PL79777B1

PL79777B1 -

Info

Publication number: PL79777B1
Application number: PL1970142234A
Authority: PL
Priority date: 1969-07-25
Filing date: 1970-07-23
Publication date: 1975-06-30
Also published as: ES388613A1; IL34980A0; CA986102A; FR2059559A1; IL34980A; DE2036027B2; ES388614A1; DE2036027A1; FR2059559B1; JPS5010857B1; AT301753B; CS172913B2; DE2036027C3; DE2066118B1; PL88867B1; ZA705091B; JPS5010590B1; NL7010444A; ES382075A1; SE369712B

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pleuromutyliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pleuromutyliny o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe tiocyjanianowa, azydowa, ami¬ nowa, grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla pod¬ stawiona przez tlen reszta kwaisu dwutioweglo¬ wego, grupe (N.N-czterometylenotiokarbamoilo)-1io, grupe -S-fenylowa ewentualnie podstawiona grupe karboksylowa lub jedna lub dwoma grupami hyd- droksylowymi, grupe S-pirydylowa, S-benzylowa, lub S-alkilowa o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupami aminowymi, hydroksylowy¬ mi i/lub karboksylowymi, Y oznacza rodnik etylo¬ wy lub winylowy, przy czym Y oznacza tylko wte¬ dy rodnik etylowy, gdy R oznacza grupe ami¬ nowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje 14-dezoksy-14-tozylok- syacetoksymutyliny o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, a Me oznacza atom metalu alkalicznego, i otrzymana 14-dezoksy-14-azydoacetoksym'utyline ewentualnie uwodornia sie do 14^dezoksy-14-ami- noacetoksydwuwodoromutyliny.Reakcje mozna prowadzic w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym mieszajacym sie z woda, np. w acetonie, metyloetyloketonie, etanolu, me¬ tanolu lub dwumetyloformamidzie, ewentualnie w obecnosci wody, albo w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym nie mieszajacym sie z woda, Z w temperaturze 20—60°C, korzystnie 20^50°C. Pod¬ czas reakcji w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym mieszajacym sie z woda powstaje osad tosylanu metalu alkalicznego, który ewentualnie 5 odsacza sie.Uwodornianie 14-dezoksy-14-azydoacetoksymutyli- ny do 14-dezoksy-14-aminoacetoksydwuwodoromu- tyTiny prowadzi sie korzystnie za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora uwodorniania np. palladu io osadzonego na weglu, w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, takim jak lodowaty kwas octowy, w tem¬ peraturze .pokojowej.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna w znany sposób wydzielac 15 z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczac. 14-Dezoksy-14-tozyloksyacetoksymutylina o wzo¬ rze 2 jest nowa i mozna ja wytworzyc przez reakcje pleuromutyliny o wzorze 4 z chlorkiem p-toluenosultfonylu. Reakcje prowadzi sie korzyst- 20 nie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak toluen lub benzen, korzystnie w rozpusz¬ czalniku, który jednoczesnie dziala jako substan¬ cja wiazaca kwas, takim jak pirydyna, w tempe¬ raturze od —15°C do —10°C, w ciagu 2—4 godzin. 25 Tak otrzymana 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksy- mutyline o wzorze 2 mozna w znany sposób wy¬ dzielac z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczac.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak, ze w przypadku wytwarzania 14-de- 30 zoksy-14-monochloroacetoksymutyliny, 14-dezoksy- 79 7773 -14-tosyloksyacetoksymutyline poddaje sie reakcji z chlorkiem litu, w przypadku wytwarzania 14-de¬ zoksy-14-monojodoacetoksy-mutyliny, 14-dezoksy- -14-tosyloksyacetoksy-imaityline poddaje sie reakcji z jodkiem sodu* w przypadku wytwarzania 14-de¬ zoksy-14-monobromoacetoksy-mutyliny, 14-dezoksy- -14-tosyloksyacetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z bromkiem sodu, w przypadku wytwarzania 14- -dezoksy-14-tiosyjanianoacetoksy-mutylmy, 14-dezo¬ ksy-14-tosyloksy-acetoksy-mutyline poddaje sie re¬ akcji z rodankiem potasu, w przypadku wytwa¬ rzania l4-dezoksy-14-azydoacetoksyimutyliny, 14-de- zóksy-14-tosyloksyacetoksymutyline poddaje sie re¬ akcji z azydkiem sodu, w przypadku wytwarzania estru O-etylo-S-14-dezoksypleuromutylilowego kwa¬ su dwutioweglowego, 14-dezoksy-14-tosyioksyaceto- ksy-mutyline poddaj* sie reakcji z ksantogenianem potasu, w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14- -fenylotio-acetoksy-mutyliny, 14-dezoksy-14-tosylok- syacetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z tiofeno- lanem sodu, w przypadku wytwarzania 14-dezok- sy-14-metylotioacetoksyHmutyliny, 14-dezdksy-14-to- syloksyacetoksy-itiutyline poddaje sie reakcji z me- tylomerkaptydem sodu, w przypadku wytwarza¬ nia 14-dezoksy-14-hydroksyfenylotioacetoksy-muty- liny, i4-dezoksy-i4-tosyl6ksyacetoksy-mutyline pod¬ daje sie reakcji z sodowa pochodna tiohydrochino- nu, w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-(2'- karboksyfenylotioacetoksy)-mutyliny, 14-dezoksy-14- -tosyloksyacetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z tiosalicylanem sodowym, w przypadku wytwa¬ rzania 14-dezoksy-14-(2', 5'-dwuhyd'roksyfenylotio- acetoksy) -mutyliny, 14-dezoksy-14-tosyloksyacetok- sy-mutyline poddaje sie reakcji z sodowa pochod¬ na merkaptohydrochinonu, w przypadku wytwa¬ rzania 14-dezoksy-14-(2', 4'-dwuhydroksyfenylotio¬ acetoksy) -rnutyliny, i4-dezolksy-i4-tasyloksyacetok- sy-mutyline poddaje sie reakcji z 2,4-dwuhydroksy- tiofenolonerri sodowym, w przypadku wytwarza¬ nia i4-dezoksy-14-(2', 3'-dwuhydroksypropylotioace- toksy)-mutyliny, 14-dezoksy-14-tosyloksyacetoksy- -rriutyiine poddaje sie reakcji z sodowa pochodna tioglicefyny, W przypadku wytwarzania 14-dezoksy- -14-(2,-hydroksyetylotioacetoksy)-mutyliny, 14-de- zoksy-14-tosyloksyacetoksy-mutylifie poddaje sie reakcji z 2-merkaptoetanolanem sodowym, w przy¬ padku wytwarzania 14-dezoksy-14-(karbc4esymety- lotioacetoksy)-niutyliny, 14-dezoksy-14-tosyloksyace- tdksy-mutyline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem sodowym kwasu tioglikolowfego, w przypadku wy¬ twarzania l4-dezdiksy-14- [(N,N-czterometylehotio- kafbamoilo)-tidacetoksy]-mutyliny, 14^dezoksy-i4- -tosyloksyacetoksy-mutyliiie poddaje sie reakcji z NjN-czterometylenodwUtiokarbaminiariem sodo¬ wym, W przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14- -ammoacetoksy-dwuWódoromutyHriy, uwodornia sie katalitycznie, 14-dezokSy-14-azydoacetdksy-nlutyli- ne.Pochodne pleuromutyiiiiy otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi antybiotykami i wy¬ kazuja doskonale dzialanie rirzeciw zarodkom cho- róboWyiii U zWierzAt, w zwiazku z czyiii mozna je stosowac w weterynarii, £bthodhe zawierajace wolne grupy karboksylowe mozna przeprowadzac w znany sposób w sole rozpuszczalne w wodzie i podawac w postaci roztworu wodnego. Nieroz- Mil * ; puszczalne w wodzie pochodne pleuromutyliny mozna dodawac do paszy i w tej ffroittfd ftodawac zwierzetom. Ponadto zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa doskonalymi dodatkami do 5 mie&zanek paszowych.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 14-Dezoksy-14-toflyi&kH^atetoksy- -mutylina. 10 95 g pleuromutyliny rozpuszcza sie w 350 ml pirydyny. Roztwór chlodzi w ciagu 20 minut do temperatury —15°C, traktuje 65 g p-toluenosulfo- chlorku w jednej porcji i wytrzasa do calkowi¬ tego rozpuszczenia. Wsad przy czestym wstrza- 15 saniu utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze —15°C i w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze lodowatej wody. W przeróbce koncowej wy¬ lewa sie do 300—400 ml lodowatej wody i eks¬ trahuje 350 ml chloroformu. Chlodny roztwór 20 organiczny wytrzasa sie jednorazowo z lodowata woda, trzykrotnie z wczesniej ochlodzonym 3 n kwasem siarkowym (ogólem okolo 1 litra), jedno¬ razowo z woda i jednorazowo z nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu. Faze chloroformowa 25 oddziela sie, suszy siarczanem sodu i odparowuje.Pozostalosc traktuje sie benzyna (frakcja heksa- nowa) i po krótkim pocieraniu krystalizuje pro¬ dukt. Pozostawia sie na noc, nastepnie odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z okolo 350 ml izopro- 30 panolu, przy czym otrzymuje sie 14-dezoksy-14-to- syioksyacetoksy-mutyline o temperaturze topnienia 146—148°C. Po ponownym przekrystalizowaniu z mieszaniny aceton/heksan temperatura topnienia wzrasta do 147,5—149,5°C. Analiza: Obliczono: 65,39% C, 7,57% H; otrzymano: 65,02% C, 7,70% H.Przyklad II. 14-Dezoksy-14-jednochlóroacetok- sy-mutylma.Roztwór 10,5 g 14-dezoksy-14-tosyloksyaCetoksy- -mutyliny w 50 ml acetonu traktuje sie zawiesina 1 g chlorku litu w 70 ml acetonu. Ogrzewa sie na 40 lazni olejowej do temperatury 65°C w ciagu 6 go¬ dzin. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie wytra¬ cona substancje stala, roztwór acetonowy odparo¬ wuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w chloroformie.Faze chloroformowa wytrzasa sie z woda, suszy 45 siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc w po¬ staci oleju doprowadza sie do krystalizacji przez rozcieranie z heksanem. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu 14-dezoksy-14-jednochloroacetoksy- -mutylina topnieje w temperaturze 123—124bC. 50 Analiza: obliczono: 6655% C, 8,38% H; otrzymano: 66,44% C, 8,48% H. Widmo w podczerwieni: yC-Cl; 788 cm—1.Przyklad tli. 14-dezoksy-14-jednojodoacetok- sy-ihutylina. 55 Roztwór 52 g 14-dezoksy-14-tozylok6yacetoksy- -mutyliny w 150 ml acetonu traktuje sie roztwo¬ rem 17 g jodku sodu W 200 ml acetonu. W celu doprowadzenia reakcji do konca ogrzewa sie mie¬ szanine ostroznie na lazni wodnej w ciagu 2 go- 60 dzin. Wytworzona substancje stala odsacza sie i przemywa acetonem. Po odparowaniu przesaczy acetonowych otrzymuje sie oleista pozostalosc, któ¬ ra rozpuszcza sie w chloroformie i wytrzasa z wo¬ da. Faze chloroformowa odparowuje sie, a pozo- 65 staly olej krystalizuje przez rozcieranie z eterem79 777 30 naftowym. Otrzymana 14-dezoksy-14-jednojodoace- toksy-mutylina po przekrystalizowaniu z izopropa- nolu topnieje w temperaturze 119-^120°C.P r z y k lad IV. 14-Dezoksy-14-jednobromoace- toksy-mutylina. 5 Postepujac wedlug przykladu III otrzymuje sie 14-dezoksy-14-jednobromoacetoksy-mutyline o tem¬ peraturze topnienia 113—118°C przez reakcje 53 g 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksy-mutyliny z 12 g bromku sodu w 400 ml acetonu i 80 ml wody io w ciagu 7 godzin.Przyklad V. 14-Dezoksy-14-tiocyjanianoace- toksy-mutylina. 5,3 g 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksy-mutyliny rozpuszcza sie z 1,1 g rodanku potasu w 70 ml 15 metyloetyloketonu i roztwór ogrzewa do wrzenia.Po reakcji trwajacej 1/2 godziny chlodzi sie i od¬ sacza wytworzony tozylan potasu. Roztwór w me- tyloetyloketonie odparowuje sie do sucha, a pozo¬ stalosc oczyszcza jeszcze przez rozdzielenie miedzy 20 chloroformem i woda. Po osuszeniu roztworu chlo¬ roformowego siarczanem sodu i odparowaniu po¬ zostaje olej, który przy rozcieraniu z heksanem natychmiast krystalizuje. Otrzymana 14-dezoksy- -14-tiocyjaniano-acetoksymutylina po przekrystali- 25 zowaniu z izopropanolu topi sie w temperaturze 134—1369C. Analiza: obliczono: ©5,83% C, 7,93% H; otrzymano: 65,92% C, 8,12% H. Widmo w podczer¬ wieni wykazuje przy 2155 cm—1 pasmo tiocyjania- nowe (oznaczenie w nujolu).Przyklad VI. 14-Dezoksy-14-azydoacetoksy -mutylina.Roztwór 26,6 g 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksy- -mutyliny w 250 ml acetonu traktuje sie roztwo¬ rem 3,5 g azydku sodu w 32 ml wody i ogrzewa na wrzacej lazni wodnej w ciagu 3 godzin. Utwo- S5 rzona substancje stala odsacza sie, a przesacz od¬ parowuje do sucha w rotacyjnej wyparce próznio¬ wej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml chloro¬ formu i wytrzasa dwukrotnie z woda. Warstwe chloroformowa suszy sie siarczanem sodu, nastep- 40 nie odparowuje sie i oleista pozostalosc dopro¬ wadza do krystalizacji przez dodanie heksanu. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu (dwukrotnie) i acetonu 14-dezoksy-14-azydoacetoksy-mutylina topnieje w temperaturze 135—140^ (rozklad). Ana- 45 lina: obliczono: 65,47% C, 8,24% H; otrzymano: 65,45% C, 8,27% H.Przyklad VII. Ester O-etylo-S-14-dezoksyple- uromutylilowy kwasu dwutioweglowego. 15,9 g 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksy-mutyliny 50 rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i traktuje roztwo¬ rem 4,8 g ksantogenianu potasu w 100 ml acetonu.Oba roztwory nalezy laczyc na cieplo (40°C), gdyz w przeciwnym przypadku natychmiast wydziela¬ jacy sie tozylan potasu otrzymuje sie w zbyt drób- 55 nej postaci. Osad odwirowuje sie, a otrzymany roztwór acetonowy odparowuje sie, przy czym otrzymuje sie zólty olej, iktóry przy dodawaniu wody powoli krystalizuje. Produkt krystaliczny od¬ sacza sie, przemywa kilkakrotnie woda i suszy. 60 Otrzymany krystaliczny ester O-etylo-S-14-dezoksy- pleuromutylilowy kwasu dwutioweglowego mozna nastepnie przekrystalizowac z izopropanolu. Anali¬ za: obliczono: 62,20% C, 7,94% H; otrzymano: 61,96% C, 8,04 PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 50 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pleu- romutyliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe tiocyjaniano- wa, azydowa, aminowa, grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla podstawiona przez tlen reszta kwasu dwutioweglowego, grupe (N,N-czterometylenotio- karbamoilo)-tio, grupe -S-fenylowa ewentyalnie podstawiona grupa karboksylowa lub jedna albo dwoma grupami hydroksylowymi, grupe S-pirydy- Iowa, -S-benzylowa lub S-alkilowa o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupami amino- 60 wymi, hydroksylowymi i/lub karboksylowymi, a Y oznacza rodnik etylowy lub winylowy, przy czym Y oznacza tylko wtedy rodnik etylowy, gdy R oznacza grupe aminowa, znamienny tym, ze 14^de- zoksy-14-tosyloksyacetoksy-mutyline o wzorze 2 65 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3,9 w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Me oznacza atom metalu alkalicznego i otrzymana 14-dezoksy-14-azydoacetoksy-mutyline ewentualnie uwodornia sie do 14-dezoksy-14-aminoacetoksy- -dwuwodoromutyliny. 5

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-]^mono- chloroacetoksymutyliny, 14-dezoksy-14-tosyloksyace- toksymutyline poddaje sie reakcji z chlorkiem litu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezdksy-14-mono- jodoacetytoksy-mutyliny, 14-dezoksy-14-tosyloksya- cetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z jodkiem sodu. 15

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-mono- bromoacetoksy-mutyliny, 14-dezoksy-14-tosyloksy- -acetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z bromkiem sodu. 20

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-tiocyja- nianoacetoksy-mutyliny, 14-dezoksy-14-tosyloksy-a- cetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z rodankiem potasu. M

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-azydoa!ce- toksymutyliny, 14-dezoksy-14-tosyloksyacetoksymu- tyline poddaje sie reakcji z azydkiem sodu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 w przypadku wytwarzania estru O-etylo-S-14-de- zoksypleuromutylilowego kwasu dwutioweglowego, 14-dezoksy-14-tosyloksyacetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z ksantogenianem potasu.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-fenylotio- -acetoksy-mutylmy, 14-dezoksy-14-tosyloksyacetok- sy-mutyline poddaje sie reakcji z tiofenolanem sodu.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-metylo- tioacetoksy-mutylmy, 14-dezóksy-14-tosyloksyaceto- ksy-mutyline poddaje sie reakcji z metylomerkap- tydem sodu. 10

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przyipadku wytwarzania 14-dezoksy-14-hydroksy- fenylotioacetoksy-mutyliny, 14-dezoksy-14-tosylok- sy-acetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z sodowa pochodna tiohydrochinonu.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14^dezoksy-14-(2,-kar- boksyfenylotioacetoksy)-mutyliny, 14-dezoksy-14-to- Byloksjracetoksymutyline poddaje sie reakcji z tio- ealicyianem sodowym.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-(2', &- -dwuhydroksyfenylotioacetoksy) -mutyliny, 14- ksy-14-tosyloksyacetoksy-mutyline poddaje sie re¬ akcji z sodowa pochodna merkaptyhydrochinorra.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-(2', 4'- -dwutydroksyfenylotioacetoksy) -mutyliny, 14-dezok- 6y-14-tosyloksyacetoksy-mutyline poddaje sie reak¬ cji z 2,4-dwuhydroksytiofenolanem sodowym.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-(2', 3'^ -dwuhydroksypropylotioacetoksy)-mutyliny, 14-de- zoksy-14-tosyloksyacetoksymutyline poddaje sie re¬ akcji z sodowa pochodna tiogliceryny.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-(2'-hyd- roksyetylotioacetoksy)-mutylmy, 14-dezOksy-14-tosy- loksyacetoksy-mutyline poddaje sie reakcji z 2- -merkaptoetanolanem sodowym.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-(karbo- ksymetylotioacetoksy)-mutyliny, 14-dezoksy-14-tosy- loksyacetoksy-mutyline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem sodowym kwasu tioglikolowego.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[(N,N- -czterometylenotiokarbamoilo)- tioacetoksy]- muty¬ liny, 14-dezoksy-14-tosyloksyacetoksy-mutyline pod¬ daje sie reakcji z N,N-czterometylenodwutiokarba- mm.anem sodowym.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w p-wypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-ammo-- acetóksy-dwuwodoro-mutyliny, uwodornia sie ka¬ talitycznie 14-dezoksy-14-azydoacetoksy-mutyline.KI. 12o,25 79 777 MKP C07c 49/38 MKP C07c 35/22 OCO-CH2-R OCO-CH-O-SCL-/^ 0 uuu-LHjU-SU^ VCH, 3 1 XH. CH=CH CH3 OH WZ0R2 MeR WZCfR 3 0C0-CH-0H CH=CK WZtfR 4 !a«i»r| ii ,fi4rtuuttt diwij YIN131AZO RSW Zakl. Graf. W-wa, ul. Srebrna 16, z 515-75/0 — 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL