CN103665076A - 奈拉滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奈拉滨的制备方法，包括：经式（I）化合物制备得到式（II）化合物后，再制备得到奈拉滨。本发明的制备方法具有操作简便、中间体易于纯化、收率高、成本低、反应环境友好、适合工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种核苷类化合物的制备方法，特别是涉及一种奈拉滨的制备方法。
背景技术
奈拉滨（Nelarabine，商品名：Arranon）是葛兰素史克公司研发，用于治疗至少两种治疗方案无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL）的嘌呤类似物抗代谢药。奈拉滨为脱氧鸟苷类似物9-β-阿糖鸟嘌呤（ara-G）的前药，于2005年10月28日被FDA通过快速通道批准其在美国上市。2005年6月被欧盟委员会批准用于治疗T-ALL，及与其他抗逆转录病毒药物合用治疗HIV感染。
奈拉滨作为核苷类药物，目前报道的制备方法主要有三种：
1、第一种方法
该方法是生物发酵方法制备，及化合物专利EP 0294114中提到的生物发酵法，该工艺以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶阿糖苷为原料，在嘌呤核苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶的作用下得到产物，其制备路线如下：
但该方法的缺点是反应时间很长，分离纯化麻烦，对设备要求十分严格，工业生产放大比较困难。
2、第二种方法
该方法是书籍《核苷的化学合成》P227（姚其正、化学工业出版社、2005年6月第1版）、文献J.Heterocyclic.Chem.,1988,25报道中，通过2-氨基-6-甲氧基嘌呤与1-氯-2，3，5-三-O-苄基阿拉伯呋喃糖进行耦联，然后对碱基6位进行甲氧基化后脱苄，得到产物，其制备路线如下：
但该方法主要问题在于：中间体1-氯-2，3，5-三-O-苄基阿拉伯呋喃糖不稳定，而且原料比较贵，需柱层析，收率低，而且存在7、9位异构问题，最后脱苄基条件苛刻，最终产物由于异构体问题纯化困难。
3、第三种方法
中国专利CN101348511B公布了通过6-氯鸟苷为起始原料，通过六位甲氧基化，然后通过2-位羟基翻转，得到奈拉滨，其制备路线如下：
但第三种方法的主要问题在于：路线比较长，路线中选择性脱保护难以控制，而且需要柱层析，收率低，最后纯化方法中使用混合溶剂，而且用到无水乙醚，给工艺生产待了安全隐患。
因此，迫切需要一种经济、安全、易于工艺生产放大的可行的奈拉滨的合成工艺方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种奈拉滨的制备方法。该方法经式（I）化合物制备得到式（II）化合物后，再制备得到奈拉滨，其制备方法经济、安全，而且易于工业化放大制备奈拉滨。
为解决上述技术问题，本发明的一种奈拉滨的制备路线如下：
根据上述路线，本发明的奈拉滨（2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基嘌呤）的制备方法，包括步骤：
（a）、式（I）化合物在第一惰性溶剂中，经亲核试剂进行亲核取代（SN2）反应后，得到式（II）化合物；
（b）、式（II）化合物在第二惰性溶剂中，经第二碱脱保护反应，得到式（III）化合物；
（c）、式（III）化合物在第二惰性溶剂中，经脱保护试剂进行脱保护反应后，得到结构式（IV）所示的奈拉滨。
所述步骤（a）中，第一惰性溶剂包括：酮类、酯类、卤代烃、芳香烃、醚等中的一种或多种混合物，优选丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃等中的一种或任意多种混合物，尤其优选乙酸乙酯。该第一惰性溶剂的用量为3～13mL：1g式（I）化合物，优选式（I）化合物的5倍体积。
步骤（a）中，亲核取代反应的反应温度为0～120℃，优选50℃～60℃，反应时间为1～48h，优选20～28h；亲核试剂为乙酰氧负离子。该乙酰氧负离子产生的方法包括：乙酸和第一碱反应所形成的乙酰氧负离子，或乙酸盐所形成的乙酰氧负离子。其中，第一碱包括：三乙胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或1,8-二氮双环[5，4，0]十一烯-7；优选三乙胺。该乙酸和第一碱与式（I）化合物的摩尔比为2～6:3～9:1，优选4:6:1。乙酸盐包括：乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂或四丁基乙酸铵等中的一种或多种混合物，该乙酸盐与式（I）化合物的摩尔比为2～9:1，优选4:1。
所述步骤（b）、（c）中，第二惰性溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，乙二醇、丙酮、水等中的一种或任意多种混合物，优选甲醇。第二惰性溶剂的用量为3～13mL：1g式（II）化合物，或3～13mL：1g式（III）化合物，优选式（II）化合物的5倍体积，或式（III）化合物的5倍体积。
步骤（b）中，反应温度为0～120℃，优选20℃～30℃，反应时间为1～48h，优选12～18h；第二碱为有机碱或无机碱，包括：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种或多种混合物，优选氨气的甲醇溶液或氨气的乙醇溶液。第二碱与式（II）化合物的摩尔用量比为1～20:1，优选4～8:1。
步骤（c）中，反应温度为0～120℃，优选20℃～30℃，反应时间为1～48h，优选20～28h；所使用的脱保护试剂包括：含氟化合物。其中，该含氟化合物包括：氟化铵、四丁基氟化铵等中的一种或其混合物，优选氟化铵。该脱保护试剂与式（III）化合物的摩尔用量比为2.0～10.0:1，优选2.2:1。
另外，本发明的奈拉滨的制备方法，还可为如下制备路线，包括步骤：
（1）、完全按照上述步骤（a）进行，即式（I）化合物在第一惰性溶剂中，经亲核试剂进行亲核取代（SN2）反应后，得到式（II）所示化合物；【该步骤与上述的步骤（a）一样】
（2）、式（II）化合物在第二惰性溶剂中，经脱保护试剂进行脱保护反应后，得到式（III’）化合物；
（3）、式（III’）化合物在第二惰性溶剂中，经第二碱脱保护反应后，得到结构式（IV）所示的奈拉滨。
所述步骤（2）、（3）中，第二惰性溶剂即为上述步骤（b）、（c）中的第二惰性溶剂，即包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，乙二醇、丙酮、水等中的一种或任意多种混合物，优选甲醇。其中，第二惰性溶剂的用量为3～13mL：1g式（II）化合物，或3～13mL：1g式（III’）化合物，优选式（II）化合物的5倍体积，或式（III’）化合物的5倍体积。
步骤（2）中，反应温度为0～120℃，优选20℃～30℃，反应时间为1～48h，优选20～28h；所使用的脱保护试剂包括：含氟化合物。其中，该含氟化合物包括：氟化铵、四丁基氟化铵等中的一种或其混合物，优选四丁基氟化铵。该步骤（2）中的脱保护试剂与式（II）化合物的摩尔用量比为2.0～10.0:1，优选2.2:1。
步骤（3）中，反应温度为0～120℃，优选20℃～30℃，反应时间为1～48h，优选12～18h；所使用的第二碱为有机碱或无机碱，包括：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氨气、氢氧化钠等中的一种或多种混合物，优选氨气的甲醇溶液或氨气的乙醇溶液。该第二碱与式（III’）化合物的摩尔用量比为1～20:1，优选4～8:1。
再者，本发明的奈拉滨的制备方法，也可为如下制备路线，包括步骤：
1）、完全按照上述步骤（a）进行，即式（I）化合物在惰性溶剂中，经亲核取代（SN2）反应，得到式（II）化合物；
2）式（II）化合物在第二惰性溶剂【该第二惰性溶剂与上述步骤（b）、（c）中的一样】中，经脱保护试剂和第二碱进行脱保护反应后，得到结构式（IV）所示的奈拉滨。
所述步骤2）中，反应温度为0～120℃，优选20℃～30℃，反应时间为1～48h，优选20～28h；脱保护试剂包括：含氟化合物。其中，该含氟化合物包括：氟化铵、四丁基氟化铵等中的一种或其混合物，优选氟化铵。该脱保护试剂与式（II）化合物的摩尔用量比为2.0～10.0:1，优选2.2:1。
步骤2）中，所使用的第二碱为有机碱或无机碱，包括：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氨气、氢氧化钠等中的一种或多种混合物，优选氨气的甲醇溶液或氨气的乙醇溶液。第二碱与式（II）化合物的摩尔用量比为1～20:1，优选4～8:1。
综上所述，本发明的3种奈拉滨的制备路线如下：
其中，中间体化合物式（II）、式（III）和式（III’）是新化合物。
与现有技术相比，本发明的奈拉滨的制备方法具有操作简便、中间体易于纯化、收率高、成本低、反应环境友好、适合工业化生产等特点。总之，本发明方法制得产品的收率和产品含量明显优于现有方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体反应条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明的起始原料2’-O-三氟甲磺酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷）-6-甲基鸟苷可按本领域常规技术制备，具体可按文献【Organic&Biomolecular Chemistry,2004,2（1）：120-126】所公开的方法制得，或直接从市场上购得，其他原材料均为商品化的产品。
所有实施例中，1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ（ppm）表示；质谱用Agilent 6120LC-MS液质联用仪测定。
实施例1
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤的制备
在氩气保护下，向3L的反应瓶中，加入式（I）所示的2’-O-三氟甲磺酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷）-6-甲基鸟苷（58g，0.085mol），乙酸乙酯（290mL），搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺（33g，0.26mol），HAc（20.5g，0.345mol），4A分子筛（58g），升温至55℃反应36h，薄层层析（TLC）法（展开剂正己烷：乙酸乙酯的体积比=2：1）监测反应完毕，抽滤，冷却至室温，反应液以2N HCl（750mL）洗涤。有机相旋干得浅黄色固体，得式（II）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-βD-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤产品约50.2g，收率为100%，经液相色谱（HPLC）检测，归一含量为85%。
HPLC分析条件为：流速:1.0ml/min，检测波长：246nm，色谱柱：InertsilODS-3，柱温:30°C，溶剂:MeOH，样品浓度:1.5mg/ml，进样量:10ul，流动相：ACN（乙腈）:H2O=96:4。
式（II）化合物的1H NMR（400MHz，CHCl3）δ：7.87（1H，s，ArH）,6.34-6.32(1H，d，CH）,5.56-5.52(1H,q,NH2),4.91(2H,s,NH2),4.71-4.67(1H，t，CH）,4.15-4.11（1H，q,CH），4.06(3H，s，CH3）,4.07-3.86（2H,m,CH），1.75(3H，s，CH3）,1.18-0.85（28H，m,CH）。
式（II）化合物的ESI-MS：582[M+H]+。
实施例2
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤的制备
在氩气保护下，向3L的反应瓶中，加入如实施例1中式（I）所示的2’-O-三氟甲磺酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷）-6-甲基鸟苷（58g，0.085mol），乙酸乙酯（290mL），搅拌溶解后，加入三乙胺（0.51mol），HAc（20.5g，0.345mol），4A分子筛（58g），升温至55℃反应24h，薄层层析（TLC）法（展开剂正己烷：乙酸乙酯的体积比=2：1）监测反应完毕，抽滤，反应液以2N HCl洗涤。有机相旋干得浅黄色固体，得如实施例1中式（II）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤产品约50.2g，收率为100%，HPLC归一含量为95%。
实施例3
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤的制备
在氩气保护下，向3L的反应瓶中，加入如实施例1中式（I）所示的2’-O-三氟甲磺酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷）-6-甲基鸟苷（58g，0.085mol），乙酸乙酯（290mL），搅拌溶解后，加入1,8-二氮双环[540]十一烯-7（0.255mol），HAc（20.5g，0.345mol），4A分子筛（58g），升温至55℃反应3h，薄层层析（TLC）法（展开剂正己烷：乙酸乙酯的体积比=2：1）监测反应完毕，抽滤，反应液以2N HCl洗涤。有机相旋干得浅黄色固体，得如实施例1中式（II）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤产品约50.2g，收率为100%，HPLC:90%。
实施例4
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤的制备
在氩气保护下，向3L的反应瓶中，加入如实施例1中式（I）所示的2’-0-三氟甲磺酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷）-6-甲基鸟苷（58g，0.085mol），二氯甲烷（290mL），搅拌溶解后，加入三乙胺（0.51mol），HAc（20.5g，0.345mol），4A分子筛（58g），升温至回流反应3h，薄层层析（TLC）法（展开剂正己烷：乙酸乙酯的体积比=2：1）监测反应完毕，抽滤，反应液以2N HCl洗涤。有机相旋干得浅黄色固体，得如实施例1中式（II）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤产品约50.2g，收率为100%，HPLC:92%。
实施例5
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤的制备
向3L的三颈瓶中，加入式（II）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤（28g，0.052mol），加入冰的NH3·MeOH（56mL，NH3的质量分数为17.2%），MeOH（84mL）室温搅拌反应12h，薄层层析（TLC）法（展开剂正己烷：乙酸乙酯的体积比=1：1）监测反应完毕，旋除甲醇，得式（III）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤浅黄色固体25g，收率为95%，HPLC:90%。
HPLC分析条件为：流速:1.0ml/min，检测波长：246nm，色谱柱：Inertsil ODS-3，柱温:30°C，溶剂:MeOH，样品浓度:1.5mg/ml，进样量:10ul，流动相：ACN:H2O=90:10。
式（III）化合物的1H NMR（400MHz，CHCl3）δ：7.87（1H，s，ArH）,6.34-6.32(1H，d，CH）,4.99(2H,s,NH2),4.61-4.58(1H,t,CH),4.56-4.52(1H，t，CH）,4.05-3.97（2H，m,CH），3.98(3H，s，CH3）,3.83-3.82（1H,m,CH），1.09-1.01（28H，m,CH）。
式（III）化合物的ESI-MS：540[M+H]+。
实施例6
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤的制备
向3L的三颈瓶中，加入如实施例5中式（II）所示的2氨基-6-甲氧基-9-βD-[2'-0--乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤（28g，0.052mol），加入冰的NH3·EtOH（56mL），EtOH（84mL），室温搅拌反应12h，薄层层析（TLC）法（展开剂正己烷：乙酸乙酯的体积比=1：1）监测反应完毕，旋除乙醇，得如实施例5中式（III）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤浅黄色固体25g，收率为95%，HPLC:88%。
实施例7
2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-（2'-O-乙酰基阿拉伯呋喃糖基）嘌呤的制备
向100mL的三颈瓶中，加入式（II）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤（6.9g，0.012mol），加入甲醇35mL搅拌溶解，加入四正丁基氟化铵（6.8g,0.026mol），室温搅拌16h，薄层层析（TLC）法（展开剂二氯甲烷：甲醇的体积比=10：1）监测反应完毕，抽滤，得3.54g式（III’）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-（2'-O-乙酰基阿拉伯呋喃糖基）嘌呤固体，收率89%，HPLC:95%。
HPLC分析条件为：流速:1.0ml/min，检测波长：246nm，色谱柱：Inertsil ODS-3，柱温:30℃，溶剂:MeOH，样品浓度:1.5mg/ml，进样量:10ul，流动相：MeOH:H2O=70:30。
式（III’）化合物的1H NMR(500MHz,Chloroform)δ：7.63(s,1H),6.54(d,J=5.1Hz,1H),5.71–5.40(m,1H),4.17(s,3H),4.11(h,J=5.0Hz,2H),3.85(s,2H),3.72–3.58(m,2H),2.00(s,3H),1.51(s,1H),0.93(s,1H).
式（III’）化合物的ESI-MS：340[M+H]+。
实施例8奈拉滨的制备
向1L的三颈瓶中，加入式（III）所示的2氨基-6-甲氧基-9-β-D-[3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤（24g，0.045mol），用甲醇（120mL）溶解，加入氟化铵（3.6g，0.098mol），室温搅拌反应12h，薄层层析（TLC）法（展开剂二氯甲烷：甲醇的体积比=7：1）监测反应，反应完毕，抽滤，滤饼烘干，用乙醇（661mL）回流溶解，活性炭（2.0g）脱色，趁热抽滤后，旋除约300mL乙醇，室温搅拌析出式（IV）所示的奈拉滨白色固体10g，收率为75%，HPLC:99.8%。
产物奈拉滨的Mp=209-210℃。
产物奈拉滨的1H NMR（400MHz，二甲亚砜）δ：7.92（1H，s，ArH）,6.46（2H，s，NH2,加D2O消失）,6.11-6.10（1H，d，CH）,5.64-5.62（1H,d,OH，加D2O消失）,5.53-5.52（1H,d,OH，加D2O消失）,5.10-5.07（1H，t，OH）,4.09-4.03（2H，m,C H），3.94（3H，s，CH3）,3.74-3.72（1H,m,CH），3.66-3.57（2H，m,CH2）。
产物奈拉滨的ESI-MS：298.9[M+H]+，320.0[M+Na]+。
产物奈拉滨的[α]D15=63°，C=0.28,N,N-二甲基甲酰胺。
实施例9奈拉滨的制备
将式（III’）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-（2'-O-乙酰基阿拉伯呋喃糖基）嘌呤（3.54g）用6%（质量比）氨气/甲醇溶液18mL搅拌溶解，室温反应16h，薄层层析（TLC）法（展开剂二氯甲烷：甲醇的体积比=7：1）监测，反应完毕后抽滤，烘干，得式（IV）所示的奈拉滨白色固体2.1g，收率60%，HPLC含量90.6%。
实施例10奈拉滨的制备
向100mL的三颈瓶中，加入式（II）所示的2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-[2'-O-乙酰基-3',5'-O-（1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷基）阿拉伯呋喃糖基]嘌呤（12g），加入5%（质量比）氨气/甲醇溶液60mL搅拌溶解，加入氟化铵（1.5g），室温搅拌16h，薄层层析（TLC）法（展开剂二氯甲烷：甲醇的体积比=7：1）监测反应完毕，抽滤，烘干，用乙醇300mL加热溶解后，加入活性炭（1g）搅拌10min，趁热抽滤，滤液浓缩一半，10-30℃冷却析晶，抽滤，得3.7g式（IV）所示的奈拉滨白色粉末，收率61%，HPLC:98.4%。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而以，当不能以之限定本发明实施的范围，即大凡依本发明申请范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明涵盖的范围内。
Claims (10)
1.一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，包括步骤：
（a）、式（I）化合物在第一惰性溶剂中，经亲核试剂进行亲核取代反应后，得到式（II）化合物；
（b）、式（II）化合物在第二惰性溶剂中，经第二碱脱保护反应后，得到式（III）化合物；
（c）、式（III）化合物在第二惰性溶剂中，经脱保护试剂进行脱保护反应后，得到结构式（IV）所示的奈拉滨：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）中：第一惰性溶剂包括：酮类、酯类、卤代烃、芳香烃、醚中的一种或多种混合物；该第一惰性溶剂的用量为3～13mL：1g式（I）化合物；所述亲核试剂为乙酰氧负离子，其中，乙酰氧负离子产生的方法包括：乙酸和第一碱反应所形成的乙酰氧负离子，或乙酸盐所形成的乙酰氧负离子；所述亲核取代反应的反应温度为0～120℃，反应时间为1～48h；
步骤（b）、（c）中，第二惰性溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，乙二醇、丙酮、水中的一种或任意多种混合物；第二惰性溶剂的用量为3～13mL：1g式（II）化合物，或3～13mL：1g式（III）化合物；
步骤（b）中，反应温度为0～120℃，反应时间为1～48h；步骤（b）中的第二碱包括：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种或多种混合物；第二碱与式（II）化合物的摩尔用量比为1～20:1；
步骤（c）中，反应温度为0～120℃，反应时间为1～48h；步骤（c）中的脱保护试剂包括：含氟化合物；其中，含氟化合物包括：氟化铵、四丁基氟化铵中的一种或其混合物；所述脱保护试剂与式（III）化合物的摩尔用量比为2.0～10.0:1。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（a）中，第一惰性溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃中的一种或任意多种混合物；该第一惰性溶剂的用量为式（I）化合物的5倍体积；步骤（a）中的第一碱包括：三乙胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或1,8-二氮双环[5,4,0]十一烯-7；其中，乙酸和第一碱与式（I）化合物的摩尔比为2～6:3～9:1；步骤（a）中的乙酸盐包括：乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂或四丁基乙酸铵中的一种或多种混合物，其中，乙酸盐与式（I）化合物的摩尔比为2～9:1；步骤（a）中的亲核取代反应的反应温度为50℃～60℃，反应时间为20～28h；
步骤（b）、（c）中，第二惰性溶剂的用量为式（II）化合物的5倍体积，或式（III）化合物的5倍体积；所述第二惰性溶剂为甲醇；
步骤（b）中，反应温度20℃～30℃，反应时间为12～18h；步骤（b）中的第二碱为氨气的甲醇溶液或氨气的乙醇溶液；该第二碱与式（II）化合物的摩尔用量比为4～8:1；
步骤（c）中，反应温度为20℃～30℃，反应时间为20～28h；步骤（c）中的含氟化合物为氟化铵；步骤（c）中的脱保护试剂与式（III）化合物的摩尔用量比为2.2:1。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤（a）中，第一惰性溶剂为乙酸乙酯；第一碱为三乙胺；乙酸和第一碱与式（I）化合物的摩尔比为4:6:1；乙酸盐与式（I）化合物的摩尔比为4:1。
5.一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，包括步骤：
（1）、按照如权利要求1所述的步骤（a）进行，得到式（II）化合物；
（2）、式（II）化合物在如权利要求2所述的第二惰性溶剂中，经如权利要求2所述的脱保护试剂进行脱保护反应后，得到式（III’）化合物；
（3）、式（III’）化合物在如权利要求2所述的第二惰性溶剂中，经如权利要求2所述的第二碱脱保护反应后，得到结构式（IV）所示的奈拉滨：
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，反应温度为0～120℃，反应时间为1～48h；步骤（2）中的脱保护试剂与式（II）化合物的摩尔用量比为2.0～10.0:1；
步骤（2）、（3）中，第二惰性溶剂的用量为3～13mL：1g式（II）化合物，或3～13mL：1g式（III’）化合物；
步骤（3）中，反应温度为0～120℃，反应时间为1～48h；步骤（3）中的第二碱与式（III’）化合物的摩尔用量比为1～20:1。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，反应温度为20℃～30℃，反应时间为20～28h；步骤（2）中的脱保护试剂为四丁基氟化铵，脱保护试剂与式（II）化合物的摩尔用量比为2.2:1；
步骤（2）、（3）中，第二惰性溶剂的用量为式（II）化合物的5倍体积，或式（III’）化合物的5倍体积；
步骤（3）中，反应温度为20℃～30℃，反应时间为12～18h；步骤（3）中的第二碱与式（III’）化合物的摩尔用量比为4～8:1。
8.一种奈拉滨的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1）、按照如权利要求1所述的步骤（a）进行，得到式（II）化合物；
2）式（II）化合物在如权利要求2所述的第二惰性溶剂中，经如权利要求2所述的脱保护试剂和如权利要求2所述的第二碱进行脱保护反应后，得到结构式（IV）所示的奈拉滨：
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，反应温度为0～120℃，反应时间为1～48h；
所述脱保护试剂与式（II）化合物的摩尔用量比为2.0～10.0:1；
所述第二碱与式（II）化合物的摩尔用量比为1～20:1。
10.一种应用于如权利要求1、5或8所述的奈拉滨的制备方法中的中间体化合物，其特征在于，选自以下的式（II）、式（III）或式（III’）化合物：
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