PL80975B1 - Spiroxenones[za7002351b] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck &Co. Inc. Rahway, New Jersey (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania 3-utlenionych 1,2a-metyleno-6,7a-dwuhalogenometyleno-20-spiroks-4-en-3-onów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-utlenionych 1,2-a-metyleno-6,7-a-dwuchlorowcomety- leno-20-spiroks-4-en-3-onów, wykazujacych aktywnosc przeciwandrogenna.Zwiazkom tym odpowiada wzór 1, w którym X oznacza chlor lub fluor, przy czym obydwa symbole X moga byc takie same lub rózne, R' oznacza grupe metylowa lub wodór, a R oznacza grupe metylenowa (-CH2) lub grupe ketonowa (C = O).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa specyficznymi antagonistami androgenów i sa uzytecz¬ nymi srodkami terapeutycznymi wleczeniu zaburzen na tle hyperandrogennym. Sa one szczególnie uzyteczne w leczeniu tradzika wynikajacego z hyperandrogennosci. Moga one byc podawane doustnie, podskórnie lub miejs¬ cowo w postaci odpowiednich preparatów.Miektóre z nowych zwiazków zgodnie z wynalazkiem otrzymuje sie wedlug schematu 1 podanego na rysunku. Materialem wyjsciowym jest 20-spiroks-4,6-dien-3-on o wzorze 4; który otrzymuje sie sposobem opisa¬ nym w opisie St. Zjedn.Am. nr 3 254 074.Proces w którym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1a, powoduje podstawienie grupy halogenometylenowej przy podwójnym wiazaniu 6 : 7 w zwiazku o wzorze 4, oraz wprowadzenie podwójnego wiazania 1 :2 w pierscie¬ niu A otrzymanego steroidu. Podwójne wiazanie 1 :2 moze byc podstawione grupa metylenowa, tak ze tworzy sie zwiazek o wzorze 1a.Podczas otrzymywania zwiazku o wzorze 1a 1,2oymetyleno-6,7-dwuhalogenometyleno-20-spirok9-4. -en-3-onu (zwiazek o wzorze 4) 20-spirok*-4,6-dien-3-on poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku organicznym z trójhalogenopodstawionym octanem metalu alkalicznego o wzorze 10, w którym M moze oznaczac sód, potas, itp. Y jest atomem chloru, a X ma to samo znaczenie co we wzorze 1. Stosunek molowy zwiazku o wzorze 4 do halogenooctanu wynosi okolo 1 :30, przy czym korzystnie stosuje sie dziesieciokrotny nadmiar halogenooctanu.Temperatura reakcji wynosi 150-250°C, korzystnie 180-225°C. Reakcja zachodzi w ciagu 1-5 godzin, a zwykle w ciagu 2-3 godzin.Rozpuszczalnikiem moze byc jakikolwiek ro^uszcM^ nie jest uzywac swiezo przedestylowanych rozpuszczalników, a przynajmniej rozpuszczalników wolnych od roz-2 80975 puszczonego tlenu. Do odpowiednich rozpuszczalników naleza: eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego i eter dwumetylowy glikolu trójetylenowego. Rodzaj uzywanego trójhalogenoctanu metalu zalezy od wlasciwosci pod¬ stawników X w grupie 6,7a-halogenometylenowej. Na przyklad gdy pragnie sie otrzymac 6,7-dwufluorometylen, stosuje sie trójchlorooctan sodowy, a gdy pragnie sie otrzymac 6,7-a-chlorofluorometylen, mozna stosowac dwuchlorofluorooctan sodowy. W reakcji zwiazku o wzorze 4 z halogenooctanem sodowym otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 8,6,7,(MJwuhalogeno-metyleno-20-spiroks-4-erv3-on Zwiazek ten oczyszcza sie konwencjonal¬ nymi metodami, po czym poddaje siego reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonem w ilosci równo- molowej do okolo jednomolowego nadmiaru, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, ksylen lub toluen. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez krótki czas i ogrzewa pod cSilodnica zwrotna przez 1—8 godzin. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie hydrochinon, który powstaje jako produkt uboczny przez redukcje chinonu. Otrzymany produkt o wzorze 9 (6,7-a-dwuhalogenometyleno-20-spiroks-1,4-dien-3-on) oczyszcza sie przez chromatografie na zelu krzemionkowym i eluowanie odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym takim, jak eter lub benzen.Po oczyszczeniu zwiazek o wzorze 9 dodaje sie do roztworu wdwumetylosulfotlenku swiezo przygoto- wanego odczynnika Corey'a. (metyliden dwumetylosulfoksoniowy lub CH2 = SO(CH3)2-). Odczynnik ten sto¬ suje sie wokolo 5-krotnym nadmiarze molarnym, stosunek molarny zwiazku o wzorze 9 do odczynnika Corey'a moze wynosic 1 :1,—5. Mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej 3—24 godzin, a nastepnie dodaje sie wody. Otrzymany produkt 1,2a-metyleno-6,7-dwuhalogerKmetyleno-20-spiroks-4-en-3-on o wzorze 1a wytraca sie z roztworu i moze byc oczyszczany konwencjonalnymi metodami.Nalezy podkreslic, ze drugi proces (schemat 1) moze byc stosowany do otrzymywania zwiazku o wzorze 1a (patrz schemat 2). Stwierdzono, ze ten alternatywny proces jest szczególnie korzystny, gdy wymagane jest otrzymywanie 1,2-a-metyleno-6,7-dwuchlorometyleno-20-spiroks-4-en-3-onu.W zwiazku o wzorze 4 redukuje sie grupe ketonowa w polozeniu 3 do grupy hydroksylowej (w zwiazek o wzorze 11) za pomoca borowodorku sodowego, wodorku litowo-trój-lll-rzed. butoksyg I inowego lub wodorku glinowolitowego. ^ Nastepnie grupe hydroksylowa poddaje sie acylpwaniu w celu ochronienia jej w dalszej reakcji. W procesie acylowania stosuje sie bezwodnik kwasu octowego w pirydynie do dt&ymania pochodnej 3-acetoksylowej (zwia¬ zek o wzorze 12). Ten ostatni zwiazek poddaje sie reakcji z fenylo-tfójchlorometylo- rtecia i nastepuje wprowa¬ dzenie grupy 6,7-dwuchlorometylenowej (zwiazek o wzorze 13), po czym usuwa sie grupe acylowa przez hydro¬ lize otrzymujac zwiazek o wzorze 14.Odpowiednimi katalizatorami hydrolizy sa weglan potasowy lub wodorotlenek sodowy w metanolu. 3-hydroksy steroid poddaje sie nastepnie utlenieniu do pochodnej 3-ketonowej. Otrzymuje sie 6,7a-dwuchloro- metyleno-20-spiroks-4-en-3-on o wzorze 8. Zwiazek ten traktuje sie dwuchlorodwucyjanobenzochinonem w celu otrzymania 6,7a-dwuchlorometyleno-20-spiroks-1,4-a-dien-3-onu. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z metyl idem dwumetylosulfoksoniowym i otrzymuje sie 1,2-a-metyleno-6,7a-dwuchlorometyleno-20-spiroks-4-en-3-on. Po¬ chodne 6,7a-chlorofluoro-dwufluorometylenowe mozna równiez otrzymac za pomoca odpowiedniego reagenta fenylo-trójhalogeno metyIp-rteciowego.Powyzszy sposób dotyczy otrzymywania spiroksenonów zawierajacych proste grupy eterowe w pierscieniu spiroksenowym (to jest R oznacza grupe —CH2—).Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek.Przyklad I. 1,2-a-metyleno-6,7-a-dwufluorometyleno-20-spiroks-4-en-3-on.Roztwór reagenta Corey'a otrzymuje sie przez dodanie 2,20 mg jodku trójmetylosulfoksoniowego do za¬ wiesiny wodorku sodowego (40 mg 55% zawiesiny woleju mineralnym) w 2 ml dwumetylosulfotlenku. Dodanie wodorku sodowego przeprowadza sie w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu. Po godzinie mieszanina klaruje sie. 100 mg 6,7a-dwufluorometyleno-20-spiroks-1,4-dien-3-onu rozpuszcza sie w 20 ml dwumetylosulfo¬ tlenku, po czym dodaje sie do odczynnika Corey'a i pozostawia do przereagowania wciagu nocy. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie okolo 20 ml wody. Produkt natychmiast wypada z roztworu. Odsacza sie go i przemywa woda, oraz oczyszcza przez przepuszczenie przez kolumne wypelniona w stosunku 100 :1 zelem krzemionkowym. Kolumne eluuje sie benzenem a nastepnie 5% eterem w benzenie. Otrzymuje sie 77,8 mg 1,2a-metyleno-6,7a-dwufluorometyleno-20-spiroks-4-env3-onu. Produkt przekrystalizuje sie z heksanu, a nastep¬ nie z eteru i eteru naftowego. Temperatura topnienia wynosi 155-158°C.Stosujac 6,7a-chlorofluorometyleno-20-spiroks-1,4-dien-3-on i 6,7a -1,4-dien-3-on oraz odczynnik Corey'a i postepujac jak wyzej otrzymuje sie odpowiednio 1,2a-metyleno-6,7a- -chlorofluorometyleno-20-spiroks-4-en-3-on i 1,2a-metyleno-6,7a-dwuchloromótyleno-20-spiroks-4-en-3on.80 975 3 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 2. Sposób wytwarzania 3. -utlenionych 1,2c^metyleno-6,?a-dwuhalogenometyleno-20-spiroks-1, 4. -dien-3on, znamienny tym, ze na 6f7at-dwuchalogenometylenó-20-spiroks-1,4-dier3-onr dziala sie zwiazkiem mety- lidenu dwumetylosulfoksoniowego w celu utworzenia zadanego 1,2c^metyleno-6,7a*dwuhalogenometylenc*- -20spiroks-4-en-3~onu. WZ0R1 R' 0 R \ -—CH/" CH, S-C-CH. WZÓR 2 f 9—*\„ WZÓR 3 %V »^^ WZÓR 4 WZÓR 580 975 WZÓR 7 wzór a WZÓR 9 X-i-coori WZÓR 10 I y " —i 4^ WZÓR 11 WZÓR 12 AeO WZÓR 1380 975 WZÓR 14 WZÓR 15 WZÓR W WZÓR 17 ft^HlC^CHtOH WZdR 18 OH WZÓR 19 ,CHt0H80 975 CHiCH^CtLOH CKjO WZÓR 21 Ctf,£W,C«,Otf WZÓR 22 WZÓR 23 WZÓR 24 CH,CH7CH9 OH WZÓR 25 .LCHiCHftHfOH WZÓR 2680975 eH7CH2CH70H WZÓR 27 WZÓR 28 WZÓR 29 CH2 CH, CH7 OH S-S-CHf WZÓR 30 Wzir la cm,80975 Schemat 2 Schemat 3 h Memqt4 CN.CH-CH.OH CW?CMfCWfO* Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL