DE1768304C3 - Neue 2 a, 3 a-Epithioandrostan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Präparate - Google Patents

Description

OR"

R'

as

bedeutet, worin R' ein WasscrstolTatom. eine Alkyl-Gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine AlkenyI-Gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinyl-Gruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und R" ein Wasser- yj stoffatom, eine Acyl-Gruppe einer Carbonsäure mit höchstens 13 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls in 1 -Stellung mit einem Alkoxy-Rest substituierte Cycloalkyl-Gruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen ist, und die Schlangenlinie (|) bedeutet, daß >- oder //-Konfiguration vorliegen kann.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel m>

45

5^Ü

worin X, R und die Schlangenlinie (j| die oben angegebene Bedeutung besitzen. Y eine llydroxyl-Gruppe, ein Haiogenatom, eine Acyloxy-Gruppe einer Carbonsäure mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkansulfonyloxy-Gruppe mit hoch- s.s stens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxy-Gruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, die durch eine inert.; Gruppe substituiert sein kann, ist und Z eine Cyano-Gruppe oder eine Acy I-Gruppe einer niedrigmolekularen Carbonsäure mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, die eine Thiocarbonyl-Gruppe enthalten kann, ist. in einem inerten Lösungsmittel mit einer Base umsetzt und das erhaltene Produkt gewünschten-FaIIs an der I7-Stellung innerhalb des Definitions- (>s bereichs des Restes X weiter umsetzt

3. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren in den

Ansprüchen I bis 2 beanspruchten Verbindungen neben einem herkömmlichen pharmazeutischen Trauer.

ίο Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von 2,,J_n-Epilhiosteroidcii sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel aus ihnen.

Gegenstand der Erfindung sind 2,3-Epithioandro· stan-Derivate mit einer Alkylgruppe in d:r 7«,7,;- oder H//-Stellung der allgemeinen Formel

II

worin R eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoffatom, eine Ketalgruppe oder ein Rest

OR"

bedeutet, woiin R' ein Wasserstolfatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 KohlenstolTatomen oder eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und R" ein Wasserstoffatom, eine Carbonsäureacylgruppe mit höchstens 13 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls in I'-Stellung mit einer AIkoxygrtippe substituierte Cycloalkylgruppe mit höchstens IO Kohlenstoffatomen ist, und die Schlangenlinie (|) bedeutet, daß *- oder //-Konfiguration vorliegen kann.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind

2i«,3«-Eipilhio-7ii-inelhyl-5(i-androstan-l7-oii,

2«.3fi-Epilhio-7,</-methyl-5<i-androstan · 17-on,
<,3>i-Epithio-7ft-methyl-5«-androstan-17//-oI.
(,.lu-Epithio^/Z-methyl-SK-androstan-17//-ol,
<,3«-Epithio-7fi-äthyl-5u-androstan-17//-ol,
i,3ii-Epithio-7//-älhyl-5(i-androstan-l7//-oI,

2i(,3i(-Epithio-7ii-propy l-Su-androstan-17//-ol,

2>/,3<t-Epithio-7ii. 17n-diincthyl-5ii-andro.stan-

17//-O1,

2./.3«-Epithio-7//,I7«-dimethyl-5fi-androstan-

I7//-OI.

2ii,3n-Epithio-7i«-methyl-l7i(-äthinyl-5ii-

androstan-l7//-ol.

2<i.3«-Epithio-7//-melhyl-17n-älhinyI-5«-

androstan-l7//-iil.

2ii.3ii-Epithio-7fj-methyi-17r/-vinyl-5i!-androstan-

68 304

2«.3u-Epithio-7/i-methyl-l7.i-vinyl-;i,i-androsian-17/i-ol,

2.i,3.i-Epithio-7/i-äthyl-l7/i-vin>l-5,<-aiKlrostan-17/ί-οΙ,

2.<,3i(-Epithio-7/i-äthyl-17r₍-buteny!-5,iaiidrostan-17/i-ol,

2n,3n-Epithio-7«-äthyl-17(i-äihinyl-5u-androstan-17/i-ol,

2«,3<i-Epithio-7/i-äthyl-17ii-methyl-5n-androstan-17/i-ol,

2«,3-i-Epithio-7.<-methyl-17r(-(r-propinsl)-5((-androstan-17/i-ol,

2<i,3ri-Epithio-7/i-methyl-17-(-hexyl-5ri-aiKlrostan-17/i-ol,

2.i,3«-Epithio-8/i-methyl-5.<-androstan-17-on,
2i£,3u-Epithio-8/<-methyl-5ii-androstan-l7,i-c,l,
2-(.3ri-Epithio-8/i-äthyl-5i£-androstan-17₍i-ol,
2-i,3n-Epithio-8/i-propy l-5«i-androstan-17/i-ol.
2(i.3i<-Epithio-8/l,17u-dimelhyi-5r<-aiulroslan-17/i-ol,

2<i.3«-EpJlhio-8/i-mclhyl-l7fi-vi»yl-5«-iimlro.sian-

17/i-ol,

2if,3n-Epilhio-8/i-meth) I-17n-propcn j I-5- <-androstan-17/i-ol,
2i£,3n-Epithio-8/i-methyl-17uLüthinyl-5<fandrostan-17/i-ol,

2i£,3<£-Epithio-8/i-älhyl-17ri-methyl-5if-audrostan-17/i-ol

und dergleichen oder die Ester dieser Verbindungen mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder ihre gegebenenfalls in i'-Stellung mit einer Alkoxygruppe substituierten 17-Cycloalkylather oder ihre Dialkyl- oder Alkylenketale.

Beispiele für die in der allgemeinen Formel 1 durch den Rest R dargestellten Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopiopyl-, 1-Methylpropyl- und die Butylgruppc. Beispiele für die durch den Substituenten R' dargestellten Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen sind außer den für den Substituenten R genannten Gruppen die Pentyl-, 2-Methylpentyl- und Hexyl-Gruppe usw., für die durch den SubstitueiUcii R' dargestellten Alkenylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen die Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propcnyl-, Butenyl- und Hexenyl-Gruppe und für die durch R' dargestellten Alkinylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen die Athinyl-, I-Propinyl-, 2-Butinyl, 2-Hexinyl-Gruppen usw. Beispiele für die Acylgruppen von Carbonsäuren mit höchstens 13 Kohlenstoffatomen, die durch den Rest R" dargestellt werden, sind der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butiryl-, Valeryl-, Caproyl-, önanthoyl-. Acryl-, Undeccnoyl-, Trimethylacetyl-, 3-Trimelhylpropionyl-, Triäthylacetyl-, Caprilyl-, Cyclopropancarbonyl-, Cyclobutancarbonyl-, Cyelopenlanearbonyl-, Cyclohexancarbonyl-, Cyclopentanacetyl-, Cyclopcntanpropionyl-, Cyclohexanacelyl-, Cyclohexanpropionyl-, Cyclopentanpropionyl, Phenylpropionyl-, Phenoxyacetyl-Rest usw. Beispiele für die durch den Rest R" dargestellten Cycloalkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem I-Alkoxy-Rest sind die I-Methoxycyclopentyl-, I-Äthoxycyclohexyl, 1 - Propoxycyclohexyl, 1-Methoxycyclohexyl, 1-Äthoxycyclopentyl, l-PropoxycycIopentyl. I-Butoxycyclohexyl, 1-Methoxycycloheptyl, I-Äthoxycycloheptyl, l-Äthoxy^-methykyclohcvyl, Tetrahydropyranyl, Tctrahydrofuranyl-Gruppe u. dgl.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Ver

fahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

(II)

worin R. X und die Schlangenlinie die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, ein Acyloxy-Gruppe einer Carbonsäure mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkansiilfonyloxy-Gruppc mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxy-Gruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, die durch inerte Gruppen siibsliluiert sein kann, Z eine Cyano-Gruppe oder eine Acyl-Gruppe einer niedrigmolekulareii Carbonsäure mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen einschließlich der Thio-Derivate bedeutet, mit einer organischen oder anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls innerhalb des DefiiHtionsbereiches des Restes X an der 17-Stellung weiter umsetzt.

Beispiele für die durch den Rest Y in der allgemeinen Formel Ii gekennzeichneten Alkansulfonyloxy-Gruppen sind die Methansulfonyloxy-, Äthansulfonyloxy-, Propansulfonyloxy- und Butansulfonoxy-Gruppen usw.; für die Arylsulfonoxy-Gruppen die Benzolsulfonyloxy-, Phenylmethansulfonyloxy-, p-ßrombcnzolsulfonyloxy-Griippciuisw^fürdiedurch den Substituenten Z dargestellte Aeyl-Gruppe einer niedrigmolekulareii Carbonsäure die Acetyl-, Propionyl-, Thioacetyl-, Melhoxythioformyi-, Aihoxythioformyl-, Cyclohexancarbonyl-Gruppe usw. und für den Halogenrest das Chlor-, Brom-, Jod-Atom usw. Beispiele für die durch die allgemeine Formel II dargestellten Ausgangsmaterialien sind

2/i-Hydroxy-3(/-thiocyanato-7ri-methyl-5i<-

androstan-17-on,

2ii-Thiocyanato-3/(-hydroxy-7/i'-methyl-5(i-

androstan-17-on,

3n-Thiocyanato-7ii-mcthyf-5<t-androslan-

2/Λ17/i-diol und seine 2-Acylate,

2(i-lhiocyanato-7«-methyl-5ii-androsian-

3//, 17/i-diol und seine 3-Sulfonate,

3n-Acetylthio-7/<-melhyl-5ii-androstan-2/>, 1 TjI-

diol und seine 2-Sulfonate,

3n-Propionylthio-7/y-niclhyl-5>i-aiulrostan-

2//, 17/i-diol,

3(«-Thiocyanato-7(i-Älhyl-5n-androstan-

2//, 17/i-diol,

3 n-Acety lthio-7.x-äthyl-5\-androstan-2/i, 17/i-diol, 2.i-Äthoxyformylthio-7/i-äthyl-5i(-androstan-

3ii-Thiocyanato-7u-propyl-5ri-androstan-2//, 17/i-diol,

3\-Thiocyanato-7,\,l7n-dimethyl-5\-androstan-2/i, 17/i-diol und seine 2-Sulfonale oder
2-Carbonsäureester,

3ii-Acetylthio-7f<,17(i-dimethyl-5n-androstan-2/1.17/i-diol und seine 2-Sulfonate,
2ii-Cyelohexylearbonyl-thio-7/i, 17.i-dimethyl-5ii-androstan-3/(,l 7/i-diol und seine 3-Sulfonate.

3fi-Thiocyanuto-7i/-mclhyl-17i«-äthinyl-5<i-

andiOstan-2/f,17//-diol und seine 2-Sulfonatc.

3u-AcctyIlhio-7/i-methyl-17.i-älhinyl-5«-

androstan-2//.17/i-diol und seine 2-Sulfonate und 2-Carhoxylatc.

3ιι-Thiocyanato-7ιι-lnethyl-17.i-vinyI-5./-

androstan-2//.17/i-diol und seine 2-Ester.

2a-Thiocyanato-7/>'-mcthyl-17.i-vinyI-5.i-

androslan-3//,17/i-diol und seine 3-Sulfonatc.

2'i-Thiocyanato-7.i-äthyl-17.i-vinyl-5./-

androstan-3/iJ 7/i-diol.

2(i-PropionyIthio-7/i-äthyl-17n-butcnyl-5</-

ai«droslan-3//,17//-di<il.

3n-Thiocyanalo-7n-athyl-17.i-alhinyl-5.i-

androslan-2/;,17/(-dioI und seine 2-Sulfonate und 2-Carhoxylatc,

3.i-Acctylthio-7//-äthyl-17.i-nicth\i-5.(-androslan-

3<f-Thiocyanalo-7<i-mcthyl-l 7/H1 '-propinyll-5./-androslan-2/i,17/f-dioI,
3<i-Thiocyanalo-7/(-niclhyl-17n-hcxyl-5uandrostan-2/i,17//-diol.
2//-Hydroxy-3«-thiocyanato-8/.i-melhyl-5<iandroslan-17-on,

3ii-Thioeyanalo-8/<-mcthyl-5«-androstan-2/Ü7//-diol und seine 2-Sulfonale und
2-Carboxylate,

3./-Aectyllhio-8//-mcthyl-5</-androstan-2/;.17_/;-diol und seine 2-Sulfonalc.
2.i-Thiocyariato-K/(-älhyl-5«-androslan-3/.'. 17/.'-diol.

2f/-Acetylthio-8/(-pmpyl-5<i-androstan-3/>. 11\\-
diol,
3./-Thioeyanalo-8//.17.ί-dimelhyl-5./-aιHllΌslan-

/
3<(-Acctyllhio-8//. 17.(-dimelhyl-5.(-aiHlrostan-

3<i-Thioe>analo-8//-niclhyl-17«-vinyl-5i<-

androstan-2/ί.17//-diol.

2n-Thi<icjan:ito-8/<-mclliyl-17(i-propenyl-5i/-

androslan-3//,17/i-diol.

2«-Acclyl(hio-8/Miiethyl-17.i-äthinyl-5.<-

androslan-3/i, 17//-diol,

3.i-Acetyllhio-8/(-melhyl-17.i-älliinyl--S.(-

androslan-2//, 17//-diol.

2.(-Thioeyanalo-8/y-älhyl-17«-mci hyl-5r/-

androslan-3/ί. 17/i-dioI

und dergleichen sowie ihre Sulfonate und Carboxylate an den Hydroxyl-Gruppcn in 2- oder 3-Slellung. Wenn die Verbindungen in 17-Slellung eine Hydroxylgruppe aufweisen, so kann diese Hydroxyl-(iruppc acylicrl oder vcrüthcrt sein, wie dies bei den Vertretern der allgemeinen Formel I erläutert ist.

Das erfindungsgcmäfk Verfahren kann beispielsweise derart durchgeführt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem beliebigen basischen Reagens umgesetzt wird. Hierzu können schwache Basen, wie Triälhylamin. Aluminiumoxyd. Natriumhydrogenearbonat oder Kaliumcarbonat, oder starke Basen, wie Kaliumhydroxyd oder Naliiumhydroxyd oder Tetramclhylammoniumhydroxyd in einem inerten Lösungsmiucl. wie Methanol. Äthanol. Propanol. Dioxan. Benzol. Toluol. Pelroläthei oder Diglyme. verwendet weiden. Die Umsctzungslempcratur hängt von den Eigenschaften des Aiisgangsmalerials und des basischen Reagens ab: gewöhnlich weiden Temperaturen von (I C bis /in Rückflußtcniperalur des Lösungsmittels

40

so

ss

(.0

ds angewandt. Wenn ein Produkt in 17'Stellung eine Acylox\-(iruppe besitzt, so kann dabei Huiiohse erfolgen. Das Produkt kann jedoch durch anschließende Acylierung mit einem geeigneten Acjlierungsmittel gewonnen werden. Wenn stall dessen ein Produkt eine freie Hydroxyl-Gruppeinder 17-Slellung besitzt, so kann es gesviinschtenfalls acylierl oder mit einem linoläthcr oder einem Dialkylkelal eines alicyclischen Kelons zu einem I-Alkoxycycloalkyläther oder mit Dihydropyran oder Dihydrofuran zu einem Tctrahydropjranylälhcr bzw. Tctraliydrofuranyläther oder mit einem Acylierurigsmiltcl zu Acylaten umgesetzt werden, wie sie bei der Hrlaiitc'.ung der Produkte der i-riindung beschrieben sind.

Das Produkt des erfindungsgciviälk'n Verfahrens wird auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel, in dem es unlöslich ist. Filtrieren, Extrahieren. Waschen, Trocknen, Verdampfen, Chromatograph.iereu. Umkristallisieren. Absorbieren u.dgl. Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen wertvolle pharmakologisclie Eigenschaften. Beispielsweise sind sie zur Regulierung von physiologischen Funktionen verwendbar, da sie anliöstrogenc, antiulcrotropische. unlerotropische. östrogene, implantationsinhibitorische. myogcne Wirkungen sowie androgene oder Antibrustkrebswirkung usw. aufweisen. Beispielsweise besitzt 2'i.3«-L^;plhio-7.i-melhyl-5</-androslan-!7/;-ol im Vergleich zu 2n,3«-I:pilhio-5fi-androstan-l 7/i'-ol die gleiche antiöstrogcnc Wirkung, die halbe myogcne Wirkung und 20% der androgencn Wirkung. Somit ist das Verhältnis von myogcncr zu androgcner Wirkung bis zu 250% und das Verhältnis von anliöstrogener zu androgcner Wirkung bis zu 500% verbessert. 2>,3>- Epithio-8/i-methyl-5-\-androstanl7//-ol und sein Acetat weisen 16% der myogcncn und 5% der androgencn Wirkung von 2«.3.<-lipithio-5«-androstan-l7//-ol auf, das eine der am besten bekannten myogcncn- Verbindungen ist. Gegenüber dieser Verbindung ist das Verhältnis von myogcncr zu androgcner Wirkung um bis zu 320% verbessert. Demzufolge sind die Verbindungen der Erfindung ausgezeichnete Mittel zur Behandlung von vielen Füllen, die ein myogencs und anliöslrogencs Mittel erfordern.

Sie können zur Behandlung von Unterernährung, bei der Erholung von Magersucht, zur Rekonvaleszenz, bei Scniülät und Aiisz.chriingskrankheitcn sowie Ernährungsstörungen, zur Förderung des Wachsturns von Kindern, zur Förderung der Granulation und des Protcinstoffwcchscls, zur Erhöhung des Körpergewichtes, zum Appclil-Anrcgcn, zur Beschleunigung der Erholung nach Operationen und zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die anabolische Mittel verlangen, verwendet werden. Außerdem können sie zur Behandlung von Mastopalhic, Brustkrebs, Endonictriosis, zur Empfängnisrcgelung und vieler anderer I⁷UlIc, die eine Behandlung mit antiöslrogencn Mitteln erfordern oder die der pharmakologischcn Aktivität dieser Verbindungen bedürfen, in einer täglichen Dosis von 1 bis 500 mg in der Human- oder Veterinär-Medizin oder zur Behandlung von Geflügel verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung werden in der Human- oder Veterinärmedizin oder in Form von Ködern allein oder in Kombination oder als Präparate in Verbindung mit einem fesieii odei flüssigen pharmazeutischen Träger verwendet. Die Präparate

werden auf bekannte Weise hergestellt, beispielsweise unter Verwendung von pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägern, die sich zur enteralen oder pareriteralen Verabreichung eignen. Geeignete Trägermaterialien sind Substanzen, die mit den Verbindungen der Erfindung nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglycole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearal, Talkum, Weiße Vaseline, Isopropylmerisat oder andere bekannte pharmazeutische Trägermaterialien. Als Präparate für die parenteral Verabreichung werden insbesondere Lösungen und vor allem ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Implants hergestellt. Für dieenterale Verabreichung enthalten die Präparate noch andere therapeutisch wirksame Substanzen. Der Gehalt an aktiver Verbindung in diesen Präparationen, wie beispielsweise in einer Ampulle, beträgt vorzugsweise 100 γ bis 500 mg oder 0,01 bis 50%, gewünschtenfalls in einer einzigen Dosis.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. In ihnen bedeutet CD den Wert der molekularen Rotation des Circulardichroismus bei der Wellenlänge, die als rechte Indexzahl bei [«] steht. Nujol® ist ein Handelsname für ein gereinigtes, 2s flüssiges Paraffin.

Beispiel 1

A. 1,098 g 7a- Methyl-2/i,30-epoxy-5«-androstan-17/J-ol in 10,0 ml Tetrahydrofuran werden mit Thiocyansäure in Äther versetzt, die aus 7,0 g Kaliumthiocyanat, 6,0 ml Phosphorsäure, 50 ml Äther und 2,0 ml Wasser hergestellt war. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, und man erhält 1,222 g 7«-Methyl-3u-thiocyanato-Sfi-androstan^l 7/<-diol, vom F. 204—206" C IR: ,.^"'331O, 2250 cm'¹.

B. 1,153 g des nach der oben beschriebenen Methode hergestellten 7n-Methyl-3«-thiocyanato-5«-androstan-2/U 7/i-diols in 11ml Dioxan werden mit einer Lösung aus 1,3 g Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus 5,5 ml Wasser und 11 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischc Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 0,734 g 7d-Methyl-2«,3«-epithio-5u-androstan-17/J-ol vom F. 140--143"C. CD: [W]₂,,.-4680.

Beispiel 2

55

Λ. 1,10g 8/i-Methyl-2/O/i-epoxy-5.1-androstan-17/i-ol in 30 ml Diozan werden mit Thiocyansäurc in Äther versetzt, die aus 7,6 g Kaliumlhiocyanat, 13.48 g Phosphorsäure, 100 ml Äther und 10 ml Wasser hergestellt worden war. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf riiswasscr gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (,5 und wäßrigem Nalriumhydrogcn carbonat gewaschen getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisicrl. Man erhall 1.07 g 8//-Mcthyl - 3« - thiocyanato - 5u - androstan - 2 ft, 17 ft - diol vom F. 235'C. IR: yS"3480, 2280 cm'¹.

B. 0,50 g des nach der obigen Methode hergestellten 8^-Methyl-3«-thiocyanato-5«-androstan-2/<,17/i-diols in 5,0 ml Dioxan werden mit einer Lösung aus 0,65 g Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus 2,25 ml Wasser und 6,0 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Umkristallisieren aus Äther ergibt 0,322 g 8/J-Methyl-2«,3<i-epithio-5u-androstan-17/i-ol vom F. 136°C. CD: [«] 267—4840.

Beispiel 3

A. 1,098 g 7u-Methyl-2/J,3/J-epoxy-5«-androstan-170-ol-acetat in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit Thiocyansäure in Äther, die aus 7,0 g Kaliumthiocyanat, 6 ml Phosphorsäure, 50 ml Äther und 2 ml Wasser hergestellt war, versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit Chloroform verdünnt und mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Umkristallisieren des Rückstandes ergibt 1,153 g 7«-Methyl-3a-thiocyanato-5«- androstan - iftMft - diol - 17 - acetal. IR: ι^»^ι2269, 1728 cm"¹.

B. 200 mg 7<i-Methyl-17/?-acetyloxy-3«-thiocyanato-5i/-androstan-2/J-ol in 5 ml Dioxan werden mit einer Lösung aus 20 ml Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 10 ml Methanol versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton ergibt 187 mg 2a,3a-Epithio-7«-methyl-5«-androstan-170-ol-acetat vom F. 159—16PC. CD: [O]₂₆₈ - 3730.

Beispiel 4

A. 0,500 g 80-Methyl-20,3/J-epoxy-5«-androstan-17/i-ol-acetat in 30 ml Äther werden mit Thiocyansäure in Äther, die aus 3,8 g Kaliumthiocyanat, 6,74 g Phosphorsäure, 50 ml Äther und 3 ml Wasser hergestellt wurde, versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und aus Äther/Petroläther umkristallisiert, und man erhält 0,433 g 8/y-Methyl-3n-thiocyanato-5n-androstan-2/<, 17/y-diol-17-acetat vom F. 143—144°C. IR: Ä"'2250, 1730 cm-¹.

B. 0,400 g 80 - Methyl - Mft - acetyloxy - 3rx - thiocyanato-5a-androstan-2/i-ol in 10 ml Dioxan werden zu einer Lösung von 50 mg Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 10 ml Methanol hinzugegeben, und das Ganze wird 10 Stunden bei 0⁰C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, und man erhält 385 mg eines Rückstandes, der über Aluminiumoxyd Chromatographien wird: 0,326 g 2<i,3<z-Epithio-8/i-methyl-5a-androstan-17/i-ol-acctat vom F. 145 ¹C. CD: [W]₂₇₀3730.

Beispiel 5

200 mg 2(/,3r< - Epithio - 7« - methyl - 5>» - androstan-17//-ol in einem Gemisch aus 2,5 ml Pyridin und 1.1 ml

709fi3B/fi7

Acetanhydrid werden bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und anschließend auf Eiswasser gegossen, und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure, Natriumcarbonat urd Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton ergibt 206 mg 2</,3(i-Epithio-7i«-methyl-5u-androstän-17//-ol-acetat vom F. 158—160° C.

Beispiel 6

24,7 mg 2<t,3ii - Epithio - 8// - methyl - Sn - androstan 17//-ol in einem Gemisch aus 0,5 ml Acetanhydrid und 0,5 ml Pyridin werden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 20,3 mg 2«,3a - Epithio - 8// - methyl - 5« - androstan -1 Iji - olacetat vom F. 145°C.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. 2,3- Epithioandrostan - Derivate mit einer Alkyl-Gruppe in der TuJiI- oder 8,;-Steliung der allgemeinen Formel

   ti

   worin R eine Alkyl-Gruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoffatom, eine Ketal-Ciruppe oder ein Rest der Formel