AT306934B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2α-Methtylen-6,7α-dihalogenmethylen-20-spirox-4-en-3-onen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   1, 2a- Methylen-6, 7a-dihalogenmethylen-     - 20-spirox-4-en-3-onen ;   die neuen Verbindungen besitzen antiandrogene Wirksamkeit. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel 
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 worin
X Chlor oder Fluor symbolisiert und gleich oder verschieden sein kann,
R'Methyl oder Wasserstoff darstellt und
R   die Methylen- (-CH -)-oder Keto- ( > C = 0)-Gruppe bedeutet.   



   Die neuen, gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind spezifische Androgenantagonisten, die als therapeutische Mittel zur Behandlung hyperandrogener Störungen brauchbar sind. Sie sind besonders brauchbar für die Behandlung von Akne, die durch Hyperandrogenität bedingt ist. Sie können oral, subkutan oder topisch in geeigneten Formulierungen verabreicht werden. Beispielsweise kann eine hydrophile Salbe, die für die topische Applikation geeignet ist und 0, 5 bis 20 Gew.-%, insbesondere 5   Gew.-%, l, Set-Methylen-6, 7ct-dichlormethy-     len-20-spirox-4-en-3-on   in einem Dipropylenglykol- und Polyäthylenglykolträger enthält, hergestellt werden. 



   Die aktiven Verbindungen, wie sie gemäss der Erfindung erhältlich sind, können auch in pharmazeutische Zusammensetzungen, wie feste Salbenstücke, die in die gewünschte Form gebracht worden sind, oder in Lotionen eingemischt werden. Die letzteren können Grundsuspensionen vom Typ   Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl   sein, wobei man nichttoxische und allgemein im Fachgebiet verwendete Wachse und Ester benützt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   1, 2ct-Methylen-6, 7a-dihalogenmethylen-20-     - spirox-4-en-3-one (I)   besteht in seinem Wesen darin, dass man ein   6, 7cx-Dihalogenmethylen-20-spirox-4-en-   - 3-on der allgemeinen Formel 
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 worin X, RI und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Dichlordicyanobenzochinon behandelt und das erhaltene   6, 7ci-Dihalogenmethylen-20-spiroxa-1, 4-dien-3-on   der allgemeinen Formel 

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 worin X, R'und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt. 



   Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Verbindung der Formel (II) mit einer äqui- valenten, molaren Menge bis zu etwa einem 1-molaren Überschuss an   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon   in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, umgesetzt werden. Nach kurz- zeitigem Vermischen wird die Mischung 1 bis 8 h lang am Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das bei der Reduktion des Chinons entstandene Hydrochinon-Nebenprodukt durch Abfiltrieren aus der Lösung ent- fernt. Das Produkt, die Verbindung der Formel (III)   (6, 7cx-Dihalogenmethylen-20-spirox-1, 4-dien-3-on),   kann chromatographisch an Silicagel gereinigt und mit einem passenden organischen Lösungsmittel, wie Äther und
Benzol, eluiert werden. 



   Nach der Reinigung gibt man die Verbindung der Formel (III) zu einer Dimethylsulfoxydlösung von frisch hergestelltem Corey-Reagens, nämlich Dimethylsulfoxoniummethylid oder   [CH = SO (CH) . Das Corey-Reagens   wird in einem etwa 5fachen molaren Überschuss verwendet, obgleich das   Molverhältnis   von Verbindung der For- 
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 ten Alkalimetallacetat der allgemeinen Formel 
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 worin
M Natrium, Kalium od. dgl. sein kann,
Y Chlor bedeutet und
X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzt, umgesetzt. Das Molverhältnis von Verbindung der Formel (IV) zu Halogenacetat beträgt etwa 1 : 30, vorzugsweise wird einfacher Überschuss an Halogenacetat verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt 150 bis 250 C, vorzugsweise 180 bis 2250 C.

   Die Umsetzung findet in 1 bis 5 h, im allgemeinen innerhalb etwa 2 bis 3 h, statt. 

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   Das organische Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, welches in Anwesenheit der beiden Hauptreaktionsteilnehmer nicht reaktionsfähig ist. Vorzugsweise ist es frisch destilliert oder wenigstens frei von gelösten Sauerstoffverunreinigungen. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Diäthylenglykoldimethyläther und Tri-   äthylenglykoldimethyläther.   



   Das speziell verwendete Trihalogenalkalimetallacetat richtet sich nach der Indentität der Substituenten X in der   6, 7a-Halogenmethylgruppe.   Verwendet man z.   B.   das bevorzugte Trihalogennatriumacetat, so wird Chlordifluornatriumacetat verwendet, wenn 6, 7a-Difluormethylen gewünscht wird. Wünscht man 6,   7a-Di-   chlormethylen, so ist   TrichIornatriumacetat   geeignet. Ist 6,   7a-Chlorfluormethylen   das gewünschte Produkt, dann kann Dichlorfluornatriumacetat verwendet werden. 



   Die Verbindung, die durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit dem halogenierten Natriumacetat erhalten wird, ist die Verbindung der Formel (II),   6, 7a-Dihalogenmethylen-20-spirox-4-en-3-on.   



  Diese Verbindung kann nach üblichen Verfahren gereinigt werden. 



   Beispiel : 
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 grössten Teil des   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanohydrochinon-Nebenproduktes   zu entfernen. 



   Das Produkt wird gereinigt, indem man es über eine Kolonne schickt, die mit 100 : 1 Silicagel gefüllt ist. 



  Es wird zuerst mit Benzol und dann mit zunehmenden Prozentsätzen an Äther in Benzol eluiert. Die Eluatfraktionen von 5% Äther bis 100% Äther werden vereinigt. Diese Fraktionen werden nochmals gereinigt, indem man sie über eine Kolonne schickt, die mit 100   : 1   neutralem Aluminiumoxyd gefüllt ist. Schliesslich wird mit 10% Äther in Benzol eluiert. Das gereinigte Produkt, 6,   7a-Difluormethylen-20-spirox-1, 4-dien-3-on,''lird   aus Heptan umkristallisiert (382 mg) und besitzt einen Schmelzpunkt von 149 bis   1530C.   b)   I, 2a-Methylen-6, 7a-difluormethylen-20-spirox-4-en-3-on.   



   Eine Lösung von Corey-Reagens wird hergestellt, indem man 2, 20 mg Trimethylsulfoxoniumjodid zu einer Suspension von Natriumhydrid (40 mg einer   5S'% gen   Dispersion in Mineralöl) in 2 ml Dimethylsulfoxyd gibt Die Zugabe wird bei Raumtemperatur unter strömendem Stickstoff vorgenommen. Nach einer Stunde wird die 
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   Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von etwa 20 ml Wasser entaktiviert (gelöscht). Das Produkt fällt sofort aus. Es wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird gereinigt, indem man es über eine Kolonne schickt, die mit 100 : 1 Kieselgel gefüllt ist. Zuerst wird mit Benzol eluiert, dann mit 5% Äther in Benzol Man erhält 77, 8   mg 1,2&alpha;-Methylen-6,7&alpha;-difluormethylen-20-spirox-4-en-3-on.   Es wird umkristal- 
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7et-Difluormethylen-20-spirox-4-en-3-onwerden :
1 g   20-Spirox-4, 6-dien-3-on   wird in 5 cm3 Triäthylenglykoldimethyläther (destilliert über   LiAIH4)   gelöst. 



  6 g Chlordifluornatriumacetat (getrocknet) in 50 cm3 trockenem Triäthylenglykoldimethyläther gibt man tropfenweise über einen Zeitraum von 2 h hinzu, wobei man unter konstantem Rühren die Reaktion bei 195 bis 200 C hält. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Was- 
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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin X Chlor oder Fluor symbolisiert und gleich oder verschieden sein kann, EMI4.2 Formel EMI4.3 worin X, R'und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Dichlordicyanobenzochinon behandelt und das erhaltene 6, 7ct-Dihalogenmethylen-20-spiroxa-1, 4-dien-3-on der allgemeinen Formel EMI4.4 worin X, R'und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt.