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Y3'snzurHerstellungYgnGrisegfulYinanalggen Die Erfindung betrifft
die Herstellung von neuen Analogen des Griseofulvins.
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Griseofulvin ist ein antifungides Antibioticum, das seit einiger
Zeit Bedeutung bei der Behandlung von verschiedenen durch Fungi bedingten Störungen
bei Mensch und Tier erlangt hat, wobei das Antibioticum im allgemeinen durch interne
Verabreichung, z. B. in Form fester oral zu nehmender Präparate, wie zoBo Tabletten,
Kapseln und dgl. oder von flüssigen oral zu nehmenden Präparaten, wie z. B. Suspensionen,
Sirupenunddgl.verabreichtwird. Das Antibioticum findet ebenso Verwendung in der
Landwirtschaft und im Gartenbau. Nach der-Einfithrung von Griseofulvin als wichtiges
antifungides Mittel erlangte die Herstellung von chemischen Analogen des Griseofulvins
auf der Suche nach weiteren Substanzen mit verbesserter therapeutischer Brauchbarkeit
beträchtliches Interesse.
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Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in neuen. Verfahren zur
Synthese von Derivaten des Griseofulvins, wobei die Derivate selbst
brauchbar
aufgrund ihrer. Struktur bei der Synthese einer Vielzahl '* anderer Griseofulvinanalogen
sind.
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Die neuen Verbindungen, die entsprechend der Erfindung hergestellt
werden, können als Enolhalogenide von Grisansäuren bezeichnet werden Grisansäuren
haben die folgende Gerüststruktur
und deren Enolhalogenide fallen in zwei Reihen, die als normale und Iso-Enolhalogenide
bezeichnet werden können. Diese besitzen die folgenden Gerüststrukturen
Normalreihe Isoreihe II worin Hål ein Halogenatom, wie z. B. Brom oder vorzugsweise
ein-Chloratom, bedeutet.
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Die Halogenatome in den 2'-oder 4'-Stellungen-der Verbindungen der
obigen Art erwiesen sich als reaktionsfähig mit einer Anzahl Verbindungen, wie nachfolgend
ausführlicher beschrieben wird, wodurch -'-.'-'*.';.'M.,-.,.'.fl.',. es ermöglicht
wird, eine große Vielzahl weiterer Verbindungen herzusteilen.
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*,, stellen.
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Die neuen Enolhalogenide können durch Umsetzung einer Grisan-.".''..'11.--,.
säure' der Gerüststrktur I mit einem Halogeniermittel, der Art, wie
sie
zur Überführung einer Carboxylgruppe (-COOH) in eine Säurehalogenidgruppe (CO Hal)
verwendet werden können, hergestellt werden.
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Erfindungsgemäß besteht das Verfahren zur Herstellung von Enolhalogeniden
der Grisansäuren darin, daß Grisansäuren mit einem Halogeniermittel, das dazu dient,
eine Carboxylgruppe in eine Säurehalogenidgruppe zu überfuhren umgesetzt werden.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß, während Grisansäuren, die in der
3'-Stellung unsustitutiert sind, zu einer Ifischung sowohl von normalen als auch
Iso-Halogeniden führen, Grisansäuren, die in der 3'Stellung Substituenten tragen
nur zu den Isoenolhalogeniden führen, wobei die Normalverbindungen in der Reaktionsmischung
nicht festgestellt werden können. Substituenten, die sich bei der Überführung zu
brauchbaren Analogen des Griseofulvins in der 3'-Stellung als brauchbar erwiesen,
umfassen Alyl-, Alkenyl- und Aralkylgruppen und Halogenatome, z.B. Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl- und Benzylgruppen und Clilor-und Bromatome. 3'-substitutierte
Grisansäuren können nach den in den Patentschriften....... und (Patentanmeldungen
derselben Anmelderln vom selben Tag, Bearbeitungszeichen G 33 und G28/46) besahriebenen
Verfahren hergestellt werden.
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Es tarde weiterMLn festgestellt daß selbst wenn kein Substituent
in der 3'-Stellung vorhanden ist der Verlauf der Reaktion durch die Anwesenheit
von Dimethylformamid beeinflußt wird, wobei nur das Isoenolhalogenid in besonders
hoher Ausbeute erzeugt wird.
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Wenn es gewunscht wird, die Halogenierungsreaktion nach der Erfindung
in Gegenwart eines Losungsmittels auszuführen und das gewünschte Produkt ein in
der 3'-Stellung unsubstitutiertes, normales Enolhalogenid ist, sollte deshalb das
Losungsmittel gegenüber der Um-< setzung inert sein, d. h. es sollte das, Produkt
nicht beeinflussen.
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Zu den geeigneten inerten Lösungsmitteln gehören beispielshalber
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol usw., Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon
und dgl. und Ester, wie Essigs. iureäthylester und dgl. Es soll jedoch erwähntwerden,daß
bei der Umsetzung von 3'-Bromgriseofulvinsäure mit Fhosphoroxyohlorid in Aceton
es sich zeigte, dß Brom entfernt wird.
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Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind jedoch Phosphoroxyhalogenide,
wie z. B. Phosphoroxychlorid und da diese bei Raumtemperatur sind, können sie im
UberschuE angewandt werden und als Reaktionsmedium dienen, wodurch die Verwendung
von zusätzlichen Lösungsmitteln vermieden wird, welche die Reaktion beeinflussen
können.
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Um optimale Ausbeuten zu erzielensist die Bedingung des Puas--phoroxyclilorids
oder Phosplioroxybromids wichtig, wobei ein Material welches viel freien Halogenwasserstoff
enthält, Anlaß zur Zersetzung gibt, während frisch destilliertes Material langsam
reagiert, ebenfalls-mit etwas Zersetzung. Es wurde gefunden, daß die besten Ergebnisse
erzielt werden mit frisch destilliertem Phosphoroxyhalogenid, zu welchem 0, 1 bis
2, 5, Volumenprozent Wasser, vorzugsweise 1% vor dem Einsatz bei der Umsetzung zugegeben
wurden.
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Falls das gewünschte Produkt ein in 3'-Stellung unsubstituiertes
normales oder Iso-Enolhalogenid ist, kann die Mischung der durch Halogenierung erhaltenen
Verbindungen getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, fraktionierte Kristallisation,
Verwendung von Girard Reagentien und dgl. So wird z. B. das Produkt der vorhergehenden
Reaktion dann in bequemer Weise gewonnen, z. B. durch Extraktion mit einem organischen
Losungsmittel, beispielsweise Chloroform, und nachfol-' gendem Waschen mit verdünntem
Alkali und Wasser und Verdampfung des
Lösungsmittels. Die so erhaltene
Mischung wird dann in üblicher Weise der Chromatographie, beispielshalber auf Aluminiumoxyd,
unterworfeno Geeignete Lösungsmittel zur Aufbringung des Produktes auf das Absorbens
sind Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol. Die Eluierung
kann z. B. unter Verwendung eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, welches einen
geringen Anteil eines polareren Lösungsmittels enthält, bewirkt werden, wobei Mischungen
von Benzol mit einem Gehalt an Essigsäureäthylester sehr geeignet sind. Im allgemeinen
wird die 4'-Halogenverbindung zuerst eluiert während die 2'-Halogenverbindung als
zweite Fraktion erscheint.
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Die Nbrmalreihe der Enolhalogehide. ist besonders wertvoll insofern,
als die normalen Äther und Thioäther und dgl., die daraus hergestellt werden können,
im allgemeinen eine größere physiologische l Aktivität als die entsprechenden Isoverbindungen
besitzen. Es wurde gefunden, daß die Ausbeute an normalem Enolhalogenid aus einer
in 3'-Stellung unsubstituierten Grisansäure durch Einverleibung eines Alkali-oder
Erdalkalihalogenids in die Reaktionsmischung verbessert werden kann. Lithium-und
Magnesiumhalogenidsind besonders wirksam, wobei die Chloride bevorzugt werden, falls.
Enolchloridbildung gewünscht wird. So ergibt sich z. Bo, wenn Griseofulvinsäure
mit Phosphoroxychlorid umgesetzt wird, bei Zugabe von Lithiumohlorid zu der Reaktionsmischung,
zusammen mit etwas Wasser, 60% des normalen Enolchlorids und FO^zó des Isoenolchlorids,
wie durch die Infrarotspektren bestimmt würde. Die Menue normales Enolchlorid, die
schließlich durch Umsetzung mit Girard P Reagens isoliert wurde., beträgt 50% des
theoretischen vertes, während in Abwesenheit von Lithiumchlorid nur 25% jedes Enolhalogenids
erhalten wurden. Magnesiumchlorid gibt Anlaß zu ähnlich hohen Ausbeuten.
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Die Verwendung derartiger anorganischer Halogenide bewirkt auch eine
Verb-esserung der~Ausbeute und eine Erleichterung der Aufarbeitung der Iso-Enolhalogenide
ebenso wie der normalen Enolhalogenide und Alkali- und Erdalkalihalogenide sind
die bevorzugten Zusätze bei der Umwandlung von in 3'-Stellung substituierten Grisansäuren
zu den Iso-Enolhabgeniden. Im allgemeinen ist jedoch, wenn Dimethylformamid als
Lösungsmittel verwendet wird, die Ausbeute an Iso-Enolhalogenid besonders hoch und
wird durch Zugabe von'-. beispielsweise Lithiumchlorid nicht verbessert.
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Zur Herstellung von Enolhalogeniden und damit von Griseofulvinanalogen
mit unterschiedlicher Substituierung können die als Ausgangsmaterial verwendeten
Grisansäuren solche Substituenten, wie z. B. Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Alkenoxy-, Aralkoxy- und Aryloxygruppen und Halogenatome tragen. So können z.B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Benzyl-, Phenyl-, Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy- oder Benzyloxygruppen oder Chlor-oder Bromatome
vorhanden sein. Zur Herstellung von Enolhalogeniden für die Verwendung bei der Herstellung
der engeren Analogen des Griseofulvins,tragen die Grisansäuren vorzugsweise eine
Methylgruppe in der 6'-Stellung, ein Chloratom in der 7-Stellung, eine Alkbxy-,Alkenoxy-,Aralkoxy-'oderArylbxygruppeinden4-und'6-'''
StellungenundnurWasserstoffatomeinden5-und5'-Stelluhgen.
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Verfahren zur Variierung der Art der Substituenten in der 4- und
6-Stellung sind in der Patentschrift ........ (Patentanmeldung G 51 590) und der
Britischen Patentanmeldung Nr. 511/60 beschrieben. Falls Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-und~
AlkenoxygrupDen ,...-. vorhanden sind, bestehen diese vorzugsweise aus niederen
Alkyl-oder Alkenylsübstituenten mit beispielsweise. 1 bis 5 Kohlerlstoffatomen.
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Wie bereits vorstehend angegeben, können die Enolhalogenide verwendet
werden zur Herstellung von Griseofulvinanalogen durch Umsetzung mit geeigneten Verbindungen.
So führt beispielsweise die Umsetzung mit Alkoholen, Thiolen und Aminen zu Äthern,
Thioäthern und Aminen.
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Entsprechend einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung ist
ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R eine Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-,
Aralkylthio- Arylthio- oder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Amino-Gruppe bedeutet,
wobei ein Enolhalogenid erfindunSsgemäß mit einer Verbindung RH umgesetzt wird,
worin die oben aufgeführte Bedeutung R besitzt.
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Die Verbindung RH kann deshalb z. B. Methanol, Äthanol, Propanol,
Benzylalkohol, Methyl-, Äthyl- Propyl-, Benzyl- oder Phenylmercaptan, Methylamin,
Äthylamin, Äthanolain, Anilin, Dimethylamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, methylanilin
oder Diäthanolamin sein. Diese Umsetzung kann in bequemer Weise in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, s. B. eines Alkali-oder Erdalkalioarb, onats oder-bicarbonats,
z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat oder-bicarbonat oder einer tertiären organischen
Base, z.B. Triäthylain, Pyridin, dimethylanilin, N-Methylmorpholin usw., durchgeführt
werden. Ublicherweise wird die e Reaktion in einem Losungsmittel als Medium durchgefuhrtX
welches z. B. im Fall der niederen Alkohole durch die Verbindung RH selbst geblldet
werden
kann. Die anderen Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Aceton, Methyläthylketon
und dgl. Die Umsetzung wird üblicherweise durch Erhitzen bewirkt, beispielshalber
zum Siedepunkt des Reaktiionsmediums.
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Es wurde gefunden, daR bestimmte Thio-und Aryloxyanaloge des Griseofulvins
in der Normalreihe eine größere Aktivität gegenüber einer Anzahl Pflanzenpathogene
besitzen als Griseofulvin selbst.
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Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen besitzen die allgemeine
| Formel OMe |
| I co RtH |
| =0 |
| I I |
| Me lie |
| ci |
worin R'eine Alkylthio~ Alkenylthio-AraIkylthio-Arylthio-oder Aryloxygruppe bedeutet.
Vorzugsweise ist R'eine Methylthio-Xthylthio-Propylthio-. s-Butylthio-Allylthio-Benzylthio-,
Phenylthio-oder Phenoxygruppe.
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'Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 Herstellung von 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,4'-dion
(IIA) und 7,4'-dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-dion (IIB) Phosphoroxychlorid
wurde bei Atmospharendruck erneut destilliert und die Fraktion vom Kp. 105-8°C gesammelt.
Zu 100 ml frisch destilliertem Material wurde 1, 0 ml Wasser zugegeben und die Mischung
bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die gesamte Reaktion beendet war.
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Fein gepulverte Griseofulvinsäure (17,0 g) wurde zugegeben und die
Mischung auf dem Dampfbad für eine gesamtzeit von 20 Minuten erhitzt, wobei der.
gesamte feste Stoff nach etwa 7 Minuten in Lösung gegangen wara Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt und die Hauptmenge des PhosDhoroxychlorids im Vakuum entfernt. Der
gummiartige Rückstand wurde in Ghloroform aufgenommen und mit Wasser,2n-Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand (14, 0 g) wurde in Benzol gelöst
und auf neutralem Aluminiumoxyd (500 g) chromatographiert. Die Eluierung mit 5%
Essigsäureäthylester/Benzol gab zuerst die Isochlorverbindung (IIB), welche nach
Umkristallisation aus Essigswure 4,8 g (27,0%) wog F. 248-250°C.
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[α]20°C = + 278° (c = 1,0 Aceton).
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D Analyse : (C16H14Cl2O5) ber.: C 53,8; H 3,95; Cl 19,85% gef.: C
53,4; H 3,95; Cl 19,5% lvieitere Eluierung mit 5% Essigsäureäthylester/Benzol und
nachfolgend. mit 20% Essigsäureäthylester/Benzol ergab Verbindung (IIA), welche
nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff und Trocknen bei 100° im Vakuum
4,3 g (24,0%) wog, F. = 198-200°C. [α]D-20°C +370° (c=1, 0 Aceton).
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Analyse: (C16H14Cl2O5) ber.: C 53,8; H 3,95; Cl 19,85% gef.: C 53,95;
H 4,0; Cl 19,5 % Beispiel 2 1 ml Wasser wurde zu 100 ml frisch destlliertem Phosphoroxychlorid
zugegeben und anschließend 17 g trockenes Lithiumchlorid und 17 g Griseofulvinsäure.
Die Mischung wurde ßuf dem Dampfbad während
20 Minuten erhitzt
und der Uberschuß an Phosphoroxychlorid im'Vakuum entfernt. 200 ml Wasser wuden
langsam zu dem Rückstand zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 2G° gehalten
wurde. Nach Rühren während 1 Stunden. wurde die Lösung filtriert-und der feste Stoff
mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Silicagel
wog. das Produit 17, 7, g, F. =201-212°, [α]D20 +334,5° (c, 1 in Aceton).
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5, g dieses Produktes wurden in 50 ml und 5 ml Essigsäure welche
2,1 g Girard P enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 15 Minuten lang am Bückfluß erhitzt,
abgekühlt und in wäßrige Natriumbicarbonatlösung (10 g in 300 ml) gegossen. Durch
Extraktion mit Essigsaureathylester wurde dis Nicht-Girardfraktion, das 7, ,4'-dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-dion
erhalten. Die wäßrige Lösung wurde mit 2n-Schwefelsäure' (200 ml) angesäuert und
mit 400 ml Essigsäureäthylester 4 Stunden lang gerührt. Die Essigsäureäthylesterschicht
wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und verdampft und ergab 2, 4 g 7,2'-dichlor-4, 6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,
4'-dion.
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Beispiel 3 :.* Eine Mischung aus 0Z85 g Griseofulvinsäure, 1,4 g
Magnesiumchlorid und 5, 0 ml Phosphoroxychlorid wurden auf dem Dampfbad während
20 Minute erhitzt. Die Aufarbeitung in üblicher Weise ergab die gemischten Enolchloride
mit einem Gehalt von 60% der gewünschten Normalform.
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, U-Beispiel 4 Eine Mischung aus 3,4 g Griseofulvinsäure, 3,4 g Lithiumchlorid
4 ml v ~ Phosphoroxyohlöfid in 17 ml Toluol wurde gerührt und auf dem Dampfbad
3
Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent-"'<'-'-.' fernt,
Wasser und Essigsäureäthylester zu dem Rückstand zugegeben und die-organische Schicht
mit Wasser, Natriumbicarbonatlosung und . Wasser gewaschen. Unveränderte Griseofulvinsaure
(0, 58 g) wurde aus "'' , der alkalischen Schicht durch Ansäuern zurückgewonnen.
Die Essigsäureäthylesterschicht ergab nach Verdampfung die gemischten Enolchloride
(2,95 g). Durch Trennung mit Girard P, wie in Beispiel 2, erhielt man 1,63 g 7,
2'-Dichlor-4, 6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3, 4'-dion.
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Beispiel 5 Ein Gemisch aus 1,7 g Griseofulvinsäure, 1,7 g Lithiumchlorid,
2 ml Phosphoroxychlorid und 10 ml Aceton wurde 20 Minuten lang am Rückfluß erhitzt.
Nach aufarbeitung in üblicher Weise wurden 0,55 g unveränderteGriseofulvinsaure
aus der alkalischen Waschflüssigkeit zurückgewonnen und der neutrale Extrakt ergab
1, 1 g der gemischten Enolchloride mit einem Gehalt von 70% des normalen Isomeren.
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Beispiel 6 Herstellung von 3'-Brom-7,4'-dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,
2'-dioa Ein Gemisch aus 4q8 g 3'-Bromgriaeofulvinsaure und 6Q ml PhosphoroxyclrLorid
(wozu 0, 6 ml Wasser vorhergehend zugesetzt worden war) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß
erhitzt. Bei Verdampfung im Vakuum hinterblieb ein Rückstand, der in Chloroform
aufgenommen wurde und mit Wasser, Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen wurde.
Verdampfung der Chloroformechicht und Umkristallisation des Ruckstandes aus Essigsäure
ergab das Enolchlorid, welches mit einer authentischen Probe identisch war, F.=213-216°,/5J7p+212°(c,
1,0 Aceton). r
Analyse : (C16H13BrCl2O5) ber.: C 44,0; H 3,0; 7,634
mg sollten 8,30 mg AgHal. ergeben gef. : C 44 15; H 2, 96 ; 7o634 mg ergaben 7,958
mg AgHal.
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Beispiel 7 Ein Gemisch aus 2, 08 g 3'-Bromgriseofulvinsäure, 1, 7
g Lithiumchlorid und 10 ml Phosphoroxychlorid (wozu 0,1 ml Wasser vorhergehend zugegeben
worden war) wurde 25 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung in der üblichen
Weise ergab das Isoenolchlorid (2, g), das mit der in Beispiel 6 hergestellten Probe
identisch waro Beispiel 8 Ein Gemisch aus 2, 08 g 3'-Bromgriseofulvinsäure, 1s7
g Lithiumchlorid,4,0 ml Phosphoroxychlorid und 16 ml Toluol wurde während 1 Stunde
erhitzt. Nach Aufarbeitung in der üblichen Weise ergab die neutrale Schicht 0, 7
g Isoenolchlorid, welches mit der in Beispiel 6 beschriebenen Probe identisch war.
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Beispiel 9 Herstellung von 3'-Benzyl-7,4'-dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3.
2'-dion EinG=isch aus 2, 14 g 3'-Benzylgriseofulvinsäure und 10 ml Phosphoroxychlorid
(mit einem Gehalt von 0 1 ml Wasser) wurde auf dem Dampfbad während 12 Minuten erhitzt.
Nach Aufarbeitung in der üblichen eise wurde das neutrale Produkt neutrale Isopropylalkohol
um-, kristallisiert und ergab das Enolchlorid, F. = 170, 5-171°C Analyse: (C23H20O5Cl2)
ber.: C 61,75; H 4,51; Cl 15,85% gef.: C 61,72; H 4,42; Cl 15,93%
Beispiel
10 Herstellung von 7,4-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3, 2'-dion 2,0
0 ml Phosphoroxychlorid wurden langsam zu einer Lösung von 1, 7 g Griseofulvinsäure
in 20 ml imethylformamid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur I Stunde
lang stehengelassen. 100 ml Was ser wurden langsam zugegeben und der kristalline
Feststoff abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 1, 75 g 7t4''-Dichlor-4,
6-dimethox-6'-methylgris-§'-en-3, 2'-dion ergaben.
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Beispiel 11 Herstellung von 7,4'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-dion
17 g Griseofulvinsäure wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst, welches 5 g trockenes
Lithiumchlorid entnielt und 20 Y ! il Phosphoroxychlorid langsam unter Kuhlen zugesetzt.
Nach Stehen bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde die Reaktionsmischung
wie in Beispiel 10 aufgearbeitet und ergab 17, 22 g 7,4'-Dichlor-4, 6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-dion.
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Beispiel 12 Herstellung von 3'-Brom-7,4'-dichlor-4,6-dmethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,
2'-dion 2,0 0 3'-Bromgriseofulvinsaure wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und
2, 0 ml Phosphoroxychlorid langsam unter Kühlen zugegeben.
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Nach 40 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wurde Wasser zu der Reaktionsmischung
unter Kühlen zugegeben und der sich abscheidende kristalline, feste Stoff, abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrockne6, wobei sich 2X0 g Rohprodukt ergaben. Umkristallisation
aus Essigsäure ergab das reine Enolchlorld, F.= 213-216°C, [α]D20 +2120
(c,.
0, 7 in Aceton) Analyse: (C16H14O5Cl2Br) ber.: C 43,97; H 3,2% gef.: C 44,15; H
2,96% Beispiel 13 Herstellung g von 7,3',4'-Trichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-dion
1,87 g 3'-Chlorgriseofulvinsäure wurden in 20 ml Dimethylformamid aufgelost und
2 ml Phos-ohoroxychlorid langsam unter Kühlen zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur
wurde Wasser zu der Reaktionsmischung unter Kühlung zugegeben und der gelbe feste
Stoff, der ausfiel, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation
aus Essigsäure ergab das reine Enolchlorid, F,, = 235,5-237,5°C, [α]D + 258°
(c, 1, 0 Aceton) Analyse : (C16H13Cl3O5) ber.: C 49,1; H 3,35; Cl 27,15 gef.: C
49,5; H 3,4; Cl 27,2% Beispiel 14 Umsetzungen mit 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,
4'-dion (IIA) a) Mit Methanol 0, 36 g Chlorverbindung (IIA) wurden in 14,0 ml heißem
Methanol und 1, ,8 ml 2n-Na2CO3-Lösung gelöst und 5, 4 ml Wasser zugegeben. Die
Mischung wurde 5 Minuten am Rückfluß erhitzt und abgekühlt und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0s3 g Griseofulvin, F. 218-222°C,
(keine Erniedrigung mit einer authentischen Probe) [α]D20°C +330° (c=1,0 Aceton).
b)
Mit Äthanol Eine Losung von 1, 0 g ehlorverbindung IIA in 30 ml absolutem Äthanol,
welches suspendiert trockenes Kaliumcarbonat (1,0 g) enthielt, wurde 45 Minuten
lang gerührt und am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft
und der Rückstand mit Essigsäureäthylester und mit Wasser behandelt. Die organische
Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der durch Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert
und ergab 0,4 g 7-Chlor-4,6-dimethoxy-2'-äthyoxy-6'-ethylgris-2'-en-3,4'-dion.
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F.= 203-206°C, [α]D20°C +317° (c = 1,0 Aceton). (Grove et al.,
J.C.S., 1952, 3983 geben einen F.= 205-6°, [α]D20°C + 316° (c = 0, 98 Aceton).
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Beispiel 15 Umsetzungen mit 7*4'-Dichlor-4, 6-dimethoxy-6'-methylRris-3'-en-3,2'-dion
(IIB) a) Mit Methanol Eine Lösung aus 0, 36 g Chlorverbindung IIB in 10 ml Aceton
und 5, 0 ml Methanol wurde mit trockenem Kaliumcarbonat (0, 25 g) bei Raumtemperatur
30 Minuten lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand mit
Essigsäureäthylester und Wasser behandelt. Die organigche Schicht wurde mit Wasser
gevaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet-und zur Trockene eingedampft, Der Rückstand
wurde mit Äther verrieben und der feste Stoff abfiltriert und gab praktische reines
Isogrise/ofulvin (0,16 g), F.-197-199°C. Die Struktur wurde durch Vergleich der
Infrarotspektren bestätigt. b) Mit Phenol Eine Lösun aus 0, 36 g Chlorverbindung
IIB in 10 ml Methyläthylketon mit einem Gehalt von 0, 15 g Phenol wurde. gerührt
und mit trockenem Kaliumearbonat (0, 5 g eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt
der Rückstand mit Essigsäureäthylester
und Wasser behandelt, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und verdampfte Umkristallisstion des Rückstandes ausÄther ,<' ergab
0,3 g 7-Chlor-4, 6-dimethoxy-6'-methyl-4'-phenoxygris-3'-en-3, 2'-dion, Fo 206-208°C
Umkristallisation aus Äthanol ergab lange Nadeln der reinen Probe, F.= 206,5- 209°C,
[α]D20°C + 93,5° (c = 0*5 Aceton) Analyse:(CCl) Ber.: C 63,7; H 4,6; Cl 8,6%
gef.: G 63,2; H 4,7; Cl 8,58% Beispiel 16 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-phenoxygris-2'-en-3,4@
dion a) Eine Lösung von 174 g Natriumphenoxyd(1,5mMol) (hergestellt nach dem Verfahren
von Kornblum et al. J. Amer. Chem. Soc. 1959, 81, 2705) in 2,0 ml Diäthylenglykoldimethyläter
wurde mit einer Losung von 350 mg 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,4'-dion
(1, 0 mMol) in 1, 5 ml desselben Lösungsmittels vermischt und die Mischung auf dem
Danpfbad 20 Minuten lang erhitzt. Die Mischung wurde rasch trüb und eine bemerkenswerte
Menge Feststoff. schied sicli am Ende der Erhitzung ab. Die bgekühlte Mischung wurde
mit Essigsüureäthylester verdünnt und mit vnrdunnter Natriuchydroxylosung gewaschen
und anschließend viermal mit Wasser. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und ergab 420 mg
7-Chlor-4-X6-dimethoxy-6'-methyl-a'-phenoxygris-2'-en-3,4'-dion in Form einer gummiartigen
Masse. b) 0,356Natriumphenoxyd(3mMol)würdez;ueinerLosungvonOTOg 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,4-'dion
in trockè-. nem Aceton (10 ml) (2mI. Iol) zugegeben. Die Losung wurde sehr rasch
trüb
und wurde nach einer halben Stunde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Das Produkt wurde gesammelt und wie vorstehend beschrieben
gewaschen und die Lösung in Essigsäureäthylester durch eine Säule aus 20 g aktiviertem
AluminiumoxUrd gegeben und dann zur Trockene eingedampft, wobei sich 0, 70 g 7-Chlor-4
6-dimethoxy-6'-methyl-2'-phenoxygris-2'-en-3, 4'-dion als weißen Schaum ergaben,
der nicht kristallisiert werden konnte, jedoch das erwartete Infrarotspektrum ergab.
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Beispiel 17 7-Ohlor-46-dimethoxy-6'-methyl-2'-tHDphenylgris-2'-en-3,4'-dion
Eine Mischung aus 0,35 g 7, 2'-Dichlor-4, 6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3, 4'-dion,
0, 2 ml Thiophenol, 0,50 g trockenem Kaliumcarbonat und 10 ml Aceton wurde gerührt
und während einer Halben Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand in Essigsäureäthylester und Wasser gelöst. Die
organische Phase wurde zweimal mit 2n-Natriumhydroxydlesung und dann zweimal mit
Wasser gewaschen und die Waschfliissigkeiten zurückextrahiert mit Essigsaureäthylester.
Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und von
eventuellem restlichen Thiophenol befreit, indem sie durch eine Seule aus ca 20
g aktiviertem Aluminiumoxyd gegeben wurden. Durch Verdampfung des Lösungsmittels
und nachfolgende Verdampfung mit trockenem Äther wurden 0932 g 7-Chlor-4, 6-dimethoxy.-6'-methyl-2'-thiophenylgris-2'-en-3,
4'-dion in torm eines weißen Schaumes erhalten, welcher nicht kristallisiert werden
konnte Jedoch das erwartete Infrarotspektrum aufwies.
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Beispiel 18 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-4'-thiophenylgris-3'-en-3,2'-dion
1,0 g 7,4'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-dion vurden in 50 ml wa.
rmem trockenem Aceton gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. 0, 60 ml Thiophenol
und 0,80 ml Triäthylamin wurden zugegeben, wodurch eine praktisch sofortige Ausfällung
des Triäthylaminlydrochlorids verursacht wurde. Nach 10 Minuten wurde der feste
Stoff bfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und verworfen. Das Filtrat vurde zur
Trockene verdampft und der Rückstand in Äthylessigester nit Natriumhydroxylösung
und tasser gewaschen, wobei zurückgewaschen yurde. Verdampfung der über Magnesiumsulfat
getrockneten Lösung erdan ab ca 1,2 g Rohprodukt, welches zweimal aus Nitromethan
umkristalli-3iert wurde und 0, 45 g reines 7-Ghlor-4, 6-dimethoxy-6'-methyl-4'-chiophenylgris-3'-en-3,2'dion
in Form reiner 1Tadeln ergab, Doppel-F. 230° und 234-6°.
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Analyse: 9C22H19O5ClS) ber.: C 61,32; H 4,41; S 7,42% bef.: C 61,03;
H 4,63; S 7,38% Beispeil 19 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thiobenzylgris-2'-en-3,4'-dion
0, 60 ml Benzylmercaptan und 0, 80 ml Triäthylamin wurden zu einer Lösung aus 1,0
g 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,4'-linn in 25 ml Aceton zugegeben.
Nach Stehen über Yacht bei Raumtemperatur wurden die Kristalle von Triäthylaminhydrochlorid
abfiltriert ind mit wenig Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem
) ruak zur Trockene eingedampft undder Rückstand in Essigsäureäthylaster mit Natriumhydroxydlösung
gewaschen, wobei zurückgewaschen wurde.
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Verdampfung der über Magnesiumsulfat getrockneten Lösung ergab einen
etwas klebrigen festen Rückstand, der mit trockenem Äther verrieben wurde, dann
filtriert und mit trockenem Äther gewaschen wurde (1,11g FF. 207-210°). umkristallisation
aus Essigsäureäthylester ergab 0, 75 g reines 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thiobenzylgris-2'-en-3,
4'-dion, F. 210-212°.
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Analyse : (C23H21O5ClS) ber.: C 62,08; H 4,76; Cl 7,97% gef.: C 61,91;
H 4,81; Cl 7,94% Beispiel 20 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-4'-thiobenzylgris-3'-en-3,2'-dion
1,0 g 7,4'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-dion wurde in 50 ral warmem
Aceton Gelöst und auf Raumtemperatur abgekulilt.
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0,6 ml Benzylmercaptan und C, 8 ml Triäthylamin wurden zugegeben.
Triäthylaminhydrochlorid begann sich innerhalb etwa von 5 Minuten abzuscheide. Nach
24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das TriäthylaminhydrocHbrid abfiltriert und
mit wenig Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene
verdampft und der Rückstand in Eesigsaureäthylester mit Hatriumhydroxydiösung und
Wasser gewaschen. Verdampfung der über I, Iagnesiumsulfat getrockneten Lösung ergab
1, 5 g einer gummiartigen Masse, die beim Stehen in Äther nicht <t zur Kristallisation
zu bringen war. Eine Probe in warmem Isopropanol schied sich in Form eines amorphen
festen Stoffes ab, der beim Verreiben mit Äther kristallisierte und durch Einbringen
der Materialmaäse in Isopropanol ergab sich das Rohprodukt in Form von losen Nadeln
(0 78 g), , F.= 143-8°. Umkristallisation aus 15 ml heißem Methanol ergab 0, 50
g reines 7-Chlor-4 6-dimethoxy-6'-methyl-4'-thiobenzylgris-3'-en-3,2'-dion, F. 145-147,5°.
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Analyse : (C23H2105clS) ber.: C 62,08; H 4,76; Cl 7,97% gef.: C 61,79;
H 4,80; Cl 7,98% Beispiel 21 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-(ß-diäthylamino)-thioäthylgris-2'-en-3,4'-dion-hydrochlorid
Eine Lösung aus 0, 45 g PJ-Diäthylaminoäthanthiol und 30 ml Aceton (trockenem) wurde
mit einer Lösung aus 1, 08 g 7,2'-Dichlor-4, 6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,4'-dion
in 30 ml trockenem Aceton vermischt. 0, 84 ml Triäthylamin wurden zugegeben und
die Mischung bei Raumtemneratur 24 Stunden stehengelassen. Das Triätllylaminhydroc
; ilorid wurde abfiltriert und mit wenig Aceton gewaschen und das Filtrat im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand in Essigsäureäthylester wurde mit Wasser,
Natriumcarbonatlösung und V/as'er gewsaschen, über Magnesiumsulft getrocknet und
zur Trockene verdampft.
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Der hinterbliebene Schaum kristallisierte bein Verreiben mit Äther
(0,83 g), F. 133,5 - 135,5°. Die Base wurde in 12 ml warmen Äthanol gelöst und mit
e@nem gerin fügigen Uberschuß einer gesättigten Dhlorwasserctofflösung in Äthanol
behandelt. Die Kristalle (0, 71 g) P. 222-3° (Zers.), die sich abschieden, ergaben
bei Umkristallisation aus Äthanol 0,45 g reines 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-(ß-diäthylamino)-thioäthylgris-2'-en-3,4'-dion-hydrochlorid,
F.= 231-3° (Zers.).
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Analyse : (C22H29O5NCl2S) ber.: C 53,87; H 5,96; Cl 14,46% gef.: C
54,26; H 6,24; Cl 14,45%
Beispiel 22 7-Ghlor-4, 6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thioäthylgris-2'-en-3,4'-dion
Eins Lösung aus 0,72 g 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylw gris-2'-en-3, 4'-dion,
0, 30 ml Athanthiol und 0, 70 ml Triäthylamin in 20 mltrockenemAceton wurde bei
Raumtemperatur 40 Stunden stehen gelasse. Nach 16 Stunden hatten sich lange Nadeln
von Triathylaminhydroohlorid abgeschieden. Die Mischung wurde unter verminderten
Druck zur Trockene eingedampft und der Ruclrstend in Essigsaureuns tliylester und
Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und aufeinanderfolgend mit
Wasser, n-Salzsäure, Wasser, n-Natrimcarbonatlösung und Wasser gewaschen, wobei
sämtliche Waschflüssigkeiten zurückgewaschen wurden. Verdampfung der über Magnesiumsulfat
getrockenten Lösung unter nachfolgender Verdampfung mit trockenem Ather ergab e@nen
rohen, etwas klebrigen festen Stoff f (0, 82 g). Verreibung mit Äther ergab 0,50
g eines festen Stoffes, Ie 172,179°, der nach zweimaliger Umkristallisation aus
Äthanol 207 mg reines 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thioäthylgris-2'-on-3 ;
4'-dicn, F. = 185-187° ergab, mit dem erwarteten Infrarotspektrum. +475°(oAceton)
Analyse : (C18H19ClO5S) ber.: C 56,45; H 5,0; Cl 9,3; S 8,4% gef.: C 56,5; H 5,1;
Cl 9,3; S 8,3% Beispiel 23 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-4'-thioäthylgris-3'-en-3,2'-dion
0,36 g 7,4'-Dichlor-4,6-dmethoxy-6'-methylgris-3'-en-3,2'-di. n wurdenin 20 ml warmem,
trockenen Aceton gelöst und auf Raumtemper@tur abgekühlt. 0,15 ml @thanthiol und
0,35 ml Triäthylamin wurden n zugegeben und die Mischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur
stehengelassen.
Das Triäthylaminh@drochlorid wurde abfiltriert 'und* mit wenig Aceton gewaschen
und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde
in Äthylessigester aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure, Jasner, l'fatriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Verdampfung der Essigsäureäthylesterlösung unter nachfolgender
Verdampfung mit trockenem Äther ergab 0, 38 g eines Schaumes, welcher bald beim
Verreiben mit licher kristallisierte (0,29 g), F.= 172,5-176,5°, Umkristallisation
aus 10 ml Äthanol ergab 208 mg reines 7-Chlor-4, 6-dimethoxy-6'-methyl-4'-thioäthylgris-3'-en-3,2'-dion
in Form langer H@deln, F.= 177-9° [α]D20 +236° (c, 1,0 in Aceton). analyse:
(C18H19O5ClS) ber.: C 56,45; H 5,00; Cl 9,26% gef.: C 56,40; H 4,95; Cl 9,35% Beispiel
24 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thiomethylgris-2'-en-3,4'-dion Etwa 1,0 g
Meth@nthiol und 1,05 ml Triäthylein wurden zu einer Lösung aus 1,08 g 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,4'-dien
in 50 ml trockenem iicetca n zugegeben. nach 40 Stunden bei. Raumtemperatur, wurde
die Mischung, die lange Nadeln aus Triäthylaminhydrochlorid enthielt, unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufeinanderfolgend
mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumoarbonatlösung und Nasser gewaschen.
Die Verdampfung der über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformlösung ergab einen
festen Stoff, der mit Äther verrieben und gewaschen kurde (1,06g),F.
-
=243 5-248°. Umkristallisation aus Nitromethan ergab 0, 71 g reines
7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thiomethylgris-2'-en-3,4'-dion,
Fo
251-3°, [α] +5°°° (c, 1, 0 Aceton).
-
Analyse : (C17H17O5ClS) ber.: C 55,36; H 4,65; Cl 9,61% gef.: C 55,08;
H 4,54; Cl 9,79% BeisDiel 25 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thioallylgris-2'-en-3,4'-dion
Eine Lösung aus 1,08 g 7, 2'-Dichlor-4, 6-dimet@o @y-6'-methylgris-2'-en-, 4'-dion,
0, 50 ml Allylmerca-ntan und 1, 05 ml Triäthylarsin in 30 ml trockenem Aceton wurde
16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung, die viel Triäthlaminhydrochlorid
enthielt, wurde zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft und der Räckstand
in Essigsäureäthylester mit Wasner, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdännter Hatriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen.Durch Verdam fung der getrockneten Essigsäureäthylesterlösung
; erliellt man 1,21g eines festen Stoffes, der mit hther verrieben und @ @ewaschen
wurde (0, 94 g), , F. 150-151,5°, Umkristallisation aus 15 ml athanol ergeb C,71
g relnes 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thioallylgris-2'-en-3,4'-dion, F. 153-4°.
[α]D +443° (c, 1, C Aceton). analyse: (C19H19O5ClS) ber.: C 57,78; H 4,85;
Cl 8,98% gef.: C 57,68; H 4,79; Cl 9,28% Beispiel 26 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thiopropylgris-2'-en-3,4'-dion
Eine Löst us 1, 08 g 7 2'-Dicillor-4, 6-dimethoxy-6'-methylgris -2'-en-3, 4'-dion,
n-Propylmercaptan (0, 5 ml) und 1, 05 ml Triäthylamin in 50 ml trockenem Aceton
wurde 24 Stunden am Rücfluß er-,
hitzt und dann bei Raumtemperatur
24 Stunden stehengelassene Die . Reaktionsmischung wurde auf ein kleines Volumen
eingedampft, Essigsäureäthylester und Wasser zugegeben und die organische Schicht
mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen.'Die
iiber Magnesiumsulfat getrocknete organische Phse@wurde zur Trockene eingedampft
und der Rückstand in Benzol auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die späteren Fraktionen
wurden vereinigt, zurTrockene eingedampft und der Riickstand aus Äthanol umkristallisierts
wsobei sich 7-Chlor-4, 6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thiopropylgris-2'-en-3,4'-dion ergab,
F#=164,6°, F.= 166,5-168°, [α]D +459° (c, 1,0 Aceton).
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Analyse : (C19H21ClO5S) ber.: C 57,5; H 5,3; Cl 8,9% gef.: C 57,8;
H 5,3; Cl 9,0% Beispiel-27 7-Chlor-4, 6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thiobutylgris-2'-en-3,
4'-dion Eine Lösungaus1, 08 g 7,2'-Dichlor-4,6-dmethoxy-6'-methylgris-2'-en-3, 4'-dion,
0,6 6 ml n-Butylmercaptan und 1, 05 ml Triäthylamin in 50 ml trockenem Aceton wurden
24 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gehalten
Die Reaktionsmischung wurdeç genauso-wie beim Propylanalogen aufgearbeitet und der
Rückstand auf Aluminiumoxyd in Benzol chromatographiert. Eluierung mit 5% Essigsäureathylester/Benzol
ergab etwas unverändertes Ausgangsmaterial, worauf mit 10%Essigsäureäthylester/Benzol
7-Chlor-4, 6-dimethoxy-6'-methyl-2'-thiobutylgris-2'-en-3, 4'-dion erhalten wurde,
das nach umkristallisation aus Äthanol einen F. 154,5-156,5° zeigte. [α]D
+429° (c, 1,0 Aceton) Analyse: (C20H23ClO5S)
ber.: C 58,5; H 5,65;
Cl 8,6% gef.: C 58,6; H 5,95; Cl 8,6% Beispiel 28 7-Chlor-4., 6-dimethoxy-6'-methyl-4'--piperidinogris-3'-en-3,2'-dion
5 g 4'-Enolchlorid in 50 ml Piperidin wurden bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
Die Reaktionsmischung wurde in 250 ml 2n-HCl gegossen und der erhaltene braungelbe,
feste Stoff durch Filtration abgetrennt. Extraktion des Filtrates mit Essigsäureäthylester
ergab weiteres Material, wodurch die gesamte Rohausbeute auf 5,5 g gebracht wurde.
Zwei Umkristallisationen aus Xthanol ergaben 4X4 g (77%) der 4'Piperidino-Verbindung,
F.=185-190°, [α]D +415° (c 1, 0 in Aceton).
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Analyse: (C21H24ClNO5) ber.: C 62,15; H 5,9; n 3,45; Cl 7,97% gef.:
C 61,9; H 6,05; n 3,1; Cl 8,6% Beispiel 29 7-Chlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-4'-pyrollidinogris-3'-en-3,2'-dion
5 g 4'-Enolchlorid wurden in 50 ml Pyrollidin unter Armeentwicklung-gelöst. Die
Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in
350 ml verdünnte Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und das Filtrat
Mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das gesamte Rohprodukt wurde zweimal aus Äthanol
umkristallisiertunderab2,65g-(48%)4'-Pyrollidino-Verbindung, F.= 248-253°, [α]D
+319° (c, 1,2 in Aceton) Analyse: (C20H22ClNO5) ber.: C 61,3; H 5,7;N 3,6; Cl 9,1%
gef.: C 61,0; H 5,85; N 3,3; Cl 8,7% . ,