.96 (d，2Η J=8.0 Hz), 7.06 (d，2Η J=8.0 Ηζ)，7.37 (d，2Η J=8.4 Hz), 7.40-7.45 (m? 2H)? 9.84 (s? 1H); MS (ES):259.2 (M+l) 〇
實例95 : 1-(3-苯甲基氧-4-乙氧苯基）-3-環丁基咪唑并 [l，5-a]吡畊-8-基胺··依實例92之一般胺解反應法製備；1Η NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1·50 (t，3 Η，J=7.0 Ηζ)，1.99-2.19 (m，2Η)， 2.42-2.67 (m，4Η)，3·78 (quintet，1Η，J=8.4 Ηζ)，4·19 (q，2Η，J=6.9 Ηζ)，4·83 (brs，2H)，5.23 (s，2H)，6.98-7.47 (m，10 H); MS (ES): 415.1 (M+l)。
(a) 1-(3-苯甲基氧-4-乙氧苯基）-8-氯-3-環丁基咪唑并 [l，5-a]吡啡：全收量；依實例92-(a)之一般環化反應法製 備；1H NMR (CDC13, 400 MHz): 1.49 (t，3 H，J=7.0 Ηζ)，2·01-2·22 (m，2H)， 2.48-2.70 (m，4H)，3.82 (quintet，1H，J=8.4 Hz)，4.17 (q，2H，J=7.0 Hz)，5.21 (s，2H)，7.00 (d，1H，J=8.8 Hz)，7.25-7.47 (m，9 H); MS (ES): 433.9/435.9 (M/M+2) 〇 96794b.doc -234- 200530238 OEt
(b)環丁燒羧酸[(3_苯甲基氧乙氧苯基）_(3_氯吼畊_2_ 基）_甲基>酿胺：取含環丁烷羧酸[(3_苯甲基氧羥基苯 基）-(3-氯。比畊—2-基）-甲基]-醯胺（162毫克，0.382毫莫耳）與 Cs2C03 (187毫克，〇·573毫莫耳）之dmF(2毫升）混合物於室 溫與氮蒙氣下攪拌3〇分鐘，然後添加EtI (45.9微升，0.573 毫莫耳）’於50°C下攪拌加熱5小時。反應混合物冷卻，添 加水（15毫升），以Et0Ac (3X1 5毫升）萃取。有機萃液經水 (3x15毫升）與鹽水（15毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水。真空濃 縮，得到褐色油狀物之3-環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-4-乙氧苯 基H3-氣吡畊-2-基）-甲基]-醯胺，未再純化即使用。經Gilson HPLC純化法得到更高純度樣本，用於LC-MS與HPLC^HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.42 (t，3 H，J=7.0 Hz)，1.84-2.11 (m，2H)，2.12-2.18 (m，4H)，3.04 (quintet, 1H，J=8.4 Hz)，4.04 (q，2H J=6.9Hz)，5.11 (s，2H)， 6.43 (d，1H，J=7.6 Hz)，6.78-6.88 (m，4H)，7.25-7.38 (m，5H)，8.29 (d，1H， J=2.4 Hz)，8.44 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES): 451.9/453.9 (M/M+2)。
(c)環丁烧羧酸[(3 -苯甲基氧經基苯基）-(3 -氯°比_-2- 96794b.doc -235 - 200530238 基）-甲基]-醯胺：取含環丁烷羧酸[[3-苯甲基氧-4-(4-甲氧基 本甲基氧）-苯基]-(3 -氯σ比呼-2-基甲基]-酿胺（300毫克， 0.551毫莫耳）之AcOH (10毫升）溶液加熱至回流（150°C )7小 時。反應混合物真空濃縮，殘質溶於EtOAc (15毫升）中。 有機溶液經飽和NaHC03 (10毫升）、H20 (2x10毫升）與鹽水 (10毫升）洗條，經硫酸鎂脫水，過濾、與濃縮，產生褐色油狀 物。油狀粗產物經矽膠純化（以200毫升2%、4%、6% ]^6〇11/(：112(：12溶離），得到淡黃色油狀物之環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-4-羥基苯基）-(3-氯u比畊-2-基）-甲基]-醯胺；iHNMR (CDC135 400 MHz) δ 1.82-1.99 (m, 2Η)? 2.13-2.31 (m. 4 Η), 3.07 (quintet, 1Η，J=8.4 Ηζ)，5·10 (s，2Η)，5·64 (brs，1Η)，6·47 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，6.72 (dd， 1H，J=1.6 & 8.0 Hz)，6.84 (d，1H，J=8.0 Hz)，6.98 (d，1H，J=7.2 Hz)，7·03 (d， 1H，J=1.6 Hz)，7.30-7.38 (m，5 H)，8.32 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.49 (d，1H，J=2.8 Hz); MS (ES): 423.9/425.9 (M/M+2)。
(d)環丁烷羧酸[[3-苯甲基氧-4-(4-曱氧基苯曱基氧）-苯 基]-(3-氯吼畊-2_基）-甲基]-醯胺：依實例92-(b)之一般醯 胺形成反應法製備；WNMRCCDClsJOOMHzM 1.84-1.98 (m，2H)， 2.11-2.26 (m，4H)，3.04 (quintet，1H，J=8.4 Ηζ)，3·80 (d，3H，J=1.2 Ηζ)，5·04 (s，2H)，5.12 (s，2H)，6·44 (d，1H，J=8.0 Hz)，6·78 〜6.89 (m，6H)，7.26-7.38 (m，7H)，8.29 (d，1H，JN2.0 Hz)，8·50 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES): 96794b.doc -236 - 200530238 544·0/546·0 (M/M+2)。
(e) C-[3-苯甲基氧-4-(4-甲氧基苯甲基氧）-苯基]-C-(3-氯 吡畊-2-基）-甲基胺：依實例92-(c)之一般一級胺形成反應 法製備；全收量；1HNMR(CDC13,400MHz)53.80(s，3H)，5.04(s， 2H)，5.12 (m，2H)，6.89-6.92 (m，3H)，6.98-7.00 (m，2H)，7·30-7·39 (m，7H)， 8·34 (d，1H，JN2.4 Hz)，8,63 (d，1H，J=2.4 Hz); MS (ES): 461.9/463.9 (M/M+2) 〇
(f) 2-[[3-苯甲基氧-4-(4-甲氧基-苯甲基氧）-苯基H3-氣-吡畊-2-基）-甲基]-異吲哚-1，3-二酮：依實例92-(d)之一般米 茲諾反應法製備；1H NMR(CDC13, 400 ΜΗζ) δ 3.80 (s，3H)，4.97-5.14 (m，4Η)，6·75 (s，1Η)，6·87-6·91 (m，4Η)，6·96 (d，1Η，J=2.0 Ηζ)，7.19-7.24 (m，2H)，7.33-7.36 (m，5 H)，7·72_7·74 (m，2H)，7.82-7.84 (m，2H)，8.31 (dd， 1H，J=〇.8 與 2·4 Hz)，8·43 (d，1H，J=2.0 Hz); MS (ES): 592·0/594·0 (M/M+2) 〇
96794b.doc -237- 200530238 (g) [3-苯甲基氧-4-(4-甲氧基苯甲基氧）苯基]-(3-氯吼畊 -2-基）-甲醇：依實例92-(e)之一般鐘化反應法製備；WNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 3.80 (s，4H)，4.49 (d，1H，J=8.0 Hz)，5.06 (s，2H)，5.10 &5.14 (AB, 2H J=12.4 Hz)? 5.91 (d? 1H? J=8.0 Hz)? 6.82-6.88 (m, 5 H), 7.27-7.38 (m，7H)，8.33 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.49 (d，1H，J=2.8 Hz); MS (ES): 444.9/446.9 (M-18/M-18+2)。
實例96 : 4-(8-胺基_3-環丁基咪唑并[l，5-ap比畊小基）-2-苯曱基氧苯酚：取胺基磷酸2-苯甲基氧-4-(8-氯-3-環丁基咪 峻并[l，5-a]吼畊小基）-苯基酯異丙酯（3〇〇毫克，0.569毫莫 耳）溶於2 N NH3之1Pr〇H溶液（3毫升）中，於乾冰/丙酮浴中 添加液態ΝΑ (1毫升）。上述混合物於密封管中密封，於11(rc 下加熱。攪拌14小時後，排除過量nh3與溶劑。添加THF (3 毫升）後，於〇°C與氮蒙氣下添加LiAlH4(88.0毫克，2.28毫 莫耳）。混合物於室溫下攪拌26小時。之後，反應混合物倒 至AcOH水溶液（5%，15毫升）中，以EtOAc (3x20毫升）萃取。 卒液經HW (3x15毫升）、鹽水（15毫升）洗滌，經硫酸鎂脫 水。真空濃縮後，得到褐色油狀物（5〇毫克），經TLC純化， 以3¾ MeOH/CHWl2溶離，產生ζμ(8-胺基-3-環丁基咪唑并 [l，5-a]咐^井-1-基）-2-苯曱基氧苯酚之灰白色固體；ιΗ (CDC13) 400 MHz) δ 1.96-2.22 (m, 2H), 2.44-2.68 (m, 4H), 3.80 (quintet, 1H，J=8.6 Hz)，5.06 (brs，2H)，5·19 (s，2H)，7.01 (d，1H，J=5.2 Hz)，7.05 (d， 96794b.doc -238- 200530238 1H, J=8.0 Hz)? 7.09 (d? 1H? J=5.2 Hz), 7.17 (dd5 1¾ J=1.6 & 8.4 Hz), 7.25 (d? 1H，J=2.0 Hz)，7.35-7.44 (m，5 H); MS (ES): 387.0 (M+l)。
OH
(a)胺基磷酸2-苯甲基氧-4-(8-氯-3-環丁基咪唑并[l，5-a] °比p井-1-基）-苯基酯異丙酯：依實例92-(a)之一般環化反應 法，由環丁烷羧酸[[3-苯甲基氧-4-(4-甲氧基苯甲基氧）-苯 基H3-氯吡畊-2-基）-甲基]醯胺與P〇Cl3反應，以2 N NH3 之iprOH溶液中止反應，產生標題化合物；bNMRCCDClh^O MHz) δ 1.31 (d, 3H? J=6.0 Hz)? 1.35 (d? 3H, J=6.4 Hz)? 2.01-2.26 (m, 2H), 2.47-2.69 (m, 4H), 3.02 (d? 2H J=4.0 Hz), 3.84 (quintet, 1¾ J=8.4 Hz), 4.78 (septet，1H，J=6.1 Hz)，5.17 (s，2H)，7.27-7.53 (m，10H); MS (ES): 526.9/528.9 (M/M+2)。
實例97 : 4-{8-胺基小[3-(2,6-二氟·苯曱基氧）-苯基]-咪 唑并[l，5-a]吡啩-3-基}-環己烷羧酸醯胺：依反式-4-[8-胺基 -l-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環己烷羧酸 96794b.doc -239 - 200530238 醯胺之製法處理4-{8-胺基小[3-(2,6-二氟-苯甲基氧>苯 基]-咪唑并[l，5-a]吡畊-3-基}-環己烷羧酸甲酯，產生標題化 合物；MS (ES+): M/Z 478.02 [MHT]。
實例98 : 4_{8-胺基-l_[3-(2,6-二氟-苯甲基氧苯基]•味 唑并[l，5-a]吡畊-3-基}-環己烷羧酸甲基醯胺··採用合成（反 式-4-[8 -胺基_1-(3•苯甲基氧-苯基）_味嗤并[l，5-a]^比p井-3- 基]-環己烧羧酸甲基酸胺之隨胺偶合反應法，處理4-{8-胺 基- l-[3-(2,6-二氟-苯甲基氧）-苯基]•口米峻并[l，5-a]。比p井_3-基}-環己烷羧酸，產生標題化合物；MS (ES+): M/Z492.12 [MET]。
實例99-293中採用下列分析條件與設備： NMR光譜係於27°C下，在VarianMercury 400分光計上， 於400 MHz下操作，或於Bruker AMX2 500分光計上，於5〇〇 MHz下操作取得。流動注射樣本係於Bruker BEST系統上操 作，其包括Bruker AMX2 500分光計、Gilson 215自動取樣 96794b.doc -240- 200530238 機、導熱管與Bmker 4mm FI-SEI NMR探針。BEST系統係 由XWIKNMR軟體V2.6控制。 分析性LC/MS:樣本於多路傳輸之LC/MS系統上分析，其 包括Micromass LCT質譜儀（附接5頻道MUX界面）、Waters 1525二元 HPLC 幫浦、4個 Jasco PU-1585 幫浦、CTC HTS PAL 自動取樣機（附接4個注射閥）、Waters 2488 UV檢測器與4個 Waters Atlantis C18 管柱（3.1x30毫米，3微米）。採用水/乙腈+0.1% 甲酸梯度，循環時間6分鐘，流速0.85毫升/分鐘來溶離化合 物。UV檢測器設定在220 nm。以MassLynx 4.0軟體控制系 統。 串聯質譜之純化法··串聯質譜之純化系統包含Micromass Platform LC質譜儀、Waters 600 HPLC幫浦、Waters試劑處 理器（Reagent Manager)、Waters 2700 自動取樣機、Waters 996 PDA檢測器、Waters溶離份收集器 II與 Waters Xterra Prep MS C18管柱（19x50 mm)。化合物係利用可變之水/乙腈+0.1%甲 酸梯度操作8分鐘溶離。流速為20毫升/分鐘。系統係以 MassLynx與 FractionLynx軟體 V3.5控制。 串聯UV之純化法：串聯UV之純化法係於附接4個Waters Xterra Prep MS C18 管柱（19x50 mm)之 4頻道 Biotage Parallex Flex 系 統上進行。化合物使用水/乙腈+0.1%甲酸梯度溶離，循環 時間10分鐘，流速20毫升/分鐘。於220 nm與254 nm下進行 UV檢測。該系統係由BiotageParallexFlex軟體V2.9控制。 分析性LC/MS :化合物係採用LC/MS法，使用下列參數 分析： 96794b.doc -241- 200530238 HPLC梯度： 溶劑A-HPLC級之水+0.1%甲酸 溶劑B-HPLC級乙腈+0.1%甲酸 流速0.85毫升/分鐘
0-0.3 分鐘 100% A
0.3-4.25分鐘 100% A至 10% A
4.25-4.40分鐘 10% A至 0% A
4.40-4.90分鐘保持在100% B
4.90-5-00分鐘 0% A至 100% A 5.00-6.00分鐘保持在100%A，供再平衡。 管柱：Waters Atlantis C18 3 μ 2.1x30 mm，附接 Phenomenex Polar RP 4·0χ2·0 mm前導管柱；UV檢測：220 nm ; MS條件：掃瞄 80-700 amu ;樣本錐體電壓30 V ;毛細管電壓3.2 KV ; 採用下列儀器操作：
Waters 1525 二元 HPLC 幫浦 4 X Jasco PU-1585 幫浦 CTC HTS Pal自動取樣機，附接4個注射閥
Waters 2488 UV檢測器
Micromass LCT，附接5頻道MUX界面 採用Masslynx V4.0取得數據 串聯質譜之純化法
Micromass Platform LC
Masslynx V3.5
Waters600 HPLC 幫浦 96794b.doc -242- 200530238
Waters試劑處理器 Wate;rs2700自動取樣機 Waters溶離份收集器II Waters 996 PDA檢測器 流速20毫升/分鐘 乙腈/水+0.1%甲酸，以8分鐘時間進行梯度溶離。
Waters Xterra Prep MS C18 管柱 19x50 mm 串聯UV之純化法
Biotage Parallex Flex 4頻道 UV製備性系統
於220與254 nm下檢測UV
Waters Xterra Prep MS C18 管柱 19x50 mm 乙腈/水+0.1%甲酸，以10分鐘時間，由95%水溶液至100% 有機溶液之梯度操作。
Flex 軟體 V2.9 實例99 : N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吡畊小 基）-苯氧基甲基]苯基}-乙醯胺
使氬氣通過5毫升之厚壁微波試管中含1-[3-(3-溴苯甲基 氧）-苯基]-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]%b_-8-基]胺（1.25毫克， 0.056毫莫耳）、碳酸鉀（15毫克，0.109毫莫耳）、碘化亞銅 96794b.doc -243 - 200530238 (1)(10毫克，〇·〇52毫莫耳）、乙醯胺（4〇毫克，〇·68毫莫耳） 與N，Nf-二甲基乙二胺（5毫克，〇·〇57毫莫耳）之二哼烷（0·5毫 升）懸浮液。微波試管密封，使用CEMDiscover微波爐，於 最大功率250 W下加熱至170°C 2小時。反應混合物分溶於水 (3毫升）與乙酸乙酯（3毫升）之間，水層再經乙酸乙酯（2X3mi) 萃取。合併之有機萃液經水（2x3ml)與鹽水（3毫升）洗滌後， 真空蒸發。蒸發後之殘質溶於甲醇中，加至丨克％又卡管上， 以甲醇與甲醇/氨（濃氨水之甲醇溶液，3% v/v)溶離。合併 含產物之溶離份，蒸發，產生N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-ap比畊小基）-苯氧基甲基]•苯基卜乙醯胺之灰白 色固體（10毫克，0·〇23毫莫耳，42%，純度85%)。再經串聯 製備性質譜之HP LC純化（有條件），產生2之灰白色固體（6.3 宅克 5 0.015¾莫耳 ’ 27%; (M+H)+ m/z 42 8·2 ;滯留時間： 2 · 8 7 分鐘；kNMR (D4-MeOH) δ 7.72 (1Η，br t)，7·53 (1Η，br d，J=8 Ηζ)， 7.49 (1H，t，J=8 Hz)，7.43 (1H，d，J=5.1 Hz)，7.35 (1H，t，7·8 Hz)，7.29 (1H，br t)，7.25-7.22 (2H，m)，7.17 (1H，dd，J=2.8, 8.2Hz)，7.01 (1H，d，J=5.1 Hz)，5.21 (2H，s)，4.00 (1H，p，J=8.4 Hz)，2·55 (4H，m)，2.22 (1H，m)，2·15 (3H，s)， 2.10-2.02 (1H，m)。 下列貝例係依{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-口米口坐并[i，5_a] 〇比口井 -1-基）-苯氧甲基]-苯基}-乙醯胺之製法合成。 96794b.doc -244- 200530238 實例 結構式 名稱 (Μ+Η)+ m/z 質量 HPLC Rt 100 r Cr°<X ‘弋 ο Ν-{3-[3-(8-胺基-3_ 環丁基-17米嗤并 [l，5-a]吼畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基卜苯 醯胺 490.2 13.1 毫克 3.21 分鐘 101 Νη2 N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唾并 [1，5-&]啦畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基卜丁 醯胺 456.2 10.2 毫克 3.09 分鐘 102 I [ ΝΗ °^γ〇Η N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 [1，5-司啦畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-2-羥基-丙醯胺 458.2 7.5 毫克 2.74 分鐘 103 Γ (>°<χ 、0 N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 [1，5-&]吼畊-1-基)-苯 氧基曱基]-苯基}-2-嗎淋-4-基-乙酿胺 513.3 22.8 毫克 2.52 分鐘 104 Γ Cr°<x N-{3-[3_(8-胺基-3- 環丁基-咪唑并 [l，5-a]吡畊小基)-苯 乳基甲基]-苯基}-2-曱氧基-丙醯胺 472.2 17.1 毫克 2,94 分鐘 105 ^ °i> 四氫呋喃-2-羧酸 {3-[3-(8-胺基-3-環 丁基-咪唑并[l，5-a] 。比畊-1-基)_苯氧基甲 基]-苯基}-酸胺 484.2 22.8 毫克 3.01 分鐘 96794b.doc -245 - 200530238 實例 結構式 名稱 (Μ+Η)+ m/z 質量 HPLC Rt 106 吡咯啶-2-羧酸 {3-[3-(8·胺基-3- ί展 丁基-咪唑并[l，5-a] 吸啩-1-基)-苯氧基甲 基]-苯基)-酿胺 483.2 8.6 毫克 2.56 分鐘 107 N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 (l，5-a]吼畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-甲 石黃酿胺 464.1 8.1 毫克 2.90 分鐘 108 N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 [1，5士]啦啡-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基卜菸 醯胺 491.1 17.6 毫克 2.79 分鐘 109 / b O〇 N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a]吼畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯 基} -2-(2-氧代基-0比 洛11定-1-基)-乙酿胺 511.2 7.7 毫克 2.84 分鐘 110 N-{3-[3-(8-胺基 _3_ 環丁基-咪唑并 [l，5-a]吼畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-2-吡啶-4-基-乙醯胺 505.2 6 毫克 2.57 分鐘 111 n 1¾ Ν-{3_[3·(8_ 胺基-3-環丁基-咪唑并 [1，5-司吼畊冬基)-苯 氧基曱基]-苯基}-2- 口比11定-2-基-乙驢胺 505.2 10.3 毫克 2.76 分鐘 96794b.doc -246- 200530238 實例 結構式 名稱 (M+H)+ m/z 質量 HPLC Rt 112 nh2 P^〇V-Qn °t〇 N-{3-[3-(8-胺基-3_ 環丁基-咪唑并 [l，5-a]吼畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-苯 績醢胺 526.1 13.1 毫克 3.20 分鐘 113 r O^0<Xnj H Q N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 |；l，5-a]吼畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-異 菸醯胺 491.2 10.2 毫克 2.93 分鐘 114 τ,(>ο<χΛ H o 吡啶-2-羧酸 {3-[3-(8-胺基-3-環 丁基-咪唑并[l，5-a]-。比畊-1-基)-苯氧基甲 基]-苯基卜醯胺 491.2 15.7 毫克 3.26 分鐘 115 b 1-甲基-1H_味嗤-4-石黃 酸{3-[3-(8-胺基-3: 環丁基-咪唑并 l，5-a] atbff井-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-醯 胺 530.1 2.1 毫克 2.87 分鐘 下列化合物係依相同方式，採用異構性-溴苯甲基 乳）-本基]_3_裱丁基_咪唑并吡畊_8_基胺為起始物合 成0 實例 ----- 結構式 -——-—__ 名稱 (M+Hy1· m/z 質量 HPLC~ 116 /TV0, Γ\ 元{2-[3·(8-胺基-3- 環丁基-咪唑并 490.2 14 3.01 hn 厂 )r\J [1，54]吼畊-1-基)-苯 毫克 分鐘 l 。 -~~--s_ 氧基甲基]-苯基}-苯醯胺 ——-_ 96794b.doc -247- 200530238 117 (yrP Νχμ： >π C-0 N-{2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 [l，5_a]吼畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-2-嗎琳-4-基-乙酿胺 513.2 14 毫克 2.57 分鐘 118 Nh2 Qr°<) < HN， N-{2-[3-(8-胺基-3-環丁基-味σ坐并 [l，5-ap比畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-2-甲氧基-丙醯胺 472.2 14.9 毫克 2.87 分鐘 119 r Qr°-9 1 V? 四氫呋喃-2-羧酸 {2-[3-(8-胺基-3-環 丁基-咪唑并[l，5-a] °比啡-1-基)-苯氧基 甲基]-苯基}醯胺 484.2 13.7 毫克 2.94 分鐘 120 r (>°^> N-{2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唾并 [l，5_ap比畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-2-羥基-丙醯胺 458.2 10 毫克 2.77 分鐘 121 f, Cr0^) HN>^ N-{2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a；bb 畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-菸 醯胺 491.2 3.8 毫克 2.79 分鐘 122 N-{2-[3-(8-胺基-3_ 環丁基-咪唑并 [l，5-a；bb 畊-1-基)-苯 氧基甲基]-苯基}-2-吡啶-2-基-乙醯胺 505.2 7.5 毫克 2.67 分鐘 123 r Qr°^) 付 v Id Ν-{2·[3-(8-胺基-3-環丁基-味唾并 [l，5-a]吼畊-1-基)-苯 氧基曱基]-苯基卜異 菸醯胺 491.2 11.4 毫克 2.72 分鐘 甲苯-4-磺酸4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并 [1，5-&]吼呼-3-基]-壞己基甲醋及甲苯-4-石黃酸4-[8-胺基 96794b.doc -248· 200530238 -1-(3-苯甲基氧·苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊-3_基]-2-乙基-丁 酯與胺之一般烷化反應法
實例124 : 1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-(4-苯基胺基甲基-環己 基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺
在含甲苯-4-磺酸4-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基）_味唑并 [l，5-a]a比哨基]-環己基甲酉旨（29¾克，〇.〇5毫莫耳）之DMF (0 · 5宅升）>谷液中添加苯胺（2 3微升’ 0 · 2 5宅莫耳）。反應於微 波爐（200 W，150°C，10 m)中照射後，蒸發至乾。反應粗產 物溶於MeOH (2毫升）中，加至預先濕化之MCX卡管（6毫升/500 毫克）上。卡管經MeOH(10毫升）洗滌，產物使用i%NH3之 MeOH溶液（15毫升）溶離。產物再經串聯質譜之hplC純 化，產生1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-(4-苯基胺基甲基_環己基）_ 咪唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺甲酸鹽（7.8毫克，31%)之灰白色固 體：W NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.25 (s，1H)，7·60 (d，1H，J=5.5 Hz)， 7.48-7.41 (m，3H)，7·36 (t，2H，J=7.3 Hz)，7.33-7.27 (m，1H)，7.25-7.22 (m， m\ 7.18 (d5 1¾ J=7.4 Hz), 7.13 (dd, 1H? J=5.5 Hz? 2.3 Hz)? 7.08 (t, 2¾ J=7.8 Hz)，6.97 (d，1H，J=5.5 Hz)，6.63 (d，2H，J=7.4 Hz)，6.58 (t，1H，J=7.4 Hz)，5.16 (s，2H)，3.12 (m，1H)，3.00 (d，2H，J=6.7 Hz)，2.06 (br· d，4H，J=11.7 Hz)，1.88-1.70 (m，3H)，L30-1.22 (m，2H)，未觀察到 3H (NH2 與 NH); 96794b.doc -249- 200530238 MS (ES+) m/z 504.24 [MH+] Rt 3·47 分鐘。
R1 實例 R1 名稱 MH" HPLC Rt 124 〇v. Η 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(4-苯基胺基甲基-環己基)-咪唑并[l，5-a] 叶匕畊-8-基胺 504.24 3.47分鐘 125 ★ ό 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(4-嗎啉-4-基甲基 -環己基)-咪唑并[l，5-a] °比畊-8-基胺 498.24 2.69分鐘 126 ό I 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(4-(4-甲基-六氣 °比味-1 ·基曱基)-ί哀己 基)-咪唑并[l，5-ap比畊 -8-基胺 511.37 2.47分鐘 127 ★ /Ν. 1-(3_苯曱基氧-苯 基)-3-(4-二乙基胺基曱 基-ί哀己基）-味σ坐弁 [l，5-a]。比呼-8-基胺 484.28 2.87分鐘 128 1-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]σ比呼-3-基]-壞己 基甲基}-六鼠°比°定-4-醉 512.2 2.52分鐘 129 σ 3-(4-吖啐-1-基甲基-環 己基)-1-(3-苯甲基氧-苯 基)-咪唑并[l，5-ap比畊 -8-基胺 510.29 2.90分鐘 96794b.doc -250 - 200530238 實例 R1 名稱 ΜΗ" HPLC Rt 130 Y* 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-{4-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-¾己基}_ 咪唑并[l，5_a]吼畊_8_基 胺 470.18 2.59分鐘 131 ςτ ΟΗ 1-{4-[8_ 胺基 _1-(3-苯甲 基氧-苯基)-味唾[l，5-a] 。比p井-3-基]-壤己基甲 基}-六氫吼17定-3-醇 512.21 2.59分鐘 132 1 一 Γ N-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唾并 [l，5-ap比畊-3-基]-環己 基甲基}_N，N\N’_三曱 基-乙-1，2-二胺 513.23 2.54分鐘 133 1 2-({4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-ap比畊-3-基]-環己 基甲基}甲基-胺基)-乙 醇 486.18 2.59分鐘 134 rf HV 0 4-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]σ比呼-3-基]-壤己 基甲基}-六氮吼命·]-嗣 511.17 2.49分鐘 135 cr 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-[4-(2,5_ 二鼠-σ 比嘻 -1-基甲基)-環己基]-咪 唑并[1，5-外比啩-8_基胺 480.26 2.84分鐘 136 H3-苯甲基氧-苯 基)-3-(4-丙基胺基曱基-環己基)-咪唑并[l，5-a] °比畊-8-基胺 470.26 2.69分鐘 137 〇r^· 3-[4-(苯甲基胺基-曱 基)-環己基]小(3-苯甲 基氧-苯基）·咪唑并 [l，5-ap比畊-8-基胺 518.25 2.74分鐘 96794b.doc -251 - 200530238 實例 R1 名稱 ΜΗ" HPLC Rt 138 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-[4-(異丙基胺基-甲基)-環己基]-咪唑并 [1，5-小比畊-8-基胺 470.26 2.69分鐘 139 Η 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(4-丁基胺基甲基-環己基)-咪唑并[l，5-a] ϋ比哨*-8-基胺 484.27 2.69分鐘 140 1 Η Ν-{4-[8-胺基小(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]afct* 啡-3-基]-¾ 己 基甲基}-Nf，N’-二甲基-乙-1，2-二胺 499.23 2.32分鐘 141 Η 2-({4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧·苯基)-咪唑并 [l，5-a]吼畊-3-基]-環己 基甲基}-胺基)-乙醇 472.26 2.74分鐘 142 y (1-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-a]吼畊_3_基]-環己 基甲基}-六鼠σ比。定-3-基)-甲醇 526 2.95分鐘 143 (1-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-a] °比哨*-3-基]-5展己 基甲基}-六鼠°比。定-4-基)-甲醇 526.02 2.99分鐘 144 ηο^Ο， 1_{4-[8-胺基小(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唾并 [l，5-a]吡畊-3-基]-環己 基甲基}-ϋ比咯啶-3-醇 498.02 3.24分鐘 145 Η〇，"_. 1-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基）-咪唑并 [l，5-a]吡畊-3-基]-環己 基甲基}-吡咯啶-3-醇 497.99 2.94分鐘 146 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(4_{[(四氮σ夫喃-2· 511.99 2.99分鐘 96794b.doc •252 - 200530238 實例 R1 名稱 μηΓ HPLC Rt CTN， 基甲基)_胺基]_甲基}_ 環己基)-咪唑并[l，5-a] °比17井-8-基胺 147 1 H N-{4-[8-胺基小(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]σ比0井-3-基]-壞己 基甲基}-Ν’，Ν’-二甲基-丙-1，3-二胺 513.04 2.87分鐘 148 w OH 1-({4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唾并 [l，5-ap比畊_3_基]-環己 基甲基}-胺基)-丙-2-醉 486.01 2.87分鐘 149 HO-—N-* 3-({4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]吼畊-3-基]-環己 基甲基}-胺基)-丙-1-S?· 486 2.87分鐘 150 CO, N 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(4-{[〇比啶-3-基甲 基)-胺基]-甲基}-壤己 基）-咪唑并[l，5-ap比 啡-8-基胺 518.99 2.82分鐘 151 H 1-(3-苯甲基氧苯 基)-3-{4_[(2- atb 洛 σ定-1-基-乙基胺基)-甲基]-環 己基}-咪唑并[l，5-a] 口比 p井-8-基胺 525.05 2.99分鐘 152 H N-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基）-咪唑并 基甲基}-N’，N’-二乙基-乙-1，2-二胺 527.05 2.87分鐘 153 H 1-(3-苯甲基氧-苯 基)_3-{4-[(1-甲基-六鼠 °比°定-4_基胺基)-甲基]-環己基}-咪唑并[l，5-a] 。比畊-8-基胺 524.97 2.62分鐘 96794b.doc -253 - 200530238 實例 R1 名稱 MH" HPLC Rt 154 5 H N-[2-({4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并 [1，5-4吼畊各基]-環己 基甲基}胺基)-乙基]-乙醯胺 513.02 2.72分鐘 155 cr 1-(3_苯甲基氧-苯 甲基-環己基)-咪唑并 [1，5-a]a比啡-8-基胺 496.34 2.69分鐘
實例 R1 名稱 M+H" HPLC Rt 156 α. Η 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(3-苯基胺基曱基-環丁基)-咪唑并[l，5-a] 叶匕17井-8-基胺 476.22 3.09分鐘 157 丫 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-環丁基}-咪唑并[l，5-a]处畊-8-基 胺 442.18 2.59分鐘 158 〇：* 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-[3-(2-甲基-σ比洛唆 -1-基曱基)-環丁基]-味嗤 并[l，5-a]吼畊-8-基胺 468.26 2.64分鐘 159 cr 1-(3-苯甲基氧-苯 甲基-環丁基)-咪唑并 [1，5-小比啡-8-基胺 468.26 2.81分鐘 96794b.doc -254- 200530238 實例 R1 名稱 M+¥t HPLC Rt 160 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(3-丁基胺基甲基-環丁基)-咪唑并[l，5-a] 吼畊-8-基胺 456.23 2.72分鐘 161 cr 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-[3-(2,5-二氮-σ 比洛 -1-基甲基)-¾ 丁基]米 唑并[l，5-aJ。比畊-8-基胺 452.21 2.64分鐘 162 σ. 3-(3-σ丫伴-1-基甲基-¾ 丁基μ-(3-苯甲基氧-苯 基）-咪唑并[l，5-ap比 p井-8-基胺 482.28 2.74分鐘 163 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(3-丙基胺基甲基-環丁基)-咪唑并[l，5-a] 吼畊-8-基胺 442.24 2.59分鐘 164 rf* HNV 0 4-{3-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-味σ坐弁 [l，5-a]吡畊-3-基]-環丁 基甲基}-六鼠°比呼-2-酉同 483.18 2.49分鐘 165 3-[3-(苯甲基胺基-甲 基)-壞丁基]-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 [1，5 -a] afcb p井-8-基胺 490.24 2.99分鐘 166 /N〇 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-[3-(4-甲基-六氫 口比畊-1-基甲基)-環丁 基]-咪唑并[l，5-a]4b 呼-8-基胺 483.19 2.37分鐘 167 ho^^n/ 1 2-({3-[8-胺基小(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]吼畊-3-基]-環丁基 曱基}-曱基-胺基)-乙醇 458.24 2.57分鐘 168 广N/* HO^ 1-{3-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 l，5-a] °比呼-3-基]_ ί哀丁 基甲基}-六氫吼啶-4-醇 484.26 2.52分鐘 96794b.doc -255 - 200530238 實例 R1 名稱 μ+εΓ HPLC Rt 169 Η 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-[3-(異丙基胺基-甲基)-環丁基]-咪唑并 [l，5-a]吼畊-8-基胺 442.25 2.82分鐘 170 〇α* 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-(3-嗎琳-4-基甲基 -環丁基)-咪唑并[l，5-a] σ比p井-8-基胺 470.24 2.62分鐘 171 yW* 0 N-[2-({3-[8-胺基-1-(3-苯曱基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]。比 ^-3-基]-壞 丁 基甲基}"胺基)-乙基]-乙醯胺 485.24 2.72分鐘 172 ςτ OH 1-{3-[8-胺基 苯甲 基氧-苯基）-咪唾并 [l，5-a] 0比 ^-3-基]-壤 丁 基甲基}-六鼠0比〇定-3-酵 484.24 2.49分鐘 173 Me0x^^N〆* Η 2-({3-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧·苯基)-咪唾并 [l，5-a]吼畊 _3_ 基]-環丁 基甲基}-胺基)-乙醇 458.23 2.54分鐘 174 1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-[3-(4-甲基-六鼠 。比畊小基曱基)-環丁 基]-咪唑并[l，5-a]吼 p井-8-基胺 482.98 2.49分鐘 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-a]吼畊-3_基]- 環己烷羧酸與胺之一般醯胺偶合法。 96794b.doc -256- 200530238
貫例175:4-[8-胺基小(3-苯甲基氧_苯基）_咪唑并[1，5_&] 吡畊基]-環己烷羧酸羧酸（2-二乙基胺基-乙基）-醯胺 在含2-(二曱基胺基）乙基胺（11.6毫克，0·1毫莫耳）之 MeCN (0.4¾升）攪拌溶液中添加4 μ HC1之1,4_二0号烧（〇.1 毫升，〇·4毫莫耳）溶液。於室溫下攪拌丨小時後，添加含4_[8_ 胺基-1-(3-苯曱基氧-苯基）_咪唑并比畊-3_基卜環己烷 羧酸（22¾克，〇·〇5毫莫耳）之DMF (1毫升）溶液後，添加含 EDCI.HC1 (14.3毫克 ’〇· 〇75毫莫耳）、HO At (10.2 毫克，0.075 毫莫耳）與觸媒量DMAP之DMF (0.5 ml)溶液。添加DIPEA (0.087毫升，0.5毫莫耳），於室溫下攪拌反應一夜。反應混 合物倒至飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升）中，以Et〇Ac (2χι〇 愛升）萃取。合併之有機相經鹽水（3 X丨〇毫升）洗滌，脫水 (MgSCU) ’過濾與真空濃縮。粗產物產物經串聯質譜之HpLC 純化’產生4-[8-胺基小（3-苯甲基氧-苯基 > 咪唑并p，5_a]a比 畊-3-基]-環己烷羧酸（2-二乙基胺基-乙基醯胺甲酸鹽 (10.8 毫 ’ 40%)之灰白色固體：ihnmr(4〇〇MHzCD3〇d)§838 (s，2H)，7.60 (d，1H，J=5.4 Hz)，7.47-7.43 (m，3H)，7·37 (t，2H，J=7.4 Hz)， 7.33-7.28 (m，1H)，7.24 (s，1H)，7·19 (d，1H，J=7.4 Hz)，7.15-7.13 (dd，1H， J=5.3 Hz，2.4 Hz)，6.99 (d，1H，5.5 Hz)，5.17 (s，2Η)，3·56 (t，2H，J=6.1 Hz)， 96794b.doc -257- 200530238 3.32-3.24 (m，6H)，3·18 (t，1H，J=10.0 Hz)，2.38 (t，1H，J=8.4 Hz)，2·10 (dd, 2¾ J=7.9 Hz, 2.4 Hz)? 3.01 (dd? 2H? J=6.7 Hz, 2.7 Hz), 1.89-1.66 (m9 4H)? 1.34 (t，6H，J=7.4 Hz)，未觀察到 3H (NH2 & NH); LCMS (ES+) m/z 541.01[顯+]，以2.99分鐘。
實例 R1 名稱 M+H" HPLC Rt 175 H 4-[8-胺基-1-(3-苯曱基 氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 。比17井-3_基]-¾己烧竣酸 (2-二乙基胺基-乙基)醯 胺 541.01 2.99分鐘 176 MeO^\N/* H 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 (2-甲乳基-乙基)-S藍胺 500.22 2.94分鐘 177 h〇、^n/ H 4-[8-胺基_1_(3_苯甲基 氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 (2-羥基-乙基)醯胺 486.25 3.02分鐘 178 〇a* {4-[8-胺基-1-(3·苯甲基 氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 。比呼-3-基]-環己基}嗎 嚇^-4-基-甲酉同 512.23 3.04分鐘 179 〇r"* 4-[8-胺基-1-(3-苯曱基 氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 苯甲基醯胺 532.26 3.36分鐘 96794b.doc -258 - 200530238 實例 R1 名稱 M+tT HPLC Rt 180 {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味嗅并[l，5-a] 0比啡-3-基]-壞己基}-(4-經基-六氮σΛσ定-1-基)-甲酉同 526.27 2.94分鐘 181 1 4-[8-胺基-1-(3-苯曱基 氧-苯基)-味唾并[l，5-a] °比^井-3-基]-壞己烧竣酸 (2-控基-乙基)-甲基酿 胺 500.16 2.97分鐘 182 α {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)_味σ坐并[1，5-a] 。比呼-3-基]-¾己基}-σ丫 伴小基-甲酮 524.4 3.36分鐘 183 σ {4-[8_胺基-1_(3_苯甲基 氧-苯基)-味♦并[l，5-a] σ比喷-3-基]-ί哀己基}-六 鼠ϋ比淀-1-基-甲酉同 510.19 3.27分鐘 184 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唾并[l，5-a] °比口井-3-基]-¾己烧竣酸 丁基醯胺 498.2 3.45分鐘 185 0 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唾并[l，5-a] °比呼-3-基]-壞己烧竣酸 (2-乙驢基胺基-乙基)- 醯胺 527.21 2.94分鐘 186 ςτ. ΟΗ {4-[8-胺基·1-(3-苯甲基 氧-苯基)』米吐并[l，5-a] 外匕啡-3-基]-$哀己基}-(3_ 經基-六氮σ比σ定-1-基)-甲 酮 526.2 2.97分鐘 187 1 1 4-[8-胺基-1-(3-苯曱基 氧-苯基户米唑并[l，5-a] α比啡-3-基]-¾己烧竣酸 (2-二曱基胺基-乙基)-甲基·醯胺 527.26 2.87分鐘 96794b.doc -259- 200530238 實例 R1 名稱 M+H" HPLC Rt 188 丫 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味α坐并[l，5-a] 吡畊·3-基]_環己烷羧酸 乙基-甲基-醯胺 484.21 3.24分鐘 189 G，* {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)_味σ坐弁[1，5-a] 叶匕口井-3-基]-¾己基}-α比 '^。定*·!"基-甲嗣 496.22 3.09分鐘 190 Η 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唑并[l，5-a] 吼畊-3-基]-環己烷羧酸 環丙基醯胺 482.21 3.20分鐘 191 Η 4-[8-胺基·1·(3-苯甲基 氧-苯基)-味唑并[l，5-a] °比口井-3-基]-¾己烧竣酸 苯基醯胺 518.21 3.34分鐘 192 ry {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-咪吐并[l，5-a] 口比畊-3·基]-環己基}-(4-甲基-六鼠°比1^井小基)-甲 酮 525.25 2.59分鐘 193 ην9 4-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲 基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]。比畊-3-基]-環己 烷羰基卜六氫。比畊-2-酮 525.22 2.89分鐘 194 {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唑并[l，5-a] 吼畊-3-基]-環己基}-(3-經基曱基-六氫°比°定-1-基)-曱酮 539.94 3.45分鐘 195 {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] σ比哨^-3-基]-¾己基卜(4-經基甲基-六氫。比唆小 基)-甲酮 539.97 3.26分鐘 96794b.doc -260- 200530238 實例 R1 名稱 M+l·^ HPLC Rt 196 (4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味峻并[l，5-a] 。比畔-3-基Η裒己基)-(3-美呈基比鳴^定-1-基)-甲闕 511.93 3.45分鐘 197 HO·"·.<^JN〆 {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧·苯基户米唆并[l，5-a] 。比畊-3-基]-環己基}-(3-經基-°比洛°定-1-基)-甲 酮 511.96 3.32分鐘 198 〇rr 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唾并[l，5-a] 吡畊-3-基]•環己烷羧酸 (吡啶-2-基甲基)-醯胺 533.03 2.74分鐘 199 Crv 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-喃唑并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 (四氫呋喃-2-基甲基)- 酿胺 525.93 3.36分鐘 200 1 H 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唾并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 (3-二甲基胺基-丙基)- 醯胺 527.02 3.20分鐘 201 w OH 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唾并[l，5_a] 11比啡-3-基]-ί哀己烧竣酸 (2-經基-丙基)-酸胺 499.95 3.29分鐘 202 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 (3-¾基-丙基)-酿胺 499.94 3.45分鐘 203 〇r^* N 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-咪唾并[l，5-a]-吡畊-8-基]-環己烷羧酸 (吡啶各基甲基)-醯胺 532.96 3.04分鐘 96794b.doc -261 - 200530238 實例 R1 名稱 μ+ηΓ HPLC Rt 204 4_[8-胺基小(3-苯甲基 氧-苯基户，坐并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 (吡啶-‘基甲基)-醯胺 532.95 3.06分鐘 205 Η 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唑并[l，5_a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 (二^比^^^定-丨-基-乙基)- 醯胺 539.01 2.97分鐘 206 少* 0Ν {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧·苯基)-味唑并[l，5-a] σ比口井-3-基]-¾己基}-σ丫 丁σ定-1-基-甲酉同 482.22 2.99分鐘 207 Η 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)_味β坐弁[1，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 (1-甲基-六鼠0比°定-4_ 基)-醯胺 539 3.17分鐘 208 /^N HNnA^n/* H 4-[8-胺基-1-(3-苯曱基 氧-苯基y米嗤并[l，5-a] 吡畊-3_基]-環己烷羧酸 [2_(1H-咪唑-4-基)-乙 基]-驢胺 535.98 3.09分鐘 209 H 4-[8-胺基小(3-苯甲基 氧-苯基)-味吐并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 丙基醯胺 484.23 3.04分鐘 210 YV 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基 氧-苯基)-味唾并[l，5-a] 吡畊-3-基]-環己烷羧酸 異丁基-醯胺 498.28 3.21分鐘 3 - (8 -胺基-3 -壞丁基-味ϋ坐弁[1，5 - a ]σ比井-1 -基）-本S分與烧基 鹵化物之一般盼系烧化反應法 96794b.doc -262- 200530238
實例211 : 2·[3_(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]a比畊-1-基）-苯氧基]-乙醇 在含3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[丨^幻吨畊小基兴苯酚 (28毫克’ 0.1毫莫耳）之無水dmf(1毫升）溶液中添加碳酸铯 (49毫克’ 0·1毫莫耳），然後添加2_溴乙醇（12 5毫克，〇1毫 莫耳）之DMF (〇·5毫升）溶液。反應於⑼它下攪拌一夜。反應 倒至飽和NaHC03(l〇毫升）中，以EtOAc (2x10毫升）萃取。 合併之有機相經水（10毫升）與鹽水溶液（3xl0毫升）洗滌，脫 水（MgSCU)，過濾與真空濃縮。經串聯質譜之HPLC純化， 產生2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]%t畊-1-基）-苯氧 基]-乙醇甲酸鹽（4.0毫克，12%)之灰白色固體：W NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.54 (s, 1H)? 7.48-7.41 (m5 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.01 (d5 1H，J=10.3 Hz)，6.93 (d，1H，J=5.8 Hz)，4.14 (t，2H. J=4.9 Hz)，4.03-3.97 (m， 1H)，3.92 (t，2H，J=4.9 Hz)，2·61-2·51 (m，4H)，2·15-2·10 (m，1H)，2.06-2.01 (m，1H)，未觀察到 3H (NH2 & OH); LCMS (ES+) m/z 325.08 [MH+]， Rt 2 · 3 9 分鐘。 96794b.doc -263 - 200530238
〇 、R1 實例 R1 名 稱 M+¥t HPLC Rt 211 2-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基_ 咪唑并[l，5-ap比畔-1-基)-苯氧基]-乙醇 325.08 2.39分鐘 212 3-¾丁基-1-(3-苯乙基乳 -苯基)-咪唑并[l，5-a]。比 畊-8-基胺 385.37 3.32分鐘 213 nr 3-¾ 丁基-1-(3-異丁氧基 -苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 哨^-8-基胺 337.31 3.01分鐘 214 L0 3-壞丁基-l-[3-(3-嗎琳 -4-基-丙氧基)-苯基]-味 唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 408.34 2.15分鐘 215 3-壞丁基-l-[3-(2-六鼠 °比σ定-1 -基-乙氧基)-本 基]-咪唑并[l，5-ap比畊 -8-基胺 392.35 2.17分鐘 216 3-環丁基-1-(3-環己基曱 氧基-苯基)-咪唾并 [l，5-a]啦畊-8-基胺 377.35 3.22分鐘 217 *〜0 3·壞 丁基-l-[3-(2-味 σ坐 小基-乙氧基)-苯基]-咪 唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 375.29 2.22分鐘 218 [3-(8-胺基-3-¾ 丁基-口米 唑并[l，5-a]啦畊-1-基)-苯氧基]-乙酸第三丁酯 395.16 2.99分鐘 219 〇 1-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基-口米ϋ坐并[l，5-a] °比p井-1-基)-苯氧基]-丁-2酮 351.15 2.69分鐘 96794b.doc -264- 200530238 實例 R1 名 稱 M+¥t HPLC Rt 220 〇 [3-(8-胺基-3-¾ 丁基·味 唑并[l，5-a]吼畊-1-基)-苯氧基]-乙酸甲酯 353.14 2.64分鐘 221 /Me ★ 3-ϊ哀丁基-1-(3-甲乳基-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 呼-8-基胺 295.13 2.56分鐘 222 3-環丁基小[3-(3-甲基-丁-2-烯基氧)-苯基]-咪 唑并[l，5-a]吼啡-8_基胺 349.17 3.06分鐘 223 r 3-環丁基小[3-(2-二乙 基胺基-乙乳基)-苯基]-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基 胺 380.2 2.15分鐘 224 *"^CN [3-(8-胺基-3-壞丁基-味 唑并[l，5-ap比畊-1-基)-苯氧基]-乙腈 320.15 2.64分鐘 225 3-¾ 丁基-1-(3-環己基甲 氧基-苯基)-味σ坐并 [l，5-a]吨畊-8-基胺 363.17 3.24分鐘 226 *产丫 nh2 0 2-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基_ 口米σ坐并[l，5-a] °比p井-1-基)-苯氧基]-乙醯胺 338.05 2.54分鐘 227 食八V 3-環丁基-1-(3-環丙基甲 氧基-苯基)-咪唑并 [l，5-a]啦畊-8-基胺 335.15 3.01分鐘 228 刀 3_ί哀丁基-1-(3-¾戍基甲 氧基-苯基)-咪唑并 基胺 349.11 2.97分鐘 229 /\^〇Me 3-環丁基小[3-(2-曱氧 基-乙氧基)-苯基]-咪唑 弁[丨^吼呼^-基胺 339.11 2.79分鐘 230 3-¾ 丁基-l-[3-(3-甲基- 丁氧基)-苯基]米唾弁 [1，5七]°比畊-8-基胺 351.11 3.22分鐘 231 3-¾ 丁基定 -1-基·乙氧基)-苯基]-咪 唑并[l，5-a]a比畊_8_基胺 378.12 2.34分鐘 96794b.doc -265 - 200530238 實例 R1 名 稱 M+fT HPLC Rt 232 0 2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5_a]吼畊-1-基)-本氧基]-1-嗎淋-4_ 基-乙酮 408.15 2.65分鐘 233 0 2-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基_ 咪唑并[l，5_a]σ比畊小 基本氧基]-1 -吼洛0定 -1-基-乙嗣 392.15 2.89分鐘 234 Η 0 2_[3_(8_ 胺基 _3_ 環丁基· 咪唑并[l，5-a]吼畊小 基)-本氧基]-N-丙基-乙 醯胺 380.15 2.72分鐘 235 〇 2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊-1-基)_ 苯氧基]-N-甲基-乙醯胺 352.11 — 2.65分鐘 3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并比畊一-基卜苯酚與苯 甲基鹵化物之一般酚系烷化法
實例236 : 3-環丙基443-(3-曱氧基_苯甲基氧）_苯基]-咪 唑并[1，5-a]β比畊-8-基胺 在含3-(8-胺基-3-環丁基_咪唾并n，5-a]吼呼小基）_苯酿 (28毫克，0.1¾莫耳）之無水DMF(1毫升）溶液中添加碳酸鉋 (49毫克，〇·1毫莫耳），然後添加3_甲氧基苯甲基溴（2〇毫 克，0·1毫莫耳）之DMF(0.5毫升）溶液。反應於室溫下攪拌一 夜。反應倒至飽和NaHC03 (10毫升）中，以Et〇Ac (2χ1〇毫 96794b.doc -266- 200530238 升）萃取。合併之有機相經水（10毫升）與鹽水溶液（3x10毫 升）洗滌，脫水（MgS04)，過濾與真空濃縮，產生3-環丁基 -l-[3-(3 -甲乳基-苯甲基氧）-苯基]-味ϋ坐弁[1，5 - a ] °比1:7井-8 -基 胺（24·1毫克，60%)之褐色固體：W NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.42 (t，1Η，J=7.8 Ηζ)，7.35-7.27 (m，3Η)，7.13 (d，1Η，J=5.1 Ηζ)，7·08,7·03 (m，4H)，6.90 (d，1H，J=8.6 Hz)，5.17 (s，2H)，3.84 (s，3H)，3.86-3.79 (m，1H， 受遮蔽)，2.72-2.62 (m，2H)，2.56-2.47 (m，2H)，2.25-2.14 (m，1H)，2.11-2.02 (m，1H)，未觀察到 2H (NH2); LCMS (ES+) m/z 401.34 [MH+]，Rt 3.20 分鐘。
實例 R1 名 稱 M+¥t HPLC Rt 236 ,^o^OMe 3-環丁基-l-[3-(3-甲氧 基-苯甲基氧)-苯基]-咪 唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 401.34 3.20分鐘 237 Cl -^6 1-[3-(2-氣-苯甲基氧)-苯 基]-3-壞丁基-ϋ米σ坐弁 [l，5-a]。比畊-8-基胺 405.29 3.22分鐘 238 1-[3-(3-氣-苯甲基氧)-苯 基]-3-壞丁基-σ米唾弁 [l，5_a]a比口井-8-基胺 405.29 3.14分鐘 239 H3-(4-氯-苯甲基氧)-苯 基]-3-環丁基-咪唑并 基胺 405.29 3.14分鐘 96794b.doc -267- 200530238 實例 R1 名 稱 μ+ηΤ HPLC Rt 240 N 3 ·ί^ 丁基-1-基甲氧基)-苯基]-咪唾 并[l，5-a]吼畊-8-基胺 372.36 2.39分鐘 241 3-壞 丁基-l-[3-(5-甲基-異嘮唑-3-基甲氧基)-苯 基]-咪唑并[l，5_a]吼畊 -8-基胺 376.33 2.74分鐘 242 Cl 3-ί哀丁基-l-[3-(2,6-二氣 -ϋ比°定-4-基甲氧i基)-苯 基]-咪唑并[l，5-a]吼畊 -8-基胺 440.27 3.12分鐘 243 •^0 1-[3-(聯苯-4-基甲氧基)-苯基]-3-環丁基-咪唑并 [l，5-ap比畊-8-基胺 447.34 3.45分鐘 244 ^S〇2Ph 1-[3-(2-苯磺醯基-苯甲 基氧)-苯基]-3-¾ 丁基-咪唑并[l，5-a]咕畊-8·基 胺 525.42 3.34分鐘 245 0 3-ί哀丁基-1-[3-(奈-2-基 甲氧基)-苯基]-咪嗤并 [l，5-a]处畊-8-基胺 421.31 3.42分鐘 246 N 3-環丁基-1-[3-(4-[1，2,4] 三唑-1-基-苯甲基氧)-苯 基]-咪唑并[l，5-a]吼畊 -8-基胺 438.35 2.87分鐘 247 *^a 3-環丁基小[3-(4-甲基-苯甲基氧)-苯基]-咪唑 并[l，5-a]吼畊-8-基胺 385.36 2.90分鐘 248 Cl •^6 3-¾ 丁基-l-[3-(2,6-二氣 -苯甲基氧)-苯基]米唾 并[l，5-a]呢畊-8-基胺 439.27 3.39分鐘 249 广3 3- 5哀 丁基-l-[3-(3-二氣 甲基-苯甲基氧)-苯基]-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基 胺 439.3 3.17分鐘 96794b.doc -268 - 200530238 實例 R1 名 稱 M+H^ HPLC Rt 250 1-(3-(4-第三丁基-苯甲 基乳)-苯基)-3-ί哀丁基-咪唑并[1，5-小比畊-8-基 胺 427.38 3.54分鐘 251 Ph •^6 1 - [3-(聯苯-2-基甲乳基)-苯基]-3-ί哀丁基_味ϋ坐弁 [l，5-a]吼畊-8-基胺 447.37 3.26分鐘 252 4-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基_ 咪唾并[l，5-a]吨畊小基)-苯氧基甲基]-苯基氰 396.29 3.12分鐘 253 .士 3-¾ 丁基-l-[3-(2,3-二氣 -苯甲基氧)-苯基]-味唑 弁[lj-aptb17井-8-基胺 407.29 3.07分鐘 254 3-環丁基小[3-(3,5-二甲 基-苯甲基氧)-苯基]-味 唑并[1，5-#比畊-8-基胺 399.34 3.36分鐘 255 *^0^〇cp3 3-環丁基小[3-(3-三氟 甲氧基-苯甲基氧)-苯 基]-咪唑并[l，5-a]吼啡 -8-基胺 455.31 3.24分鐘 256 CN *^0 2-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基-咪峻并[l，5-a]吼畊-1-基)_ 苯氧基甲基]-苯基氰 396.31 3.14分鐘 257 3-環丁基小[3-(4-三氟 甲氧基-苯甲基氧)-苯 基]-咪唑并[l，5-ap比畊 -8-基胺 455.32 3.20分鐘 258 •^a； 3-¾ 丁基-l-[3-(3,4-二氣 -苯甲基氧)-苯基]-味唑 并[l，5-a]吼畊-8-基胺 407.31 3.24分鐘 259 •Xr:> 1-[3-(苯并[1，2,5]噚二唾 -5-基甲氧基)-苯基]-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼 p井-8-基胺 413.31 3.01分鐘 96794b.doc -269- 200530238 實例 R1 名稱 Μ+ΐΓ HPLC Rt 260 F 3-¾ 丁基-l-[3-(3,4,5-二 氟-苯甲基氧)-苯基]-味 唑并[l，5-a]吼畊_8_基胺 425.3 3.37分鐘 261 赏 3-¾ 丁基-l-[3-(2-氣-5-二氟i甲基-苯甲基氧)-苯 基]-咪唑并[l，5-a]吼畊 -8-基胺 457.3 3.22分鐘 262 3-環丁基小[3-(4-二氟 甲氧基-苯甲基氧)-苯 基]-咪唾并[1，5-a]吼p井 -8-基胺 437.31 3.26分鐘 263 1-[3-(5-氯-苯并[b]噻吩 -3-基甲氧基)-苯基]-3-環丁基·味σ坐并[l，5-a]°比 井-8-基胺 461.29 3.37分鐘 264 •^ac, 1_[3-(4-氯_2-氟·苯甲基 氧)-苯基]-3-¾ 丁基-味 唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 423.27 3.36分鐘 265 *^prF F 3-¾ 丁基-l-[3-(3,5-二氣 -苯甲基氧)-苯基]-味唑 并[1，5-小比畊-8-基胺 407.27 3.09分鐘 266 3-環丁基小[3-(2,6-二氟 -苯甲基氧)-苯基]-咪唑 并[l，5-a]吼畊-8-基胺 407.25 3.09分鐘 267 /F 3-¾ 丁基-l-[3-(3-氣-苯 甲基氧)-苯基]-咪峻并 [l，5-a]a比啡-8-基胺 389.34 3.27分鐘 268 3-¾丁基-1-[3-(奈-1-基 甲氧基)-苯基]-咪唑并 [l，5-a]atb啡-8-基胺 421.36 3.19分鐘 269 ςο 3-¾ 丁基-l-[3-(2,5-二氣 -苯甲基氧)-苯基]-咪唑 并[l，5-a]吼畊-8-基胺 407.31 3.11分鐘 96794b.doc -270- 200530238 實例 R1 名 稱 M+tf HPLC Rt 270 •50 1-[3-(2-氯-6-貌-苯甲基 氧)-苯基]-3-環丁基米 唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 423.33 3.07分鐘 271 ，古 3-ί哀丁基-l-[3-(2,3,6-二 氟-苯甲基氧)-苯基]-味 唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 425.34 3.07分鐘 272 •^ό 3-¾ 丁基-l-[3-(2-氣-苯 曱基氧)-苯基]-咪唑并 [l，5-a]吼畊_8_基胺 389.31 2.99分鐘 273 ochf2 *^ό 3-壤 丁基-l-[3-(2-二氣 甲氧基-苯甲基氧)-苯 基]-咪唑并[l，5-ah匕畊 -8-基胺 437.31 3.24分鐘 274 *^〇^OCHF2 3-¾ 丁基-l-[3-(3-二氟^ 甲氧基-苯甲基氧)-苯 基]-咪唑并[l，5-ap比畊 -8-基胺 437.32 3.12分鐘 275 3-玉哀丁基-1-[3-(喧琳-8-基甲氧基)-苯基]-咪唑 并[1，54]°比畊-8-基胺 422.26 2.95分鐘 276 •^ο 3-環丁基小[3-(1-苯基-乙乳基)-苯基]米σ坐并 [1，5-&]11比0井-8-基胺 385.33 3.04分鐘 277 * 八O^c〇2H 3-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基_ 咪唑并[l，5-a]吼畊小 基)-苯氧基甲基]-苯甲 酸 415.34 2.90分鐘 278 •^ο 3-環丁基小[3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-咪唑 并[1，5-3]°比呼-8-基胺 372.18 2.49分鐘 279 3-¾ 丁基-l-[3-(3,5-二曱 基-異噚唑-4-基甲氧 基)-苯基]-味吐并[l，5-a] °比畊-8-基胺 390.22 2.87分鐘 96794b.doc -271 - 200530238 實例 280 3_環丁基小〇(5-甲基 -3-苯基-異巧唑-4-基甲 乳基)-苯基]-味σ坐并 [l，5-a；K 畊-8-基胺 Μ+ΙΓ TffLC' 452.19 3.07分鐘 ----- 1-(3-苯甲基氧-苯基）-8-氯-3-環丁基-咪唑并[丨，5_a]n比畊與 胺之一般SNAr反應法
〇 V-Ph 實例281 : [1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-環丁基-咪唑并n，5_a] 11比呼-8 -基]-異丙基胺 在含1-(3-苯甲基氧-苯基）-8_氣-3-環丁基-咪tr坐并[i，5_a] 吼畊（30毫克，0.075毫莫耳）之ΝΜΡ(0·4毫升）溶液中添加異 丙胺（44毫克，0.75毫莫耳）。反應於微波爐（2〇〇w，150°C，
5分鐘）中照射後，倒至水（10毫升）上，以EtOAc (2x10毫升） 萃取。合併之有機相經鹽水（3 X 10毫升）洗滌，脫水 (MgSCU)，過濾與蒸發至乾。經串聯質譜之HPLC純化，產 生[1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-¾ 丁基-咪σ坐并[i，5-a]u比P井-g_ 基]-異丙基-胺甲酸鹽（11·〇毫克，36°/〇)之無色固體：ijiNMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.21 (s，1H)，7·49 (d，3H，J=8.2 Hz)，7.44-7.31 (m， 4H)，7·29 (s，1H)，7.24-7.17 (m，2H)，7.04 (d，1H，J=5.1 Hz), 5.21 (s，2H)， 4·24-4·11 (m，1H)，4.04-3.94 (m，1H)，2.64-2.47 (m，4H)，2.28-2.17 (m，1H)， 2.10-2.01 (m，1H)，U4 (d，6H，J=6.7 Hz)，未觀察到 1H (NH); LCMS 96794b.doc 272- 200530238 (ES+)m/Z 413.21 [MH+]，Rt3.40 分鐘。
ο V^Ph 實例 R1 名 稱 MET HPLC Rt 281 人Η 1 ★ [1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a]吼畊-8-基]-異丙 基胺 413.21 3.40分鐘 282 Ανη 1 ic [1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-環丁基-咪唑并 [1，5-&]0比啡-8-基]•乙基-胺 399.21 3.20分鐘 283 1 ★ 烯丙基-0(3-苯甲基氧-苯基)-3-¾ 丁基-坐弁 [1，5-#比啩-8-基]-胺 411.19 3.19分鐘 284 * [1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a] °比。井_8-基]-丙-2-炔基-胺 409.22 3.47分鐘 285 ΝΗ 1 * [1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-環丁基-咪嗤并 [l，5-a]ai：b 呼-8_ 基]-丙基- 胺 413.21 3.40分鐘 286 Λ 、ΝΗ 1 * [1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a]σ 比呼-8-基]-¾ 丙 基曱基-胺 411.2 3.15分鐘 287 (Χγ 苯甲基-[1-(3-苯曱基氧-苯基)-3-ί哀丁基-17米。坐弁 [l，5_a]吼畊-8-基]-胺 461.22 3.54分鐘 96794b.doc -273 - 200530238 實例 R1 名 稱 MFt HPLC Rt 288 αΝΗ 1 貪 [1-(3-苯甲基-苯基)-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]a比 p井-8-基]-苯基-胺 447.21 3.94分鐘 289 'ΝΗ 1 * [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3_ 環丁基_咪唑并[l，5-a] 口比 p井-8_基]•甲基·胺 385.35 2.99分鐘 290 Μθ〇^ΝΗ 1 貪 [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼 p井-8-基]-(2-甲氧基-乙 基)-胺 429.27 3.20分鐘 291 〔°〕 V ★ 1-(3-苯甲基乳-苯基)-3_ 壤丁基-8-嗎嚇^-4-基-味 唾并[l，5-a]吼畊 441.22 3.56分鐘 292 v [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3_ 環丁基-味σ坐并[l，5-a]°* 呼-8-基]-二乙基-胺 427.27 3.54分鐘 293 H〇-^nh 1 * [1-(3-苯甲基氧-苯 基)-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a] 口比畊-8-基]-(2-甲 氧基-乙基)-胺 415.22 3.11分鐘 實例294 : 8-胺基-1-(3-苯甲基氧-2-氟苯基）-3-環丁基咪 唑并[l，5-a]吼畊：取含1-(3-苯甲基氧-2-氟-苯基）-8-氯-3-環丁基-咪唑并[l，5-ap比畊（500毫克，1.2毫莫耳）之二氣甲烷 置入帕爾加壓反應器中，於冰-鹽浴中冷卻，添加飽和nh3 之2-丙醇溶液（10毫升）。加壓反應器於125 °c下加熱一夜。 反應冷卻至室溫，反應粗產物混合物蒸發，與二氯甲烷磨 製與過濾。濾液蒸發至乾，經石夕膠管柱層析法純化[溶離液 (3112€：12:己烷（70:30)]，產生標題化合物（3 50毫克，75%); FAB-MS: m/z 388.9 (M+H)+ 〇 96794b.doc -274- 200530238
a) 1-(3-笨甲基氧-2-氟苯基）-8-氯_3_環丁基咪唑并[u_a] 取環丁烷羧酸[(3-苯甲基氧-2_氟_苯基H3_氣_ 畊基）_甲基]-醯胺（0·850克，2毫莫耳）溶於p〇ci3(6毫升）
殘質冷卻至 0 C 添加飽和NH3之2-丙醇溶液（6毫升）。混合物於室溫下 靜置一夜。分離之固體過濾，以二氯甲烷洗滌。濾液蒸發 至乾，經矽膠管柱層析法，使用己烷··乙酸乙酯（6〇:4〇)為 溶離液純化，產生標題化合物（615毫克，m/z
b) N-[(3-笨甲基氧_2_氟苯基）(3 -氯σ比畊_2_基）甲基]環丁 基敌酿胺··於氮蒙氣下，在含0(3-苯甲基氧_2_氟-苯 基）-C-(3-氯’_-2_基）·〒基胺（1；1克，3·2毫莫耳）之二氯甲 烷（10毫升）溶液中添加二異丙基乙胺（11毫升，6·4毫莫 耳）。反應混合物於冰浴中冷卻，一次添加全量環丁烷醯基 氯（0.55毫升’ 4.8毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌一夜， 加水（10宅升）中止反應。分離有機層，以1〇%NaHC〇3水溶 96794b.doc -275- 200530238 液洗滌，經無水Na2S04脫水，過濾與濃縮。粗產物經矽膠 管柱層析法，使用己烷：乙酸乙酯（60:40)為溶離液純化， 產生標題化合物（911 毫克，67%)。FAB-MS: m/z 426.3 。
OCH2Ph c) (3 -苯甲基氧-2-敗苯基）(3-氯啦啡-2 -基）胺曱烧：取含 2-[(3-苯甲基氧-2-氟-苯基）-(3-氯-η比啡-2-基）-甲基]-異吲哚 -1，3-二酮（1.63克，3.45毫莫耳）與肼（0.270毫升，8.6毫莫耳） 之乙醇（30¾升）與二氯甲烧（1〇毫升）混合物於室溫與氮蒙 氣下攪拌。65小時後，過濾分離酞肼汔仁二酮固體，固體 塊經一氣甲烷洗滌，濾液真空濃縮，得到包含所需標題化 合物之紅色油狀物，靜置時會固化（1 ·〇克，Μ%)。
OCH2Ph
(1.97毫升，12·5毫莫耳）， 同日可保持溫度在0-3 °C下。再於相 96794b.doc -276 - 200530238 同 度下攪拌30分鐘。於〇_5。〇下， 八 液中添加含（3-苯甲基氧_2_氟苯基刀鐘時間，在冷溶 (1.96克，5.685毫莫耳疤土 氟°比畊-2-基）甲醇 笔莫耳）與酜酿亞胺（8，1〇克 之醫（30毫升）溶液。溫度慢慢回升室溫後，.一^莫耳） 應混合物真空濃縮’經管柱層析法使用己二乙：二 (70:30)為溶離液純化。得到所需純產物。 曰
e) (3-苯甲基氧-2-氟苯基）(3_氣吼畊_2_基）甲醇：於加裝 N2入口與溫度計之100毫升三頸燒瓶中置入thf(28毫升）。 冷卻至-40°C，添加2.5 Mn-BuLi之己烷溶液（11.52毫升，28·8 毫莫耳）後，添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（4.84毫升，288 毫莫耳）。使混合物之溫度上升至〇t：，續於-5至〇。(：下擾拌 30分鐘。混合物冷卻至-7(TC，以15分鐘時間慢慢添加氯吼 畊（1.28毫升，14.4毫莫耳），續攪拌30分鐘。然後於-70°C下 添加含3-苯甲基氧苯曱醛（3.04克，13.2毫莫耳）之 THF(7毫升）溶液，續於-70至-6(TC下攪拌2小時。然後以1 小時時間回升室溫。反應混合物經2 N HC1 (6毫升）中止反 應，於室溫下攪拌一夜。於旋轉蒸發器上蒸發排除大多數 THF。添加乙酸乙酯（20毫升）至殘質中。分離有機層，以水 (1〇毫升）洗滌，最後以鹽水（10毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水， 96794b.doc -277- 200530238 過濾與濃縮。所得粗產物殘質為4 4克。重覆上述反應4次， 合併產物。經矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯：己烷（3〇:7〇)為 溶離液純化’得到標題化合物（3 · 8克，2丨％)。
f)添加3-苯甲基氧-2-氟苯甲醛：3-羥基-2-氟苯甲醛（由 幻1：1<:等人】.]\^(1(：1^111.1986,29，1982提出）（15克，107毫莫耳）至 NaOH水溶液{(5· 14克，128毫莫耳含於水（5〇毫升）中），攪拌 混合物5分鐘，使之完全溶解。添加含苯甲基溴（16.46克， 96.3¾莫耳）之二氯甲烷（75毫升）溶液後，添加四丁基銨化 碘（0.5克，1.35毫莫耳），繼續激烈攪拌一夜。分離有機層， 水層經二氯甲烷（1〇〇毫升）萃取。合併之有機層經5% Na〇H 水溶液（2x25毫升）與水（50毫升）與最後以鹽水（2〇毫升）洗 滌。此溶液經無水NadO4脫水，過濾與蒸發至乾。所得粗 產物淡黃色固體自環己烷（150毫升）中結晶，產生標題化合 物（16.5 克，75%)，mp 88-89°C。 96794b.doc 278 -

Claims (1)

  1. 200530238 十、申請專利範園： 1 · 一種由式I代表之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： Q1為芳基1、雜芳基1、環烷基、雜環基、環烯基或雜環 烯基，其中任一者可視需要經1至5個獨立之Gi取代基取 代； R為烧基、環烧基、雙環炫基、芳基、雜芳基、芳烧基、 雜芳烷基、雜環基或雜雙環烷基，其中任一者可視需要 經一或多個獨立之G11取代基取代； G1與G41獨立為鹵基、氧代基、_CF3、_〇CF3、-OR2、 -NR'r^R3-)^ , .C(0)R2 ^ -C02R2 ^ -CONR2R3 > -N02 ^ «CN ^ -S(0)jiR2 > -S02NR2R3 > NR2(C=0)R3 ' NR2(C=0)0R3 ^ NR2(C=0)NR2R3 > 、-(C=S)OR2、-(C=0)SR2、-NR2(〇NR3)NR2aR3a、 -NR2(C=NR3)〇R2a、-NR2(c=NR3)SR3a、-0(C=0)0R2、-〇(C=0)NR2R3、 -〇(C=0)SR2、-S(C=0)0R2、-S(C=0)NR2R3、C〇.1()烷基、C2.1G烯基、 C2-U)炔基、c^o烷氧基C^o烷基、烷氧基Cm烯基、 Cnu)烧氧基c2.1G炔基、C^o烷基硫CN1G烷基、C^o烷基硫 C2-1G烯基、C^o烷基硫C2_1G炔基、環C3_8烷基、環0：3-8烯 基、環C3-8烷基Cmo烷基、環C3-8烯基Ci_10烷基、環C3-8 96794b.doc 200530238 烧基C2_l〇婦基、環C3-8稀基C2-1G稀基、環C3-8烧基C2-IO快 基、環C3-8烯基C2-H)快基、雜環基-C〇_i〇烧基、雜環基-C2-IO 烯基或雜環基-c2_1()炔基，其中任一者可視需要經下列一 222m_m222n333 'm222〇^、n333、_(c=s)〇R222、_(c=〇)sr222 或多個獨立之取代基取代：鹵基、氧代基、-cf3、-ocf3 -OR222 > -NR222R333(R333a)jla > -C(0)R222 > -C02R222 > -CONR222R333 ^ -N02 _CN、-S(0)jiaR222、-S02NR222R333、NR222(C=0)R333、NR222(O0)0R333 NR"z"(C=0)NRzzzRiJi ^ NR222S(0)jiaR; >222,〜 (C: ，333)^^j^222aj^333a .222/^ . r〇 333 (C=NRJJ〇OR 222a -NR222(C=NR333)SR333a 、 -0(C=0)0R: 222 -0(C=0)NR^ 222^333 -0(C=0)SR222 、 -S(C=0)0R222 或-S(C=0)NR222R333 ； 或 -(XiMYbm-R4;或芳基_C0_10烷基、芳基_C2-10烯基或芳基 -c2_10炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之 取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、 -C(0)R222 ^ -CO2R222 - -CONR222R333 > -N〇2 ^ -CN > -S(0)j2aR222 ^ S〇2NR222R333 、 NR222(C=0)R333 、 NR222(C=0)0R333 、 NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=0)SR222、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a 、 _NR222(C=NR333)OR222a 、 -NR222(C=NR333)SR333a 、 -0(C=0)0R222 、 _0(C=0)NR222R333 、 -0(C=0)SR222、-S(C=0)0R222 或-S(C=0)NR222R3 3 3 ;或雜芳基 -C〇_i〇烧基、雜芳基-C2-10稀基或雜芳基- C2-10快基’其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j3a、-(3(0)11222、-C02R222、 -CONR222R333、-N02、-CN、-S(0)j3aR222、-S02NR222R333、NR222(C=0)R333、 NR222(C=0)0R333 、 NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j3aR333 、 96794b.doc 200530238 -(C=S)OR222、_(C=0)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、 -NR222(C=NR333)OR222a 、 -NR222(C=NR333)SR333a 、 -0(C=0)0R222、-0(C=0)NR222R333、-0(C=0)SR222、-S(C=0)0R222 或-S(C=0)NR222R333 ; G11為 * 基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3al)j4、 -C(0)R21 > -C02R21 ^ -CONR21R31 > -N〇2 ^ -CN ^ -S(0)j4R21' -S02NR21R31 ^ NR21(C=O)R31、NR21(O0)0R31、NR21(O0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -(C=S)OR21 、 -(C=0)SR21 、 -NR21(C=NR31)NR2alR3al 、 -NR2l(C=NR3l)OR2al 、-NR21(C=NR31)SR3al 、-0(C=0)0R21 、 -0(C=0)欺21R31、-0(C=0)SR21、-S(C=0)0R21、-S(C=0)NR21R31、 -P(O)OR21OR31、C0-10烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、Cmo烷氧 基C^o烷基、C^o烷氧基C2-1G烯基、C^o烷氧基(：2.10炔 基、C卜10統基硫Cl-ίο烧基、Ci-IG烧基硫C2-10稀基、C卜10 烷基硫C2_1G炔基、環c3.8烷基、環c3.8烯基、環c3_8烷基 烷基、環C3_8烯基C^o烷基、環c3_8烷基C2_1G烯基、 環C3-8烯基C2_1G烯基、環c3_8烷基C2_1G炔基、環C3-8烯基 C2-IG快基、雜壤基-(^〇_1〇烧基、雜環基-C2-IG稀基或雜環基 -Cm炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之 取代基取代：鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 -撒2221R3331(R333al)j4a、-C(0)R2221、-。02112221、-CONR2221R3331、·Ν02、 -CN 、-S(0)j4aR2221 - -S02NR2221R3331 ^ NR2221(C=0)R3331 > NR2221(C=0)0R3331、NR2221(C=0)NR2221R3331、NR2221S(0)j4aR3331、 -(C=S)OR2221 、-(OO)SR2221 、-NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al > -NR2221(C=NR3331)SR333al ^ -0(C=0)0R2221 ^ 96794b.doc 200530238 -o(c=o)nr2221r3331、-0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221、_p(o)or2221or3331 或-s(c=o)nr2221r3331 ;或芳基_CG-1()烷基、芳基-C2-1G烯基或 芳基-c2_10炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨 立之取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 -NR2221R3331(R333al)j5a、-C(0)R2221、_C02R2221、-CONR2221R3331、-N02、 _CN 、_S(0)j5aR2221 、-S02NR2221R3331 、NR2221(C=0)R3331 、 NR2221(C=0)0R3331、NR2221(C=0)NR2221R3331、NR2221S(0)j5aR3331、 -(C=S)OR2221 - -(C=0)SR2221 、-NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al > -NR2221(C=NR3331)SR333al > -0(C=0)0R2221 --0(C=0)NR2221R3331、_0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221、-p(o)or2221or3331 或-s(c=o)nr222 1r3 33 1 ;或雜芳基-C〇-1()烷基、雜芳基-C2_10 烯基或雜芳基-c2_1G炔基，其中任一者可視需要經下列一 或多個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、 _NR2221R3331(R333al)j6a、-C(0)R2221、-C02R2221、-CONR22%3331、_N02、 -CN 、 -S(0)j6aR2221 、-S02NR2221R3331 、NR2221(C=0)R3331 、 NR2221(C=0)0R3331、NR2221(C=0)NR2221R3331、NR2221S(0)j6aR3331、 -(C=S)OR2221 、 -(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al > -NR2221(C=NR3331)SR333al ^ -0(C=0)0R2221 > -0(C=0)NR2221R3331、_0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221、_P(0)0R22210R3331 或-S(C = 0)NR222 1R3 3 3 1 ;或G11與其所附接之碳共同形成經 R5與G111取代之雙鍵； R2、R2a、R3、R222、R222a、R33 3、R3 3 3 a、R21、R2al、 R31、R3al、R222 1、R222al、R3 3 3 1 與 R333 al獨立等於C〇.1()烷基、 C2-1G烯基、C2_1G炔基、烷氧基烷基、C^o烷氧基 96794b.doc -4- 200530238 C2-1G稀基、Cwg烷氧基c2⑴炔基、CliG烷基硫CiiG烷基、 C^-H)炫基硫c2,烯基、CliG烷基硫c2ig炔基、環c38^ 基、環C3·8烯基、環C38烷基CiiG烷基、環C38烯基Cl以 烧基、環C3.8烷基c2ig烯基、環C3-8烯基C21G烯基、環c38 烧基C2·10块基、環C3·8烯基C2-1G炔基、雜環基-cg.1g烷基、 雜環基-Cm烯基或雜環基-Cm炔基，其中任一者可視需 要經一或多個G111取代基取代；或芳基_C〇_1〇烷基、芳基 -Cm烯基或芳基-Cm炔基、雜芳基/❾⑺烷基、雜芳基 -Cm烯基或雜芳基_c2-l〇炔基，其中任一者可視需要經一 或多個G111取代基取代；或若-NR2R3(R3a)ji或 -NR222R333(R333a)jia 或 -NR222R3 33 (R333a)j2a 或 .NR2221R333 1 (R333 al)j3a 或 _NR222 丨 R3 3 3 丨（R3 3 3 a 丨）·或 -NR2221R333 1 (R333al)j5a或-NR222 1R333 1 (R333al)j6a 中，R2與 R3 或R222與R333或R2221與r333 1與其所附接之氮原子共同形 成3-10員飽和環、不飽和環、雜環系飽和環或雜環系不飽 和環時，其中該環可視需要經一或多個G111取代基取代； X1 與 Y1獨立為-〇-、-NR7-、-S(0)jr、-CR5R6-、-N(C(0)0R7)-、 -N(C(0)R7)- ^ -N(S02R7)- ^ -CH20- ^ -CH2S- > -CH2N(R7)- > -CH(NR7)- ^ -CH2N(C(0)R7)-CH2N(C(0)0R7)- ^ -CH2N(S02R7)- ' -CH(^HR7)- ^ -CH(NHC(0)R7)- 、-CH(NHS02R7)- 、 -CH(NHC(0)0R7)-、 -CH(0C(0)R7)-、-CH(0C(0)NHR7)-、-CH=CH-、-OC-、-CpNOR7)-、 -C(0)-、-CH(0R7)-、-C(0)N(R7)-、-N(R7)C(0)-、-N(R7)S(0)-、 -N(R7)S(0)2- ^ -0C(0)N(R7)- > -N(R7)C(0)N(R7)- > -NR7C(0)0- > -S(0)N(R7)- > -S(0)2N(R7)- > -N(C(0)R7)S(0)- > -N(C(0)R7)S(0)2- ^ 96794b.doc 200530238 -N(R7)S(0)N(R7)_ 、 -N(R7)S(0)2N(R7)- 、-C(0)N(R7)C(0)-
    -S(0)N(R7)C(0)- > -S(0)2N(R7)C(0)- ^ -0S(0)N(R7)- > -0S(0)2N(R7)--N(R7)S(0)0- ^ -N(R7)S(0)20- ^ -N(R7)S(0)C(0)- > -N(R7)S(0)2C(0)--S0N(C(0)R7)- ^ -S02N(C(0)R7)- > -N(R7)SON(R7)- ^ -N(R7)S02N(R7)--C(0)0- ' -N(R7)P(0R8)0- ^ -N(R7)P(OR8)- ^ -N(R7)P(0)(0R8)0-， -N(R7)P(〇X〇R8)-、-N(C(0)R7)P(0R8)0_、-N(C(0)R7)P(0R8)-、 -N(C(0)R7)P(0)(0R8)0-、-N(C(0)R7)P(0R8)-、-ch(r7)s(o)- > -CH(R7)S(0)2_ 、-CH(R7)N(C(0)0R7)_ 、-CH(R7)N(C(0)R7)-、 -ch(r7)n(so2r7)-、-ch(r7)c(o)-、-ch(r7)s_、-ch(r7)n(r7)·、 -CH(R7)N(C(0)R7)-、-CH(R7)N(C(0)0R7)-、-ch(r7)n(so2r7)_、 -CH(R7)C(=NOR7)- 、 -CH(R7)C(0)- 、 -CH(R7)CH(OR7)-、 -CH(R7)C(0)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(0)-、-ch(r7)n(r7)s(o)-、 -ch(r7)n(r7)s(o)2_、-ch(r7)oc(o)n(r7)-、-ch(r7)n(r7)c(o)n(r7)- -CH(R7)NR7C(0)0- ' -CH(R7)S(0)N(R7)- > -CH(R7)S(0)2N(R7)-、 -CH(R7)N(C(0)R7)S(0)· 、 -CH(R7)N(C(0)R7)S(0)- 、
    -ch(r7)n(r7)s(o)n(r7)- 、 -ch(r7)n(r7)s(o)2n(r7)- 、 -CH(R7)C(0)N(R7)C(0)- 、 -CH(R7)S(0)N(R7)C(0)- 、 -CH(R7)S(0)2N(R7)C(0)-' -CH(R7)0S(0)N(R7)- > -CH(R7)OS(0)2N(R7)- -ch(r7)n(r7)s(o)o-、-ch(r7)n(r7)s(o)2o-、-ch(r7)n(r7)s(o)c(o)- -CH(R7)N(R7)S(0)2C(0)- 、 -CH(R7)S0N(C(0)R7)- 、 _CH(R7)S02N(C(0)R7)_ 、 -CH(R7)N(R7)SON(R7)- 、 -CH(R7)N(R7)S02N(R7)- > -CH(R7)C(0)0- > -CH(R7)N(R7)P(0R8)0-、 -ch(r7)n(r7)p(or8)- -CH(R7)N(R7)P(0)(0R8)- 、 -CH(R7)N(R7)P(0)(0R8)0- 、 、 -CH(R7)N(C(0)R7)P(OR8)0- 、 96794b.doc 200530238 -CH(R7)N(C(〇)R7)P(〇rB).、-CH(R>(C(〇)R>(〇)(〇R8)a 或 -CH(R7)N(C(0)R7)P(〇R8)- ; 5 或X1與γ1獨立代表下列結構式··
    10
    或 •A- O-R10 Ν \" O-R10 I I ·Ρ~Ν \\ V〇， >0 O-R10 I I /Ρ—Ν R1G與氧膦醯胺或膦醯胺共同形成5-、6-或7-員芳茂 雜芳基或雜環基環系； R5、R6與G111獨立為C〇-1G烷基、C2·"烯基、C2 iQ炔基、 Ci-1G烧氧基C^o烷基、C^o烧氧基C2_1G烯基、CiiG烧氧 C2-IG快基、Ci.io烧基硫Cl-ίο院基、Cmo烧基硫C21()烯基 Cl-Η)烧基硫C2-10快基、環C3_8烧基、環C3.8晞基、環c 烧基Cl-ίο烧基、環C：3·8稀基Cl-ίο烧基、環C3-8燒基C X 基、丨衣〔3·8細基C2-1G細基、壞〇3-8烧基C2-1Q快基、環c 烯基Cm炔基、雜環基-c〇-1()烷基、雜環基<2_1()烯基或雜 環基-Cm炔基，其中任一者可視需要經一或多個獨立之 取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、《NR77^87、、 -C02R77 ^ -CONR77R87 ^ -N02 ^ -CN > -S(0)j5aR77 . .S〇2NR77R87 . NR77(C=0)R87 ^ NR77(C=0)〇R87. NR77(C=0)NR78R87 ^ NR77S(0)j5aR87 . -(C=S)OR77 > -(C=0)SR77 ^ -NR77(C=NR87)NR78R88 ^ -NR77(C=NR87)〇R78, 96794b.doc 200530238 -NR77(C=NR87)SR78 ^ -0(C=0)0R77 ^ -0(C=0)NR77R87 > -0(C=0)SR77 > -S(C=0)0R77、-p(o)or77or87 或-s(c=0)nr77r87 ;或芳基 -C〇-i〇烧基、芳基-C2-10浠基或芳基-C2-10快基，其中任一 者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：i基、 -CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(0)R77、-C02R77、-CONR77R87、-N02、 -CN、-S(0)j5aR77、-S02NR77R87、NR77(C=0)R87、NR77(C=0)0R87、 NR77(C=0)NR78R87、NR77S(0)j5aR87、-(OS)OR77、-(C=0)SR77、 -NR77(C=NR87)NR78R88 > -NR77(C=NR87)OR78 ^ -NR77(C=NR87)SR78 > _o(c=o)or77、-o(c=o)m77R87、-o(c=o)sr77、-S(C=0)0R77、 -p(o)or77or87或-s(c=o)nr77r87 ;或雜芳基-C〇-10烷基、雜芳基 -C2-10烯基或雜芳基- C2-10快基，其中任一者可視需要經下 列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、 -NR77R87 > -C(0)R77 > -CO2R77 ^ -CONR77R87 > -N02 ^ -CN > -S(0)j5aR77 > -S02NR77R87 ^ NR77(C=0)R87 ^ NR77(C=0)0R87 > NR77(C=0)NR78R87 > NR77S(0)j5aR87、-(C=S)OR77、-(OO)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、 -NR77(C=NR87)OR78 、-NR77(C=NR87)SR78 、-0(C=0)0R77 、 -0(C=0)NR77R87、-0(C=0)SR77、-S(C=0)0R77、-P(〇)〇R77〇R87 或 -S(C = 0)NR77R87;或R5與R6與其所附接之碳原子共同形成 3 -10員飽和或不飽和環，其中該環可視需要經R69取代， 或R5與R6與其所附接之碳原子共同形成3_10員飽和或不 飽和雜環，其中該雜環可視需要經R69取代； R7與R8獨立為Η、醯基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、 雜環基或環烷基，其中任一者可視需要經一或多個G111 取代基取代； 96794b.doc 200530238 R4為Η、烷基、烯基、炔基 '芳基、雜芳基、環烷基、 雜壤基、壤炸基或雜$衣細基，其中任一者可視需要參τ< 或多個G41取代基取代； R69為 * 基、-OR78、-SH、撕7V8、c〇2R78、_c〇嫌78r Cmo烷氧基Cmo烷基、Cwg烷氧基Cn。烯基、CiiG烷氧基 C2-1G炔基、Cl烧基硫Cmg烷基、CiiG烷基硫C21G烯基、 Ci-io烷基硫C2-1G炔基、環c3.8烷基、環c38烯基、環c 3-8 烷基C^o烷基、環C3·8烯基烷基、環C3·8烷基Q，烯 基、環C3·8烯基C2-1G烯基、環C38烧基C2_1G炔基、環 j · 8 烯基Cm炔基、雜環基-〇ν1()烷基、雜環基弋2_1()烯基或雜 環基<2-1()炔基，其中任一者可視需要經一或多個獨立之 取代基取代· _基、氰基、石肖基、_qr778、_s〇2nr778r888 或-nr778r888取代基取代；或芳基_Cgig烷基、芳基_C2, 浠基或芳基-Cm炔基，其中任一者可視需要經一或多個 獨立之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、_OR778、 1 · 1 0 烷基、C2-10烯基、c2-10炔基、iCi 1〇烷基、鹵c2 i〇烯基、 鹵C2-10炔基、-COOH、C"烷氧基羰基…C〇NR778r888、 -S〇2NR778R888或-皿778R888 ;或雜芳基-Co-威基、雜芳基 -Cm烯基或雜芳基<2·1()炔基，其中任一者可視需要經下 列一或多個獨立之取代基取代：ώ基、氰基、硝基、 -OR778、Ci-io烷基、c2,烯基、C21。炔基、iCi iG烷基、 鹵C2-10烯基、鹵c21〇快基、_c〇〇H、4燒氧基羰基、 _C0NRmRm …s〇2Nr778r888 或擺778r888 ;或單（Ci-6烧 96794b.doc -9- 200530238 基）胺基烷基、二（Cl6烷基）胺基Cl_6烷基、單（芳基） 胺基Cw烧基、二（芳基）胺基c1-6烷基或-N(Cl_6烷基）_cN6 燒基-芳基’其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之 取代基取代：鹵基、氰基、硝基、_ORm、c110烷基、C210 烯基、C2.10炔基、_ Cni〇烷基、^ c2 i〇烯基、鹵c2 i〇炔基、 -COOH、Ci-4烷氧基羰基、_C〇NR778R888、_s〇2Nr778r888 或-NR778R888 ;或若為_NR78R88時，r78與r88可與其所附接 之氮原子共同形成3-1〇員飽和環、不飽和環、雜環狀飽和 裱或雜環狀不飽和環，其中該環可視需要經下列一或多 個獨立之取代基取代··鹵基、氰基、羥基、硝基、 烷氧基、-S02NR778R888 或-NR778R888 ; R”、R78、r87、r88、^78與尺888獨立為〔ο,烷基、Q ^ 烯基、C2_1G炔基、Cl iG烷氧基Ci ig烷基、烷氧基C2 i〇 烯基、Cm〇烷氧基Cm炔基、Cii。烷基硫Cl]◦烷基、Ci_i〇 烷基硫Cm烯基、C11G烷基硫Cm炔基、環c3 8烷基、環 Cw烯基、環C：3·8烷基Ci-1G烷基、環c38烯基CiiG烷基、環 C3-8烷基C2-1G烯基、環烯基C21Q烯基、環烷基Cm 炔基、％C3·8烯基C2_1G炔基、雜環基_CQ心烷基、雜環基 -C2_1G烯基或雜環基-Cm炔基、烷基羰基、C21G烯基 羰基、Cm炔基羰基、Ci iG烷氧基羰基、烷氧基羰基 Ciw烷基、單Cl_6烷基胺基羰基、二ci6烷基胺基羰基、 早（方基）胺基羰基、二（芳基）胺基羰基或C1⑻烷基（芳基） 胺基魏基，其中任—者可視需要經下列—或多個獨立之 取代基取代·鹵基、氰基、羥基、硝基、Cl io烷氧基、 96794b.doc -10- 200530238 -S〇2N(〇·4：):完基狀"烧基）或_N(C〇_4烧基）(C〇-4烧基）；或芳 基-C0_10烧基、芳基<2·10浠基或芳基-C2-i〇炔基，其中任 一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代··鹵 基、氰基、硝基、_0(CG-4烷基）、Cwo烷基、c2_1()烯基、 c2-I0炔基、鹵Cl-10烷基、鹵c2-i0烯基、鹵c2 i〇炔基、 -COOH、Cl-4 燒氧基羧基、_C0N(C()_4 烧基）(C(M()烧基）、 -S02N(C〇-4 烧基）(c〇_4 烷基）或-N(C〇_4 烷基）(c0-4 烧基）；或 雜芳基-CQ_1G烷基、雜芳基_c：2-1()烯基或雜芳基_C2i〇炔 基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代：鹵基、氰基、确基、_〇(c0-4烧基）、Cl l0烷基、C2-10 烯基、C2-10炔基、鹵c^o烷基、鹵c2_10烯基、鹵c2-1〇炔基、 -COOH、CN4烧氧基罗炭基、-C〇N(C〇_4烧基）(c〇.4炫基）、 -S〇2N(C〇-4 烧基）(C〇·4 烷基）或-N(C〇_4 烧基）(c0_4 烷基）；或 單（Ci·6烧基）胺基Cw烷基、二（CK0烷基）胺基Cl_6烷基、單 (芳基）胺基Cw烷基、二（芳基）胺基Ci6烷基或_N(Ci6烷 基）-CN6烷基-芳基，其中任一者可視需要經下列一或多個 獨立之取代基取代··鹵基、氰基、硝基、_0(c㈣烷基）、 Ci-1G燒基、C2_1G烯基、C2_1G炔基、_C11()烷基、_c2 i〇 烯基、i C2_1G炔基、-COOH、Cw烧氧基幾基、{ΟΝΚοι 烷基）(C〇-4 烷基）、-S02N(C〇.4 烷基）(cG-4 烷基）或-N(c0_^ 基）(CG_4烷基）；與 η、m、jl、jl a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7與j8 各獨立等於〇、1或2。 2·如請求項1之化合物，其中Ql為芳基1或雜芳基！，其任一 96794B.doc „ 200530238 者可視需要經一或多個獨立之Gi取代基取代。 3。如請求項2之化合物，其中Ql為雜芳基！，其任一者可視需 要經—或多個獨立之G1取代基取代。 4·如請求項3之化合物，其中Qi為芳基，其任一者可視需要 經一或多個獨立之G1取代基取代。 5 ·如請求項i之化合物，其中Gi為鹵基、、_〇CF3、_〇R2、 Λ -C(0)R2 - -C02R2 ^ -CONR2R3 > -S(0)jiR2 > -S02NR2R3 ^ 皿2(c，R3、nr2(c=o)or3、皿2(c=0)Nr2R3、納(〇)〆、 -〇(C=0)〇R2、-0(C=0)NR2R3、C(M()烷基、c2_lG烯基、c2.1G炔基、 Cl-10统氧基Ci-iO烷基、Cmo烷氧基Cm烯基、Cm〇烷氧基 C2-1G炔基、C^U)烷基硫C^o烷基、C^H)烷基硫C2-1G烯基、 Ci-io烧基硫c2-1G快基、環c3_8烧基、環c3-8烯基、環c3.8 烧基Cm烷基、環C3·8烯基C^o烷基、環C3-8烷基c2_10烯 基、環C3-8烯基C2_1G烯基、環c3.8烷基C2-1G炔基、環c3_8 烯基Cm炔基、雜環基-CG-1()烷基、雜環基-C2_1G烯基或雜 環基-Cm炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨 立之取代基取代··鹵基、氧代基、_CF3、-OCF3、-OR222、 -NR222R333(R333a)jla、-c(o)R222、-co2R222、-CONR222R333、-N02、-CN、 -S(0)jiaR222 > -S02NR222R333 > NR222(C=0)R333 > NR222(C=0)0R333 ^ NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)jiaR333、-(C=S)OR222、-(C=0)SR222、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a 、 -NR222(C=NR333)OR222a 、 _NR222(C=NR333)SR333a、_0(C=0)0R222、_〇(C=〇)NR222R333、 _0(C=0)SR222、-S(C=0)0R222 或-S(C=0)NR222R333 ;或 -(Xi/Yim-R4;或芳基-C0-10烷基、芳基-C2_10烯基或芳基 96794b.doc • 12 - 200530238 -c2_10炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立之 取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、_OR222、-NR222R333(R333a)j2a、 -C(0)R222 > -C02R222 ^ -CONR222R333 > -N02 ' -CN ^ -S(0)j2aR222 ' .222-Π333 SO2NR sJR222(C=0)NR222R333、JLNIV n333Nxm222ari333a 222(C=0)R333 、 NR222(C=0)0R333 L222S(0)j2aR333、-(OS)OR222、-(C=0)SR222 -nr222(c 、 -NR222(C=NR333)OR222a 、 -NR222(C=NR333)SR333a 、 -0(C=0)0R222 、 -0(C=0)NR222R333 、 -0(C=0)SR222、-S(C=0)0R222 或-S(C=0)NR222R333 ;或雜芳基 •C0-1G烷基、雜芳基-C2-1G烯基或雜芳基-C2_1()炔基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、-CF3、-0CF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j3a、-C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R333 > -NO2' -CN > -S(0)j3aR222' -S02NR222R333 > NR222(C=0)R333 > NR222(C=0)OR333、NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)j3aR333、 (C=S)OR222、-(C=O)SR222、_NR222(C=NR333)NR222aR333a、 _NR222(C=NR333)OR222a 、 -NR222(C=NR333)SR333a 、 _0(C=0)0R222、-0(C=0)NR222R333、-0(C=0)SR222、-S(O0)0R222 或-S(C=0)NR222R333。 6·如請求項1之化合物，其中G1為i基、-OR2、-NR2R3、 -C(0)R2、-C02R2、_CONR2R3、_S02NR2R3、nr2(c=o)r3、 NR2(C = 0)0R3 、NR2(C = 0)NR2R3 、NR2S(0)jiR3 、 -0(C=0)0R2、-0(C=0)NR2R3、CG.1()烷基、C2-1()烯基、Cho 烧氧基Ci_i〇院基、Ci-ig烧氧基C2-IG稀基、Ci_iq炫基硫Ci-10 烧基、Ci_i〇烧基硫C2-U)稀基、環C 3-8炫基、環C3-8稀基、 環c3.8烷基C^o烷基、環C3.8烯基C^o烷基、環c3.8烷基 96794b.doc -13- 200530238 C2_1G烯基、環C3.8烯基C2.1G烯基、雜環基-CG_1()烷基或雜環 基-c2_10烯基，其中任一者可視需要經下列一或多個獨立 之取代基取代：氧代基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、 -C(0)R222 - -C02R222 ^ -CONR222R333 - -S02NR222R333 - NR222(C=0)R333 > NR222(C=0)OR333 、NR222(C=0)NR222R333 、NR222S(0)jiaR333 、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 -0(C=0)NR222R333 ； 或 -(XiMYb^R4 ;或芳基-C〇_1()烧基，其可視需要經下列一 或多個獨立之取代基取代··鹵基、_CF3、-OCF3、-OR222、 _NR222R3”、_C(0)R222、_C02R222、-CONR222R333 > -so2nr222r333、nr222(c=o)r333、nr222(c=o)or333、 NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j2aR333 、 -NR222(C=NR333)NR222aR333a或-0(C=0)NR222R333 ;或雜芳 基-C〇_1G烷基，其可視需要經下列一或多個獨立之取代基 取代· _ 基、-CF3、-OCF3、-OR 222 > 222x^333 •c(o)r222、-co2r: 222 -CONR222R333 NR222(C=0)NR^ >222^333 S02NR 222η 333 χττ>222 .222 (C=0)R333、NR222(C=0)0R333 S(0)j3aR 333 >222 (onr333)nr： >222aTI333a 或 0(C=0)NR222R333 7·如請求項1之化合物，其中G1為iS基、-OR2、-NR2R3、 -C(0)R2、_C02R2、_CONR2R3、-S02NR2R3、nr2(c=o)r3、 NR2(C=0)0R3 、NR2(C=0)NR2R3 、 NR2S(0)jiR3 、 -0(C=0)0R2、-0(C=0)NR2R3、C〇_1()烷基、C2.1()烯基、Cwo 烧氧基〇1.1〇烧基、〇1.1〇烧基硫〇^1.1()烧基、壞〇3-8烧基、壤 C3-8稀基或雜環基-C 0-10 烧基或雜環基-C2-10稀基’其中任 一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：氧代 96794b.doc 14 - 200530238 基、-CF3、-OCF3、_OR222、-NR222R333、_C(0)R222、-C02R222、 333 -conr222r333、-so2nr222r333、nr222(oo)r333、 NR222(CO)NR222R333、NR222S(0)jiaR333、-222(〇]^333)_222133如或 -0(C=0)NR222R333 ;或-(XqjYim-R4;或芳基-C0_10烷基， • 222η 333 .222/ XC=0)0R ι333\χττ>222επ333ε 其可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：i基、 _CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(0)R222、-C02R222、-CONR222R333、 -S02NR222R333 、 NR222(C=0)R333 、 NR222(C=0)0R333 、 NR222(C=0)NR222R333、NR222S(0)j2aR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a* -0(C=0)NR222R333 ;或雜芳基-C〇-1()烷基，其可視需要經 下列一或多個獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、 -nr222r333、-c(o)r222、-co2r222、-conr222r333、-so2nr222r333、 NR222(C=0)R333 、NR222(C=0)0R333 、NR222(C=0)NR222R333 、 NR222S(0)j3aR333、_NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 _0(C=0)NR222R333。 8.如請求項1之化合物，其中其中G1為i基、-OR2、_NR2R3、 -C(0)R2、-C02R2、-CONR2R3、_S02NR2R3、nr2(c=o)r3、 NR2(C = 0)0R3 、 NR2(C=0)NR2R3 、 NR2S(0)jiR3 、 -0(C = 0)0R2、-0(C=0)NR2R3、Cwo烷基、C2_1()烯基、Cmo 烧氧基Ci_iq烧基、Ci_i〇烧基硫Ci_ig烧基、環C3_8烧基、環 C3-8烯基或雜環基-CG_1()烷基或雜環基-C2_1G烯基，其中任 一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：氧代 基、-CF3、-OCF3、_OR222、-NR222R333、_C(0)R222、-C02R222、 -CONR222R333、-S02NR222R333、NR222(C=0)R333、NR222(C=〇)OR333、 NR222(C=0)NR222R333、NR222S(〇)jiaR333、-NR222(C=NR333)NR222aR333a 或 -0(O0)NR222R3 3 3 ;或-(X^JYym-R4。 96794b.doc -15- 200530238 9. 如請求項1之化合物，其中X1與Y1獨立為-Ο-、-NR7-、 -S(0)j7- ^ -CR5R6- > -N(C(0)0R7)- > -N(C(0)R7)- > -N(S02R7)- ^ -CH20- ^ -CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)·、-CH2N(C(0)R7)-、-CH2N(C(0)0R7)-、 -CH2N(S02R7)-、_CH(Nm7)·、-CH(NHC(0)R7)-、-CH(NHS02R7)-、 -CH(NHC(0)0R7)-、-CH(0C(0)R7)-、-CH(0C(0)NHR7)-、-C(O)-、 -CH(OR7)·、-C(0)N(R7)·、-N(R7)C(0)-、-N(R7)S(0)-、-N(R7)S(0)2·、 -0C(0)N(R7)-、-N(R7)C(0)N(R7)-、-NR7C(0)0-、-S(0)N(R7)-、 -S(0)2N(R7)- ^ -N(C(0)R7)S(0)- > -N(C(0)R7)S(0)2- ^ -N(R7)S(0)N(R7)- ^ -N(R7)S(0)2N(R7)- 、 -C(0)N(R7)C(0)- 、 -s(o)n(r7)c(o)·、 -S(0)2N(R7)C(0)-、-0S(0)N(R7)-、-0S(0)2N(R7)-、-N(R7)S(0)0-、 -N(R7)S(0)20- ^ -N(R7)S(0)C(0)- ^ -N(R7)S(0)2C(0)- > -SON(C(0)R7)- ^ -S02N(C(0)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)S02N(R7)-、-c(o)o-、 CH(R7)S(0)_ 、 -CH(R7)S(0)2- 、 _ch(r7)n(c(o)or7)_ 、 -CH(R7)N(C(0)R7)- ^ -CH(R7)N(S02R7)- ^ -CH(R7)0- > -CH(R7)S- ^ _CH(R7)N(R7)- 、-CH(R7)N(C(0)R7)- 、_ch(r7)n(c(o)or7)-、 -CH(R7)N(S02R7)- 、 -CH(R7)C(=NOR7)- 、 -CH(R7)C(0)-、 -ch(r7)ch(or7)-、-ch(r7)c(o)n(r7)-、-ch(r7)n(r7)c(o)-、 -CH(R7)N(R7)S(0)-、-CH(R7)N(R7)S(0)r、-CH(R7)0C(0)N(R7)-、 -CH(R7)N(R7)C(0)N(R7)---CH(R7)NR7C(0)0—ch(r7)s(o)n(r7)-、 -CH(R7)S(0)2N(R7)- 、 -CH(R7)N(C(0)R7)S(0)- 、 -ch(r7)n(c(o)r7)s(o)- 、 -ch(r7)n(r7)s(o)n(r7)- 、 -ch(r7)n(r7)s(o)2n(r7)- 、 -ch(r7)c(o)n(r7)c(o)-、 -CH(R7)S(0)N(R7)C(0)- 、 -CH(R7)S(0)2N(R7)C(0)- 、 -CH(R7)0S(0)N(R7)- > -CH(R7)0S(0)2N(R7)- > -CH(R7)N(R7)S(0)0- > 96794b.doc -16- 200530238 -CH(R7)N(R7)S(0)20- 、 -CH(R7)N(R7)S(0)C(0)- 、 -ch(r7)n(r7)s(o)2c(o)- 、 -ch(r7)son(c(o)r7)- 、 -CH(R7)S02N(C(0)R7)- 、 -CH(R7)N(R7)SON(R7)- 、 -ch(r7)n(r7)so2n(r7)-或-CH(R7)C(0)0-。 10·如請求項1之化合物，其中Qi經該！至5個獨立之G1取代基 取代，其中至少一個該G1取代基為-(Xir^Y^m-R4;及其 中 χ1 與 Y1獨立為-〇-、-NR7-、-CR5R6-、-S(0)j7-或-C(O)-， 其中11與111均為1且j7為1或2。 11·如請求項1之化合物，其中Qi經該1至5個獨立之Gi取代基 取代’其中至少一個該G1取代基為-(X^r^Y^m-R4;及其 中X與Y獨立為-或- CR5R6-，其中11與111均為1。 12·如请求項1之化合物，其中Ri為環烷基、雙環烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基或雜雙環烷基，其 中任一者可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 13·如請求項1之化合物，其中…為環烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基、雜芳烷基或雜環基，其中任一者可視需要經一 或多個獨立之G11取代基取代。 14·如明求項i之化合物，其中Ri為環烷基或雜環基，其中任 一者可視需要經一或多個獨立之取代基取代。 月求項1之化合物，其中Ri為環烷基，其可視需要經一 或多個獨立之取代基取代。 月求項1之化合物’其中Ri為雜環基，其可視需要經一 或多個獨立之Gii取代基取代。 17 ·如請求項1之化合物，豆 丨 ，、T K馮方基、雜芳基、芳烷基或 96794b.doc -17- 200530238 雜芳烷基，其中任一者可視需要經一或多個獨立之G11取 代基取代。 18.如請求項1之化合物，其中R1芳基或雜芳基，其中任一者 可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 19·如請求項1之化合物，其中G11為-OR21、-NR21R31(R31a)j4、 -C(0)R21、-C02R21、-CONR21R31、NR21(C=0)R31、 NR21(C=0)0R31、NR21(C=0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -0(C=0)OR21、-o(c = o)nr21r31、C0_10 烷基、環 C3_8 烷基、 環C3-8烯基、或雜環基-CG-1()烷基或雜環基-C2_1G烯基，其 »2221 中任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代： 鹵基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a)j4a、 -C(0)R2221 ^ -C02R2221 ^ -CONR2221R3331 ^ -N〇2 ^ -CN > -S(0)j4aR2 -S02NR2221R3331 、 NR2221(C=0)R3331 、 NR2221(C=0)0R3331 NR2221(C=0)NR2221R3331 、NR2221S(0)j4aR3331 、-(C=S)OR2221 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al >2221/0—333 l、cr) 333al 〜〜广2221 -(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al > -NR2221(C=NR3331)SR333al ' -0(C=0)0R22 -0(C=0)NR2221R3331 、 -0(C=0)SR2221 、 -S(C=0)0R2221 或 -S(C=0)NR222 1R33 3 1 ;或芳基-Cwo烷基、芳基-c2.10烯基 或芳基-c2_1()炔基，其中任一者可視需要經下列一或多個 獨立之取代基取代：鹵基、-CF3、-0CF3、_OR2221、 -NR2221R3331(R333al)j5a ^ -C(0)R2221 ^ -C02R2221 ^ -CONR222lR3331 ^ -N02 ^ -CN、-S(0)j5aR2221 、-S02NR2221R3331 、NR2221(C=0)R3331 、 NR2221(〇0)0R3331、NR2221(C=0)NR2221R3331、NR2221S(0)j5aR3331、 -(C=S)OR2221 、_(C=0)SR2221 、-NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 96794b.doc -18 - 200530238 -NR2221(C=NR3331)OR222al、-NR2221(C=NR3331)SR333al、-0(C=0)0R2221、 -0(C=0)NR2221R3331 、 -0(C=0)SR2221 、 _S(C=0)0R2221 或 -S(C=0)NR2221R3 3 3 1 ;或雜芳基-C0_10烷基、雜芳基-C2-10 烯基或雜芳基-C2-1()炔基，其中任一者可視需要經下列一 或多個獨立之取代基取代：鹵基、_CF3、-〇CF3、-OR2221、 -NR2221R3331(R333al)j6a > -C(0)R2221 ^ -C02R2221 ^ -CONR2221R3331 ^ -N02 ^ -CN 、-S(0)j6aR2221 、-S02NR2221R3331 、NR2221(C=0)R3331 、 NR2221(C=0)0R3331 > NR2221(C=0)NR2221R3331 ^ NR2221S(0)j6aR3331 > -(C=S)OR2221、-(C=0)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222alR333al、 -NR2221(C=NR3331)OR222al、-NR2221(C=NR3331)SR333al、-0(C=0)0R2221、 -0(C=0)NR2221R3331 、 -0(C=0)SR2221 、 -S(C=0)0R2221 或 -s(c=o)nr2221r3331。 20. 如請求項1之化合物，其中G11為-OR21、-NR21R31、 _C(0)R21、-C02R21、_CONR21R31、nr21(c=o)r31、 NR21(C = 0)OR31、NR21(C = 0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -0(C=0)0R21、-0(00)NR21R31、C0-10 烷基、環 C3_8 烷基、 環C3_8稀基、雜環基-C〇-i〇烧基或雜環基-C2-10稀基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333al)j4a、-C(0)R2221、 -C02R2221 ^ -CONR2221R3331 > -N02 > -CN ^ -S(0)j4aR2221 ^ -S02NR2221R3331 > nr2221(c=o)r3331、nr2221(c=o)or3331、nr2221(c=o)nr2221r3331、 NR2221S(0)j4aR3331 、 -(C=S)OR2221 、 _(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR333 1)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al 、 -NR2221(C=NR3331)SR333al、_0(C=0)0R2221、-〇(C=0)NR2221R3331、 -19- 96794b.doc 200530238 〇(C 0)SR2221、_s(C=〇)〇r222i或_s(c=〇)nr2221r3331。 21·如請求項！之化合物，其中&4為11、烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基，其中任一者可視 需要經一或多個獨立之G41取代基取代取代。 22·如請求項10之化合物，其中R4為烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基，其中任一者可視 需要經一或多個獨立之G4!取代基取代取代。 23·如請求項11之化合物，其中R4為烷基、芳基、雜芳基、 環烧基、雜環基、環烯基或雜環烯基，其中任一者可視 需要經一或多個獨立之G41取代基取代。 24·如請求項1之化合物，其中Q】為苯基，其係經1至5個獨立 之G1取代基取代，至少一個該G1取代基為 -(XirKYhm-R4;其中 n=i 與 χΐ 為 3_(_〇_)，m=i 與 γι 為 _(_CH2-)，R4為芳基，其可視需要經一或多個獨立之 取代基取代。 25·如請求項24之化合物，其中R1為芳基、雜芳基、環烷基 或雜環基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 26·如請求項25之化合物，其中R1為環烷基或雜環基，其可 視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 27·如請求項26之化合物，其中R1為環烷基，其可視需要經 一或多個獨立之G11取代基取代。 2 8·如請求項27之化合物，其中R1為環丁基、環戊基或環己 基’其可視需要經一或多個獨立之G】1取代基取代。 29·如請求項27之化合物，其中G11為-OR21、-NR21R31、 96794B.doc -20- 200530238 -C(0)R21、-C02R21、-CONR21R31、NR21(C=0)R31、 NR21(C=0)0R31、NR21(C=0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -0(C=0)0R21、-o(c=o)nr21r31、c0_10 烷基、環 c3_8 烷基、 環c3_8烯基、雜環基-C0-10烷基或雜環基-c2_10烯基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-皿2221113331(11333&1)作、-C(0)R2221、 -C02R2221、-CONR 2221 >-SO,NR2221R3331 NR2221(C=0)R3331 NR2221S(0)j4aR3331 2221r3331 > .n〇2 > -CN > -S(0)j4aR： NR2221(C=0)OR3331 > NR2221(C=0)NR2221R3331 12221 (C= |3331> 、 -(C=S)OR: >222alr>333al 2221 、 -(C=0)SR2221 L2221(C=NR3331)OR222al ，2221(C=NR3331)SR333al、-0(C=0)0R2221、-0(C=0)NR2221R3331 .2221-^3331 -0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2 3 0.如請求項1之化合物，其中Q1為苯基，其係經1至5個獨立 之G1取代基取代，至少一個該G1取代基為 -(XiiKYim-R4 ;其中 n=l 與 X1 為 4-(-0-)，m=l 與 Y1 為 "(-CH2-) ’ R4為芳基’其可視需要經一或多個獨立之G41 取代基取代。 31·如請求項30之化合物，其中R1為芳基、雜芳基、環烷基 或雜環基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 3 2·如請求項31之化合物，其中R1為環烷基或雜環基，其可 視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 33·如請求項32之化合物，其中R1為環烷基，其可視需要經 一或多個獨立之G11取代基取代。 3 4·如請求項33之化合物，其中R1為環丁基、環戊基或環己 -21 - 96794b.doc 200530238 基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 35. 如請求項33之化合物，其中G11為-OR21、-NR21R31、 -C02R21、-C(0)R21、-CONR21R31、nr21(c=o)r31、 NR21(C=0)0R31、NR21(C=0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -0(C=0)OR21、_o(c = o)nr21r31、c〇_1()烧基、環 c3_8 烧基、 i辰C3_8炸基、雜ί辰基- Cq-ig烧基或雜環基-C2-10稀基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333al)j4a、-C(0)R2221、 -C02R2221、-CONR2221R3331、-N02、_CN、_S(0)j4aR2221、-S02NR2221R3331、 nr2221(oo)r3331、nr2221(c=o)or3331、nr2221(c=o)nr2221r3331、 NR2221S(0)j4aR3331 、 -(C=S)OR2221 、 -(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al 、 -NR2221(C=NR3331)SR333al ^ -0(C=0)0R2221 > -0(C=0)NR2221R3331 ^ -0(C=0)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331 〇 36. 如請求項1之化合物，其中Q1為苯基，其係經1至5個獨立 之G1取代基取代，至少一個該G1取代基為 -(X^n^Ybrn-R4;其中 n=l 與 X1 為 3-(-0-)，m=0，R4 為 (C〇-C8)烷基或環烷基，其可視需要經一或多個獨立之G41 取代基取代。 37. 如請求項36之化合物，其中R1為芳基、雜芳基、環烷基 或雜環基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 3 8·如請求項37之化合物，其中R1為環烷基或雜環基，其可 視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 39.如請求項38之化合物，其中R1為環烷基，其可視需要經 96794b.doc -22- 200530238 一或多個獨立之G11取代基取代。 40·如請求項39之化合物，其中R1為環丁基、環戊基或環己 基，其可視需要經一或多値獨立之G11取代基取代。 41.如請求項39之化合物，其中G11為-OR21、-NR21R31、 -C02R21、-c(o)r21、-CONR21R31、nr21(c=o)r31、 NR21(C = 0)0R31、NR21(C = 0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -0(C=0)0R21、-0(C=0)NR21R31、CG-1()烷基、環 C3_8 烷基、 環C3-8烯基、雜環基-c0_10烷基或雜環基-c2_10烯基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333al)j4a、-C(0)R2221、 -C02R2221、-CONR2221R3331、-N02、-CN、-S(0)j4aR2221、-S02NR2221R3331、 服2221(c=o)r3331、nr2221(c=o)or3331、nr2221(c=o)nr2221r3331、 NR2221S(0)j4aR3331 、 -(C=S)OR2221 、 -(C=0)SR2221 、 _NR2221(C=NR333 1)NR222alR333al 、-NR2221(C=NR3331)OR222al 、 _NR2221(C=NR3331)SR333al、-0(C=0)0R2221、_0(C=0)NR2221R3331、 -0(C=0)SR2221、_S(O0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331。 42·如請求項36之化合物，其中R4為（C0-C6)烷基。 43·如請求項41之化合物，其中R4為（C0-C6)烷基。 44·如請求項36之化合物，其中R4為Η或甲基。 45·如請求項43之化合物，其中R4為Η或曱基。 46.如請求項1之化合物，其中Q1為苯基，其係經1至5個獨立 之G1取代基取代，至少一個該G1取代基為 -(XyrKYqm-R4 ;其中 η=1 與 X1 為 3-(-0-)，m = 0，R4為芳 基，其可視需要經一或多個獨立之G41取代基取代。 96794b.doc -23- 200530238 47·如請求項46之化合物，其中R1為芳基、雜芳基、環烷基 或雜環基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 48·如請求項46之化合物，其中R1為環烷基或雜環基，其可 視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 49·如請求項48之化合物，其中R1為環丁基、環戊基或環己 基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 50·如請求項48之化合物，其中G11為_OR21、-NR21R31、 -co2r21、-C(0)R21、-conr21r31、nr21(c=o)r31、 NR21(C = 0)0R31、NR21(C=0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -0(C=0)0R21、-0(C=0)NR21R31、C0-10 烷基、環 C3_8 烷基、 環c3_8烯基、雜環基-C0_10烷基或雜環基-c2_10烯基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、氧代基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333al)j4a、-C(0)R2221、 -C02R2221 ^ -CONR2221R3331 > -N02 ^ -CN ^ -S(0)j4aR2221 ^ -S02NR2221R3331 ^ NR2221(C=0)R3331、NR2221(C=0)0R3331、nr2221(c=o)nr2221r3331、 NR2221S(0)j4aR3331 、 -(C=S)OR2221 、 -(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al 、 -NR2221(C=NR3331)SR333al、_0(C=0)0R2221、-0(C=0)NR2221R3331、 -0(C=0)SR2221、_S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331。 5 1 ·如請求項46之化合物，其中R4為苯基，其可視需要經G41 取代。 5 2·如請求項1之化合物，其中Q1為苯基，其係經1至5個獨立 之G1取代基取代，至少一個該G1取代基為 -(X^rHYim-R4;其中 n=l 與 X1 為 3_ 或 4-(-NH-)，m=l 與 Y1 96794b.doc -24- 200530238 為-(-S02-)，R4為芳基，其可視需要經一或多個獨立之G41 取代基取代。 53·如請求項52之化合物，其中R1為芳基、雜芳基、環烷基 或雜環基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 54.如請求項53之化合物，其中R1為環烷基或雜環基，其可 視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 55·如請求項54之化合物，其中R1為環丁基、環戊基或環己 基，其可視需要經一或多個獨立之G11取代基取代。 5 6.如請求項54之化合物，其中G11為-OR21、-NR21R31、 -C02R21、-C(0)R21、-CONR21R31、nr21(c=o)r31、 NR21(C=0)0R31、NR21(C=0)NR21R31、NR21S(0)j4R31、 -0(C=0)0R21、-〇(C=0)NR21R31、C0.10 烷基、環 C3.8 烷基、 環C3-8烯基、雜環基-c0_10烷基或雜環基-C2-10烯基，其中 任一者可視需要經下列一或多個獨立之取代基取代：鹵 基、氧代基、-cf3、-ocf3、-or: 2221 >2221r>3331/ri333al n-c(〇)R 2221 -C02R2221、_CONR2221R3331、-N02、-CN、-S(0)j4aR2221、-S02NR2221R3331、 皿2221(c=〇)R3331、服2221(c=〇)〇R3331、皿2221(c=〇)撤2221R3331、 NR2221S(0)j4aR3331 、 -(C=S)OR2221 、 -(C=0)SR2221 、 -NR2221(C=NR3331)NR222alR333al 、 -NR2221(C=NR3331)OR222al 、 -NR2221(C=NR333l)SR333al ^ -0(C=0)0R2221 > -0(C=0)NR2221R3331 > 0(00)SR2221、-S(C=0)0R2221 或-S(C=0)NR2221R3331。 57.如請求項56之化合物，其中R1為順式-或反式-環丁基，其 3-位置經G11取代；其中 G11 為-OH、-NH2、-N(CH3)2、 -NHAc、-NH(CO)NHCH3、-NH(CO)OCH3、-CH2OH、 96794b.doc -25- 200530238 _CH2NH2、_CH2NHAc、co2h、conh2、_ch2n(ch3)2、 CH〇一N _CH2NH(CO)NHMe、_CH2NH(CO)〇CH3、C〇2CH3、 CONHCH” — CH，_或 58·如請求項56之化合物，其中R1為順式·或反式-環己基，其 4-位置經 G11取代；其中 G11 為-OH、-NH2、_N(CH3)2、 _NHAc、_NH(CO)NHCH3、_NH(CO)〇CH3、_CH2OH、 -CH2NH2、_CH2NHAc、C02H、conh2、_CH2N(CH3)2、 _CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)〇CH3、C02CH3、 CONHCH： 或 CH.—N CK—NX 5 9 · —種化合物，其係選自由下列各物組成之群中： [1-(3-笨甲基氧_苯基）_3_環丁基·咪唑并[i，5_a] σ比啡_8_基 胺]， W3-苯甲基氧苯基）-3-苯基-咪唑并n，5_a]a比啩I —基胺， 3-苯甲基小(3-苯甲基氧苯基咪唑并[u — ap比啩基胺， 1-(3-苯甲基氧苯基）-3-萘-1-基-咪唑并[丨，5_a]n比啩_8_基胺， 1-(3-苯甲基氧苯基）-3-萘-2-基-咪嗤并比畊基 胺， 1-(3 -苯曱基氧-苯基）_3_環戊基_咪唑并[i，5_a]吼畊_8_基 胺， 1-(3-笨曱基氧-苯基）_3_環己基_咪唑并比畊_8_基 胺， 1-(3-苯曱基氧-苯基）-3-環庚基-咪唑并15^]^比畊_8_基 胺， 卜（3-苯甲基氧-苯基）-3-(四氫-呋喃-3·基）_咪唑并[丨，^…^ 96794b.doc • 26 - 200530238 啡-8 -基胺， 反式胺基小（3-苯甲基氧_苯基）_咪唑并比畊 -3-基]-環丁醇， 苯甲基氧-苯基）-3-(1_甲基_六氫α比啶_4_基）_咪唑并 [l，5-a]吡畊_8_基胺， 順式-心[8-胺基小(3_苯甲基氧_苯基）_咪唑并μ斗比畊 -3-基]-環己烧魏酸酸胺， 反式-4_[8_胺基小（3-苯甲基氧·苯基）_咪唑并[1，5_幻吼畊 -3-基]-環己烷羧酸醯胺， 順式-{4-[8-胺基小(3-苯甲基氧_苯基）_咪唑并比畊 -3-基]-環己基甲醇， 反式_{4-[8-胺基小(3-苯甲基氧_苯基 >咪唑并比畊 -3-基]-環己基卜甲醇， 順式-2-{4-[8-胺基-l-(3-苯甲基氧_苯基）_咪唑并比 畊-3-基]-環己基甲基卜異吲哚-丨，^二酮， 反式-2-{4-[8-胺基-l_(3_苯甲基氧_苯基）_咪唑并[以^卜匕 _ - 3 -基]-%己基甲基卜異ϋ引u朵-1，3 _二酮， 順式-3-(4-胺基甲基-環己基）“-(弘苯甲基氧_苯基咪唑 并[l，5-a]叱畊-8_基胺， 反式-3-(4-胺基甲基-環己基(弘苯甲基氧_苯基咪唑 并[1，5-&]叱畊-8_基胺， 順式-N-{4-[8-胺基小(3_笨曱基氧_苯基卜咪唑并 啡-3-基]-環己基曱基}-乙酿胺，或 反式-N-{4-[8-胺基小（3_笨曱基氧_笨基）_咪唑并[^心^比 96794b.doc -27- 200530238 畊基]-環己基甲基卜乙醯胺 或其醫藥上可接受之鹽。 60. 種如睛求項1之化 之 藥物之用途。 61. 如 請求項60之用 途， 62. 如 晴求項6 0之用 途， 增 生性病變。 63. 如 睛求項6 0之用 途， 其中该蛋白質激酶為IGF-IR。 八中忒蛋白質激酶活性會造成過廣 其中該蛋白質激酶活性會影響新ώ 生長…透性、免疫反應、細-周亡、腫痛 酶活性所姐^項1之化合物於製造供治療羅患蛋白質潔 ^ 某介病症之患者之藥物之用途。 :項64之用途，其中該蛋白質激酶為1GF_IR。 66·如睛求項64之用 為過度增生性病變。蛋白W性所媒介病症 点員64之用途，其中該蛋白質激酶活性會影響新血 =成作用、血管通透性、免疫反應、細㈣亡、 生長或發炎。 項64之料’其巾該蛋自該酶為蛋白質絲胺酸/ 穌女^激酶或蛋白質路胺酸激酶。 月^員64之用途，其中蛋白質激酶活性所媒介病症為 一或多種潰瘍。 7〇·二托項69之用途，其中該潰瘍係由細菌或病毒感染所 起，或該潰瘍係莫倫潰瘍（M〇〇ren ulcer);《該潰瘍為 96794b.doc -28- 200530238 潰瘍性結腸炎之症狀。 71 72 73. 74. 75. 76. 77. 78. 如請求項64之用途，其中該蛋白質激酶活性所媒介病症 為萊姆病、敗血病或單純疱疹、帶狀疱疹、人類免疫缺 乏症病毒、副痘病毒、原生蟲或弓形蟲體感染。 如請求項64之料，其中該該蛋白f激酶活性所媒介病 症為希-林病（Hippel Lindau disease)、天泡瘡、乾癖、柏 哲氏症（Paget’s disease)或多囊性腎病。 如"求項64之用途，其中該蛋白質激酶活性所媒介病, 為纖維變性m硬化、甲狀腺炎、好症徵候群 歐斯勒4伯·林道症（㈤e卜⑽卜Rendu disease)、慢性^ 塞性肺病、氣喘、渗液、腹水、胸膜滲漏、肺水腫、月i 水腫或燒傷後水腫、創傷、纟s , “ + 職1田射、中風、缺氧或絕血。 如#求項64之用途，苴中兮i ^ ^ ，、 μ蛋白貝激酶活性所媒介病痴 為卵巢過度刺激徵候群、子痛 膜異位 引期、月經頻多或子宮户 戈口晴衣項64之用途 ^ hr7 μ蛋白質激酶活性所媒介病 為μ發炎、全身性紅斑、腎小球腎炎、滑膜?： 性腸部疾病、克隆氏症、腎小 、/^、舍 骨：節炎、多發性硬化或移植物排二_濕關節炎 :求項64之用途’其中該蛋白質激 為鐮刀狀細胞貧血。 舌〖生所媒介病 如請求項64之用途 為眼睛疾病。 如請求項77之用途 其中該蛋白質激 酶活性所媒介病 症 其中該眼睛疾 病為眼睛或斑水腫 96794b.doc -29- 200530238 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 眼睛新a管增生化疾病、鞏膜炎、放射狀角膜切割術、 :甸膜炎、玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網膜剝離、 雷射治療後併發症、結膜炎、斯。荅加特病⑻㈣奶 disease)、伊爾氏症（Eales、視網膜病變或斑變性。 ^求項64之用途’其中該蛋白f激酶活性所媒介病症 為心血管疾病。 如明求項79之用途’其中該蛋白f激酶活性所媒介病症 為：脈粥樣硬化、術後再狹窄、絕血/再灌流傷害、血管 阻基、靜脈變形或頸總動脈阻塞性疾病。 如印求項64之用途，其中該蛋自f激酶活性所媒介病症 為癌症。 如請求項81之用途，其中該癌症為固體腫瘤、肉瘤、纖 維肉瘤、骨瘤、黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉 瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎瘤、造血性惡 性病或惡性水腹。 :請求項82之用途，其中該癌症為卡波西氏肉瘤、霍金 森氏症、淋巴瘤、脊髓瘤或白血病。 如4求項64之用途’其中該蛋白f激酶活性所媒介病症 為克勞.福克氏徵候群（cw-Fukase(P0EMS)synd_e)或 糖尿病。 口鶴求項84之用途，其中該糖尿病為與胰島素有關$ 尿病月光眼、糖尿病視網膜病變或微小血管新形成作 如請求項64之用途，其中該蛋白質激酶活性涉及τ•細月彳 化作用、Β-細胞活化作用、肥大細胞去粒化、單核乡 96794b.doc -30- 200530238 活化作用 合0 、訊號轉導、 細胞凋亡、加強發炎反應或其組 87. 88. 89. 90. 91. 92. 一種組合物，其包括如請求項1之化合物或其醫藥上可接 受之鹽；與醫藥上可接受之载劑。 種組口物，其包括如請求項i之化合物或其醫藥上可接 化療劑。 :種組合物’其包括如請求項1之化合物或其醫藥上可接 又之鹽；與細胞毒性癌症醫療劑。 種組合物’其包括根據如請求項1之化合物或其醫藥上 可接x之鹽；與抑制新血管形成之癌症醫療劑。 -種如請求項87之組合物於製造供治療罹患蛋白質激酶 活〖生所媒介病症之患者之藥物之用途。 種化合物，其選自由下列各物組成之群中： 反式胺基小(3-苯甲基氧_苯基）_咪唑并 井-3-基μ環己基甲基卜乙醯胺， 1 ^苯*"3_基_3_環丁基咪唑并[l，5_a]吼畊-8-基胺， (3 /臭，笨基環丁基"米"坐并[l，5-a] 口比呼-8-基胺， 1肇（4，_黛二丁廿 二丁基聯苯-3-基）-3-環丁基咪唑并[i，5-a]吼啡-8- 基胺， 3 % 丁基小甲基聯苯基）_咪唑并[i，5-a]吼畊-8-基 胺， 衣丁基+(4’-甲氧基聯笨_3_基）·咪唑并[丨，54]。比畊_8_基 胺， 96794b.doc 200530238 1 (3笨甲基氧苯基）_3_環戊基甲基咪唑并[i，h]吼n 基胺， 卜仏本甲基氧苯基）-3-環己基甲基咪唑并n，5_a]a比畊_8_基 胺， 土 1 (3笨甲基氧苯基）_咪唾并[丨，5-a]a比啩_8_基胺， 1 (3苯甲基氧苯基）_3_三氟甲基咪唑并[1，5_幻啦啩基 胺， & 4-[8-胺基4-(3-苯曱基氧苯基）_咪唑并n，5_a]D比啩_3_基卜 苯醯胺， 3- 環丁基_ 1_苯基味唾并[1，5_a]a比_ 基胺， (反式-3-(4-吖丁啶-1-基甲基_環己基）4-(3•笨甲基氧苯 基-咪唑并[l，5-ap比畊_8_基胺， 反式-(3 -本曱基氧-苯基）-3-(4 -各σ定小基甲基-環己美） 咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺， 反式_4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并n，5_a] D比呼 -3 -基]-環己烧魏酸甲|旨， (反式- 4- [8-胺基-1-(3 -苯甲基氧-苯基）-味唾并[i，5_a]a比喷 -3 -基]-環己烧魏酸， (反式-4-[8-胺基-1-(3 -苯甲基乳-苯基）-咪唾并[i，5-a]n比啡 -3-基]-環己烷羧酸甲基醯胺， 4- [8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[l，5-ap比畊_3_基]_ 環己烷羧酸乙基醯胺， 反式-1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-(3-吡咯啶1-基甲基-環丁 基）-味吐并[1，5 - a]σ比_ - 8 -基胺’ 96794b.doc -32- 200530238 順式-1-(3-苯甲基氧-苯基）-3-(3-°比洛σ定小基甲基-環丁 基）_咪唾并[l，5-a]吼啡-8-基胺， 反式-3-(3-吖丁啶-1-基甲基環丁基苯甲基氧苯基> 咪唑并[l，5-a]吡畊-8-基胺， 順式-3-(3 -丁^定基甲基環丁基）_ι_(3 -苯甲基氧苯基）_ 米峻并[1，54]°比啡-8-基胺， 甲本-4-石兴酸3_[8 -胺基-1-(3-苯甲基乳苯基米σ垒并[1 5-a] 口比畊-3-基]環丁基甲酯， {3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧苯基）-咪唑并[l，5-a]%呼基] 環丁基}甲醇， 3-[8-胺基-l-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并[Ha]^ _ _3_ 基]-卜甲基-環丁醇， 3-[8-胺基-i-(3•苯曱基氧-苯基）_咪唑并n，5_a]utt _ 基]-l-乙基-環丁醇， 1-烯丙基-3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-咪唑并n，5-a] σ比畊-3-基]-環丁醇， i-(3_笨曱基氧苯基）-3-第三丁基咪唑并[l，5-abb畊-8-基 胺， 順式-丨-[3-(苯甲基氧）苯基]-3-[3-(二甲基胺基）環丁基p米 唑并[l，5-ap比畊-8-基胺， 3_(8_胺基_3_環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊小基）-苯酚， 3-環丁基+[3^4-氟-苯甲基氧）_苯基]_咪唑并[丨,％^比呼 -8 -基胺， 反式-4-[8-胺基-1-(3-羥基-苯基）-咪唑并[l，5-a]咐^井_3- 96794b.doc -33- 200530238 基]環己烷羧酸甲酯， 3-[8-胺基-1-(3-苯曱基氧笨基）-咪唑并[1，5_&]11比畊_3_基]_ 苯醯胺， {3-[8-胺基小(3_苯甲基氧苯基）-咪唑并[丨，％^比呼_3_基]_ 苯基}-甲醇， 3-(3-胺基甲基苯基）小(3_苯甲基氧苯基>咪唑并[^-幻吼 畊-8-基胺， 2-{3-[8-胺基小(3-苯甲基氧苯基）_咪唑并— 比畊 基]-本甲基}-異〇引°朵-1,3 -二i同， 4-{8·胺基-i-[3-(2,6-二氟-苯甲基氧苯基]•咪唑并以，5_a] °比啡_3-基}-環己院魏酸甲酯， 4-{8-胺基-l_[3_(2,6-二氟-苯甲基氧）_苯基]•咪唑并 °比畊-3-基卜環己烷羧酸， 順式-3-(3_二甲基胺基甲基_環丁基）_Κ3_苯甲基氧苯基 咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺，
    咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺， 順式-3 - (3 *
    咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺，
    并[l，5-ap比畊-8-基胺， 順式-3-(3-胺基甲基
    [l，5_a]吼畊-8-基胺， 順式-3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧_苯基）_咪 96794b.doc -34- 200530238 -3 -基]-壞丁烧-竣酸酸胺’ 反式-3-[8 -胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-味σ坐弁[l，5-a]a比呼 -3-基]-環丁烷羧酸醯胺， 3 - [ 8 -胺基-1-(3-笨甲基氧-苯基）-口米ϋ坐弁[1，5 - a] 0比p井-3 * 基]-1 -經基甲基-壞丁 Sf* ^ 順式-甲苯-4 -石黃酸3-[8 -胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-17米哇弁 [l，5-a]吼畊-3-基]-1-羥基-環丁基甲酯， 反式-甲苯-4-石黃酸3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-味σ坐弁 [l，5-a]a比哨*-3 -基]-l-經基-壤丁基甲醋， 反式-3 - [ 8 -胺基-1-(3-苯甲基乳-苯基）-σ米峻弁[1，5 - a ] °比 啡-3 -基]-1 _σ丫丁 11定-1-基甲基-壞丁 Sf· 5 順式-3-[8 -胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基）-味ϋ坐弁[l，5-a]ait p井 -3 -基]-1 - 丁。定-1 -基甲基-壞丁酵， 1- [3-(4-第二丁氧基-苯甲基氧）-苯基]-3-¾ 丁基米σ坐弁 [l，5-ap比畊-8-基胺， 2- [3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[1,5-ap比畊-1-基）-苯氧甲 基]-苯基氰， 3 -壞丁基- l- [3-(2-墙基-苯甲基氧）-苯基]-味σ坐弁[l，5-a]a比 啡-8 -基胺’ 1-[3-(2->臭-苯甲基氧）-苯基]-3-環丁基-口米11坐弁[1，5-&]11比^7井 -8 -基胺’ 1-[3-(3-胺基甲基-苯甲基氧）-苯基]-3-環丁基-味嗤并 [l，5-a]吡畊-8-基胺， 3- [3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]啦畊_1_基）-苯氧甲 96794b.doc -35- 200530238 基]-苯甲酸甲酯， 3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唾并[1，5-a]β比啡小基）_苯氧基甲 基]-苯醯胺， {3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]a比啡小基）_苯氧基 甲基]-苯基卜甲醇， 2- {3-[3-(8-胺基-3-環丁基·咪唑并[i，5-ap比畊_丨_基）_苯氧 基甲基]-苯甲基異吲哚-1，3-二酮， 3- [3-(8-胺基-3-環丁基-咪唾并[1，5-3]啦__1_基）-苯氧基甲 基]-苯甲酸， 3-[3-(8-胺基-3-環丁基_咪唑并比畊小基）_苯氧基甲 基]-N-甲基·笨酸胺， 1-(3-苯甲基氧-苯基）_3·(3_甲氧基亞甲基_環丁基）_咪唑并 [1，5 - a]吼啡_ 8 -基胺， 3-[8-胺基-1-(3_笨甲基氧.苯基）“米唾并π，5_α]ι^_3_^_ 環丁烷甲醛， 順式小(3-苯曱基氧_苯基）·3·(4_甲氧基_環己基味唾并 [l，5_a]吡畊_8-基胺， 反式小斤苯甲基氧-苯基）小(4-曱氧基-環己基）味唾并 [l，5-a]^_-8-基胺， 順式-( = -[8-胺基-M3_苯甲基氧苯基）_味哇并啦呼 -3-基]-環丁基}氧）乙酸第 三丁 S旨， 順式〜3-[8_胺基小(3_苯甲基氧苯基）味唾并以,5_小比 畊-3-基]環丁氧基}乙醇， 順式-甲苯-4_石黃酸2_{3·[8_胺基小(3_苯甲基氧苯基）嗦唾 96794b.doc -36- 200530238 并[l，5-a]吼畊基]環丁氧基}乙酯， 順式-1-(3-苯甲基氧苯基）-3_[3_(2_二甲基胺基乙氧基> 環 丁基]味°坐并[l，5-a]%bp井-8-基胺， 順式-{3-[8-胺基苯甲基_氧苯基）咪唑并比畊 -3-基]-環丁氧基}乙酸， 順式_2-{3-[8_胺基-1-(3-苯甲基氧苯基）咪唑并[l，5_a]a比啡 -3-基]環丁氧基卜N-甲基乙醯胺， 順式_2-{3-[8-胺基小(3_苯甲基氧_苯基）咪唑并[^”^比 畊-3-基]環丁氧基}乙醯胺， 1 (3_苯甲基氧-4-甲氧基苯基）-3-環丁基-咪唑并 畊-8-基胺， (本甲基氧-4-氟苯基）-3_環丁基-σ米嗤并[1，5-&]。比呼-8-基胺， 卜0·笨甲基氧-4-異丙氧基苯基）-3-環丁基-咪唑并n，5_a] 吼畊-8-基胺， ’ 1_(3·笨甲基氧-4-乙氧基苯基）環丁基咪唑并[丨，5_幻吡 _ - 8 -基胺， -37- 200530238 基甲基]-苯基}-乙酿胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 93· —種化合物，其係選自由下列各物組成之群中··
    名 稱 N-{3-[3-(8-胺]：-3- -咪 [l，5-a]处畊-1_基）-苯氧基甲基]_苯 基}-苯酸胺 N-{3_[3_(8•絲 _3·環丁基·咪唾并[i，5_a]a^p]T 基)-苯氧基甲基]-苯基卜丁醯胺
    N-{3-[3_(8-胺基-3-ί展丁 基-味 σ坐并[i，5-a]n 比 p井+ 基)_苯氧基甲基]-苯基}_2_經基-丙酿胺 nh2 0 N-{3_[3_(8胺基 _3-環丁 基-咪唾并[l，5-a]afc_-l_ 基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-嗎琳-4-基-乙醯胺 Jh2 Jm b N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-味唑并[l，5_a]吼畊-1-基)-苯氧基曱基]-苯基}-2-甲氧基-丙醯胺 义,ΡΆ v^V\ /NH 四氫呋喃-2-羧酸{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑 弁[1，5々]11比呼-1-基)-苯氧基甲基]-苯基丨-酿胺 α/° 吡咯啶·2-羧酸{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪 嗤并[l，5-ap比啡-l-基）-苯氧基甲基]-苯 基}-醯胺 96794b.doc -38- 200530238 結構式 名 稱 r Qr°-〇L Ν-{3-[3-(8-胺基-3-環丁 基-味唾并[i，5-a]tr 比17井-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-甲績酸胺 N-{3-[3-(8-胺基-3_環丁基-咪唑并154。比畊-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-菸醯胺 Γ ρ^°-α όάΝ b ο〇 N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[丨，5_a]fl比畊小 基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-(2-氧代基比咯啶小 基)-乙醯胺 Γ (>°<χ Αζ 〇χ ι δ N-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[i，5_a]a比畊小 基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-吼啶-4_基-乙醯胺 Q 4 ί N-{3-[3_(8-胺基-3-環丁基·咪唑并[l，5-a]批畊小 基)_苯氧基甲基]-苯基卜2·-比啶-2-基-乙醯胺 νη2 Ν-{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[i，5-a]吼畊 -1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-苯續酸胺 r (y〇u^f Η N_{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]°比畊小 基)-苯氧基甲基]-苯基}-異菸醯胺 Γ p^°-^QN ^ 吡啶-2-羧酸{3-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并 [l，5-a]-啦畊-1-基)-苯氧基甲基]-苯基卜醯胺 (y% 《％ 1·甲基-1H-咪唑斗磺酸{3-[3-(8-胺基-3-環丁基 -味唑并[1，5-#比畊-1-基)_苯氧基甲基]-苯基}- 醯胺 96794b.doc -39- 200530238 或其醫藥上可接受之鹽。 94. 一種化合物，其係選自由下列各物組成之群中： 結構式 名 稱 όξ HK> Ν-{2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]。比畊-1-基)-苯氧基甲基]-苯基卜苯醯胺 HNy-\ 0 Q N-{2-[3-(8-胺基_3_環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊小基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-嗎啉-4-基-乙醯胺 NH2 ΡΆ Ν-{2-[3·(8_胺基-3-環丁基-咪唑并[1，5-a]啦畊-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-甲氧基-丙醯胺 r Cr〇uQ q V? 四鼠咬喃-2-竣酸{2-[3-(8-胺基-3-ί哀丁基-σ米ϋ坐弁 [l，5-a]吼畊-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}醯胺 h K N-{2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]。比畊小基)-苯氧基甲基]-苯基}-2-經基-丙酿胺 味σ坐弁井-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-於醯 胺 r ΡΉ> N人〆 hn N-{2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]。比畊小基)-苯氧基甲基]-苯基卜2-吼啶-2-基-乙醯胺 r Cr〇u^) 气ό N- {2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[1，5-a] η比畊小 基)-苯氧基甲基]-苯基}-異菸醯胺 96794b.doc -40- 200530238 或其醫藥上可接受之鹽。 95. 一種化合物，其係選自由下列各物組成之群中：
    °V-Ph R1 R1 名 稱 α.· Η 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-(4-苯基胺基甲基-ί哀己基)-咪唑并[l，5-a]吼畊_8_基胺 禽 ό 1-(3-苯甲基氧·苯基)-3-(4-嗎啉-4-基甲基-環己 基)-咪唾并[1，5々]°比畊-8-基胺 ό I 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-[4-(4-甲基-六氫°比呼-1-基 甲基)-環己基]-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 * ή 1-(3-苯甲基乳-苯基)-3-(4-二乙基胺基甲基-¾己 基)-咪唑并[l，5-a] °比畊-8-基胺 1-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 口比 喷-3-基]-¾己基甲基}-六氮吨唆-冬酵 σ 3-(4-吖伴-1-基甲基-環己基)-1-(3-苯甲基氧-苯 基)-咪唑并[l，5-a]吼啡-8-基胺 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-{4-[(乙基-甲基-胺基)-曱 基]•環己基卜咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 96794b.doc -41 - 200530238 R1 名 稱 α* l-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基乳-苯基)-口米唆[1 井 -3_基]-¾己基甲基}-六氮 OH 1 1 N-{4-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 畊-3-基]-環己基甲基}-N，N’，N’-三甲基-乙-1，2-二 胺 1 2-({4_[8·胺基_1_(3-苯甲基乳-苯基)-味°坐弁[l，5-a] atbp井-3-基]-¾己基甲基}-甲基-胺基)-乙酵 V 〇 4-{4-[8-胺基-K3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]。比 口井-3-基]-¾己基甲基}-六氮0比哨·_2-酉同 cr 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-[4-(2,5-二氫比咯-1-基甲 基)-環己基]-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 H 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-(4-丙基胺基甲基-¾己基)_ 咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 3-[4-(苯甲基胺基-甲基)-環己基]-1-(3-苯甲基氧-苯 基)_咪唑并[l，5-a]%b^-8-基胺 乂 N/* H 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-[4-(異丙基胺基-甲基)-¾ 己基]-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 一 r 1-(3-苯曱基氧-苯基)-3-(4-丁基胺基甲基-環己基)-咪唑并[1，5-中比畊_8-基胺 1 V N-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]。比 p井-3-基]-¾己基甲基}-Nf，N’-二曱基-乙-1，2-二胺 h〇、^n/ H 2-({4-[8-胺基-K3-苯曱基氧-苯基)-咪唾并[1,5-a] 基]-¾己基甲基}-胺基)-乙酵 y (1_{4-[8-胺基_1_(3_苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 吼畊-3-基]-環己基甲基}-六氫吼啶-3-基)-甲醇 (1-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧·苯基)-咪唑并[l，5-a] 。比17井-3-基]-¾己基甲基}-六氮°比。定-4-基)-甲Sf· 八 ho^Qn l-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 口比 併-3-基]-¾己基甲基}-11比洛〇定-3-醇 96794b.doc -42- 200530238 R1 名 稱 l-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]。比 p井-3-基]-¾己基甲基}-ϋ比洛σ定-3-龄 crv 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-(4-{[(四氮σ夫喃-2-基甲基)_ 胺基]-甲基裒己基)-咪唑并[l，5-a]吼啩-8-基胺 1 H ^[-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-味11坐弁[1，5-3^]11比 畊-3-基Η裒己基甲基卜Ν’，Ν^二甲基-丙-1，3-二胺 "TV OH 1-({4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 基]-¾己基甲基}-胺基)-丙-2-Sf* 3-({4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-u米唾弁[l，5-a] σ比呼-3-基]-¾己基甲基}-胺基)-丙-1-Sf· N 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-(4-(1(11比咬-3-基甲基)-胺 基]-甲基}-環己基)-咪唑并[l，5-a]啦畊-8-基胺 Η 1-(3-苯甲基氧苯基)-3-{4-[(2-吼咯啶-1-基-乙基胺 基)-甲基]-環己基}-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 Η N-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 呼-3-基]-¾己基甲基]·_Ν’，Ν^二乙基-乙-1，2-二胺 °r 1-(3-苯甲基乳-苯基)-3-{4-[(1-甲基-六鼠。比唆-^·-基 胺基)-甲基]-環己基}-咪唑并[1，5-a]咐^井各基胺 〇 Η N-[2-({4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并 [l，5-a]。比畊-3-基]-環己基甲基卜胺基)-乙基]-乙醯 胺 cr 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-(4-六氣°比°定-1-基甲基-ί哀 己基)-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 或其醫藥上可接受之鹽，其中*為附接點。 96. —種化合物，其係選自由下列各物組成之群中： 96794b.doc -43- 200530238 νη2 \J^〇x-Ph I丨/Ν 1 R1 β 稱 α,· Η Η3-苯甲基氧—苯基)_3分苯基胺基甲基-環丁基)_ 咪唑并[l，5-a]n比畊-8_基胺 1_〇苯甲基氧笨基)_3_{3_[(乙基_甲基_胺基)_甲基 環丁基卜咪唑并[l，5_a]吡畊_8基胺 C(* 1-(3-本甲基乳-本基)_3-[3-(2-甲基比π各淀一基甲 基)-環丁基]-咪唑并[1，5<比畊各基胺 α* 1-〇笨甲基氧笨基)_3_(3_六氫0比0定士基甲基-環丁 基)咪唾并[l，5_a]咐^井_8_某脸 1_(3_苯甲基氧-苯基)_3-(3-丁基胺基甲基_環丁基)_ 咪唑并[l，5_a]吡畊-8-基胺 ’ <r 1甘? ^ 1 基氧-幕基》[3_(2,5-二氫-。比洛"1-基甲 基)-¾ 丁基]_咪唑并fl，5_a]吡畊各某脸 σ. 4-{3-[8-胺基-1-(3-苯甲氧-笑芙、n .~-— HV 0 —α^* /Ο ηο\^\ν/* 1 私綱丁基甲基}甲^比t井基嗤开[1，5啦 基)-咪唾并[l，5-a]*井_8_基胺Η本甲基乳本 基Η衷丁基]-咪唑弁[1^1°比畊-8_某脸 f 2-({3-[8-胺基苯基 ~~ίτ . Η〇 _ 开j U %丁基甲基}_六鐵^比。定-4-醇 96794b.doc -44 - 200530238 R1 名 稱 "V 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-[3-(異丙基胺基-甲基)-ί哀丁 基]-咪唑并[1，5-a]吼畊-8-基胺 1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-(3-嗎啉-4-基曱基-環丁基)-咪唑并[1，5-0比畊-8-基胺 N-[2-({3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪峻并[l，5-a] ^比117井-3-基]-¾丁基甲基}-胺基)-乙基]-乙酸胺 ςτ OH 1-{3-[8-胺基-K3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-ap比 呼-3_基]-¾ 丁基甲基}-六氯吼唆-]-酵 MeO、 2-({3-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-口米11坐弁[1，5-&]11比 p井-3-基]-環丁基甲基}-胺基)-乙酵 广π* 力 1_(3-苯甲基氧-苯基)-3_[3-(4-甲基-六氫0比哨*-1-基甲 基)_環丁基]-咪唑并[l，5-a]咐畊-8-基胺 或其醫藥上可接受之鹽，其中*為附接點。 一種化合物，其係選自由下列各物組成之群中： 97.
    R1 名 稱 Η 4-[8-胺基-1 -(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 畊-3-基]-環己烷羧酸(2-二乙基胺基-乙基)醯胺 Η 4-[8-胺基小(3-苯曱基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 ^-3-基]-¾己烧竣酸(2-甲氧基-乙基)-隨胺 ΗΟχ^ν/ Η 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]。比 畊-3-基Η裒己烷羧酸(2-羥基-乙基)醯胺 〇α* {4-[8-胺基_ 1 -(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[1,5-a]。比 啡-3-基]-環己基}嗎琳-4_基-甲酉同 96794b.doc -45- 200530238 R1 名 稱 4-[8-胺基-1 -(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 畊-3-基]-環己烷羧酸苯甲基醯胺 广N，* {4-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[1，5-φ比 井-3-基]-¾己基}-(4-經基-六鼠0比。定-1-基)-甲酉同 1 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-味11坐弁[l，5-a] °比 哨*-3-基]-¾己烧竣酸(2-¾基-乙基)-甲基酿胺 cr {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[1，5-a]。比 哨-3-基]-ϊ哀己基}-ϋ丫伴-1-基-甲嗣 a* {4-[8_胺基_ 1 -(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]。比 哨*-3_基]-¾己基}-六鼠处11定-1-基-甲晒 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環己烷羧酸丁基醯胺 £ H 4-[8-胺基-1-(3-苯曱基氧-苯基)-咪唑并[l，5_a]吼畊-3-基]-環己烷羧酸(2-乙醯基胺基-乙基)-醯胺 ςτ OH {4-[8-胺基_1-(3_苯甲基氧-苯基)_ 口米σ坐并[l，5-a] °比 p井-3-基]-¾己基}-(3-經基-六鼠ϋ比11 定-1-基)-甲酉同 1 〜Γ 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-味σ坐弁[l，5-a]ϋ比 畊各基]-環己烷羧酸(2-二甲基胺基-乙基)-曱基-醯 胺 \ /* N 人 4-[8-胺基-1-(3-苯曱基氧-苯基)-咪唾并[l，5-a]吼畊-3-基]-¾己烧竣酸乙基-甲基-酿胺 G， {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a] 口比 H 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[1，5-a]。比 畊-3-基]-環己烷羧酸環丙基醯胺 a,. H 4-[8-胺基-K3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[1，5-a]。比 畊-3-基]-環己烷羧酸苯基醯胺 /U {4-[8-胺基小(3-苯曱基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]。比 17井-3-基]-ϊ哀己基}-(4-甲基-六鼠°比0井-1-基)-甲酉同 ry V 〇 4-{4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-味ϋ坐弁[l，5-a] °比 畊-3基]-環己烷羰基}-六氫吼畊-2-酮 {4-[8-胺基小(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[1，5-a]。比 17井-3-基]-¾己基}-(3-經基甲基-六氮吼11定-1-基)-甲 酮 96794b.doc -46- 200530238 R1 名 稱 {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基乳-苯基)-17米11坐弁[1，5·^]ϋ比 呼-3-基]-¾己基}-(4-經基甲基-六鼠σ比。定-1-基)-甲 酮 H(KT* (4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)·σ米σ坐弁[l，5-a] afct* 呼-3-基]-¾己基)-(3-¾基-σ比^^^定-1-基)-甲酉同 h〇.u..<^^n/ {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-。米σ坐弁[l，5-a]σ比 ρ井-3-基]-ί哀己基]•-(3_經基-11比洛唆-1-基)-甲酉同 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基乳-苯基)-味σ坐弁[l，5-a]atb?井-3_ 基]-¾己烧竣酸(°比。定-2-基甲基)-蕴胺 ctn， 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧·苯基)-咪唑并[1，5-a]。比 畊-3-基]-環己烷羧酸(四氫呋喃-2-基甲基)-醯胺 1 Η 4-[8-胺基-K3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環己烧竣酸(3-二甲基胺基-丙基)-酿胺 Μ* OH 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-味σ坐弁[l，5-a]σ比 畊-3-基]_環己烷羧酸(2-羥基-丙基)-醯胺 HO Υ* 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-環己烷羧酸(3-羥基-丙基)-醯胺 Ν 4-[8-胺基-1_(3-苯甲基氧·苯基)-咪唑并[1，5-a]-。比 呼-8-基]-ί哀己烧竣酸(ϋΛσ定-3-基甲基)-酿胺 Nv^ 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唾并[l，5-a]吼畊-3-基]-¾己烧竣酸卜比唆-斗-基甲基)-酿胺 Η 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-味σ坐弁[l，5-a]σ比 畊-3-基]-環己烷羧酸(2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺 0， {4-[8-胺基-1-(3-苯甲基乳-苯基)-味σ坐弁[l，5-a]σ比 哨*-3-基]-ϊ哀己基}_σ丫丁唆-1-基-甲酉同 ο^Ν/* Η 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基氧-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼畊-3-基]-¾己烧竣酸(1-甲基-六氣。比17定-4-基)-酿胺 /^Ν Η 4-[8-胺基-1-(3-苯曱基氧-苯基)-咪唑并[1，5-小比畊 -3-基]-環己烷羧酸[2-(1Η-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺 Η 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基乳-苯基)-味σ坐弁[l，5-a]a比呼-3-基]-環己烷羧酸丙基醯胺 TV 4-[8-胺基-1-(3-苯甲基乳-苯基)-味σ坐并[l，5-a]afcb呼 -3-基;μ裒己烷羧酸異丁基-醯胺 或其醫藥上可接受之鹽，其中*為附接點。 96794b.doc -47- 200530238 98. —種化合物，其係選自由下列各物組成之群中：
    R1 ——..名 ~m ~— 243#,基-3-¼ 丁基』米唑并[丨，；^]吡畊· 基]-乙醇 g環丁基小〇苯乙基氧-苯基)-咪唑并 *nr 3_% 丁基-l-(3_異丁氧基苯基)_咪^坐并[i，5-a]ti比啡各 基胺 Ο〇 3-環丁基-1-[3-(3_嗎琳_4_基·丙氧基)_苯基]_♦ 坐并 [l，5_a]吼畊-8-基胺 3_環丁基-1-〇(24Αα比σ定-1-基·乙氧基)-苯基]•味唾 并[l，5_a]a比畊-8-基胺 "Ό 3_環丁基-1-(3-壞己基甲氧基-苯基)-味嗤并 呼-8-基胺 *〜ύ 3 -環丁基_1_[3-(2H 1 -基-乙氧基)-苯基]-味σ坐并 [1，5々]°比畊-8-基胺 [3-(8-胺基各環丁基-咪唑并[l，5-a]吡畊小基)-¾^ 基]-乙酸第三丁酯 〇 1-[3-(8-胺基_3_環丁基-咪唾并[1，5_狂]°比畊_1-基)-苯氧 基]-丁-2酮 〇 :3-(8-胺基-3_環丁基-味唑并[l，5_a]吼畊-1-基)-苯氧 基]-乙酸曱酯 ^Me * 3-環丁基小Ο甲氧基-苯基)』米唑并[l，5_a]。比畊-8-基 胺 3-環丁基-H>(3_甲基-丁 烯基氧)-苯基l·味唑并 1,5 - al °比呼-8 -基胺 丨-環丁基-1-[3 -(2- —乙基胺基-乙氧基)-苯基]-味σ坐并 l，5-a]atbp井-8-基胺 96794b.doc -48- 200530238 R1 名 稱 [3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊-1-基)-苯氧 基]-乙猜 3-¾ 丁基-1-(3-ϊ哀己基甲乳基-苯基)-^σ坐弁[l，5-a]att* 17井-8-基胺 〇 2-[3-(8-胺基_3-壞丁基-1[：7米12坐弁[1，5-3<]11比'7井-1-基)-本氧 基]-乙醯胺 3-環丁基-H3-環丙基甲氧基-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 呼-8-基胺 x> 3-環丁基-1-(3-環戊基甲氧基-苯基)-咪唑并[l，5-a]吼 畊-8-基胺 3-¾ 丁基小[3-(2-甲氧基-乙乳基)-苯基]-味17坐并 [l，5-a]吼畊-8_基胺 3-¾ 丁基-l-[3-(3-甲基-丁氧基)-苯基]米ϋ坐弁[l，5-a] 井-8-基胺 3-環丁基-1-[3-(2-11比11各°定-1-基-乙氧基)-苯基]-味11坐并 [l，5_a]a比呼_8_基胺 2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊-1-基)-苯氧 基]-1-嗎嚇^-4-基·乙酉同 0 2-[3-(8-胺基-3-壞丁基-17米唾弁[1，5-3<]°比啡-1-基)-本氧 基]-1-°比鳴*11定-1-基-乙酉同 H 〇 2-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基-ϋ米唆弁[1，5-&]°比1!7井-1-基)-本乳 基]-Ν-丙基-乙酿胺 2-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊-1-基)-苯氧 基]-N-甲基-乙酿胺 或其醫藥上可接受之鹽，其中*為附接點。 99. 一種化合物，其係選自由下列各物組成之群中：
    96794b.doc -49- 200530238 R1 名 稱 *^X7〇Me Cl ^ό 3·環丁基-Η3·(3-甲氧基·苯甲基氧 [l，5-a]吼畊-8-基胺 1_[3_(2_氯苯甲基氧)-苯基]各環丁基-咪唑并[u-a] 。比畊-8-基胺 or 1-[3_(3_氣-本甲基氧)-苯基]_3_環丁基-口米ϋ坐并[i，5-a] 。比畊_8_基胺 1-[3_(4_氣-本甲基氧)-笨基]-3-環丁基-味σ坐并[i，5_a] °比畊_8_基胺 3-環丁基-1-[3-(吼啶_3_基甲氧基)-苯基]-咪唑并 [l，5-ap比畊-8-基胺 *^TV 3-環丁基小[3-(5-甲基·異崎唑-3-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[l，5-a]%b_-8-基胺 *^ςτα 3_環丁基小[3-(2,6-二氯-吡啶冬基甲氧基)-苯基]-味 唑并[1，5-a]吼畊-8-基胺 1-[3-(聯苯-4-基甲氧基)_苯基]-3-環丁基·咪唑并 [1，5々]°比畊-8-基胺 ^S02Ph *^0 1-[3-(2-苯磺醯基-苯甲基氧)_苯基]-3-環丁基-咪唑 并[l，5-a]4b_-8·基胺 ^00 3-壞丁基_1-[3-(萘基甲氧基)-苯基]-喃°坐并[l，5-a] °比畊-8-基胺 3-環丁基-1-[3-(4-[1，2,4]三嗤-1-基-苯甲基氧)-苯基]-咪唑并[l，5-a]扯畊-8-基胺 3-¼ 丁基-l-[3-(4-曱基·笨甲基氧)-苯基]米峻并 [1，5々]°比畊-8-基胺 Cl A丄 3-環丁基小[3-(2,6-二氣-苯曱基氧)-苯基]-咪唑并 '^0 [l，5-a]吨畊-8-基胺 96794b.doc -50- 200530238 R1 名 稱 *八 /^/CF3 u 3-¾ 丁基-l-[3-(3-二氣甲基-苯甲基氧)-苯基]-味11 坐弁 [1,5-a]11比啡-8-基胺 1-(3-(4-弟二丁基-苯甲基氧)-苯基)-3-ί哀丁基-味σ坐弁 [1 井-8-基胺 Ph •^ό 1-[3-(聯苯-2-基甲乳基)-苯基]-3-¾ 丁基-味σ坐弁 [l，5-a]a&_-8-基胺 4-[3-(8-胺基-3-環丁基-咪唑并[1，5-0比畊-1-基)-苯氧 基甲基]-苯基氰 3-¾丁基-l-[3-(2,3-二氣-苯甲基氧)-苯基]米ϋ坐弁 [l，5-a]吼畊_8_基胺 3-¾ 丁基-l-[3-(3,5-二甲基-苯甲基乳)-苯基]-味0坐弁 [l，5-a]处畊-8-基胺 *A〇^〇CF3 3-¾ 丁基-l-[3-(3-二氟甲氧基-苯甲基氧)-苯基]-17米σ坐 并[l，5_a]吼畊-8-基胺 CN *^ό 2-[3-(8-胺基·3-¾ 丁基-味σ坐弁[1，5-a]σ比呼-1-基)-本 氧基甲基]-苯基氰 〇cf3 3-¾ 丁基-1-[3-(4-二氣甲氧基-苯甲基氧)-苯基]-味σ坐 并[l，5-ap比畊-8-基胺 *八 a; 3-壞丁基-l-[3-(3,4-二氣-苯甲基氧)-苯基]-味σ坐弁 [l，5-a]。比畊-8-基胺 1_[3-(苯并[1，2,5]嘮二唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-環丁 基-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 F 3-環丁基小[3-(3,4,5-三氟-苯甲基氧)-苯基]-味唑并 [l，5_a]吼畊-8-基胺 OX3 3-¾丁基-l-[3-(2-氣-5-二氣甲基-苯甲基氧)-苯基]_ 咪唑并[l，5-a]。比畊-8-基胺 華
    96794b.doc -51 - 200530238 R1 名 稱 3-環丁基小[3-(4-二氟甲氧基-苯甲基氧)-苯基]-味嗤 弁[l，5-a]atb 呼-8-基胺 CW 1-[3-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-苯基]-3-環丁基 -咪唑并[l，5-a]吡畊各基胺 •^ac, 1-[3-(4-氯-2-氟-苯甲基氧)-苯基]-3-環丁基-味唑并 [l，5-a]atb^-8-基胺 3-¾ 丁基-l-[3-(3,5-二氣-苯甲基氧)-苯基]米σ坐弁 [l，5-a]吼畊-8-基胺 F o6 3-環丁基-l-[3-(2,6-二氟-苯甲基氧)-苯基]-咪唑并 [l，5-a]afcb^-8_ 基胺 *ΎΧ 3-環丁基-l-[3-(3-氟·苯甲基氧)-苯基]-味唑并[l，5-a] °比啩-8-基胺 3-環丁基小[3-(萘-1-基甲氧基)-苯基]-咪唾并[l，5-a] σ比^-8-基胺 3-環丁基-l-[3-(2,5-二氟-苯甲基氧)-苯基]-咪唑并 [1，5-a]a比呼-8-基月安 οό 1-[3-(2-氯-6-氟-苯甲基氧)-苯基]-3-環丁基-咪唑并 [1，5-&]°比呼-8-基胺 皆 3-環丁基-1-[3-(2,3,6_三氟-苯甲基氧)-苯基]-味唑并 [l，5-a]吼畊-8-基胺 *^0 3-環丁基-l-[3-(2-氟-苯甲基氧)-苯基]-咪唑并[l，5-a] °比畊-8-基胺 ochf2 3-環丁基小[3-(2-二氟甲氧基-苯甲基氧)-笨基]-味唑 并[l，5-a]吨畊-8-基胺 3-環丁基-l-[3-(3-二氟甲氧基-苯甲基氧)-苯基]-咪 唑并[l，5-a]处畊-8-基胺 96794b.doc -52- 200530238 R1 名 稱 3-¾丁基-1-[3-(啥淋-8-基甲氧基)-苯基]-味σ坐弁 [l，5-a]吼畊-8-基胺 3-¾ 丁基苯基-乙氧基)-苯基]-。米σ坐弁[l，5-a] °比畊-8-基胺 *^O^c〇2H 3-[3-(8-胺基-3-¾ 丁基-味 ϋ坐弁[l，5-a] atb 呼-1-基)-苯 氧基甲基]-苯甲酸 ，^0 3-ί哀丁基-1-[3-(σ比°定-2-基甲氧基)-苯基]-σ米17圭弁 [l，5-a]吼畊-8-基胺 人0 3-¾丁基-1·[3-(3,5-二甲基-異0和坐-4-基甲氧基)-苯 基]-咪唑并[l，5-ap比畊-8-基胺 ^Ph 3-環丁基小[3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4_基甲氧基)-苯基]-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基胺 或其醫藥上可接受之鹽，其中*為附接點。 100. —種化合物，其係選自由下列各物組成之群中：
    °V-Ph R1 名 稱 人Η 1 如 [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊 -8-基]-異丙基-胺 /^ΝΗ 1 ★ [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-¾ 丁基米吐弁[1，5-&]0比口井 -8-基]-乙基胺 1 * 細丙基-[1-(3-苯甲基乳-苯基)-3-¾ 丁基-味σ坐弁 96794b.doc -53- 200530238 R1 名 稱 * [1-(3-苯甲基乳-苯基)-3-壞丁基-17米11坐弁[1，5-3]11比喷 -8-基]-丙-2-快基-胺 \^NH 1 ★ [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-壞丁基-味0坐弁[1，5-&]0比哨· -8-基]-丙基-胺 NH 1 * [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-ί哀丁基-味17坐弁[l，5-a]att*^ -8-基]-環丙基甲基-胺 ⑺H 苯甲基-[1-(3-苯甲基乳-苯基)-3-¾丁基米哇弁 [l，5-a]吼畊-8-基]-胺 αΝΗ I ★ [1-(3-苯甲基-苯基)各環丁基-咪唑并[l，5-a]吼畊-8-基]-苯基-胺 'NH 1 * [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-ϊ哀丁基-。米17坐弁井 -8-基]-甲基-胺 Μθ〇-^ΝΗ 1 ★ [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-環丁基-口米17坐弁[l，5-a]a比呼 -8-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺 〔。〕 * 1-(3-苯甲基氧·苯基)-3-¾丁基-8-嗎琳-4-基-。米17坐弁 [l，5-a]。比畊 V [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-¾ 丁基-口米σ坐弁[l，5-a]a比口井 -8-基]-二乙基-胺 H0^^nh 1 禽 [1-(3-苯甲基氧-苯基)-3-壞丁基-味°坐弁[1，5-&]11比^7井 -8-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺 或其醫藥上可接受之鹽，其中*為附接點。 96794b.doc -54- 200530238 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式·· NH. 〆
    96794A.doc
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