PL93943B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania nukleozydów pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, atom chlo¬ rowca, grupe nitrowa lub cyjanowa, W oznacza atom tlenu lub siarki, X oznacza atoim tlenu lub grupe N-B, w której B oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Y oznacza atom azotu lub grupe CH, zas Z oznacza chronio¬ na reszte cukru.Znany jest sposób otrzymywania nukleozydów z chronionych l-clilorowcocukrów i zwiazków O-, S-sililowych lub alkilowych pirymidyny w obec¬ nosci soli rteciowych, jak octan, chlorek lub bro¬ mek rteciowy (Chem. Ber. 101, 1050 (1968).Stosowanie soli rteciowych ma jednak te wade, ze reakcja w temperaturze pokojowej przebiega bardzo powoli, natoimliaist przy ogrzaniu w rozpu¬ szczalnikach organicznych zachodzi znaczny roz¬ klad produktu. Wrazliwe nukleozydy nie moga byc otrzymywane ta metoda wcale, albo tylko z nie¬ wielkimi wydajnosciami. Stosowanie soli rtecio¬ wych ma jeszcze i te wade, ze sole rteciowe zanie¬ czyszczaja powstajace produkty reakcji i tylko za pomoca dodatkowych operacji oczyszczania mozna je z nich usunac.Stwierdzono, ze sole rteciowe mozna zastapic rozpuszczalnymi w rozpuszczalnikach kwasami Le¬ wisa.Prowadzac reakcje sposobem wedlug wynalazku unika sie wad zinanych sposobów, a ponadto osia¬ ga sie wyzsze wydajnosci. Stwierdzono dalej, ze jako komponenty cukrowe obok chroniionych 1- -chlorowcocukrów mozna równiez stosowac po¬ chodne 1-0-acylowe lub 1-0-alkilowe chronionych cukrów.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wy¬ twarzania nukleozydów pirymidyny, których gru¬ py hydroksylowe w reszcie cukrowej chronione sa grupami ochronnymi. Sposób wedlug wynalaz¬ ku polega na tym, ze 1-0-acylo-l -0-alkilo- lub 1-chlorowcocukry, których grupy hydroksylowe chronione sa grupami ochronnymi, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 2, w którym R i Y maja wyzej podane znaczenia, a D oznacza sililowana 0 lub N-B — reszte, w której B ma wyzej podane znaczenie, lub grupe alkoksylowa, zas E oznacza sililowana 0- lub S-reszte, lub nis¬ ka grupe alkoksylowa, w obecnosci kwasu Lewisa.Jako reszty cukrów wymienia sie zwlaszcza resz¬ te rybozy, dezoksyrybozy, arabinozy i glukozy. Ko¬ rzystnie chroni sie wszystkie wdlne grupy hydro¬ ksylowe cukrów. Jako grupy ochronne stosuje sie grupy ochronne wystejpujajce w chemii cukrów, jak na przyklad grupa acetylowa, benzoilowa, p- -chlorobenzoilowa, p-initrobenzoilowa, p-toluilowa i benzylowa.Znanych jest wiele sililowych zwiazków pirymi¬ dyny, na przyklad zwiazki bissililowe uracylu, a- 93 94393 943 | zew, craOToiiijrini,^0c|a zauracylu, 5-etylouracylu, tiouracyilu. Zwiazki te otrzymuje sie przez reakcje pirymidyny z szescio- alkilodwusilazanami, jak na przyklad z szesciome- tylodwusilazanem, albo z halogenkami trójalkilo- siliiowytmi, zwlaszcza z chlorkiem trójmeityiosolilu.Jako kwasy Lewisa stosuje sie wszystkie kwa¬ sy Lewisa, a zwlaszcza te, kt6re sa rozpuszczalne w rozpuszczalnikach w których prowadzi sie re¬ akcje, jak na przyklad czterochlorek cyny, cztero¬ chlorek tytanu, chlorek cynku i zwiazek komplek¬ sowy trGjfluorkiu boru z eterem^ Jako korzystne rotepuszczailnliki stosuje sie na przyklad chlorek metylenu, chlorek etylenu, ace- tonitryl, dioksan, czterowcdoirofuran, dwumetylo- formamid, benzen, toluen, dwusiarczek wegla, czterochloroetan, chloroben- etan etylu i inne.Eeakaje mozna jLowadzic w temperaturze poko- icflWMdb^ t&r&d wyzszych lub nizszych tempera- UtaacfrjjjtofftstftftS y temperaturze 0—il50°C. Sklad- fflii reaKcji slosuje siie zasadniczo w ilosciach rów- nomolowych, zwiazek pirymidyny jednak stosuje sie korzystnie z niewielkim nadimiarem, - aby osiag¬ nac mozliwie ilosciowy stopien przereagowanda komponenitu cukrowego.Katalizatory stosowane w sposobie wedlug wy¬ nalazku wykazuja te korzysc w porównaniu z wczesniej stosowanymi solami rteciowymi, ze da¬ ja sie latwo i ilosciowo usuwac z produktów re¬ akcji, poniewaz ich produkty hydrolizy sa nieroz¬ puszczalne w rozpuszczalnikach organicznych i da¬ ja sie latwo, usuwac droga wymywania lub sa¬ czenia.Wydaijmosci reakcji prowadzonych sposobem we¬ dlug wynalazku sa wyzsze niz w znanych sposo¬ bach. Ponadto nieoczekiwanie powstaja w prze¬ wazajacej ilosci p^pochodne cukrów, podczas gdy niepozadane a-anomery tworza sie w niewielkich ilosciach luib nie tworza sie wcale.Jako produkty koncowe w sposobie wedlug wy¬ nalazku otrzymuje sie na przyklad zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie, W oznacza atom tleniu lub siarki, X- oiznacaa atoim tlenu lulb grupe N-B, w której B ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza chro¬ niona resfcte cukru. __ Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja wlasciwosci cytotoksyczne, przeciwwirur sowe% hamujace czynnosci enzymatyczne, znoszace dzialanie immunologiczne, przeciwzapalne i prze- ciwluszczycowe.P ir z y kl aid I. 2,,3,,5,-trój^O-foenzoilo-6-aza-ury- dyna. 2,5 g (5 mmoli) 2;3,5-trój-0-benzoilo-l,0-ace- tyloryfoozy rozjpuszcza sie w 1010 ml absolutnego dwuehioroetanu i zadaje 6,25 mmoli zwiazku bissi¬ lilowego 6-azauracyIu w 5,54 ml absolutnego ben¬ zenu. Nastepnie dodaje sie 0;4 ml (3,6 mmola) SnCl4 i miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine Wlewa sie do 50 ml nasyconego roztworu NaHCO^, rozciencza 50 ml dwuehioroeta¬ nu i przesacza przez filtr krzemionkowy. Zamiast dwuehioroetanu mozna równiez stosowac CH^Cla, CHCla lub octan etj4u. Przezroczysta faze orga¬ niczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i Oddziela rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem.Uzyskuje sie 2,7 g prawie bialego krystalicznego produktu. Po przeknystalizowaniu z etanolu otrzy¬ muje sie 2,6 ig bialych igiel (9,2% wydajnosci teo¬ retycznej) o temperaturze topnienia 19*2—19i°C.Przyklad II. 2,,3\5'-trój-0-benzodlo-5-etylo- -urydyna. 4,27 g l-acetylo-trójibenzoilorybozy (8,4 mmola), 3,0 g zwiazku biiss-ililowego 5-etylouracylu (10,5 mmola), 0,71 ml SnCl4 (6 mmoli) w dwuchlo- roetanie (OT; ml) miesza sie w ciagu 2 dni W temperaturze pokojowej i przerabia dalej jak o- pdsano w przykladzie I. Po przekrystaldzowaniu z etanolu otrzymuje sie 4,7 g (95°/o wydajnosci te¬ oretycznej) produktu w postaci bialych pryzma¬ tów o temperaturze topnienia 1|59—tl60°C.Przyklad III. 2,-dezoksy-3',5,-dWiu-0-toludlo- -6-aza-urydyna. 1,91 g (5 mmoli) l-0-metyilo-2-dezoksy-3,5-dwu- -toluilorybozy irozpuszcza sie w 40 ml absolutnego dwuehioroetanu i zadaje 6,25 mmolami bissililo- wego zwiazku 6-azauracylu w 5,54 ml absolutne¬ go benzenu. Po dodaniu 0,42 ml SnCl4 w 30 ml absolutnego dwuehioroetanu miesza sie mieszanine w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C. Po ochlo¬ dzeniu przerabia sie mieszanine dalej, jak opisa- no w przykladzie I. Pozostalosc (2,5 g oleju) roz¬ puszcza sie w odrobinie chloroformu i wytraca nu¬ kleozyd za pomoca pentanu. Postepowanie powta¬ rza sie w stosunku do nukleozydu. Nukleozyd roz¬ puszcza sie w etanolu, oczyszcza weglem aktywnym . so i krystalizuje. Krystalizuje 0y5 g produktu w po¬ staci bialych igiel (20,5% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 178—il719°C Przyklad IV. 2-tio-2',3',5,-tród-0-foenzoilo-ury- dyna. 2,6 g (546 mmola) l-0-acetylo-2,3,4-trój-0- -benzoiloryibozy i 6,25 mmola bissililowego zwiaz¬ ku 2-tiouracylu w 5,3 ml absolutnego benzenu roz¬ puszcza sie w 7i0 ml absolutnego dwiuchloroetanu, zadaje 0,42 ml SnCl4 (6,25 mmola) w 20 ml ab¬ solutnego dwuehioroetanu i miesza w ciagu 24 go- 40 dzin w temperaturze pokojowej (lub w ciagu 5 godzin w temperaturze 50°C). Palej mieszanine re¬ akcyjna przeraibda sde, jak opisano w przykladzie I.Po krystalizacji surowego produktu z etanolu o- trzymuje sie 1,21 g bialych igiel (41% wydajnosci 45 teoretycznej) o temlperatuirze topnienia 1104—1K)60C.Przyklad V. 2-tio-cyjano-2,,3,,5,-trój-0-ben- zoilo-cytydyna. 2,6 g l-0-acetylo-2,3,5-trój-0-benzoilo-rybozy (5,16 mmola) rozpuszcza sie w 60 ml absolutnego dwu- 50 chloroetanu i zadaje 6,25 mmola bissililowego zwiazku 2-tdo-5-cyjano-cytozyny w 10,8 ml absolut¬ nego benzenu. Po dodaniu 0,84 ml Snd4 (7,2 mmo¬ la) miesiza sie mieszanine w temperaturze pokojo¬ wej w ciaigu 24 godzin. Dalsza przeróbke projwa- 55 dzi sie jak w przykladzie I. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w CHClg i wytraca nukleozyd za pomoca pentanu. Osad rozpuszcza sie w acetonie, oczy¬ szcza weglem, aktywnym i krystalizuje po doda¬ niu cykloheksanu. Po przekrystailizowaniu z ben- 60 zenu otrzymuje sie 1,1 g drdbnokrystalicznego pro¬ duktu (36,4% wydajnosci teoretycznej) o tempera¬ turze topnienia 130Mia5°C.Przyklad VI. l-i(2,-dezoksy-3,,5,-dwlu-0-p-ni- trofoenzoilo-ryboifuranozylo)-6-jodu-uracyl. 65 6,1 g bissililowego zwiazku 5-jodouracylu (16mmoli) rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego dwu¬ chloroetanu i zadaje 742 g l-tO-metylo-2-dezoksy- -3,5-dwu-p-iiitrobenzoilorybozy (16 mmoli) w ICO ml absolutnego dwuchloroetanu. Po dodaniu 1,87 ml SnCl4 (16 mimoii) w 15 ml absolutnego dwu- 5 chloroetanu miesza sie mieszanine w ciagu nocy.Nastepnie dodaje sie znów 0,04 ml SnCl4 (8 mmo¬ li) w 10, ml absolutnego chlorku etylenu i miesza w ciagu dalszych 6 godzin. Nastepnie rozciencza sie 0,5 litra CH^Cl^ wytrzasa z 200 ml roztworu 10 NaHCOa i przesacza przez filtr krzemionkowy, któ¬ ry naistepnie wymyfara sie dokladnie. Polaczone fa¬ zy organiczne suszy sie nad NaS04 i zateza pod obnizonym cisnieniem, przy czym produkt reakcji zaczyna krystalizowac. Po odparowaniu rozpusz- u czalhika cukier wygotowuje sie z toluenem. Nu¬ kleozyd przekrystalizowuje sie z dioksanu/alkoholu.Otrzymuje sie 4,73 g produktu (45,3% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 247:—249°C.Przyklad VII. 2'-dezoksy-i3,,5'-dwutoluilan 2- ao -tio-5-cyijano-cytydyny. 1,9 g l-0Hmetylo^2-dezoksy-3,i5-dwutoIuilorybozy (5 mmoli) rozpuszcza sie w 70 ml absolutnego dwu- chloroetanu i zadaje 6,25 mmolami bisisililowego zwiazku 2-tio-5-cyjano-cytozyny w 5,8 ml absolut- 25 nego benzenu. Po dodaniu 0,42 ml SmCd4 (3,6 mmo- la) miesza sie mieszanine w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie postepuje sie jak opisano w przykladzie I. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i oczyszcza za pomoca wegla 30 aktywnego. Nukleozyd uwalnia sie od cukru przez powtórne stracanie za pomoca octanu etylu (pen¬ tanu i przekrystalizowuje sie z benzenu/cyklohek¬ sanu. Otrzymuje sie 50i5 mg bialych igiel (2ili% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 35 138^14'0°C.Przyklad VMI. Trójbenzoesan 5-nitro-urydy- ny. 2,5 g l-acetylo-trój,benzoilorybofuranozy (5 mmo¬ li) rozpuszcza sie w 10(0 ml absolutnego dwuchlo- 40 roetanu i zadaje (6,25 mmola) bissililowego zwiaz¬ ku 5-nitrouracylu w 3,16 ml absolutnego benze¬ nu. Po dodaniu 0,42 ml SnCl4 (3,6 mmola) miesza sie mieszanine w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie postepuje sie jak w 45 przykladzie I. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie jako pozostalosc 2,85 bialej piany. Po krystalizacji z chlorku metylenu/heksanu otrzymu¬ je sie 1,85 g bialych igiel (6'1,5|% wydajnosci teo¬ retycznej) o temperaturze topnienia 14|0°C. 50 Pirzyklad IX. Trójbenzoesam 2-tio-5-metylo- -6-aza-urydyny. 2,5 g 1-acetylo-trójibenzoilorybozy (4,96 mmoli) 6,25 mmoli bissililowego zwiazku 2-tio-6-aza-tytmi- ny w 7,9 ml absolutnego benzenu i 0,42 ml SnCl4 55 (3,6 mmoli) miesza sie w 10P ml absolutnego dwu¬ chloroetanu w ciagu 3 godzin. Dalej postepuje sie jak opisano w przykladzie I. Surowy produkt kry¬ stalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 2,41 g bez¬ barwnych plytek (82,6j°/o wydajnosci teoretycznej) 60 o temperaturze topnienia 136^-<1i570C.Przyklad X. l-(2,-dezokisy-3,,5'-dwu-0-p-to- luilo-ryfoofuranozyiLo)-5-jodouracyl. 3,84 g l-0-metylo-l2-dezoksy-3,5-dwu-toluilorybo- zy (10 mjmoli), 3,7 g bissililowego zwiazku 5-jodo- w 6 uracylu oraz 1,18 ml SnCl4 (lOi mimoii) rozpuszcza sie w 75 ml absolutnego CH2CI2. Mieszanine go¬ tuje sie w ciagu 1,5 godziny pod Chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie chlodzi i przerabia, jak opisano w przykladzie I. Pozostalosc rozpuszcza sie w octa¬ nie etylu i oczyszcza weglem aktywnym. Cukier ekstrahuje sie za pomoca pentanu, a nukleozyd krystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 1,6 g pro¬ duktu (27,4f*/o wydajnosci teoretycznej) o tempera¬ turze topnienia 193^-U94°C< Pirzyklad XI. Trójoctan 6-azaurydyny. 1,59 g czteroacetyloryfoozy (5 rmmoli), 6,25 mmoli bissiililowego zwiazku 6-azauracylu w 5,54 ml ab¬ solutnego benzenu oraz 0,42 ml Snd4 (3,6 mmoli) miesza sie w srodowisku 100 ml absolutnego dwu- chloroetanu w ciagu nocy w temperaturze poko¬ jowej. Dalej postepuje sie, jak opisano w przy¬ kladzie I.Surowy produkt — 1,4 g prawie bezbarwnego oleju krystalizuje sie z etanolu przez zaszczepie¬ nie. Otrzymuje sie 968 mg bezbarwnych igiel (52,2% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 102—10i3°iC, Przyklad XII. Trójbenzoesan 5-metylo-6-aza- -urydyny* 2,5 g l-acetylo-i2,3,5-trójbenzoiloryfoozy (4,96 mmoli), 6,2(5 mmoli biissililowelgo zwiazku 6-azaty- m,iny w 3,36 ml absolutnego benzenu i 0,42 ml SnCl4 (3,6 mmola) rozpuszcza sie w 100 ml abso¬ lutnego dwuchloroetanu i miesza w ciagu 24 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Dalej postepuje sie, jak olpdsano w przykladzie I. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2,4 g bialej, lep¬ kiej masy. Po przekrystalizowaniu z eteru/etanolu otrzymuje sie 2,2 g (77^/0 wydajnosci teoretycznej) trójbenzoesanu 5-metylo-6-aza-urydyny o tempera¬ turze topnienia 13SM130°C.Przyklad XIII. l-!(i2,,3,,4,,5,-czteroacetyloglu- kopiranozylo)-6-aza-uracyil.i 1,95 g piecioacetyloglukozy (5 mmoli), 6,25 mmo¬ li bissililowego zwiazku 6-aza-uracylu w 3,95 ml absolutnego benzenu oraz 0,42 ml SnCl4 (3,6 mimo¬ la) miesza sie w 10(0 ml absolutnego dwuchloroe¬ tanu w ciagu 5 godzin w temperaturze 60°C. Po ochlodzeniu postepuje sie jak w przykladzie I.Po oddzieleniu rozpuszczalnika otrzyimuije sie 1,59 g zóltawego oleju. Z oleju droga krystalizacji z etanolu otrzymuje sie 1,26 g (56,i8jVo wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 2i0l6'—2lOT°C Przyklad XIV. l-(2',3,,5'-trójbenzylo-arabiino- furanozylo)-6-aza-uracy!l. 2,31 g l-acetylo-2,3,5-itrójlbenzyloarab(inofuranozy (5 mmoli) 6^215 mmodi bissililowego zwiazku 6-aza¬ uracylu w 3,95 ml absolutoelgo benzenu oraz 0,42 ml SnCl4 (3,6 mimoii) rozpuszcza sie w lOft ml abso¬ lutnego dwuchloroetanu i miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dalej postepuje sie jak w przykladzie I. Oleista pozostalosc (2,43 g) kry¬ stalizuje sie z chlorku metylenu/pentanu. Otrzy¬ muje sie 1,4 g (54,4^/0 wydajnosci teoretycznej) dlu¬ gich igiel o jedwabistym polysku o temperaturze topnienia 1^3M1|240C.Przyklad XV. Trójbenzoesan 440-metylo-5- -jodourydyny.98938 8 £,5 g T*ace^lowtr6jtoenzoiloTybozy (5 mmoli) i 1*66 g ^dwusmets^y^jbdo^ (6,25 mmoli) oraz 0*84 ml S11CI4 (7,2 mmoli) miesza sie w 100 ml aibsolutinago dwuohloroetanu w ciagu 4 godzin.Dalej postepuje sde jak w przykladzie I. Po od- dsieieniu»* rozpuszczalnika otrzymuje sie 3*3 g zól¬ tego oleju. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje Przyklad XVIII. 2-{2'-dezoksy-3,,5,-dwu-p-to- luilo-p-D-ryiboifuranozylo)-6-aza^uracyl. 22,7 mmoOa^ bissililowego zwiazku 6-aza-uracylu w 12,8 ml absolutnego benzenu rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego dwuchloroetanu i zadaje 8,6 g (22,2 mmoila) chlorku S^-dwu-ftoluilo-a-dezoksyry- bofuranozylu. Chlodzac lodem dodaje sie podczas _ , Rozpuszczalnik 1 Cl-CH^OE^-Cl CH^CN dioksan czterowodorofuran dwumetyloformamid .benzen toluen 1 cs2 cou Cl^GHa^CH^-GL Cl-GHft-CHi-Ca chlórobenzen: czterochlaroetan CS2 Tablica Katalizator 2 S11CI4 3,6 mmoli SnCl4 3,6 mmoli SnCl4 3,6 mmoli SnCl4 3,6 mmoli SnCl4 3,6 mmoli SnCl4 3,6 mmoli SnCl4 3,6 mmoli SnCl4 3,6 mmoli SnCl4 3,6 mmoli ZnGl2 980 mg TiCl4 0,4 ml A1C13 960 mg FeCl* 1,18 g BFa-EtsjO 0#8 mi Warunki reakcji czas (godziny) "" fr 4 4 4 3 4 6 6 4 4 ,30 6 51 ¦ 6 tempera¬ tura °C 4 210 aoa 65 1153 aa 111 46 77 84 132 J46 46 Wydajnosc w fVo produktu surowego 97 97 77 98 77,5 80,5 86 87 93 100 65 63 44 70 produktu krysta¬ licznego 6 92 82,5 57 75 68,5 66 66 67 73 83 40 40 60 sie 23 g (d8,5fVo wydajnosci teoretycznej) bialych igiel o temperalturze topnienia 183—184°C.Przyklad XVT. Reakcje wedlug przykladu I prowadzi sie w srodowisku róznych rozpuszczal¬ ników i w obecnosci róznych katalizatorów. Po¬ nizsza tablica podaje wydajnosci uzyskane przy róznych warunkach reakcji.Przyklad XViH. mi2,,3,,4,,6,-cztero-l0-acetylo- -p-D-glukopiranozyilo)-6-azauiracy 1. 4,111 g (10 mmoli) acetotoromoglukozy rozpuszcza sie w 50 m,l absolutnego chlorku etylenu i zadaje 12,25 mmolami bissiMowego zwiazku azauracylu w 7,1 ml absolutnego benzenu. Dodaje sie nastep¬ nie 0,84 ml SnCI4 (7,2 mmoli) i miesza w ciagu nocy w temperaturze 60°C. Po ochlodzeniu roz¬ ciencza sie za pomoca 510 ml CH2C12 i wytrzasa z ml nasyconego roztworu NaHCOs. Faze orga¬ niczna saczy sie przez filtr krzemionkowy i prze¬ mywa krzemionke za pomoca 20 ml CH2C12. Pola¬ czone fazy organiczne suszy sie mad Na^SG4 i od¬ ciaga rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc (4,6 g) krystalizuje sie z etanolu. Wy¬ dajnosc 3,0 g (67/7*Ar wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia 20/6—2K70C. mieszania 0^2 ml SnCl4. (4,4 mmola) w 10 md dwu¬ chloroetanu. Mieszanine imiesza sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 0°C i' przerabia dalej, jak opisano w przykladzie XVII. Po oczyszczeniu we¬ glem aktywnym otrzymuje sie 9,9 g zóltego oleju (9©Vo wydajnosci teoretycznej). Produkt oczyszcza sie przez, krystalizacje z etanolu. Wydajnosc 3,1 g ('30*/o wydajnosci teoretycznej). Temperatura .top¬ nienia a78^179°C. Za pomoca chromatografiii ko¬ lumnowej uzyskuje sie dalsze 2,15 g produktu. Lacz¬ na wydajnosc wynosi 5,15 ,g (49,9*/o wydajnosci te¬ oretycznej).Przyklad XIX. l-i(2,-dezoksy-3,,5'-dwu-0-p- chlorobenzoilo-^-D-rybofuranozylo)-5-etylo-uracyL 49,4 mmola bissililowego zwiazku 5-etylouracylu rozpuszczone w 3,3,6 ml absolutnego benzenu do¬ daje sie do zawiesiiny 17,0 g chlorku 2-dezoksy-3,5- dWu-O-p^ehlorobenzoiloryibofuranozylu (39,5 mmola) w w 300 ml absolutnego dwuchloroetanu. Mieszajac i chlodzac lodefm wkrapla sie 147 ml Sn|Ca4 (9,98 mmoila) w 50 moll aibsoilultinego diwMIcMoroefeuniu. W ciagu 3,5 godzin miesza ,sie mieszanine w tempe- ratarze 0°C i nasltepnie (przeralbda! dalej* óak opi- •*" samo w po-zyfclaflzie XVIII. Wydajnosc surowego 49 50 5SW943 ptroldujklpu wynosi 204 g. Z etanolu (krystalizuje 17,3 g niieszaininy a i f$ (77,7%). 'Droga krystalizacji frakcjonowanej z etanolu otrzytmuje sie czysty anotmer fi. Wyfciafimosc 10,3 g (46^3% wyldafinosci te- OTetyiczinea). Tenn|peratura topnienia 19|5^107OC. 5 Przyklad XX. l-(2'-dezoksy-3,,5,-dwu-0-p-to- luilo-^-D-ryboifuranozylo)-£-etylo-uracyl. 1,96 g chlorku 2-dezoksy-3;5Hd(wu-0ip-toiuiilorybo- furaimotzyilu zwiazku 5-etyloHuraCylu rozpuszcza sie w 50 nil io absolutnego, dwuchlaroetanu. Mieszajac a chlodzac lodelm dodaje isie 0407 mi (11,25 immoili) SmO*. Met- ny poczatkowo roztwór staje sie niebawem prze¬ zroczysty i po 2 godzinach mieszania iw tempera¬ turze 0°lC poddaje sie go przeróbce, jak opisano 15 w przykia|oMe XVIII. Wydajnosc surowego pro¬ duktu 2|j2t8 g. Po przekrystalizoiwaniu z etanolu o- trzyimuje sie 1„41 g anomieru f$ teoretycznej). Temperatura topnienia 197—H98°C.Przyklad XXI. 1-^'^'-trój-0-berizylo-/?-D - 20 -arafoinafuranozylo)-6-aza-uracyl.HaiLogenoze z 4,62 g (111 imimold) 2,3,5-trój-0-ben- zylo-arabinofuranozy rozpuszcza sie w 1010 ml ab¬ solutnego dWiUchloroetalnu i zadaje lii imirnolaimi sd- lilowego zwiazku 6-aza-uracylu w 7 ml absolut- 25 nego betnzeimu. Mieszaj ajc i chloldzac (lodelm doda¬ je sie 0,412 ma (3,6 mimola) iSnlC^ iw 2 ml afotsoiuft- nego dwuchloroetanu. ^Mieszanine miesza sie w cialgu nocy w temperaturze pokojowej i przerabia, jak opisano tw przykladzie XVII. Z chlorku me- 39 tyjLenu/pehtamu katalizuja dlugie biale igly. Wy¬ dajnosc 2,40 g (42,4% iwyldaijttiosci teoneltyfcznej).Temperatura topnienia 12i3Hll240lC.Zaisrbmz ezenia paitemJtowe 1. iSlposób (wytfwalrzatnia nukleozyldóiw piLrymiidytny o ogólnym wzorze 1, w kitórytm R oznacza altom wodoru, giruipe aiMLofwa o 1^4 atojmaich C, a|tiotm 40 cMoroiwcai, grupe nitrowa lub cyjanoiwa, W oz¬ nacza altom tlenu Oiufo (siarki, X oznacza afto(m Ule- nu lub Igirutpe NhB, w kltórelj B oznacza altom wia¬ domi Uiulb grupe alkilowa o \1:—4 atomach C, Y oznacza aifcom azotu lub grupe iCH, zas Z olana- tt cza Ktooniiona reszte cukru, znamienny tym, ze 1-0-acylo, lufo fl-0-aikiloicukier, który|ch grupy hy- drokisyliotwe sa chronione grulpamii ochronnymi [pod¬ daje sie reakcji ze ziwiazkdiejm o ogólnym wzorze 2, w kitórytm R i Y maja wyzej podane zmaczeinle, a D oznacza siliiloiwana 0- ilulb INnB-lreszIte, w kjtó- rej B ttna wyzej podane znalezienie, Ilulb ndzsza gmu- pe aUkoklsylolwa, zas E oznacza siflilojwama 0- lub S-re$tete lufo nizsza gtrupe alkojksylotwa, w ojbejc- nlosci kjwaisu Lewina, poza cz-teLroldhloirlkdelm cyjny lub chlorkiem cynku. 2. ,S|po66b wytwarzania nukleozyjdóiw pdiryimlidy- ny o ogólnym wzorze 1, tom wodoru, girupe alkilowa o 1—4 ajtomach C, altom dhllotfowca, grupe nitrowa foub cyjanowa, W oznacza alom tlenu lub siarki, X oznacza atom tlenu Hub grupe N-B, w kltórej B oznafcza attotm wojdiolru lub girupe alkilowa o 1—4 aftotmach C, Y oznaicza altom azotu Hub gnu|pe CH, zas Z oznatóza chroniona reszte cukru, znamienny tym, ze l-jdhlo- rowjooiculkier, iktórejgo gmupy hydiroksyllolwe sa chiro- nione grupaimi ochronnymi podldaje sie reakcji.ze zawiazkiem o ogólnym iwzorze 2, w Wtórytm R i Y maja .Wyizej podane znaczenie, a D oznacza sLMilo wama O- (lufo *N-B^reiszte, (w której B (ma iwytzefi podane znaczenie, lub grupe allkoWsylowa, zas E oznaicza sili!lowana 0- lub S-reszte Mb nizsza giru¬ pe aOikoklsylloiwa, w obecnosci kiwaisu Lewisa. - 3. Slposób twedlug zastorz. 2, znamienny tym, ze reakjcje prowatki sie iw lobecnosci czterochlorku krzemu, czfterochloiiiku cyny, iczterotóhlkMikiu fcyfoainu lub zwiazku kom,plekBo|wego trójiHuojrlku boru z e- tetrem- 4. Sjpofsóib iwytwairzainia tnuikleoz^ldólw pliirymidyiny o^ogólnyim wzorze 4, tw kltórym R oznaicza. atom wo)do£u, gr(u|pe alkiliówa o 1—4 altomalch C, atom chlorowca, grupe niforojwa lub cyjawowa, W ozna¬ cza altom tllenu lub isiatrki, X oznacza aten tlenu lub griuipe IN-B, iw której B oznacza atolm wodoru lub grupe alkilowa o 1^4 atomach C, Y oznacza atom azotu (Lub grupe CH, zas Z oznaicza chronio¬ na nebzite cukiru, znamienny tym, ze il-O-ajcyflos lub 1-0-alkilo-cukier których grupy hydroksylowe chronione sa grupaimi ochorormymi, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkami o ogólinjrm wzorze % w kltó¬ rym R i Y maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza siddloiwana O lluib iNnB-reszte, w której B ma wyzej podane znaczenie, lub nizsza grupe al- koksyjlówa, zas E oznacza spilowana 0- lub S- -reszlte lub nizsza giruipe alkcteylowa, *w obecnoscs czterochlorku cymy 'lufo chlloiijku cynku.93 943 h-n3^yr z WZ0R1 D ,R A E "N WZÓR 2 LZG Z-d Nr t — 1991/78 110 egz. form. A-4 Cena 10 zl PL PL