Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, tert.
Pentyl-, 3-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Cyanopropyl- oder 3- Phenylpropylgruppe bedeutet oder für einen Ädamantylrest steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man i-(2,3-Epoxypropoxy)-9- fluorenon, im folgenden kurz als Epoxyverbindung bezeichnet, oder 1 -(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenone, worin das Halogen für Chlor oder Brom steht, im folgenden kurz als Halogenalkohole bezeichnet, oder ein Gemisch der Epoxyverbindung und der Halogenalkohole, mit Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan usw., und dauert etwa 2 bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 20 und 1200 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss oder auch in einem Druckgefäss.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Vorzugsweise schüttelt man zur Aufarbeitung zwischen wässeriger Säure, wie z.B. 1teige Weinsäure, in Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester aus. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, alkalisch gestellt und mit einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und die so erhaltenen rohen Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation, gereinigt.
Auch die Epoxyverbindung ist neu. Sie kann z. B. her gestellt werden, indem man l-Hydroxy-9-fluorenon in
Gegenwart einer Base mit einem Überschuss Epichlorhydrin oder Epibromhydrin versetzt und während längerer Zeit, z. B. 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, erwärmt.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base - vorzugsweise Piperidin - genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundären Aminen können aber auch z.B. tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden. Zur Aufarbeitung wird nach Abdestillation des überschüssigen Epichlorhydrins bzw. Epibromhydrins, gegebenenfalls im Vakuum, der Rückstand z.B. in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., gelöst und alkalisch, z. B. mittels 2n Natriumhydroxid, ausgeschüttelt.
Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet, z.B. über Magnesiumsulfat, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.
Zur Epoxyverbindung kann man z. B. auch gelangen, indem man die Halogenalkohole mit Alkali behandelt.
Durch Umsetzung von 1-Hydroxy-9-fluorenon, als Lösung bzw. Suspension seines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes, mit Epichlor- bzw. Epibromhydrin entsteht ein Gemisch von Epoxyverbindung und Halogenalkohol, wobei das Verhältnis der Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist.
Da beide Reaktionsprodukte im erfindungsgemässen Verfahren das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden, obwohl sie leicht, z.B. chromatographisch, durchführbar ist.
i-Hydroxy-9-fluorenon kann man z.B. aus l-Amino-9- fluorenon, via das Diazoniumsalz, erhalten.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Fluoren-Derivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben wor den. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blut plättchen-Aggregation aus (Turbidimimetrische Methode nach Bron). Eine fast vollständige Hemmung (80 bis 100%) wird schon bei einer Konzentration von etwa 50,ug/ml beobachtet. Die Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Blutplättchen-Aggregationshemmung zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, bei welchen thromboembolische Komplikationen eine wesentliche Rolle spielen, und zur Verbesserung der Mikrozirkulation.
Zudem führen sie beim Infusionsversuch an der narkotisierten Katze zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung und besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,5 bis 15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
Beispiel 1
1-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy) -9-fluorenon
33 g 1-Hydroxy-9-fluorenon, 170 ml Epichlorhydrin und 0,3 ml Piperidin werden 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann eingedampft und der Rückstand zwischen Benzol und 2n Natriumhydroxid ausgeschüttelt. Man trocknet die Benzol-Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
20 g des so erhaltenen öligen Rückstandes werden in 25 ml Isopropylamin und 100 ml Dioxan aufgenommen und während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1n Weinsäurelösung aus.
Die weinsauren Phasen werden mit 5n Natriumhydroxid alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen wird mit Essigester kristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert in Nadeln vom Smp. 87-92". Das Hydrogenmaleinat dieser Verbindung kristallisiert aus Aceton/Essigester mit einem Smp. von 100103 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Hydroxy-9-fluorenon kann durch Diazotierung des 1-Amino-9-fluorenons und Verkochen des erhaltenen Diazoniumsalzes hergestellt werden. Smp. 110-115".
Beispiel 2
1-(2-Hydroxy-3 -tert. -butylaminopropoxy) -9-fluorenon
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Isopropylamin tert. Butylamin verwendet. Das Hydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung kristallisiert aus Aceton/Essigester in Drusen vom Smp. 128-132".
Beispiel 3
1 -(2-Hydroxy-3 -tert.pentylaminopropoxy) -9-fluorenon
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Isopropylamin tert. Pentylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester/Äther in gelben Prismen vom Smp.
88-96 .
Beispiel 4
1 -(2-Hydroxy-3 -cyclopropylaminopropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Isopropylamin Cyclopropylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester in gelben Prismen vom Smp. 8145 .
Beispiel 5
1 -(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Smp.
87-92" nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 6
1-(2-Hydroxy-3 -tert.butylaminopropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 128-132 nach Kristallisation aus Aceton/Essigester.
Beispiel 7 1-(2-Hydroxy-3 -tert.pentyl aminopropoxy)- 9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 88-96" nach Kristallisation aus Essigester/Äther.
Beispiel 8
1-(2-Hydroxy-3 -cyclopropylaminopropoxy)-9-fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 4 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 81-85 nach Kristallisation aus Essigester.