PL81222B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL81222B1 PL81222B1 PL1970144818A PL14481870A PL81222B1 PL 81222 B1 PL81222 B1 PL 81222B1 PL 1970144818 A PL1970144818 A PL 1970144818A PL 14481870 A PL14481870 A PL 14481870A PL 81222 B1 PL81222 B1 PL 81222B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- digoxin
- chloroform
- reaction
- reaction mixture
- vacuum
- Prior art date
Links
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 23
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 23
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 digoxin monomethyl ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N (2r,4r,5s,6r)-6-methyloxane-2,4,5-triol Chemical group C[C@H]1O[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1O FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- VHQSXIONDJVXHP-UHFFFAOYSA-N chloroform methanol tetrachloromethane hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl VHQSXIONDJVXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- IMDXERSUDJGXQO-DSYKOEDSSA-N (3s,4r,5r)-3,5-dihydroxy-4-methoxyhexanal Chemical compound CO[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H](O)CC=O IMDXERSUDJGXQO-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYBREOSJSERKM-DSYKOEDSSA-N D-cymarose Chemical compound O=CC[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O GOYBREOSJSERKM-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 1
- GOYBREOSJSERKM-UHFFFAOYSA-N D-oleandrose Natural products O=CCC(OC)C(O)C(C)O GOYBREOSJSERKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- JFSXBMIFXZFKHD-UHFFFAOYSA-N digoxigenin mono-digitoxoside Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC(CCC2C3(CCC(C3(C)C(O)CC32)C=2COC(=O)C=2)O)C3(C)CC1 JFSXBMIFXZFKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N metildigoxin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](O)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
- C07J19/005—Glycosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Installation Of Indoor Wiring (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim-Waldhof (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania czystych eterów monomety Iowyeh digoksyny Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania czystych eterów monometylowych digoksyny.Wiadomo, ze pochodne digoksyny, w których jedna lub dwie grupy hydroksylowe reszt digitoksozy zeteryfikowane sa rodnikami alkilowymi o 1—2 atomach wegla, lepiej sa resorbowane dojelitowo, niz sama digoksyna i z tego powodu nadaja sie bardzo dobrze jako srodek leczniczy stosowany doustnie przy leczeniu niedomóg serca u ludzi (porównaj brytyjski opis patenotwy nr 1168970). Tymczasem na podstawie doswiadczen na zwierzetach i obszernych obserwacji klinicznych stwierdzono, ze dwa etery monometylowe digoksyny posiadaja szczególnie wielka wartosc w leczeniu oslabienia miesnia sercowego. Chodzi tu o 3"-0-metylodigo- ksyne, a zwlaczza 4"-0-metylodigoksyne.Oba te zwazki mozna wprawdzie wytworzyc wedlug sposobu podanego w brytyjskim opisie patentowym nr 1168970 droga reakcji ze zwyklymi srodkami O-metylujacymi, takimi jak siarczan dwumetylowy lub dwuazometan w znanych warunkach procesu, nieznana byla dokladna budowa eteru monometylowego digoksy¬ ny, ani tez nie bylo mozliwe zatrzymanie reakcji metylowania na stopniu monometylowania bez stosowania trujacego i wybuchowego dwuazometanu, co prawie nie wchodzi w rachube w sposobie wytwarzania na skale wielkoprzemyslowa.Przy zwyklych sposobach metylowania, na przyklad siarczanem dwumetylowym, powstaja w duzej ilosci (20—30%) polietery digoksyny, których nie mozna odmetylowac do digoksyny lub monometylodigoksyny.Oznacza to powazna strate drogiego materialu wyjsciowego, zwiekszona jeszcze przez to, ze pozadane etery monometylowe musza byc od eterów polimetylowych oddzielone chromatograficznie. Moze sie równiez zdarzyc przy przeróbce mieszaniny reakcyjnej wedlug sposobu z brytyjskiego opisu patentowego nr 1168970, ze digitoksoza ulegnie rozszczepianiu przez co powstaje nieuzyteczna digoksygenina.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze mozna ominac te niedogodnosci i otrzymac czyste oba wyzej wymienione etery monometylowe digoksyny droga reakcji digoksyny z siarczanem dwumetylowym w obecnosci wodorotlen¬ ku baru, jezeli do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie albo izopropanolan glinu albo tlenek glinu i obojetny rozpuszczalnik organiczny, wstepnie oczyszczona i rozcienczona chloroformem mieszanine reakcyjna zadaje pirydyna, zateza pod próznia i oddziela w znany sposób od nieprzereagowanej digoksyny.Istotne korzysci sposobu wedlug wynalazku polegaja na tym, ze mozna calkowicie uniknac stosowania dwuazometanu, ze polimetylodigoksyny powstaja w tak nieznacznej ilosci, ze mozna zrezygnowac z oczyszczania2 81222 chromatograficznego i ze przez wybór warunków reakcji mozna zaleznie od potrzeby metylowac wylacznie grupe hydroksylowa 3" lub 4" reszty digitoksozy. Poza tym sposób wedlug wynalazku powaznie obniza koszt wytwarzania tego cennego glikozydu nasercowego, poniewaz zawrócenie oddzielonej digoksyny do procesu metylowania 'umozliwia prawie calkowite przereagowanie cennego produktu wyjsciowego digoksyny.Wyjasnienie budowy otrzymanych sposobem wedlug wynalazku eterów monometylowych digoksyny przez czesciowa hydrolize za pomoca 0,05 n kwasu solnego do mono-digitoksozydu digoksygeniny, dwu-digitoksozydu digoksygeniny i digoksygeniny, jak tez przez calkowity rozklad kwasowy za pomoca 0,1 n kwasu siarkowego i wykrycie odszczepionej cymarozy i 4-0-metylodigitoksozy wykazalo, ze przez dodatek w sposobie wedlug wynalazku tlenku glinu i obojetnego rozpuszczalnika organicznego otrzymuje sie 4"-0-metylodigoksyne, podczas gdy reakcja z dodatkiem izopropanolanu glinu prowadzi do 3"-0-metylodigoksyny.Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje'sie wszystkie rozpuszczalniki mieszajace sie z dwumetyloformami- dem, które nie sa atakowane przez siarczan dwumetybwy w warunkach reakcji. Ilosc dodanego rozpuszczalnika nalezy okreslic w zaleznosci od danego przypadku. Jako korzystna okazala sie ilosc odpowiadajaca ilosci uzytego dwumetyloformamidu. Szczególnie nadaje sie do tego celu toluen, poza tym mozna stosowac benzen, dioksan, chlorowane weglowodory, takie jak chlorek etylenu lub chloroform i cykloheksan.Dalsza przeróbke i oczyszczenie otrzymanej mieszaniny eteru monometylowego diogoksyny i nieprzereago- wanej digoksyny prowadzi sie po zatezeniu surowego produktu w prózni z dodatkiem pirydyny wedlug zasady wielokrotnego rozdzielenia na kolumnie, np. mieszanina chloroform — czterochlorek wegla — metanol — woda (1:1:1:1), przy czym otrzymuje sie czysty eter O-metylowy digoksyny po zatezeniu fazy organicznej i przekrystalizowaniu, na przyklad z acetonu. Znajdujaca sie w fazie wodnej digoksyne ekstrahuje sie chlorofor¬ mem i zawraca do dalszego metylowania.Nastepujace przyklady wyjasniaja dokladniej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Rozpuszcza sie 1 g digoksyny i 300 mg izopropanolanu glinu w 8 ml dwumetyloformami¬ du i po dodaniu 580 mg wodorotlenku baru zadaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej 0,8 ml siarczanu dwumetylowego. Nastepnie miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza 50 ml chlorofor¬ mu, przesacza przez ziemie okrzemkowa pod próznia, przemywa chlorformem, zadaje 4 ml pirydyny i zateza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i trzykrotnie wytrzasa z woda. Zebrane wody z przemycia jeszcze raz wytrzasa sie z chloroformem i polaczone fazy chloroformowe po wysuszeniu nad siarczanem sodowym zateza pod próznia. W celu wydzielenia nieprzereagowanej digoksyny sucha pozostalosc poddaje sie rozdzielaniu wielokrotnemu na kolumnie z mieszanina faz: chloroform — czterochlorek wegla — metanol — woda (1 : 1 :1 :1). Z fazy organicznej po zatezeniu i krystalizacji z acetonu otrzymuje sie 510 mg 3"-Ometylodigok- syny o temperaturze topnienia 226-229°C.Znajdujaca sie w fazie wodnej digoksyne ekstrahuje sie chloroformem i zawraca do dalszego metylowania.Przykladu. Rozpuszcza sie 100 g digoksyny w 800 ml dwumetyloformamidu przy lekkim podgrza¬ niu. Nastepnie rozciencza sie 800 ml toluenu, zadaje 60 g wodorotlenku baru i 80 g tlenku glinu i mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 60 minut 80 ml siarczanu dwumetylowego w 800 ml toluenu.Nastepnie miesza sie w ciagu 20—24 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 2,4 litra chloroformu, saczy przez 100g ziemi okrzemkowej pod próznia, przemywa 2,4 litra chloroformu, zadaje 400 ml pirydyny i zateza w prózni az do uzyskania lepkiej pozostalosci. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 3 litrach chloroformu i trzykrot¬ nie wytrzasa z 500 ml wody. Zebrane wody z przemycia wytrzasa sie jeszcze raz z 500 ml chloroformu i polaczone fazy chloroformowe suszy nad siarczanem sodowym i zateza w prózni. Nastepnie w celu oddzielenia metylodigoksyny i digoksyny poddaje sie pozostalosc wielokrotnemu rozdzielaniu na kolumnie mieszanina faz chloroform — czterochlorek wegla - metanol - woda (1 :1 :1 :1) z fazy organicznej po zatezeniu i krystalizacji z acetonu otrzymuje sie 46 g 4"-0-metylodigoksyny o temperaturze topnienia 226—229°C.Znajdujaca sie w fazie wodnej digoksyne ekstrahuje sie chloroformem i zawraca do dalszego metylowania. PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania czystych eterów monometylowych digoksyny na drodze reakqi digoksyny z siarczanem dwumetylowym w dwumetyloformamidzie w obecnosci wodorotlenku barowego, znamien¬ ny t y m, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie albo tlenek glinu i obojetny rozpuszczalnik organiczny albo izopropanolan glinu, rozcienczona chloroformem mieszanine reakcyjna z dodatkiem pirydyny zateza w prózni i nastepnie oddziela od nieprzereagowanej digoksyny w znany sposób.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako obojetny roz toluen. Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz. Cena 10 zl puszczalnik owaniczny stosuje sie PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691961034 DE1961034C (de) | 1969-12-05 | Verfahren zur Herstellung von reinen Digoxin-mono-methyläthern |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL81222B1 true PL81222B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=5753066
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1970144818A PL81222B1 (pl) | 1969-12-05 | 1970-12-04 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3712884A (pl) |
JP (1) | JPS5028957B1 (pl) |
AT (1) | AT302544B (pl) |
BE (1) | BE759912A (pl) |
BG (1) | BG18865A3 (pl) |
CH (1) | CH537378A (pl) |
CS (2) | CS155249B2 (pl) |
DK (2) | DK123354B (pl) |
ES (1) | ES386172A1 (pl) |
FI (2) | FI47183C (pl) |
FR (1) | FR2081328B1 (pl) |
GB (1) | GB1274779A (pl) |
IE (1) | IE34790B1 (pl) |
IL (1) | IL35788A (pl) |
NL (1) | NL166696C (pl) |
NO (1) | NO131297C (pl) |
PL (1) | PL81222B1 (pl) |
RO (1) | RO58835A (pl) |
SE (1) | SE356046B (pl) |
YU (1) | YU34302B (pl) |
ZA (1) | ZA708221B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2233147A1 (de) * | 1972-07-06 | 1974-01-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dihydrodigoxin-derivate |
YU39367B (en) * | 1976-08-20 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing beta-methyl-digoxine |
DE3146899A1 (de) * | 1981-11-26 | 1983-06-01 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue ketale von 3'''-dehydro-cardenolid-tridigitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4603196A (en) * | 1983-04-27 | 1986-07-29 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Process for the preparation of β-methyldigoxin |
US4546097A (en) * | 1983-11-04 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1643665B1 (de) * | 1967-09-20 | 1971-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Digoxinaether und Verfahren zur Herstellung derselben |
-
0
- BE BE759912D patent/BE759912A/xx not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-11-19 US US00091171A patent/US3712884A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-12-01 CS CS811370A patent/CS155249B2/cs unknown
- 1970-12-01 CS CS82672*A patent/CS155250B2/cs unknown
- 1970-12-02 CH CH1784070A patent/CH537378A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-02 YU YU2917/70A patent/YU34302B/xx unknown
- 1970-12-03 RO RO65176A patent/RO58835A/ro unknown
- 1970-12-03 BG BG016193A patent/BG18865A3/xx unknown
- 1970-12-03 GB GB57485/70A patent/GB1274779A/en not_active Expired
- 1970-12-03 IL IL35788A patent/IL35788A/en unknown
- 1970-12-03 NL NL7017664.A patent/NL166696C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-12-04 DK DK619970AA patent/DK123354B/da not_active IP Right Cessation
- 1970-12-04 AT AT1093870A patent/AT302544B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-04 IE IE1556/70A patent/IE34790B1/xx unknown
- 1970-12-04 FR FR7043635A patent/FR2081328B1/fr not_active Expired
- 1970-12-04 SE SE16441/70A patent/SE356046B/xx unknown
- 1970-12-04 ES ES386172A patent/ES386172A1/es not_active Expired
- 1970-12-04 ZA ZA708221A patent/ZA708221B/xx unknown
- 1970-12-04 FI FI703275A patent/FI47183C/fi active
- 1970-12-04 NO NO4658/70A patent/NO131297C/no unknown
- 1970-12-04 PL PL1970144818A patent/PL81222B1/pl unknown
- 1970-12-05 JP JP45108059A patent/JPS5028957B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-12-13 DK DK607471AA patent/DK123714B/da not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-03-06 FI FI730686A patent/FI47574C/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS155250B2 (pl) | 1974-05-30 |
US3712884A (en) | 1973-01-23 |
CH537378A (de) | 1973-05-31 |
AT302544B (de) | 1972-10-25 |
NL166696C (nl) | 1981-09-15 |
IL35788A (en) | 1973-05-31 |
ZA708221B (en) | 1971-10-27 |
RO58835A (pl) | 1975-11-15 |
NO131297C (pl) | 1975-05-07 |
GB1274779A (en) | 1972-05-17 |
DK123714B (da) | 1972-07-24 |
IL35788A0 (en) | 1971-02-25 |
FI47574C (fi) | 1974-01-10 |
DE1961034A1 (de) | 1971-06-09 |
YU34302B (en) | 1979-04-30 |
YU291770A (en) | 1978-10-31 |
SE356046B (pl) | 1973-05-14 |
ES386172A1 (es) | 1973-03-16 |
FI47183C (fi) | 1973-10-10 |
NO131297B (pl) | 1975-01-27 |
NL7017664A (pl) | 1971-06-08 |
FI47183B (pl) | 1973-07-02 |
FI47574B (pl) | 1973-10-01 |
FR2081328B1 (pl) | 1974-08-23 |
BG18865A3 (bg) | 1975-03-20 |
JPS5028957B1 (pl) | 1975-09-19 |
BE759912A (fr) | 1971-06-04 |
CS155249B2 (pl) | 1974-05-30 |
NL166696B (nl) | 1981-04-15 |
SU373935A3 (pl) | 1973-03-12 |
IE34790B1 (en) | 1975-08-20 |
IE34790L (en) | 1971-06-05 |
FR2081328A1 (pl) | 1971-12-03 |
DK123354B (da) | 1972-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE453089B (sv) | Imidazo-rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition | |
Vis et al. | 1, 5-Anhydro-β-D-ribofuranose and the “Monoacetone Anhydroriboses” of Levene and Stiller | |
PL81222B1 (pl) | ||
Wlllard et al. | THE SYNTHESIS OF 3-O-[(BENZYLTHIO) CARBONYL]-β-D-GLUCOPYRANOSE AND METHYL 2, 4, 6-TRI-O-BENZOYL-α AND β-D-GLUCOPYRANOSIDES | |
Chakravorty et al. | Studies on Cholesteryl Oxides1 | |
US3210388A (en) | 13alpha-fluoro-17beta-methyl-18-nor steroids | |
US3009934A (en) | 2beta-halo-3alpha-hydroxy-5alpha-androstan-17-ones and derivatives thereof | |
EP0289451B1 (de) | 3-Methylen-4-androsten-17-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
Zorbach et al. | Partial Synthesis of Evomonoside1 | |
PL79777B1 (pl) | ||
Freiberg | 6α-Azido-3α, 5α-cyclocholestane | |
GB2165544A (en) | Synthesis of 20-keto-pregnanes via novel steroid 23-oxazolines | |
Agnello et al. | A Stereospecific Synthesis of C-21-Methylated Corticosteroids1a, d | |
US3780070A (en) | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation | |
SU453832A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНСТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА1Изобретение относитс к способу иолучени новых галогенстероидов прегнанового р да, содержащи.х двойные св зи в положени .х 4 и 6 и обладающих высокой физиологической активностью.5Известен сиособ получени галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с иоследующей дегидратацией образовавщегос галоидгидрина. ю Примеиив этот сиособ, авторы получили ио- вые галогенстероиды ирегнанового р да, обладающие ценными свойствами.Предлагаемый сиособ получени галогеи- 15 стероидов прегианового р да формулы I\=2t L•Огде Z — два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа ~.C==Z— циклоалкилидеиова / /группа и X — атом фтора или хлора, заключаетс в том, что в соединении формулы II' dH.FCHoF20где RI и Rj каждый — свободна или этери- ф:1щирова'Н«а в сложный -или в простой эфир оксигруипа или Ri вместе с R2 — груипа2530где RI и R2 имеют указанные значени , расщепл ют эпоксидное кольцо действием гало- геиводорода НХ, где X имеет указанное значение, или при помощи агента, выдел ющего этот галогеиводород, и получаемый галоген- гндрин, одновременно или последовательно дегидратируют обработкой галоген водородной кнслотой. | |
US2944078A (en) | Derivatives of dibenzo cycloheptadiene and a process of preparing same | |
DE1961034C (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen Digoxin-mono-methyläthern | |
US3159618A (en) | [3, 2-c]-pyrazoles of steroids of the androstane and estrane series | |
PL131232B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 3-chloropregnane | |
US3766225A (en) | Novel process for preparing steroid halohydrins and vinyl halides | |
Nakano et al. | 1242. Buxus alkaloids. Part VI. The constitutions of cyclomicrobuxine, cyclomicrobuxinine, and alkaloid-L | |
US3014933A (en) | Manufacture of 19-nortestosterone-17-propionate | |
US3711521A (en) | 17alpha-hydroxy and acyloxy substituted-9alpha-methyl-19-norprogesterones | |
DE2007415C (de) | 7alpha Methyl Oestratriol | |
US3414565A (en) | 3, 5-cyclo-6beta, 19-oxido steroids and processes for their preparation |