PL81222B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim-Waldhof (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania czystych eterów monomety Iowyeh digoksyny Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania czystych eterów monometylowych digoksyny.Wiadomo, ze pochodne digoksyny, w których jedna lub dwie grupy hydroksylowe reszt digitoksozy zeteryfikowane sa rodnikami alkilowymi o 1—2 atomach wegla, lepiej sa resorbowane dojelitowo, niz sama digoksyna i z tego powodu nadaja sie bardzo dobrze jako srodek leczniczy stosowany doustnie przy leczeniu niedomóg serca u ludzi (porównaj brytyjski opis patenotwy nr 1168970). Tymczasem na podstawie doswiadczen na zwierzetach i obszernych obserwacji klinicznych stwierdzono, ze dwa etery monometylowe digoksyny posiadaja szczególnie wielka wartosc w leczeniu oslabienia miesnia sercowego. Chodzi tu o 3"-0-metylodigo- ksyne, a zwlaczza 4"-0-metylodigoksyne.Oba te zwazki mozna wprawdzie wytworzyc wedlug sposobu podanego w brytyjskim opisie patentowym nr 1168970 droga reakcji ze zwyklymi srodkami O-metylujacymi, takimi jak siarczan dwumetylowy lub dwuazometan w znanych warunkach procesu, nieznana byla dokladna budowa eteru monometylowego digoksy¬ ny, ani tez nie bylo mozliwe zatrzymanie reakcji metylowania na stopniu monometylowania bez stosowania trujacego i wybuchowego dwuazometanu, co prawie nie wchodzi w rachube w sposobie wytwarzania na skale wielkoprzemyslowa.Przy zwyklych sposobach metylowania, na przyklad siarczanem dwumetylowym, powstaja w duzej ilosci (20—30%) polietery digoksyny, których nie mozna odmetylowac do digoksyny lub monometylodigoksyny.Oznacza to powazna strate drogiego materialu wyjsciowego, zwiekszona jeszcze przez to, ze pozadane etery monometylowe musza byc od eterów polimetylowych oddzielone chromatograficznie. Moze sie równiez zdarzyc przy przeróbce mieszaniny reakcyjnej wedlug sposobu z brytyjskiego opisu patentowego nr 1168970, ze digitoksoza ulegnie rozszczepianiu przez co powstaje nieuzyteczna digoksygenina.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze mozna ominac te niedogodnosci i otrzymac czyste oba wyzej wymienione etery monometylowe digoksyny droga reakcji digoksyny z siarczanem dwumetylowym w obecnosci wodorotlen¬ ku baru, jezeli do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie albo izopropanolan glinu albo tlenek glinu i obojetny rozpuszczalnik organiczny, wstepnie oczyszczona i rozcienczona chloroformem mieszanine reakcyjna zadaje pirydyna, zateza pod próznia i oddziela w znany sposób od nieprzereagowanej digoksyny.Istotne korzysci sposobu wedlug wynalazku polegaja na tym, ze mozna calkowicie uniknac stosowania dwuazometanu, ze polimetylodigoksyny powstaja w tak nieznacznej ilosci, ze mozna zrezygnowac z oczyszczania2 81222 chromatograficznego i ze przez wybór warunków reakcji mozna zaleznie od potrzeby metylowac wylacznie grupe hydroksylowa 3" lub 4" reszty digitoksozy. Poza tym sposób wedlug wynalazku powaznie obniza koszt wytwarzania tego cennego glikozydu nasercowego, poniewaz zawrócenie oddzielonej digoksyny do procesu metylowania 'umozliwia prawie calkowite przereagowanie cennego produktu wyjsciowego digoksyny.Wyjasnienie budowy otrzymanych sposobem wedlug wynalazku eterów monometylowych digoksyny przez czesciowa hydrolize za pomoca 0,05 n kwasu solnego do mono-digitoksozydu digoksygeniny, dwu-digitoksozydu digoksygeniny i digoksygeniny, jak tez przez calkowity rozklad kwasowy za pomoca 0,1 n kwasu siarkowego i wykrycie odszczepionej cymarozy i 4-0-metylodigitoksozy wykazalo, ze przez dodatek w sposobie wedlug wynalazku tlenku glinu i obojetnego rozpuszczalnika organicznego otrzymuje sie 4"-0-metylodigoksyne, podczas gdy reakcja z dodatkiem izopropanolanu glinu prowadzi do 3"-0-metylodigoksyny.Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje'sie wszystkie rozpuszczalniki mieszajace sie z dwumetyloformami- dem, które nie sa atakowane przez siarczan dwumetybwy w warunkach reakcji. Ilosc dodanego rozpuszczalnika nalezy okreslic w zaleznosci od danego przypadku. Jako korzystna okazala sie ilosc odpowiadajaca ilosci uzytego dwumetyloformamidu. Szczególnie nadaje sie do tego celu toluen, poza tym mozna stosowac benzen, dioksan, chlorowane weglowodory, takie jak chlorek etylenu lub chloroform i cykloheksan.Dalsza przeróbke i oczyszczenie otrzymanej mieszaniny eteru monometylowego diogoksyny i nieprzereago- wanej digoksyny prowadzi sie po zatezeniu surowego produktu w prózni z dodatkiem pirydyny wedlug zasady wielokrotnego rozdzielenia na kolumnie, np. mieszanina chloroform — czterochlorek wegla — metanol — woda (1:1:1:1), przy czym otrzymuje sie czysty eter O-metylowy digoksyny po zatezeniu fazy organicznej i przekrystalizowaniu, na przyklad z acetonu. Znajdujaca sie w fazie wodnej digoksyne ekstrahuje sie chlorofor¬ mem i zawraca do dalszego metylowania.Nastepujace przyklady wyjasniaja dokladniej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Rozpuszcza sie 1 g digoksyny i 300 mg izopropanolanu glinu w 8 ml dwumetyloformami¬ du i po dodaniu 580 mg wodorotlenku baru zadaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej 0,8 ml siarczanu dwumetylowego. Nastepnie miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza 50 ml chlorofor¬ mu, przesacza przez ziemie okrzemkowa pod próznia, przemywa chlorformem, zadaje 4 ml pirydyny i zateza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i trzykrotnie wytrzasa z woda. Zebrane wody z przemycia jeszcze raz wytrzasa sie z chloroformem i polaczone fazy chloroformowe po wysuszeniu nad siarczanem sodowym zateza pod próznia. W celu wydzielenia nieprzereagowanej digoksyny sucha pozostalosc poddaje sie rozdzielaniu wielokrotnemu na kolumnie z mieszanina faz: chloroform — czterochlorek wegla — metanol — woda (1 : 1 :1 :1). Z fazy organicznej po zatezeniu i krystalizacji z acetonu otrzymuje sie 510 mg 3"-Ometylodigok- syny o temperaturze topnienia 226-229°C.Znajdujaca sie w fazie wodnej digoksyne ekstrahuje sie chloroformem i zawraca do dalszego metylowania.Przykladu. Rozpuszcza sie 100 g digoksyny w 800 ml dwumetyloformamidu przy lekkim podgrza¬ niu. Nastepnie rozciencza sie 800 ml toluenu, zadaje 60 g wodorotlenku baru i 80 g tlenku glinu i mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 60 minut 80 ml siarczanu dwumetylowego w 800 ml toluenu.Nastepnie miesza sie w ciagu 20—24 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 2,4 litra chloroformu, saczy przez 100g ziemi okrzemkowej pod próznia, przemywa 2,4 litra chloroformu, zadaje 400 ml pirydyny i zateza w prózni az do uzyskania lepkiej pozostalosci. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 3 litrach chloroformu i trzykrot¬ nie wytrzasa z 500 ml wody. Zebrane wody z przemycia wytrzasa sie jeszcze raz z 500 ml chloroformu i polaczone fazy chloroformowe suszy nad siarczanem sodowym i zateza w prózni. Nastepnie w celu oddzielenia metylodigoksyny i digoksyny poddaje sie pozostalosc wielokrotnemu rozdzielaniu na kolumnie mieszanina faz chloroform — czterochlorek wegla - metanol - woda (1 :1 :1 :1) z fazy organicznej po zatezeniu i krystalizacji z acetonu otrzymuje sie 46 g 4"-0-metylodigoksyny o temperaturze topnienia 226—229°C.Znajdujaca sie w fazie wodnej digoksyne ekstrahuje sie chloroformem i zawraca do dalszego metylowania. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania czystych eterów monometylowych digoksyny na drodze reakqi digoksyny z siarczanem dwumetylowym w dwumetyloformamidzie w obecnosci wodorotlenku barowego, znamien¬ ny t y m, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie albo tlenek glinu i obojetny rozpuszczalnik organiczny albo izopropanolan glinu, rozcienczona chloroformem mieszanine reakcyjna z dodatkiem pirydyny zateza w prózni i nastepnie oddziela od nieprzereagowanej digoksyny w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako obojetny roz toluen. Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz. Cena 10 zl puszczalnik owaniczny stosuje sie PL PL PL