DE2036027A1 - Neue Pleuromutilin Derivate und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Dr. W. Schalk, DbL-ing. P. Wirth D'pl.-Ing G. Dcn.-ianijo.c,

Dr. V. ScFmk-d-Ko'varzik ■ _{A Ä Ä Ä Ä Ä} _

Dr> P. Wd₁₁LoUD₁V a Gudel 2036027

Biochemie Ges.m.b.H.

Wien / Österreich Case 970-9610

Neue Pleuromutilin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Pleuromutilin-Derivate der Formel I, worin X für Wasserstoff oder die Gruppen -CO-CnHi , -CO-CO-OCH₃, -CO-CO-OH, -CO-CH₂-R₁ oder -CO-Rg steht, wobei R^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Thiocyanato, Diazo, Azido, Amino, Dithiokohlensäure-Ö-(C, bis C₅)Alkyl, (Ν,Ν-Tetramethylen-thiocarbamoyl)-mercapto, -S-Phenyl, welches gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe bzw. ein oder zwei Hydroxylgruppen subsfci- ·

tuiert ist, -S-Pyridyl, -S-Benzyl oder -S-(C₁ bis C₅)-Alkyl_f *

welches gegebenenfalls durch Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituiert ist, bedeutet, undnrobei R₂ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, Y für Aethy1 oder Vinyl steht und Z Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, wobei Z nur dann für Acetyl steht, falls X Wasserstoff bedeutet, und wobei X nur dann für Aethyl steht, falls X die Gruppen -CO-CH^i! oder -C0-CH_o-HH_p

bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Er f indungsgeraäs s gelangt man ·

a) zu Verbindungen der Formel Ia, worin I^ obige Bedeutung besitzt, indem man das. l4~Desoxy-l4-tosyl-> oxyacetoxymutilin der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin R^obige Bedeutung hat und Me für Alkali steht, umsetzt oder . ' -." -■"-".

b) zur Verbindung der Formel Ib₅ indem " sian "PleuromütilInder Formel· IV oxydiert oder . . :"-.--.

c) zur Verbindung der Formel Is₃, indem man Verbindungen der Formel Id, worin R \ für Brom _s Jod oder Th-Iocyanato steht,- reduziert oder . _ - . "

el) zur Verbindung der Formel I©,

bindung der Formel If hydriert· ©der '

e) zur Verbindung der Formel Ig,

bindung der Formel Ie diazotiert oder

f) zur Verbindung der Formel Ih, indem man das"Diacetylierungsprodukt der Formel ¥ «te§. Plewroinutilins.. selektiv

verseift oder '"" . — -.

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g) zu Verbindungen der Formel Ik, worin R₂ ^für:. Alkyl'■■ mit 1-5 Kohlenstoffatom steht, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R^ obige Bedeutung besitzt, selektiv verseift.

Das Verfahren a) kann entweder in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Aethanol, Methanol oder | Dimethylformamid, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser,oder einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktionsteniperatur soll zwischen 20 und 6o⁰C. vorzugsweise 20 und 50⁰C_s liegen. Bei der Umsetzung im ersten· Lösungsmittel entsteht ein Niederschlag von .Alkali tosy'lat, der-gegebenenfalls'.abfiltriert wird«

Die Oxydation von Pleuromutllin der Formel IV gemäss Verfahren b) erfolgt beispielsweise mit aktiviertem Braunstein in Gegenwart eines basischen Agens, wie Kallum- - Oder "Natriumcarbonat, in Aceton als Lösungsmittel. Eweckmässigerweise arbeitet man böi Siedetemperatur des Reaktionsgemisches bei einer Urasetzüngssseit von etwa % - 5 Stunden. \ ■ . ■ ';.. .

Die Reduktion von ^©rbindimgen der Formel'Id gemSss Verfahren c) wird vorzugsweise mit griessförraigem Aluminium--'--., amalgam in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei-

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spielsweise abs. Aethanol oder Isopropanol, bei Siede-. temperatur des Reaktionsgemioches vorgenommen. Eine Reaktionszeit von 2 ~ K Stunden ist ausreichend«,

Die Hydrierung der Verbindung der Formel If gemäss Ver~ fahren d) erfolgt zweckmässigerweisc mittels Wasserstoff in Gegenv/art eines Hydrierkatalysators, wie Palladium™ * Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wik jSisessigj, wobei man bei Zimmertemperatur arbeitet»

Die Diazotierung der Verbindung der Formel Ie gemäss Verfahren e) erfolgt zweekmässigerweise in einer sauren wässrigen Lösung, beispielsweise verdünnter Salzsäure, durch Zusatz von Natriumnitrit. Die Reaktionstemperatur sollte hierbei durch äussere Kühlung auf -10° bis +5⁰C gehalten v/erden«

Die selektive Verseifung der Verbindung der Formel V gemäss Verfahren f)erfolgt zweckmässigcrweiso in saurem Milieu, W vorzugsweise einem Gemisch aus einer Mineralsäure und ' einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, wie verdünnter Salzsäure in. Aceton. Die Verseifung wird bei Temperaturen zwischen 40° und 90°'C, vorzugsweise 50° und 70⁰C/ während 30 - 60 Minuten durch-' geführt.

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Die selektive Verseifung von Verbindungen der Formel VI gemäss Verfahren g) erfolgt zweckmassiiserweise in alkalischem Milieu vorzugsweise der Lösung einer starken anorganischen Base/ wie Natriumhydroxid, in einem niederen Alkohol, wie A.ethanol. Die Verseifung wird bei Temperaturen zwischen 20⁰C und Siedetemperatur des Gemisches, vorzugsweise bei Siedetemperatur/ während 1 - 4 Stunden durchgeführt. I

Die nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Reaktionsgemischen isoliert und gereinigt werden.

Das Ausgangsprodukt der Formel II ist neu und kann hergestellt werden, indem man Pleuromutilin der Formel IV mit p-Toluolsulfochlorid umsetzt.

Die Umsetzung wird zweckmässxgerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, vorzugsweise jedoch in einem gleichzeitig als Säurebinde- " mittel wirkenden Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt.

Die Reaktionstemperaturen sollen zwischen -15° und -1O°C liegen, die Ümsetzungszeit kann 2 - K Stunden betragen.

Die Ausgangsprodukte der Formel VI·können erhalten werden, indem man Mutilin mit einem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart katalytischem Mengen Schwefelsäure

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-6 - ": ,·■'■. ·.'■ 970-9610

bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und. 80°C-umsetzt. Falls das Säureanhydrid als Lösungsmittel wirkt, kann auf die Verwendung zusätzlichen Lösungsmittels* verzichtet werden» Andernfalls ist'es notwendig»- die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittelγ wie Toluol oder Dimethylformamid, durchzufuhren. '-■

Die Ausgangsprodukte der Formeln "-IY und* ¥ sind bekamrt- und können nach den in.der österr.Patentschrift Mr«250. beschriebenen Verfahren hergestellt-werden.. -

Die geniäss obiger Verfahren erhaltenen Ausgangsproduktekönnen in an sich bekannter Weise aus uen Reaktions- * gemischen isoliert und gereinigt werden» "■ - ".

Die erfindungsgemässen Pleuromutilin-Deri-Vate. stellen *" wertvolle Antibiotika dar und besitzen eine ausgeprägte ^: Wirksamkeit gegen'tierpathogene Keime, so dass sie in der Tierheilkunde verwendet werden können.. Diejenigen-"Verbindungen, die über freie Carboxylgruppen^ verfügen*^ können auf an sieh bekannte-Weise in ihre wasserlöslichen Salze überführt · und in wässriger Lösung verabreicht "werden. "■■" Wasserlösliche Säureaddltlonssalze 'bildet' ebenfalls _;die. Verbindung der Formel Ie, die in dieser Form verabreicht" ■-. werden kann. Die nicht wasserlöslichen'Pleuromutiliii» .. . Derivate können dem Futter zugesetzt und so ,dew Tier verabreicht werden. Ueberdies bilden die erfieduiigsge-. massen Verbindungen hervorragende Zusätze· zu Futtermittel™ mischungen.

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OCO-CH₂-R₁

Ii-CH, Ia

OCO-CO-OH

Ib

CO-CH,

. Ic

CH₅ CH=CH,

CIi,

OH

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OCO-CH₂-N,

H=CH,

OH

Ig

OCOCH,

1Q98Q8/223?

Ih

OCO - Ri,

- Io 970-9610

II

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MeR.

Ill

OCO-CH₂-OH

IY-

OCO-CHg-OCOCHj

CH=CH₂

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OCO-R₂

CH

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-13:.- ■·..-... 970-9610

Beispiel 1: l^-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxy-mutilin

95 g Pleuromutilin werden in 350 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird während 20 Min. auf -15°C abgekühlt, auf einmal mit 65 g p-Toluolsulfochlorid versetzt und bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Man lässt den Ansatz unter öfterem Schütteln zwei Stunden bei -15°C und eine Stunde bei Eiswassertemperatur stehen. Zur Aufarbeitung · | wird auf 300-400 ml Eiswasser gegossen und mit 350 ml Chloroform extrahiert. Die kalte organische Lösung wird einmal mit Eiswasser, dreimal mit vorgekühlter 3 N Schwefelsäure (insgesamt etwa 1 Liter), einmal mit Wässer und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzin (Hexanfraktion) versetzt und kristallisiert nach kurzem Anreiben. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, getrocknet und aus etwa 350 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man l^-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxymutilin vpm Smp. 146-148^GC erhält. Nach weiterem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan steigt der Schmelzpunkt auf 147,5 -

CH-Analyse: Ber.: Q 65,39 % H 7,57 % Gef.: C 65,02 % H 7,70 %

Beispiel 2; l^-Desoxy-l^-monochloracetoxy-mutilin Eine Lösung von 10,5 g l^-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxy-

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mutilin in 50 ml Aceton wird, mit einer Suspension von 1 g Lithiumchlorid in 70 ml Aceton versetzt,, Man erhitzt im Oelbad 6 Stunden auf 65⁰C. Nach beendeter Reaktion wird vom ausgeschiedenen Feststoff abgesaugt, die Acetonlösung eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mit V/asser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft_β Der ölige Rückstand wird durch Anreiben mit Hexan zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das 14-Desoxy-lH-monochloracetoxy-mutilin bei 123 - 124°C.

CH-Analyse: Ber.: C 66,55 £ H 8,38 __{ra o} . .

j >^>s r- »s IR-Spektrum;

Gef.: C 66,hh % H 8,48 __RQ

Yöocm

Beispiel 3: l4-Desoxy-l4-monojodacetOxy-mutilin

Eine Lösung von 52 g l4-Desoxy-l4-tosyloxyacetoxy-mutilin in 150 ml Aceton wird mit einer Lösung von 17 g Natriumjodid in 200 ml Aceton versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden vorsichtig am Wasserbad erwärmt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Nach Eindampfen der Acetonfiltrate erhält man einen öligen Rückstand, der in Chloroform aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt wird. Die Chloroformphase wird eingedampft und das zurückbleibende OeI durch Anreiben mit Petroläther kristallisiert. Nach Um-

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kristallisieren aus Isopropanol schmilzt das erhaltene l'*-Desoxy-l^Jl-monojodacetoxy~mutilin bei II9 - 120⁰C.

Beispiel H: lfr-Desoxy-l^-rnonobromacotoxy-rnutilin

Analog Beispiel 3 gelangt man durch Umsetzung von 53 g l^-Desoxy-l'J-tosyloxyacetoxy-mutilin mit 12 g Natriumbromid in *K)O ml Aceton und 80 ml Wasser während 7 Stunden zum 14-Desoxy-l^-monobromacetoxy-mutilin vom Smp.

Beispiel 5: l^-Desoxy-l^-thiocynnatoacctoxy-mutllin

5,3 ß l'l-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxy-mutilin v/erden zusammen mit 1,1 ß Kaliumrhodanid in 70 ml Methyläthylketon gelöst, und die Lösung wird zum Sieden erhitzt. Nach einer halben Stunde Reaktionszeit wird abgekühlt und das gebildete Kaliumtosylat abgesaugt. Die Methyläthylketon-Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Verteilung zwischen Chloroform und V/asser weiter gereinigt. Nach Trocknen der Chloroform-Lösung mit Natriumsulfat und Eindampfen bleibt ein OeI zurück, das beim Anreiben mit Hexan sofort kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropancl schmilzt das erhaltene 14-Desoxy-14-thiocyanatoacetoxy-mutilin bei

CH-Analyse: Ber.: C 65,83 % H 7,93% Gef.: C 65,92 # H 8,12 %

Das Infrarotspektrum zeigt bei 2155 cm die Thiocyanatobande (Aufnahme in Nujol).

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BAD ORIGINAL

Beispiel 6: l^-Desoxy-l^-azidoacetoxy-mutilin

Eine Lösung von 26,6 g lty-Def>oxy-l4-tosyloxyaeetoxy-mutilin in 250 ml Aceton wird mit einer Lösung von 3,5 ß Natriumazid in 32 ml V/asser versetzt und 3 Stunden am siedenden V/asserbad erhitzt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsvakuumverdampfer zur ■-■-.-Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in I50 ml Chloroform und schüttelt zweimal mit Wasser "ä'tis. Nach Trocknen der Chloroformphase mit Natriumsulfat?wird eingedampft und der ölige Rückstand durch Zusatz von Hexan zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation aus Isopropanol (zweimal) und Aceton schmilzt das 1^-Dcsoxy- ' l'l-azidoacetoxy-mutilin bei 155-1'10⁰C (Zers.)

CH-Analyse: Ber.: C 65,4? # H 8,2A % Gef.: C 65,^5 £ H 8,27 %

Beispiel 7: Dithiolcohlensäure-O-äthyl-S-lfr-dosoxypleurcnutiIyI ester

»9 E l^-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxy-mutilin werden in 50 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von ^,8 g Kalium xanthogenat in 100 ml Aceton versetzt. Es empfiehlt sich, die beiden Lösungen v/arm (^0⁰C) zu vereinigen, da das sich sofort abscheidende Kaliumtosylat sonst zu fein anfällt. Der Niederschlag wird abzentrifugiert und die erhaltene Acetonlösung eingedampft, wobei ein gelbes OeI

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erhalten wirdj das bei Zugabe von Wasser langsam kristallisiert. Das: Kris tall, isat wird abgenutscht, mehrmals mit ■Wasser gewaschen- und getrocknet. Der erhaltene kristalline Dithiokohlensäure-0~äthyI-S-l4-desoxypleuromutilylester kann anschliessend noch aus Isopropanol unikrlstalllsiert werden. -

Cli-Analyse: Der.: C 62,20 # H 7,9* ^ Gef.i C 61,96. Ji- II 8,04 ^cß>

Beispiel 8; 1 4-Desoxy-14-phenyImercaptoacetoxy-mu t L1 in

0,46 g Natrium werden in 50 ml Methanol gelöst» Die Lösung wird mit 2,2 ml Thiophenol versetzt, mit Eiswasser gekühlt und portionsweise'mit- einer Lösung von 10,6 g l^-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxy-mutilin in JO ml Aeeton versetzt. Die Mischung lässt man zuerst unter Eiswasserkühlung, dann bei Raumtemperatur stehen und erhitzt schliesslich 15 Minuten auf dem kochenden Wasserbad* Das Lösungsmittel .wird am Rotationsvakuumverdanipfer abgedampft^ der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt, worauf man die Chloroformphase abtrennt, mit natriumsulfat trocknet und eindampft. Der Rückstand wird durch Zugabe von Hexan zur Kristallisation gebracht, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Das erhaltene l^-Desoxy-l^-phenylmercaptoacetoxy-mutilln schmilzt bei 120-123⁰C. Die Verbindung kann aus Isopropanol umkristallisiert werden.

BAD ORiGiNAL

CH-Analyse: Ber.: G 71**6 £" H 8,1ft Gef.i C 7I-,26£ B 8-,25-

Beispiel

15 g rohes lⁱUDesoxy-l^-'tiiioc"3fanatoaee;toxy-niutiI.Iir' werden mit 10 g griessförmigem Aluminiumamalgam) in; 3® mi. absolutem Aethanol > Stunden zum Sieden erhitzt... Dann: wlrdi abgekühlt und das dickbreiige Realctionsppodiifct am Rcta- ^v tionsvalcuumverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird¹ in Wasser/Chloroform aufgenommen, mit 200 ml eislcalter Salzsäure (1:2) angesäuert und die Chloroformphase nach Ausschütteln mit l/asser und Trocknen mit natriumsulfat eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert auf Zugabe von Benzin (Hoxanfraktion) sofort. Mach Umkristallisation aus Isopropanoi (zv/eimal) und Aceton schmilzt das l4-Desoxy-1^-acetoxy-mutilin bei l85-l86°C (vorher Sublimation).

CH-Analyse: Der.: C 72,89 # H $

Gef.: C 72,62 % K 9,55 %

Durch Reduktion von l^-Desoxy-l^-bromacetoxy-mutilin mit griessförmigem Aluminiumamalgam in der oben beschriebenen Vfeise, gelangt man ebenfalls zu l^-Desoxy-l^-acetoxy mutllin.

Beispiel 10:. Mut 11 in-1 k -oxalsäurehalbes■ ter.

>,4 g Pleuromutilin, J>G g aktivierter Braunstein und 2 g

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wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 50 ml reinem Aceton K - 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen. Die Aceton-Lösungen werden verworfen.--Zur Gewinnung des Reaktionsproduktes wird der Rückstand mit 250 - 300 ml abs. Aethanol zum Sieden erhitzt. Danach wird abgesaugt, das trübe Filtrat mit Filtered geklärt und die alkoholische Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Benzol abdestilliert. Nach Aufnehmen in Aceton und Kratzen erhält man einen gallertartigen Niederschlag des Kaliurnsalzcs vom Mutllin-l^-oxalsäurehaltester. Dieses wird in V/asser gelöst und die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert/ wobei der Mutilin-ΐΛ-oxalsäurehalbester ausfällt.

Analyse: Gef.: C 66,80 % Der.: 67,32 Jg

Gef.: H 8,27 % Ber.: 8,22 %

Beispiel 11: l^-Desoxy-l^-arr.inoaeetcxy-dlhydro-mutllin

4,0 g 14-Desoxy-i'i-azidoacctoxy-mutilin werden in 50 ml Eisessig in Gegenwart- von 1,5 G Palladiumkohle (10 jüig) bei Zimmertemperatur während 3 Stunden hydriert. Nach Einengen der Eisessig-Lösung wird in- Wasser aufgenommen, von ungelöster Substanz--abfiltriert-und durch Zugabe von Natriunbicarbonat alkalisch gestellt. Hierbei scheidet sich das lJl-Desoxy-Hi-aminoacetoxy-dihydromutilin ab, das nach Umkristallisieren aus wenig Isopropanol bei 178-182^OC (Zers.) schmilzt. Acetat: Smp. l66-172°C.

BAD ORIQiNAL

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Beispiel 12: lfr-Desoxy-lfy-diazoacetoxy-dihydro-muti Iiη

0,3 β l^-Desoxy-l^-aminoacetoxy-dihydro-nmtilin v/erden in ¹IO ml Wasser und 8 ral 10 N HCl gelöst und unter Kühlung mit 0,1 g NaNO₂ versetzt. Hierbei fällt das Ih-Desoxy-l'l-diazoacetoxy-dihydro-mutilin aus, das abfiltriert wird. IR: Absorption bei 2.100 cm" .

Beispiel 1J>: ll-Desoxy-ll-acetoxy-mutilin

a) Pleuromutilin-diacetat

10 β Pleuromutilin werden in 60 ml Acetanhydrid suspendiert und unter Umschütteln 2 Tropfen konzentrierter Schv.'e fei säure zugesetzt. Nach Abklingen der V/ärmetönung wird über Nacht stehengelassen und das überschüssige Acetanhydrid im Wasserstrahlvakuum bei 50⁰C entfernt. Der Rückstand kristallisiert auf Zusatz von 50 ml V/asser und 2 g NaHCO-, und wird nach Absaugen und Trocknen aus Hexan umkristallisiert. Smp. 142-1M5°C.

b) ll-Desoxy-ll-acetoxy-mutilin

5 g Pleuromutilin-diacetat v/erden in 60 ml Aceton/6 N Salzsäure (2:1) 35 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das erhaltene 11-Desoxy-11-aeetoxy-mutilin schmilzt bei l6l-l63°C.

Beispiel lh: lfr-Desoxy-lfr-acetoxy-mutilin a)

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*J70-9.6lO

10 g Mutilin werden mit 60 ml Essigsäureanhydrid versetzt und dem Gemisch unter gutem Umschütteln 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugefügt. Die Lösung erwärmt sich stark und wird bis zum nächsten Tag bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird' die Hauptmenge des Diaeetats, die sich aus dem Reaktionsgemisch schön kristallisiert abgeschieden hat, abgesaugt, mit wenig Alkohol gewaschen und getrocknet. Aus der Mutter- λ

lauge kann noch eine weitere Menge Diacetat isoliert werden. Smp. 206-208°C.

b) 14-Desoxy-l²!— ac et oxy-mutilin

4,0 g Mutilin~ll,l4-diacetat v/erden in 50 ml Aethanol gelöst, mit einer Lösung von 0,6 g NaOH in 10 ml Wasser versetzt, und das Gemisch wird 90 Minuten am siedenden Wasserbad erhitzt. Die klare gelbe Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Essigester aufgenommen, gewaschen

und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der μ

Rückstand mit Aether behandelt und abgesaugt. Aus wenig Aceton umkristallisiert schmilzt das l4-Desoxy-l4-acetoxymutilin bei I83 - 185⁰C und stimmt mit dem im Beispiel 9 erhaltenen Produkt in allen Eigenschaften überein.

Beispiel 15: l4-Desoxy-l4~methylmercaptoacetoxy-mutilin

10,6 g l4-Desoxy-l4-tosyloxyacetoxy-mutilin werden in 20 ml Aceton gelöst. Im Stickstoffstrom wird eine Lösung von 0,5 g

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Natrium in 20 ml absolutem Alkohol, die überdies noch 1,2 ml gekühltes Methylmercaptan enthält, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat 20 Minuten auf 50⁰C erwärmt und am Rotationsvakuumverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird zv/ischen Wasser und Essigester verteilt und die Essigesterphase eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt ist ölig und kann auch nach Chromatographie nicht kristallisiert erhalten v/erden. Das gereinigte Produkt zeigt im Dünnschichtchrornatograinm einen rasch wandernden Fleck.

Beispiel 16: l^jt-Desoxy-l4-p-hydroxyphenylmercaptoacetoxy--; mutilin

10,6 g 14-Desoxy-lty-tosyloxyacetoxy-mutilin, 3*15 S Thiohydrochinon und j50 ml Aceton v/erden im gereinigten Stickstoffstrom mit 0,5 g Natrium in 15 ml absolutem Aethanol bei Zimmertemperatur versetzt und geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Nach 10 Minuten v/ird 20 Minuten am Wasserbad auf 50 - 60°C erwärmt und mit Essigsäure angesäuert. Nach Eindampfen wird mit V/asser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert. Nach erneutem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein OeI zurück, das nach Zugabe von V/asser langsam kristallisiert^ das Kristallisat wird im Exsikkator getrocknet und aus Chloroform/Hexan umkristallisiert. Man erhält ein dünnschichtchromatographisch einheitliches Material. Der Schmelzpunkt ist nicht scharf. /

IR-Spektrum: Carbonylbanden bei 1735 und 17OO cm

Aromatenbanden bei l602, I582 und 837 cm

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ORfGfWAL INSPECTED

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ReIsnie3 17: 3 4-Desoxy-1^-(2' -carboxy phony 3 reercantoace toxy-)~

putj 3 i η

5,3 C l³l-Desoxy-l4-tosyloxyaeetoxy~nmtilin v;crdcn in 20 ml ■ Aceton, gelöst und 1,5 IS ThiosalicylsUurc zugefügt. Nach gutem Durclvnisehen und Einleiten von Stickstoff wird eine Lösung von 0,h6 g natrium in ho ml abs. Aethanol eingetragen und nach- U::iijchütte3n das Reaktionsgcmisch 20 Minuten auf iJ0-60^o C gehalten. Der gebildete Niederschlag wird entfernt. Danach wird oin^eda'npft, der Rückstand ;ait V/acser aufgenommen und dje v.-äiir.rige Pliar.e naclieinandcr mit Toluol, Essigester und Hexan extrahiert. Nach Ansäuern niit verdünnter Salzsäure «scheidet sich ein l.^!icc3er.sch3ag ab, der iiit Natriurnbicarbonat in 200 ml Wasser wieder in Lösung gebracht wird. Filtration und Ansäuern ocy Bicarbonatlösung liefert das kristallisierte lⁱJ-Desoxy~l^Jll-'{2 '-carboxy phenyliriercaptoacetoxy)-mutilin. Acquivalentgeviicht: I3er.:

Gef.:

pjel 38: l^j<-Dc5oxy-3*H-(2' ,5 '-dihyd.i'oyy-pheT.ylfr.ercanfcoacc tcxy)-nutiIiη

5,3 g l^-Desoxy-l^t-tosyloxyacetoxy-niutilin und 1,'ί2 g 2-Mcr~ captohydrochinon werden in 20 ml trockenen Aceton gelöst und unter Sauerstoffausschluss mit einer frisch bereiteten Lösung von O,hG g Natrium in 20 nl abs. Aethanol versetzt. ]Iach mehr-'. stündigem Stehen (6 Stunden) bei ca. 20° C ist die Umsetzung beendet. Danach wird mit einigen Tropfen 50 ^iger Essigsäure angesäuert. Die Aufarbeitung erfolgt durch Eindampfen des Reaktionsge.Misches und Behandlung des Rückstandes mit Viasser. Das hierbei ausgeschiedene OeI wird durch Säulen-

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BAD ORIGINAL

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chromatoßraphie in Kieselgel gereinigt. ^:- ".- I.R.-Spektrum;

Carbonylbande bei 1715 cm"¹. Die breite Bande zejgt Inflexionen

Bai
-1

bei I690, 1725 und ΐγ'ίΟ cm**¹, Bande bei I635 (breit), Aromatenbanden bei 870, 820 und 785 cm

Beispiel 19: lk-Danoxv-lh-(2' , k '-cUhydroxyphenylinercapto··· ace toxy)- mu ti1in

Unter Verwendung des im Beispiel l8 beschriebenen Verfahrens gelangt man durch Umsetzung von 5*3 g 1 VDes oxy» !·'·{-tosyloxy *· acetoxy-inutilin mit 1,^2 g 2,^-Dihydroxy-thiophcnol in .20 ml trockenem Aceton in Gegenwart von 0,'io g Natrium in 20 ml absolutem Aethanol zum lⁱt~Desoxy-lⁱl~(2^l, ^i'-dihydroxyphenylrncrcaptoacetoxyj-inutiljn. Dieses vrird zur Reinigung in Chloroform (oder Essigester) gelöst und durch Zusatz von Hexan wieder auskristallisiert.

Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel G-Platten: Laufmittel: wassergesättigter Diäthylather R -Uerte: Dihydroxyverbindung 0,55

Pleuroinutilin 0,^0

Kutilin 0,58

Der Schmelzpunkt ist infolge Zersetzung unscharf. Eine v/eitere Reinigung kann durch Säulenchroinatographie an Silicagel erfolgen.

Beispiel 20: l^-Deöoxy-lⁱi-(2¹. 3 '-dihvdroxyDronylrncrcantoace· toxy ) "ir.u t i 1 i η

5,3 E l^-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxy-mutilin v/erden mit 1 ml Thioglycerin in 15 ml Aceton in Gcgenv/art von 0,2^ g Natrium in 20 ml absolutem Aethanol umgesetzt. Das Einsetzen der Reaktion ist mit einer Ausscheidung von llatrium-tosylat verbun-

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den. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abfiltrieren, Eindampfen des Reaktionsgemisches und Behandlung des Rückstandes mit Wasser. Hierbei scheidet sich ein OeI ab, das nicht zur Kristallisation gebracht werden kann.

Beispiel 21; l4-Desoxy-l4-(2' -hydroxyäthy!mercapto-

acetoxy)-mutilin

5*3 g l4-Desoxy-l^]l-tosyloxyacetoxy-mutilin v/erden mit i

0,78 g 2-Mercaptoäthanol in I5 ml Aceton in Gegenwart von 0,24 g Natrium in 20 ml absolutem Aethanol umgesetzt. Das Einsetzen der Reaktion ist mit einer Ausscheidung von Natriumtosylat verbunden. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abfiltrieren, Eindampfen des Reaktionsgemisches und Behandlung des Rückstandes mit Wasser. Hierbei scheidet sich ein OeI ab, das nicht zur Kristallisation gebracht werden kann. .·

Beispiel 22: 14-DeSOXy-I^-(carboxymethylmercaptoacetoxy)-

mutilin |

5,5 g l^-Desoxy-lty-tosyloxyacetoxy-mutilin, 0,9 -ml frisch destillierte Thioglycolsäure und 15 ml Aceton v/erden mit 0,5 g Natrium in 20 ml absolutem Aethanol versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur sowie I5 Minuten bei 50⁰C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird entfernt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, einmal mit Toluol extrahiert und die wässrige Phase mit verdünnter Essigsäure

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angesäuert. Man erhält eine· gallertartige Fällung, die jedoch nicht kristallisiert. Sie wird in Essigester aufgenommen und ergibt nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels ein zähes OeI.

Beispiel 23: 14-Pesoxy-lfr-f(N,N-tetramethylen-thlocarbamoyl)-mercaptoacetoxy ]-mutilin

g l^-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxy-mutilin und 1,7 g Na-N,N-Tetramethylendithiocarbamat v/erden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, wodurch eine deutliche Wärmetönung auftritt. Man hält das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde auf 50⁰C und giesst es dann auf Eiswasser, wodurch das Reaktionsprodukt ausfällt. Es kann nach kurzer Zeit abgesaugt und mit V/asser gewaschen werden.

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Claims (1)

1. 970-9610

   Patentansprüche:

   Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-

   "Derivate der Formel I, worin X für Wasserstoff oder die

   N '
   Gruppen -CO-CH^ii , -CO-CO-CCH^, -CO-CO-OH, -CO-CH₂-R₁oder -CO-R₂ r.teht,'-wobei RjWasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Thiocyanato, Diazo, Azido, Amino', Dithiokohlensäure-0-(C₁ bis C,)Alkyl, (N ,N-Tetramethylcn-thioearbamoyl)-mercapto, -S-Phenyl, welches gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe bzw. ein oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, -S-Pyridyl, -S-Benzyl oder -S-(C₁ bis C,-)-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituiert ist, bedeutet, und wobei· R₂ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, darstellt, Y für Aethyl oder Vinyl steht und Z Viasserstoff oder Acetyl bedeutet, wobei Z nur dann für Acetyl steht, falls X Wasserstoff bedeutet, und wobei Y nur dann für Aethyl steht, falls X die

   Gruppen -CO-CH^iI oder -CO-CH₀-UH₀ bedeutet, ^VH 2 2

   dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) zu Verbindungen der Formel Ia gelangt, worin R^ obige Bedeutung besitzt, indem man das 1^-Desoxyl4-tosyloxyacetoxymutilin der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin R₁obige Bedeutung hat und Me für Alkali steht, umsetzt oder

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   b) zur Verbindung der Formel Ib gelangt, indem man Pleuromutilin der Formel IV oxydiert oder

   c) zur Verbindung der Formel Ic gelangt, indem man Verbindungen der Formel Id, worin R ¹^ für Brom, Jod oder Thiocyanato steht, reduziert oder

   d ) zur Verbindung der Formel Ie gelangt, indem man die Verbindung der Formel If hydriert oder

   • ·

   e) zur Verbindung der Formel Ig gelangt, indem man die Verbindung der Formel Ie diazotiert öder

   f) zur Verbindung der Formel Ih gelangt, indem man, das Diacetylierungsprodukt der Formel V des Pleuromutilins selektiv verseift oder

   g) zu Verbindungen der Formel Ii gelangt, worin Rg für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen

   steht, indem man Verbindungen der Formel VI ^ worin obige Bedeutung besitzt, selektiv verseift.

   2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man Pleuromutilin der Formel III mit p-Toluolsulfochlorid umsetzt.

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   Deutschland

   j5 . Neue Pleuromutilin-Deriväte der Formel I, worin X für Wasserstoff oder die

   N
   Gruppen -CO-Cir"« , -CO-CO-OCH-., -CO-CO-OH, -CO-CHp-R, oder -CO-Rg steht, wobei !^Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Thioeyanato, Diazo, Azido, Amino, Dithiokohlensäure-0-(C₁ bis C~)Alkyl, (N,N-Tetramethylen-thiocarbamoyl)-mercapto, -S-Phenyl, welches gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe 'bzw. ein oder zv/ei Hydroxylgruppen substituiert ist, -S-Pyridyl, -S-Benzyl oder -S-(C₁ bis Cc)-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituiert ist, bedeutet, und wobei R₂ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, Y für Aethyl oder Vinyl steht und Z Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, wobei Z nur dann für Acetyl steht, falls X Viasserstoff bedeutet, .und wobei Y nur dann für Aethyl steht, falls X die

   .N ■-■.·■■■

   Gruppen -CO-CH_xII oder -CO-CHg-NHp bedeutet»

   h. l^-Desoxy-l^-tosyloxyacetoxymutilin der Formel II.

   5· Tierarzneimittel enthaltend mindestens ein neues Pleuromutilin-Derivat der Formel I.

   6. Futtermittelzusatz enthaltend mindestens ein neues Pleuromutilin-Derivat der Formel I.