DE1919307C - Verfahren zur Herstellung von Nucleo siden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Nucleo sidenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
: ι ΑΝ
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine
Nitro- oder Cyanogruppe. W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
N — B. mit B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms
oder einer Alk\ !gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Y ein Stickstoffatom oder die Methingruppe
und Z einen geschützten Zuckerrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-O-Acyl- bzw. 1-O-Alkylderivat
des ceschützten Zuckers mit Verbindungen der alluemeinen Formel II
III)
worin R und Y die obengenannte Bedeutung besitzen. D einen silylierten CJ- oder N H-Rest.
worin B dasselbe wie oben bedeutet, oder eine n.dcr·.
Alkoxygruppe und F einen silylierten O- oder S-Rjsi
oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, in Gegenwart
eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt.
Als Zuckerreste sind insbesondere die von Ribo>e.
Desoxyribose. Arahinose und Glucose zu nennen.
Zweckmäßigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker geschützt. Als Zuckcrschutzgruppen
für die 1-O-Acyl- bzw. I-O-Alkylderivate
der Zucker kommen vorzugsweise die Bcnzoyl-. p-Chlorbcnzoyl-. Acetyl-. p-Nitrobenzoyk p-Toluyl-
und Benzylgruppe in Frage.
Unter den Silylrcsten. die für die Reaktion geeignet
sind, sind die TrialkyKilylrestc vor allem tier frimethylsilylrest
hervorzuheben.
Als Friedel-Crafts-Katalysatoren eignen sich allbekannten
Lewissäuren, besonders Zinntetrachlorid und Zinkchlorii! sowie Gernische derselben.
Die Reaktion kann in den meisten gängigen Lösungsmitteln durchgeführt werden, z. B. in Kohlenwasserstoffen,
halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie
Mefhylcnehlorid. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff
oder Chlorbenzol. Schwefelkohlenstoff oder Dimethylformamid. Ganz besonders geeignet sind Diehloräthan
und Acetonitril. Die L'msetzung kann bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen. <
orzugsweisc bei O bis 150 C'. durchgeführt werden. Die
Roaklionstcilnehmer werden im allgemeinen in annähernd
äqtiimolekularcr Menge in die Reaktion eingesetzt, die Silylverbindung wird jedoch häulig in
geringem f'bcr.chuß angewendet. Die Reaktion ist
im allgemeinen bei Temperaturen von 20 C nach Π Stunden beendet.
F.s ist bekannt (Y. Furukawa. M. llonjo.
Chem. Pharm. BJl.. 16. Ι07Ί [!%X]|. da Γ man
Purine mit den obengenannten Zuckerderivate ι mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren zu den entsprechenden
N-Glykosiden umsetzen kann. Hingegen versagt diese Reaktion bei Uracileu und Cytosinen
und den genannten Zuekerderhaien völlig.
Fs ist daher überraschend, daß sich die Verbindungen
der allgemeinen Formel Il mit den obengenannten
ίο Zuckerdernaten in glatter Reaktion und in sehr
guten Ausbeuten in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren,
wie ZinnilVj-chlorid oder Zinkchlorid,
zu den entsprechenden N-1-Glykosiden umsetzen lassen.
Fs ist weiter sehr bemerkenswert, dal.i die gebildeten
Glykoside fast ausschließlich die /-Konfiguration besitzen. Das ist deshalb sehr vorteilhaft, weil nur die
.'-Glykoside eine biologische Wirkung besitzen. Die
nach dem erfipdungsgemäßen Verfahren erhaltenen
^ Glykoside brauchen also nicht in komplizierter Weise
in die Anomeren getrennt zu werden.
Die Ausbeuten, die man bei der Durchführung des neuen Verfahrens erhält, liegen im allgemeinen höher
als bei den bisher bekannten Verfahren. Im Dureh-
-5 schnitt sind die Ausbeuten doppelt so hoch. Hinzu kommt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel
I nach dem neuen Verfahren wesentlich einfacher herstellbar sind, d.i bei diesem Syntheseweg die
stabilen geschützten Zucker nicht in ihre emph'nd-
}o liehen Halogenderivate übergeführt werden müssen.
Die nach dem neuen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen cy totoxische. aiit ι vira Ie und enzymhemmendc
Eigenschaften.
's Beispiel!
2'.3'.5'-Tri-O-hen/oyl-6-aza-iiridin
2." u (5 π Al öl) 2.3.5-Tri-O-benzoyl-l-O-acetylribose
wurden, in !'H) ml absolutem Dichlorälhan gelöst und mn 6.25 mMol der Bistriniethylsilyherbindung
des 6-Azauracils in 5.54 ml absolutem Benzol versetzt. Nach Zugabe von 0.4 ml ZinnlIV)-chlorid
(3.6 mMi)li wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurde in 50 ml gesättigte Natnumhydrogencarbonat-Lösung
gegossen, mit 50 ml Dichlc.'äthan verdünnt und durch Kieselgur gesaugt.
An Stelle des Dichloräthans kann auch Methylenchlorid. Chloroform oder Fssigsäureäthylcster verwendet
werden. Die klare organische Phase wurde
so abgetrennt, über Na2SC)4 getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Fs blieben 2J g
eines fast weißen kristallinen Rückstandes. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wurden 2.6 g v.eißc
Nadeln erhalten (92" λ der Theorie) vom Schtnelzpunkt 192 bis 194 C.
^1 2 .3'.5'-Tri-O-bcnzoyl-5-äthyl-uridin
4.27 g i-Acctyl-trihcnzoylribtise (8.4 mMol). 3.0 g
Bisiriincthylsilylverbindimg des 5 -Alhyluracils
' 10.5 mMol). 6.71 ml Zinn(IV)-chlorid (6 mMol) in
Dichloräthan (150 ml) wurden 2 Tage hei Raum· '1S temperatur gerührt und wie im Beispiel I angegeben
aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4.7 g (95% der Theorie) weiße Prismen
vom Schmelzpunkt 159 bis 160 C.
Beispiel 3
2'-Desoxy-3'.5'-di-0-p-toluvl-6-aza-uridin
2'-Desoxy-3'.5'-di-0-p-toluvl-6-aza-uridin
1.91g (5 mMoli I - O- Metini - 2-desoxy-3.5-di-
r-toiuylribose wurden in 40 ml absolutem Dichlorthan
gelöst und mit 6.25 mMol der Bistrimelhylsilylterbindung des 6-Azauracils in 5.54 ml absolutem
Benzol versetzt. Nach Zugabe von 0.42 ml Zinn!IVl-Chlorid
in 30 ml absolutem Dichloräthan wurde 3 Stunden hei 50 C gerührt. Nach dem Erkalten iu
Hürde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand 12.5 g öl) wurde in wenig Chlorolorm
gelöst und da.-, Nucleosid mit Pentan gefällt. Pie Behandlung wurde mit dem Nucleosid wiederholt.
Das Nucleasid wurde in Äthanol gelöst, mit
Aktivkohle geklärt und zur Kristallisation angesetzt. Ls kristallisierten 0.5 g weiße Nadeln (20.5"» der
Theorie) vom Schmelzpunki 178 bis 179 C.
B e i s ρ i e I 4
2-Thio-2'.3'.5'-tri-O-benzovl-uridin
2.6 g (5.16 mMoli l-O-Aceul-2.3.4-tri-O-benzoylrihosein
70ml absolutem Dichloräthan und 6.25 mMol Bistrimelhylsilvlverbindung des 2-ThiouraciK wurden
in 5.3 ml absolutem Benzo! gelöst und mit 0.42 ml ZinndV'i-chlop'd (6.25 mMoli in 20 ml absolutem Dichloräthan
24 Stunden bei Raumtemperatur (oder 5 Stunden bei 50 C) g.rührt. Die Aufarbeitung erfolgte
analog Beispiel I. Nach Kristallisation des Rohproduktes aus Äthanol wurden 1.21 g weiße
Nadeln (41 "n der Theorie! vom Schmelzpunkt 104 bis
106 C erhalten.
2-Thio-5-c>ano-2'.3'.5'-tri-0-benzoyl-cytidin
2.6 g I - O - Acetyl - 2.3.5 - tri - O - benzoylribose
(5.16 mMol) wurden in 60 ml absolutem Dichloriithan gelöst und mit 6.25 mMol Bistrimethylsilyl-
\erbindung des 2-Thio-5-cyanocytosins in 10.8 ml
absolutem Benzol versetzt. Nach Zugabe von 0.84 ml Zinn(IV)-chlond (7.2 mMol) wurde 24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte gemäß Beispiel 1.
Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und
das Nucleosid mit Pentan gefällt. Nach erneutem Umfallen wurde es in Aceton gelöst, mit Aktivkohle
geklärt und nach Zusatz von ( yclohcxan kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Benzol wurden LIg fein- >o
kristallines Material i36.4"» der Theorie) vom Schmelzpunkt
130 bis 135 C erhalten.
Beispiel 6
5-Jod-2'-dcsoxy-3'.5'-di-0-p-nilrobenzoyl-uridin
5-Jod-2'-dcsoxy-3'.5'-di-0-p-nilrobenzoyl-uridin
6.1 g Bistrimcthylsilylverbindung des 5-.!oduraci!s
(16 mMol) wurden in 50 ml absolutem Dichioräthan gelöst und mit 7.12 g l-O-Methyl-2-dcsoxy-3.5-dip-nitrobcnzoylribose
(16 mMol) in KK) ml absolutem (^
Dichloräthan versetzt. Nach Zugabe von 1.87 ml Zinn(IV)-chlorid (16 mMol) in 15 ml absolutem Dichlorathan
wurde über Nacht gerührt. Nach erneutem Versetzen mit 0.94 ml Zinn(IV)-ch!orid (SmMoI) in
IO ml absolutem Athylcnchlorki wurde weitere 6 Stun- fts
den gerührt. Dann wurde mit 0.5 I Methylenchlorid verdünnt, mit 200 ml Niilriumhydrogcncarbonat-Löting
geschüttelt und über Kieselgur abgesaugt. Das Kieselgur wurde gut ausgewaschen. Die vereinigten
organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, vvobi das Reaktionsprodukt
auszukristallisieren begann. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Zucker mit
Toluol herausgekochi. Das N'ucleosiJ wurde aus Dioxan Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 4.73 g
(45.3" υ der Theoriel vom Schmelzpunkt 247 bis 249 C.
Beispiel 7
2-Thio-5-evano-2'-desox_v-3'.5'-di-0-p-toluyl-cvtidin
1.9 g 1 -0-Methyl-2-deso.\y-3.5-di-p-tolu\lribose
(5 mMoli wurden in 70 ml absolutem Diehloräthan gelöst und mit 6.25 mMol der Bistriinethylsüyherbindung
des 2-Thio-5-cyano-cytosins in 5.8 ml absolutem Benzol versetzt. Nach Zugabe von 0.42 ml
ZinnllVl-chlorid (3.6 m.Mol) wurde 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und mit
Aktivkohle geklärt. Das Nucleosid wurde durch Umfallen mit Hssipester Pentan vom Zucker befreit und
aus Benzol Cyclohexan umkristallisiert. .Ausbeute: 505 mg weiße Nadeln (21"» derTheoriei vom Schmelzpunkt"
138 bis 140 C.
Beispiel 8
5-Nitro-2'.3'.5'-iri-O-benzoyI-uridin
2.5 g 1 -Acetyi-tribenzoylribofuranose (5 m.Mol 1
wurden in KK) ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 6.25 mMol der Bistrimethylsilylverbindung des
5-Nitrouracils in 3.16 ml absolutem Benzol versetzt.
Nach Zugabe von 0.42 ml Zin; (JVl-chlorid (3.6 mMol)
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. I"> wurde wie im Beispiel I aufgearbeitet. Nach ,Abziehen
des Lösungsmittels blieben 2.85 g eines weißen Schaumes zurück.
Kristallisation aus Methylenchlorid Hexan lieferte 1.85 g weiße Nadeln (61.5"» der Theorie) vom Schmelzpunkt
140 C.
Beispiel 9
2-1 hio-2'.3'.5'-tri-0-benzoyl-6-aza-thvmidin
2.5 g I-Acetyl-tribenzoylribose (4.96 111M0I1.
6.25 mMol Bisirimethvlsilvlverbindung des 2-Thio-6-aza-thymins in 7.9 ml absolutem Benzol und 0.42 ml
ZinnllVl-chlorid (3.6 mMol) wurden in KK) ml absolutem Dichloräthan 3 Stunden gerührt. Ls wurde wie
im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wurde aus Ethanol kristallisiert. Man erhielt 2.41 g farblose Plättchen 1X2.6', Jer
Theorie I vom Schmelzpunkt 156 his 157 C.
Beispiel 10
5-.lod-2'-dcsoxy-3'.5f-di-O-p-U>luyl-uridi!i
3.24 g l-O-Mcthyl-2-desoxy-.1.5-di-p-tolu>liibose
110 mMol). 3.7 g Histrimcthylsilylvcrbindung des 5-.1oduracilssowie 1.18 ml7inn(IV)-chlorid([0 mMol)
wurden in 75 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Hs wurde 1.5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann
wurde abgekühlt und wie im U-ispiel I beschrieben aufgearbeitet.
Der Rückstand wurde in Lssigester gelöst und mit Aktivkohle geklärt. Der Zucker wurde mil Pentan
extrahiert und das Nueleosid uns Methanol kristalli
siert. Ausbeute: 1.6 g (27,4"<>
der Theorie) vom Schmelzpunkt 193 bis 194 C.
Beispiel 11
2'.3'.5'-Tri-O-acetyl-6-aza-uridin
2'.3'.5'-Tri-O-acetyl-6-aza-uridin
1.59 g Tetraaceiylribose (5 mMol). 6,25 mMol Bisirimethylsilylverbindung
des 6-Azauracils in 5,54 ml absolutem Benzol sowie 0.42 ml Zinn|IV)-chlorid
(3.6 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde
wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Das Rohprodukt — 1.4 g eines fast farblosen Öles — wurde aus Äthanol nach Zusatz eines Impfkristalls
kristallisiert. Ausbeute: 968 mg farblose Nadeln (52.2" u
der Theorie) vom Schmelzpunkt 102 bis 103 C.
Beispiel 12
2',3',5'-Tri-O-benzoyl-6-aza-thymidin
2',3',5'-Tri-O-benzoyl-6-aza-thymidin
2,5 g l-Acetyl-2,3,5-tribenzoylribose (4,96 mMol), 6,25 mMol Bistrimethylsilylverbindung des 6-Aza-Ihymins
in 3,36 ml absolutem Benzol und 0,42 ml Zinn(IV)-chlorid (3,6 mMol) wurden in 100 ml absolutem
Dichloräthan gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde wie im Beispiel 1
beschrieben aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels blieben 2,4 g einer weißen viskosen
Masse zurück, die nach Umkristallisieren aus Äther/ Äthanol einen Schmelzpunkt von 132 bis 133° C
besaß. Ausbeute: 2,2 g (77% der Theorie).
U e i s ρ i e I 13
l-(2',3',4',6'-Tetra-O-acelyl-glucopyranosyl)-6-aza-uracil
1,95 g Pentaacetylglucose(5 mMol). 6.25 mMol iiistrimethylsilyherhindung
des 6-Azauracils in 3,95 m! absolutem Benzol sowie 0.42 ml Zinn|IV)-chlorid
(3,6 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan 5 Stunden bei 60 C gerührt. Nach dem Abkühlen
wurde wie im Beispiel I beschrieben aufgearbeitet.
Hs blieben nach Abziehen des Lösungsmittels
1,59 g eines gelblichen Öles zurück. Aus dem öl wurden
durch Kristallisation aus Äthanol 1.26 g |56.8% der Theorie) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
206 bis 207 C erhallen.
l-(2',3'.5'-Tri-0-benzyl-araoLnofuranosyl)-6-aza-uracil
2.31 g 1 -Acetyl^S.S-tri-benzyl-arabinofuranose
(5 mMol), 6,25 mMol Bistrimethylsilylverbindung des 6-Azauracils in 3,95 ml absolutem Benzol sowie
0,42 ml Zinn(IV)-chlorid (3,6 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan gelöst und 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Der ölige Rückstand (2,43 g)
wurde aus Methylenchlorid/Pentan kristallisiert. Man erhielt 0,7 g seidenglänzende lange Nadeln (27.2%
der Theorie) vom. Schmelzpunkt 123 bis 124CC.
Beispiel 15
Die Reaktion gemäß Beispiel 1 wurde in verschiedenen Lösungsmitteln und mit mehreren Katalysatoren
durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die Reaklionsausbeutcn unter verschiedenen
Reaktionsbedingungen.
| Lösungsmittel | K | SnCI4 | alaKsator | Rcaklionsbedingungcn Zeit (Stunden! Tc'"I™tur J ( ι · |
20 | Ausbei roh |
te in | Miilli |
| Cl — CH2 — CH2 — Cl | SnCI4 | 3.6 mMol | 4 | 20 | 97 | 92 | ||
| CH1CN | SnCl4 | 3,6 mMol | 4 | 101 | 97 | 82.5 | ||
| Dioxan | SnCl4 | 3,6 mMol | 4 | 65 | 77 | 57 | ||
| Tetrahydrofuran | SnCI4 | 3.6 mMol | 3 | 153 | 98 | ,75 | ||
| Dimethylformamid | SnCI4 | 3.6 m Mc! | 4 | 80 | 77.5 | 68.5 | ||
| Benzol | SnCI4 | 3.6 mMol | 6 | 111 | 80,5 | 66 | ||
| Toluol | SnCI4 | 3.6 mMol | 6 | 46 | 86 | 66 | ||
| CS2 | SnCI4 | 3.6 mMol | 4 | 77 | 87 | 67 | ||
| CCI4 | ZnCl2 | 3,6 mMol | 4 | 84 | 93 | 73 | ||
| Cl CH2 - CH2 Cl | TiCI4 | 980 mg | 5 | 20 | HX) | 83 | ||
| Cl CH2 CII2 Cl | AICI3 | 0.4 ml | 30 | 132 | 65 | 40 | ||
| C'hlorbcnzol | PcCI, | 960 mg | 6 | 146 | 63 | 40 | ||
| Tetrachloräthan | Bl-, Al her | I.IXg | 5 | 46 | 44 | 25 | ||
| 1 | 0.88 ml | 6 | 70 | 60 |
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IH^ N' %II)worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro- oder C'yanogruppe. W ein Sauerstoffoder Schwefelatom. X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe N — B. mit B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Alkylgruppe mit jo I bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Stickstoffatomoder die Methingruppe und Z einen geschützten Zuckerrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-O-Acyl- bzw 1-O-Alkylderivat des geschützten Zuckers mil Verbindungen der allgemeinen Formel II(II)worin R und Y die obengenannte Bedeutung besitzen. D einen silylierten O- oder N - B-Rest worin B dasselbe wie oben bedeutet, oder eine niedere Alkoxygruppe und F. einen silylierter O- oder S-Rest oder eine niedere Alkoxygruppt bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Kata Ivsators umsetzt.
Priority Applications (19)
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|---|---|---|---|
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| SU1410928A SU452961A3 (ru) | 1969-04-11 | 1970-02-27 | Способ получени пиримидиннуклеозидов |
| CH294970A CH541566A (de) | 1969-04-11 | 1970-02-27 | Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden |
| DK168870AA DK126198B (da) | 1969-04-11 | 1970-04-03 | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinnucleosider eller 6-azapyrimidinnucleosider. |
| US00026783A US3748320A (en) | 1969-04-11 | 1970-04-08 | Process for the preparation of pyrimidine nucleosides |
| ES378367A ES378367A1 (es) | 1969-04-11 | 1970-04-08 | Procedimiento para la preparacion de nucleosidos. |
| SE04877/70A SE363830B (de) | 1969-04-11 | 1970-04-09 | |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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Family
ID=
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7625875B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-12-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
| US8299038B2 (en) | 2000-05-23 | 2012-10-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus |
| US8343937B2 (en) | 2000-05-26 | 2013-01-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
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| US7625875B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-12-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| US7662798B2 (en) | 2002-06-28 | 2010-02-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
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| US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
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