DE1443271C3 - Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von normalen (I) und Isoenolchloriden (II) von Grisansäuren bzw. dieser einzelnen Verbindungen sowie das normale Enolchlorid der Grisansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von normalen (I) und Isoenolchloriden (II) von Grisansäuren bzw. dieser einzelnen Verbindungen sowie das normale Enolchlorid der GrisansäureInfo
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Description
(D
bzw.
O H
(II)
25
in denen der Ring A gegebenenfalls durch ein Chloratom in der 7-Stellung und durch niedere
Alkoxygruppen in den 4- und 6-Stellungen substituiert ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man die entsprechende Grisansäure mit Phosphoroxychlorid umsetzt und gegebenenfalls
das erhaltene Gemisch in an sich bekannter Weise in die beiden Komponenten trennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß destilliertes und kurz vor Gebrauch
mit 0,1 bis 2,5 Volumprozent Wasser vermischtes Phosphoroxychlorid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart
von Lithiumchlorid oder Magnesiumchlorid durchführt.
4. Normales Enolchlorid der Grisansäure der Formel
OCH3
H3CO
Cl H
(U)
in denen der Ring A gegebenenfalls durch ein Chloratom in der 7-Stellung und durch niedere Alkoxygruppen
in den A- und 6-Stellungen substituiert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende
Grisansäure mit Phosphoroxychlorid umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Gemisch in an
sich bekannter Weise in die beiden Komponenten trennt. Eine niedere Alkoxygruppe weist beispielsweise
1 bis 5 Kohlenstoffatome auf.
Ferner betrifft die Erfindung das normale Enolchlorid der Grisansäure der Formel
45 OCH3
Cl H
H,C0
Griseofulvin ist ein antifungizides Antibioticum, das seit einiger Zeit Bedeutung bei der Behandlung
von verschiedenen durch Fungi bedingten Störungen bei Mensch und Tier erlangt hat. Das Antibioticum
Die erfindungsgemäße Halogenierungsreaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
ausgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Benzol, Toluol, Aceton, Methyläthylketon,
Essigsäureäthylester.
Da Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur flüssig ist, kann es im Überschuß angewandt werden und
als Reaktionsmedium dienen, wodurch sich die Verwendung von zusätzlichen Lösungsmitteln erübrigt.
Zur Erzielung optimaler Ausbeuten ist die Verwendung von frisch destilliertem Phosphoroxychlorid
3 4
erforderlich, dem 0,1 bis 2,5 Volumprozent Wasser mit Natriumphenoxyd in Aceton und Chromato-
und vorzugsweise 1 % vor dessen Einsatz zugegeben graphie an Aluminiumoxyd/Essigsäureäthylester):
wurden. Botrvtis allii 4
Die Ausbeute an normalem Enolchlorid kann durch ηλ J „ .""'Y' "
-
Zusatz von Lithium- oder Magnesiumchlorid zur 5 °°™|?,"s SSr
>?
Reaktionsmischung verbessert werden. Beispielsweise thielaviopsis Licola '. \'.'.'.'.'.'. ".'.'.'.'.'.'. 4
werden mit Lithiumchlorid zusammen mit etwas F
Wasser 60% des normalen Enolchlorids und 40% . 2. 7-Chlor-4,6-dimethoxy-2'-thiophenyl-6'-methyldes
Isoenolchlorids erhalten, wie durch infrarotspek- gris-2'-en-3,4'-dion (weißer nicht kristalliner Schaum,
troskopische Analyse bestätigt wurde. Die Menge an io erhalten worden aus IA, Thiophenol und Kaliumnormalem Enolchlorid, die schließlich durch Um- carbonat in Aceton, durch Verdampfen des Acetons,
setzung mit Girard-P-Reagens isoliert wurde, beträgt Aufnahme des Rückstands in Essigsäureäthylester
50% der Theorie, während in Abwesenheit von und Wasser, Waschen mit 2n-NaOH-Lösung und
Lithiumchlorid nur 25% eines jeden Enolchlorids Chromatographie an Aluminiumoxyd/Essigsäureerhalten
wurden. Durch Zusatz von Magnesium- 15 äthylester): chlorid werden ähnlich hohe Ausbeuten erzielt. Botrytis cinerea 2
Die Verwendung dieser anorganischen Chloride · ·· ■ · ·
bewirkt jedoch auch eine Verbesserung der Aus- 3. 7-Chlor-4,6-dimethoxy-2'-thioäthyl-6'-methyl-
beute und eine Erleichterung der Aufarbeitung der gris-2'-en-3,4'-dion (F. 185 bis 187°C):
Iso-Enolchloride. · 20 Botrytis allii 8
Das Gemisch der erhaltenen normalen und Iso- Alternaria tenuis 2
enolchloride kann in üblicher Weise z. B. durch Cercospora melonis
2
Chromatographie, fraktionierte Kristallisation oder Sclerotinia fructigena
8
Verwendung von Girard-Reagenzien getrennt werden. Aspersillus niger ····■· ^
Beispielsweise wird das Reaktionsprodukt aus dem . 25 . pUsarmm nivale
2
Reaktionsgemisch durch Extraktion mittels eines Tll· ,„ . · Koo;"~i„
1
. , 6 T.. ... . . ■_,, - , · Thielaviopsis basicola 2
organischen Losungsmittels, wie Chloroform, nach- . , .
folgendes Waschen mit verdünntem Alkali und Was-/ 4. 7-Chlor-4,6-dimethoxy-2'-thiobenzyl-6'-methyl-
ser und Verdampfen des Lösungsmittels in einfacher gris-2'-en-3,4'-dion (F. 210 bis 212° C):
Weise isoliert und dann das erhaltene Gemisch der 30 _ Botrvtis allii 4
beiden Enolchloride in üblicher Weise, z. B. an Alu- ' Sclerotinia fructigena''.]'.[':':]'.'.'.'.'.'.'/. 2
mmiumoxyd chromatographiert ^ Glomerella cingulata 2
Geeignete Losungsmittel zur Aufbringung des Pro- Aspergillus niger
> 1
duktes auf das Absorbens sind z. B. Benzol oder v B B :"
Toluol. Für die Eluierung eignen sich Mischungen 35 Die betreffenden 2'-Äther des normalen Enolchlo-
von Benzol und Essigsäureäthylester. Im allgemeinen rids der Grisansäure weisen somit eine wesentlich
wird die 4'-Chlorverbindung (Isoenolchlorid) zuerst bessere Hemmwirkung auf als das Griseofulvin,
eluiert,. während die 2'-Chlorverbindung (normales R ■ ■ 1 1
Enolchlorid) als zweite Fraktion erscheint. eispie
Die Verfahrensprodukte werden zur Herstellung 40 Zu 100 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid
von Griseofulvinanalogen verwendet. Das Chloratom wurde 1,0 ml Wasser zugegeben und die Mischung
in der T- oder 4'-Stellung der normalen oder der bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die gesamte
Isoenolchloride ist reaktionsfähig und kann beispiels- Reaktion beendet war. Nach Zugabe von 17,0 g
weise in üblicher Weise mit Alkoholen, Thiolen und feingepulverter Griseofulvinsäure wurde die Mischung
Aminen zu entsprechenden Äthern, Thioäthern und 45 auf dem Dampfbad 20 Minuten erhitzt, wobei diese
Aminen umgesetzt werden. Säure nach etwa 7 Minuten in Lösung gegangen war.
Es wurde gefunden, daß die aus dem normalen Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und
Enolchlorid der Grisansäure hergestellten 2'-Alkyl- die Hauptmenge des Phosphoroxychlorids im Va-
thio-, Alkenylthio-, Aralkylthio- und Arylthioäther kuum entfernt. Der gummiartige Rückstand wurde
oder der 2'-Aryloxyäther, vorzugsweise der Äthyl- 50 in Chloroform aufgenommen und die Chloroform-
thio-, Benzylthio-, Phenylthio- oder Phenoxyäther lösung mit Wasser, 2n-Natriumcarbonatlösung und
überraschenderweise eine größere Aktivität gegen- nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesium-
über einer Anzahl Pflanzenpathogene besitzen als sulfat getrocknet und anschließend zur Trockne ein-
die aus dem Isoenolchlorid hergestellten entsprechen- gedampft. Der feste Rückstand (14,0 g) wurde in
den Verbindungen und als das Griseofulvin selbst. 55 Benzol gelöst und auf neutralem Aluminiumoxyd
In Vergleichsversuchen gegenüber Griseofulvin (500 g) chromatographiert. Die Eluierung mit 5%
wurde die antifungizide Wirkung einiger entspre- Essigsäureäthylester enthaltendem Benzol gab zuerst
chender Äther geprüft. Nachstehend sind die Ergeb- das 7,4'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-3'-en-
nisse dieser Versuche zusammengestellt, wobei die 3,2'-dion (IIA). Nach Umkristallisation aus Essig-,
aufgeführten Zahlen die antifungizide Wirksamkeit 60 säure fielen 4,8 g (27,0%) der Verbindung HA vom
der betreffenden geprüften Verbindungen, bezogen F. 248 bis 2500C, [a]? 0 oC = +278° (c = 1,0 Aceton)
auf das Griseofulvin (=1) darstellen und die durch an.
vergleichende Messungen der minimalen Inhibitions- Die weitere Eluierung mit 5% Essigsäureäthylester
konzentrationen ermittelt wurden. enthaltendem Benzol und anschließende Eluierung
1. 7-Chlor-4,6-dimethoxy-2'-phenoxy-6'-methyl- f>? mit 20% Essigsäureäthylester enthaltendem Benzol
gris-2'-en-3,4'-dion (weißer nicht kristalliner Schaum, ergab das 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-
erhalten worden durch Umsetzung von ,7,2'-Dichlor- 2'-en-3,4'-dion (IA). Durch Umkristallisation aus
4,6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,4'-dion (IA) Tetrachlorkohlenstoff und Trocknen bei 100° C im
Vakuum wurden 4,3 g (24,0%) der Verbindung IA vom F. 198 bis 20O0C, [«]!?"c = +370° (c = 1,0 Aceton)
erhalten.
Zu 100 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid wurde 1 ml Wasser zugegeben und anschließend 17 g
trockenes Lithiumchlorid und 17 g Griseofulvinsäure. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad 20 Minuten
erhitzt und der Überschuß an Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurden
langsam 200 ml Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 20° C gehalten wurde. Die Lösung
wurde 1 Stunde gerührt, danach filtriert und das feste Produkt mit Wasser, Natriumbicarbonat und
nochmals mit Wasser gewaschen. Nach der Trocknung über Silicagel wog das erhaltene Realftionsprodukt
17,7 g, F. 201 bis 2120C, [«]?>
= +334,5° (c = 1 in Aceton).
5 g dieses Produktes wurden in 50 ml Äthanol und 5 ml Essigsäure, welche 2,1 g Girard-P-Reagens
enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 15 Minuten am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in wäßrige Natriumbicarbonatlösung
(10 g in 300 ml) gegossen. Durch Extraktion mit Essigsäureäthylester wurden 2,2 g
7,4' - Dichlor - 4,6 - dimethoxy - 6' - methylgris - 3' - en-3,2'-dion vom F. 248 bis 250° C erhalten. Die wäßrige
Lösung wurde mit 200 ml 2n-Schwefelsäure angesäuert und mit 400 ml Essigsäureäthylester 4 Stunden
gerührt. Die Essigsäureäthylesterschicht wurde dann mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals
mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es wurden 2,4 g 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methylgris-2'-en-3,4'-dion
vom F. 198 bis 2000C erhalten.
B e i s ρ i e 1 3
Eine Mischung aus 0,85 g Griseofulvinsäure, 1,4 g Magnesiumchlorid und 5,0 ml Phosphoroxychlorid
wurde auf dem Dampfbad 20 Minuten erhitzt und das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum
abgezogen. Dem Rückstand wurden langsam 10 ml Wasser zugefügt, wobei die Temperatur unter 2O0C
gehalten wurde. Nach 1 stündigem Rühren wurde die Lösung filtriert und der Niederschlag mit Wasser,
Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Silicagel wurde
das erhaltene Enolchloridgemisch der Infrarot-Analyse unterzogen, wobei sich ergab, daß dieses 60% 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy-6'-methyl-gris-2'-en-3,4'-dion
(IA) enthielt.
Eine Mischung von 3,4 g Griseofulvinsäure, 3,4 g Lithiumchlorid und 4 ml Phosphoroxychlorid in
17 ml Toluol wurde unter Rühren auf dem Dampf-'bäd;3'Stunden
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser
und Essigsäureäthylester versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Unveränderte Griseofulvinsäure (0,58 g) wurde durch ' Ansäuern der alkalischen Phase zurückgewonnen.
Aus der Essigsäureäthylesterschicht wurden nach Verdampfen des Lösungsmittels 2,95 g des Enolchloridgemisches
erhalten.
Das Gemisch wurde in 50 ml Äthanol und 5 ml Essigsäure, die 2,1 g Girard-P-Reagens enthielt, gelöst.
Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in wäßrige Natrium-bicarbonatlösung
(10 g in 300 ml) gegossen. Durch Extraktion mit Essigsäureäthylester wurden 1,2 g 7,4'-Dichlor-4,6-dimethoxy
- 6' - methylgris - 3' - en - 3,2' - dion (II) vom F. 248 bis 2500C, [α]?"0= +278° (c = 1,0 in '
Aceton) erhalten.
Die wäßrige Lösung wurde mit 2n-Schwefelsäure
(200 ml) angesäuert und mit 400 ml Essigsäureäthylester 4 Stunden gerührt. Die Essigsäureäthylesterschicht
wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, und nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 1,63 g 7,2'-Dichlor-4,6-dimethoxy
- 6' - methylgris - 2' - en - 3,4' - dion (I) vom F. 198 bis 200°C, [α]?"0 = +370° (c = 1,0 in
Aceton) erhalten.
B e i s ρ i e 1 5
Eine Mischung aus 1,7 g Griseofulvinsäure, 1,7 g Lithiumchlorid, 2 ml Phosphoroxychlorid und 10 ml
Aceton wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum
entfernt. Zu dem Rückstand wurden langsam 20 ml Wasser zugefügt, wobei die Temperatur unter
20° C gehalten wurde. Nach lstündigem Rühren wurde die Lösung filtriert und das feste Produkt mit
Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Enolchloridgemisch
(1,4 g) wurde über Silicagel getrocknet. Die Infrarot-Spektroskopie ergab, daß das Produkt 70% des
7,2' - Dichlor - 4,6 - dimethoxy - 6' - methylgris - 2' - en-3,4'-dion enthielt.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von normalen (I) und Isoenolchloriden (II) von
Grisansäuren bzw. dieser einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formeln
CI H
findet auch Verwendung in der Landwirtschaft und im Gartenbau. Nach der Einführung von Griseofulvin
als wichtiges antifungizides Mittel erlangte die Herstellung von chemischen Analogen des Griseofulvins
beträchtliches Interesse.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von normajen (I) .und Isoenolchloriden
(II) von Grisansäuren bzw. dieser einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formeln
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| GB15818/60A GB981521A (en) | 1960-05-04 | 1960-05-04 | New analogues of griseofulvin and their preparation |
| GB3624760 | 1960-10-21 | ||
| GB3624460 | 1960-10-21 | ||
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1961
- 1961-05-03 BE BE603365A patent/BE603365A/fr unknown
- 1961-05-03 CH CH515761A patent/CH428763A/de unknown
- 1961-05-04 DE DE19611543632 patent/DE1543632A1/de active Pending
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |