NO126322B

NO126322B -

Info

Publication number: NO126322B
Application number: NO01327/70A
Authority: NO
Inventors: Helmut Vorbrueggen; Ulrich Niedballa
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1969-04-11
Filing date: 1970-04-10
Publication date: 1973-01-22
Also published as: IE33786B1; SE363830B; US3748320A; ES378367A1; IE33786L; NL166266B; FI54314C; SU452961A3; NL7005235A; BE748799A; IL34301A0; CA931948A; FI54314B; PL93943B1; IL34301A; JPS52955B1; CH541566A; AT315384B; DK126198B; GB1313411A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling

av pyrimidinnucleosider.

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte

ved fremstilling av pyrimidinnucleosider.

Det er tidligere kjent (Chem.Ber. 101, 1059 (1968) at

nucleosider kan fremstilles av beskyttede 1-halogensukkere og 0-,

S-silyl- henholdsvis alkylforbindelser av pyrimidiner i nærvær av

kvikksølv (II)-salter, som kvikksølv(II)-acetat, kvikksølv(II)-

klorid eller kvikksølv(II)-bromid. Anvendelsen av kvikksølvsalter har imidlertid den ulempe at reaksjonen bare forløper meget langsomt ved væreIsetemperatur, mens der ved oppvarmning i organiske opløs-

ningsmidler allerede inntrer en betraktelig spaltning. Ømfintlige nucleosider kan derfor ikke eller bare med dårlig utbytte fremstil-

les ved denne metode. Anvendelsen av kvikksølvsalter ved reaksjonen

har dessuten den ulempe at kvikksolvsaltene forurenser det dannede reaksjonsprodukt og bare kan fjernes ved dyre rensningsoperasjoner.

Problemet som forelå ved foreliggende oppfinnelse var' å frem-skaffe en fremgangsmåte som er generelt anvendbar og som kan utfores uten tilsetning av kvikksolvsalter. Det har vist seg at man med fordel kan erstatte kvikksolvsaltene med Lewis-syrer som er opploselige i de organiske opplbsningsmidler som anvendes. Ved utforelse av foreliggende fremgangsmåte unngåes ikke bare ulempene ved kvikksolvsalt-.metoden, men man får hoyere utbytter enn ved de tidligere kjente metoder. Det har dessuten vist seg at der som sukkerkomponent for-uten beskyttede 1-halogensukkere, også kan anvendes 1-0-acyl- hhv. 1-0-alkyl-derivater av de beskyttede sukkere.

Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er altså en fremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidinnucleosider, hvis hydroxylgrupper på sukkerresten er beskyttet med beskyttelsesgrupper, ved omsetning av 1-0-acyl-, 1-0-alkyl-, henholdsvis 1-halogen-sukkér hvis hydroxylgrupper er beskyttet med beskyttelsesgrupper, med 0-, S-, N-silyl-henholdsvis alkylforbindelser av pyrimidiner, karakterisert ved at reaksjonen foretaes i nærvær av en Lewis-syre som er opploselig i det organiske opplosningsmiddel som anvendes.

Som sukkerrester kan særlig nevnes de av ribose, desoxyribose, arabinose og glucose. Hensiktsmessig blir alle frie hydroxylgrupper i sukkeret beskyttet. Som sukkerbeskyttelsesgrupper er de i sukker-kjemien vanlige beskyttelsesgrupper egnet, som f.eks. acyl-, benzoyl-, p-klorbenzoyl-, p-nitrobenzoyl-, p-toluyl- og benzylgruppen.

Silylforbindelsene av pyrimidiner er allerede kjent i et stort antall, f.eks. bis-silylforbindelsene av uracil, asauracil, 5-ethyl-uracil og thiouracil. Disse forbindelser fåes ved omsetning av pyrimidiner med hexaalkyldisilazaner, som f.eks. hexamethyldisilazan, eller med trialkylsilylhalogenider, særlig trimethylsilylklorid.

Foretrukne utgangsmaterialer er pyrimidiner av den generelle formel:

hvor R er hydrogen, alkyl med 1- h carbonatomer, halogen, nitro eller cyano, E er silylert eller alkylert 0- eller S-rest, D er en silylert eller alkylert 0- eller N-B-rest (hvor B er hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl) og Y er nitrogen eller CH.

Alle Lewissyrer som er oppløselige i opplosningsmidlene hvori reaksjonen utfores, er egnet for reaksjonen, som f.eks. tinntetra-klorid, titantetraklorid, zinkklorid og bortrifluoridetherat. Egnede opplosningsmidler for reaksjonen er f.eks. methylenklorid, ethylen-klorid, acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen, toluen, carbondisulfid, carbontetraklorid, tetraklorethan, klorbenzen, kloroform, eddiksyreester og andre.

Omsetningen kan utfores ved værelsetemperatur eller hoyere eller lavere temperaturer, fortrinnsvis ved 0-l50°C. Reaktantene anvendes i alminnelighet i tilnærmet ekvimolekylære mengder med reaksjonen, men pyrimidinforbindelsen blir imidlertid ofte anvendt i et lite overskudd for å få en mest mulig kvantitativ omsetning av sukker-komponentene.

Katalysatorene (Lewis-syrene) som anvendes ved foreliggende nye fremgangsmåte, har den store fordel overfor de tidligere anvendte kvikksolv(II)-salter at de lett og kvantitativt lar seg fjerne fra reaksjonsproduktene, da deres hydrolyseprodukter er uoppløselige i organiske opplosningsmidler og lett lar seg fjerne ved utvaskning, henholdsvis filtrering.

Utbyttene ved foreliggende reaksjon ligger hoyere enn ved de tidligere kjente fremgangsmåter, dessuten oppstår overraskende nok overveiende (3-derivatene av sukkeret, mens de uonskede a-anomerer bare dannes i underordnet mengde eller i det hele tatt ikke.

Som sluttprodukter fåes ved foreliggende fremgangsmåte eksemp-elvis folgende forbindelser av formel I:

hvor R er hydrogen, alkyl med 1 - h carbonatomer, halogen, nitro eller

cyano, W er oxygen eller svovel, X er oxygen eller N-B (hvor B er hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl), Y er nitrogen eller CH, og Z

er en beskyttet sukkerrest.

Fremgangsmåteforbindelsene har cytotoksiske, antivirale, enzymhemmende, immunsuppressive, inflammasjonshemmen.de og antipsori-atiske egenskaper.

Eksempel 1

2' TV, f- tri- 0- benzoyl- 6- aza- urldin

2,5 g (5m mol) 2,3,5-tri-0-benzoyl-l-0-acetylribose ble opplost i 100 ml absolutt diklorethan og tilsatt 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 6-azaurasil i 5,5*+ ml absolutt benzen. Efter tilsetning av C,>+ ml SnCl^ (356 mmol) ble reaksjonsblandingen omrort i h timer ved værelsetemperatur. Derpå ble den helt i 50 ml mettet natriumbicarbonatopplosning, fortynnet med 50 ml diklorethan og suget gjennom kiselgur. Istedenfor diklorethan kan også methylenklorid, kloroform eller eddiksyreethylester anvendes. Den klare organiske fase ble fraskilt, torret over natriumsulfat og opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum. Man fikk 2,7 g av et fast hvitt krystallinsk residuum. Efter omkrystallisasjon fra ethanol fikk man 2,6 g hvite nåler ( 92% av det teoretiske) med smeltepunkt 192-19<l>+°C.

Eksempel 2

2', 3', 5'- tri- 0- benzoyl- 5- ethyl- uridin

<l>f,27 g 1-acetyl-tribenzoylribose ( 8, h mmol), 3,0 g (10,5 mmol) av bissilylforbindelsen av 5-ethylurecil, 0,71 ml (6 mmol) tinnklorid i 150 ml diklorethan ble omrort i 2 dager ved værelsetemperatur og opparbeidet som angitt i eksempel 1. Efter omkrystallisasjon fra ethanol fikk man kt7 g ( 95% av det teoretiske) av hvite prismer med smeltepunkt 159 - 160°C.

Eksempel

2'- desoxy- V, 5'- di- O- toluyl- 6- aza- uridin

1,91 g (5 mmol) l-0-methyl-2-desoxy-3,5-di-toluyl-ribose ble opplost i ^0 ml absolutt diklorethan og tilsatt 6,25 mmol av bissilylf orbindelsen av 6-azauracil i 5)5*+ ml absolutt benzen. Efter tilsetning av 0,^2 ml tinnklorid i 30 ml absolutt diklorethan ble der omrort i 3 timer ved 50°C. Efter avkjoling ble der opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1.

Residuet (2,5 g olje) ble opplost i litt kloroform og nucleosidet felt med pentan. Behandlingen av nucleosidet ble gjentatt. Nucleosidet ble opplost i ethanol, klaret med aktiv-kull og hensatt til krystallisasjon. Der utkrystallisertes 0,5 g hvite nåler (20,5$ av det teoretiske) med smeltepunkt 178-179°C.

Eksempel h

2- thio- 2'. 3'. 5'~ tri- 0- benzoyl- uridin

2,6 g (5jl6 mmol) l-O-acetyl^^A-tri-O-benzoyl-ribose

og 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 2-thiouracil i 5>3 ml absolutt benzen ble opplost i 70 ml absolutt diklorethan, tilsatt 0,<>>+2

ml (6,25 mmol) tinnklorid i 20 ml absolutt diklorethan og omrort i 2<*>+ timer ved værelsetemperatur (eller 5 timer ved 50°C). Opparbeidelsen skjedde analogt med Eksempel 1. Efter krystallisasjon av råproduktet fra ethanol fikk man 1,21 g hvite nåler (hl% av det teo-* retiske) med smeltepunkt 10^--106°6.

Eksempel 5

2- thio- 5- cyano- 2'. 3'. 5'- tri- 0- uenzoyl- cytidin

2,6 g (5>16 mmol) l-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribose ble opplost i 60 ml absolutt diklorethan og tilsatt 6,25 mmol av bissilylf orbindelsen av 2-thio-5-cyano-cytosin i 10,8 ml absolutt benzen. Efter tilsetning av 0,8^- ml (7,2 mmol) tinnklorid ble blandingen omrort i 2h timer ved værelsetemperatur.

Opparbeidelsen skjedde som i Eksempel 1.

Residuet ble opplost i kloroform og nucleosidet felt med pentan. Efter fornyet omfelning ble det opplost i aceton, klaret med aktivkull og krystallisert efter tilsetning av cyclohexan. Efter omkrystallisasjon fra benzen fikk man 1,1 g (36,^$ av det teoretiske) finkrystallinsk materiale med smeltepunkt 130-135°C.

Eksempel 6

l-( 2' - desoxy- V . 5' - di- O- p- nitrobenzoyl- ribofuranosyl) - 5-. 1od- uracil

6,1 g (16 mmol) av bissilylforbindelsen av 5-joduracJi ble opplost i 50 ml absolutt diklorethan og tilsatt 7,12 g (16 mmol) l-0-methyl-2-desoxy-3.5-di-p-nitrobenzoylribose i 100 ml absolutt diklorethan. Efter tilsetning av 1,87 ml (16 mmol) tinnklorid i 15 ml absolutt diklorethan ble der omrort over natten. Efter fornyet tilsetning av 0,9^ ral (8 mmol) tinnklorid i 10 ml absolutt ethylen-klorid ble der omrort i ytterligere 6 timer. Derpå ble der fortynnet med 0,1 1 methylenklorid, utrystet med 200 ml natriumbicarbonatopplos-

nlng og avsuget over kiselgur. Kiselguren ble utvasket godt. De forenede organiske faser ble torret over natriumsulfat og inndampet i vakuum hvorved reaksjonsproduktet begynte å utkrystallisere. Efter avdampning av opplosningsmidlet ble sukkeret utkokt med toluen. Nucleosidet ble omkrystallisert fra dioxan/alkohol.

Utbytte ^,73 g (^5,3$ av det teoretiske) med smeltepunkt 2lf7-2i+9°C

Eksempel 7

2- thio- 5- cyano- cytidin- 2' - desox. y- 3' . 5' - ditoluylat

1,9 g (5 mmol) l-0-methyl-2-desoxy-3,5-di-toluylriboae ble opplost i 70 ml absolutt diklorethan og tilsatt 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 2-thio-5-cyano-cytosin i 5,8 ml absolutt benzen. Efter tilsetning av 0,^2 ml (3,6 mmol) tinnklorid ble der omrort i 3 timer ved værelsetemperatur. Derpå ble der opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1.

Residuet ble opplost i eddiksyreester og klaret med aktiv kull. Nucleosidet ble befridd for sukker ved omfeining med eddiksyreester/pentan, og omkrystallisert fra benzen/cyclohexan. Utbytte;

505 mg hvite nåler ( 21% av det teoretiske) med smeltepunkt 138-lU0°C.

Eksempel 8

5- nitro- uridin- tribenzoat

2,5 g (5 mmcl) 1-acetyl-tribenzoylribofuranose ble opplost i 100 ml absolutt diklorethan og tilsatt 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 5-nitrouracil i 3,16 ml absolutt benzen. Efter tilsetning av 0,^-2 ml (3,6 mmol) tinnklorid ble der omrort ved værelsetemperatur i 2 timer. Der ble opparbeidet som i Eksempel 1. Efter avtrekning av opplosningsmidlet ble der igjen 2,85 mg av et hvitt skum.

Krystallisasjon fra methylenklorid/hexan ga 1,85 g hvite nåler (61,5$ av det teoretiske) med smeltepunkt l<l>+0°C.

Eksempel 9

2- thio- 5- methyl- 6- aza- uridin- tribenzoat

2,5 g (^,96 mmol) 1-acetyl-tribenzoyl-ribose, 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 2-thio-6-aza-thymin i 7,9 ml absolutt benzen og 0, h- 2 ml (3,6 mmol) tinnklorid ble omrort i 100 ml absolutt diklorethan i 3 timer. Der ble opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1. Råproduktet ble omkrystallisert fra ethanol. Man fikk 2,<1>+1 g farve-

lose plater (82,6$ av det teoretiske) med smeltepunkt 156-157°C.

Eksempel 10

l-( 2' - desoxy- V i 5' - di- O- p- toluyl- ribofuranosyl) - 5-. iod- urac.il

3,8!+ g (0,'lO mmol) l-0-methyl-2-desoxy-3,5-di-toluylribose, 3,7 g av bissilylforbindelsen av 5-joduracil og 1,18 ml (0,10 mmol) tinnklorid ble opplost i 75 ml absolutt methyl«nklorid. Blandingen ble kokt i 1,5 timer under tilbakelop. Derpå ble dor avkjolt og opparbeidet som angitt i Eksempel 1.

Residuet ble opplost i eddiksyreester og klaret med aktiv-kull. Sukkeret ble ekstrahert med pentan og nucleosidet krystallisert fra methanol.

Utbytte: 1,6 g (27,<l>+$ av det teoretiske) med smeltepunkt 193-19^°C.

Eksempel 11

6- azauridintriacetat

1,59 g (5 mmol) tetraacetylribooe, 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 6-azauracil i 5,5^ ml absolutt benzen og 0,<>>+2 ml (3,6 mmol) tinnklorid ble omrort i 100 ml absolutt diklorethan over-natten ved værelsetemperatur. Der ble opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1.

Råproduktet, 1,<*>+ g av en nesten farvelos olje, ble krystallisert fra ethanol efter tilsetning av en podekrystall.

Utbytte: 968 mg farvelbse nåler (52,2$ av det teoretiske) med smeltepunkt 102 - 103°C.

Eksempel 12

5- methyl- 6- aza- uridin- triu enzoat

2,5 g C+,96 mmol) l-acetyl-2,3,5-tribenzoylribose. 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 6-azathymin i 3,36 ml absolutt benzen og 0,^2 ml (3,6 mmol) tinnklorid ble opplost i 100 ml absolutt diklorethan og omrort ved værelsetemperatur i 2h timer. Derpå ble der opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1. Efter avdampning av opplosningsmidlet ble der tilbake 2,*+ g av en hvit viskos masse. Efter omkrystallisasjon fra ether/ethanol fikk man 5~methyl-6-aza-uridin-tribenzoat med smeltepunkt 132-133°C.

Utbytte: 2,2 g (77$ av det teoretiske).

Eksempel 13

l-( 2'. 3'.*+' t5'- tetra- acetyl- glucopyranosyl)- 6- aza- uracil

1,95 g (5 mmol) pentaacetylglucose, 6,25 mmol av bissilyl-forbin d eisen av 6-azauracll i 3,95 ml absolutt benzen og 0,^-2 ml (3,6 mmol) tinnklorid ble omrort i 100 ml absolutt diklorethan ,i 5

timer ved 60°C. Efter avkjollng ble der opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1.

Efter avdrivning av opplosningsmidlet ble der tilbake 1,59

g av en gullig olje. Fra oljen fikk man ved krystallisasjon fra ethanol 1,26 g (56,8$ av det teoretiske) farvelose nåler med smeltepunkt 206-207°C.

Eksempel 1<*>+

l-( 2'. 3'. 5'- trj^ benzyl- arabinofuranosyl)- 6- aza- uracil

2,31 g (5 mmol) l-acetyl-2,3,5-tri-benzyl-arabinofuranose, 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 6-azauracil i 3,95 ml absolutt benzen og 0,^-2 ml (3,6 mmol) tinnklorid ble opplost i 100 ml absolutt diklorethan og omrort i 5 timer ved værelsetemperatur. Derpå ble der opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1.

Det oljeaktige residuum (2,^3 g) ble krystallisert fra methylenklorid/pentan. Man fikk 1,<>>+ g silkeglinsende lange nåler (5^A$ av det teoretiske) med smeltepunkt 123-12<i>+°C.

Eksempel 15

^- 0- methyl- 5- . i od- uridln- tribenzoat

2,5 g (5 mmol) 1-acetyl-tribenzoylribose og 1,66 g (6,25

mmol) 2,1+ dimethoxy-5-jod-pyrimidin og 0,8*+ ml (7,2 mmol) tinnklorid ble omrort i 100 ml ahsolutt diklorethan i k timer." Der ble opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1.

Efter avdrivning av opplosningsmidlet ble der tilbake

3,3 g av en gulfarvet olje.

Krystallisasjon fra ethanol ga 2,31 g (66,5$ av det teoretiske) hvite nåler med smeltepunkt 183 - l8<l>+°C.

Eksempel 16

Reaksjonen i Eksempel 1 ble utfort i forskjellige opplosningsmidler og med flere katalysatorer. Den efterfolgende tabell gir en oversikt over utbyttene under forskjellige reaksjonsbetingelser.

Eksempel 17

1- ( 2' . 3' ,' t-' . 6' - tetra- O- acetyl- B- D- elucopyranosyl) - 6- aza- uracil

k, ll g (10 mmol) acetobromglucose ble opplost x 50 ml absolutt ethylenklorld og tilsatt 12,25 mmol av bissilylforbindelsen av azauracil i 7,1 ml- absolutt benzen. Efter tilsetning av 0,8^ ml (7,2 mmol) tinnklorid ble der omrort ved 60°C over natten. Efter avkjoling ble der fortynnet med 50 ml methylenklorid og rystet med 30 ml mettet natriumbicarbonatopplosning. Den organiske fase ble filt-rert over kiselgur, og kiselguren ble vasket med 20 ml methylenklorid. De forenede organiske faser ble torret over natriumsulfat og opplosningsmidlet avdrevet i vakuum. Residuet (^,6 g) ble krystallisert fra ethanol. Utbytte: 3,0 g (67,7$ av det teoretiske), med smeltepunkt 206-207°C

Eksempel 18

2- ( 2' - desoxy- 31 . 5' - dj- p- toluyl- 6- D- ribofurar. osyl) - 6- aza- uracil

27,7 mmol av bissilylforbindelsen av 6-aza-uracil i 12,8 ml absolutt benzen ble opplost i 200 ml diklorethan og cilsatt 8,6

(22,2 mmol) 3,5-di-toluyl-2-desoxy-ribofuranosylklorid. Under isavkjoling ble så tilsatt 0,52 ml ( k, K mmol) tinnklorid i 10 ml diklorethan under omroring. Der ble omrort i h timer ved 0°C og opparbeidet som beskrevet i Eksempel 17. Efter klaring med aktiv-kull ble der tilbake 9,9 g av en gul olje (96$ av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra ethanol. Utbytte: 3,1 g (30$ av det teoretiske). Smeltepunkt: 178-179°C.

Ved soylekromatografi ble ytterligere 2,05 g isolert. Totalutbyttet utgjorde således 5,15 g C+9,9$ av det teoretiske).

Eksempel 19

l-( 2'- desoxy- 3'. 5'- dl- O- p- klorbenzoyl- S- D- ribofuranosyl)- 5- ethyl-uracil

^9,^ mmol av bissilylforbindelsen av 5-ethyluracil opplost i 33,6 ml absolutt benzen ble tilsatt til en suspensjon av 17,0 g (39,5 mmol) 2-uesoxy-3,5-di-O-p-klorbenzoyl-ribofuranosylklorid i 300 ml absolutt diklorethan. Under omroring og isavkjoling ble der tildryppet 1,17 ml (9,98 mmol) tinnklorid i 50 ml absolutt diklorethan. Der ble omrort i 3,5 timer ved 0°C og derpå opparbeidet som beskrevet i Eksempel 17. Råutbytte: 20,1 g.

Fra ethanol utkrystalliserte 17,3 g oc,p-blanding (77,7$). Ved fraksjonert krystallisasjon fra ethanol fikk man B-anomeren ren. Utbytte: 10,3 g (^6,3$ av det teoretiske). Smeltepunkt: 195-197°C

Eksempel 20

1 - C2' - desoxy- 3' , 5' - di- O- p- toluyl- B- D- ribofuranosyl) - 5- ethyl- uracil

1,95 g (5 mmol) 2-desoxy-3,5-di-0-p-toluyl-ribofuranosyl-klorid og 6,25 mmol av bissilylforbindelsen av 5-ethyl-uracil ble opplost i 50 ml absolutt diklorethan. Under omroring og isavkjoling ble der tilsatt 0,107 ml (1,25 mmol) tinnklorid. Den'til å begynne med blakke opplosning ble snart klar og efter 2 timers omroring vod 0°C ble der opparbeidet som beskrevet i Eksempel 17. Råutbytte: 2,28 g.

Ved omkrystallisasjon fra ethanol fikk man 1,*+! g av B-anomeren ( 57, 3% av det teoretiske). Smeltepunkt: 197-198°C.

Eksempel 21

l-( 2' , 3' , 5' - tri- 0- benzyl- B- D- arabino. furanosyl) - 6- aza- uracil

Halogenosen av <>>+,62 g (11 mmol) 2,3,5-tri-0-benzyl-arabin^-furanose ble opplost i 100 ml absolutt diklorethan og tilsatt 11 mmol av siiylforbindelsen av 6-aza-uracil i 7 ml absolutt benzen. Under omroring og isavkjbling ble der tilsatt 0,^+2 ml (3,6 mmol) tinnklorid opplost i 2 ml absolutt diklorethan. Der ble omrort over natten ved værelsetemperatur og opparbeidet som beskrevet i Eksempel 17.

Fra methylenklorid/pentan krystalliserte lange hvite nål or. Utbytte: 2, K0 g ( k2, h% av det teoretiske). Smeltepunkt: 123-12'-i-0C.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidinnucleosider hvis hydroxylgrupper på sukkerresten er beskyttet med beskyttelsesgrupper, ved omsetning av 1-O-acyl-, 1-O-alkyl-, henholdsvis 1-halogensukker hvis hydroxygrupper er beskyttet med beskyttelsesgrupper, med O-, S-, N-silyl-, henholdsvis alkylforbindelser av pyrimidiner, karakterisert ved at reaksjonen foretaes i nærvær av en Lewis-syre som er oppløselig i det organiske opplosningsmiddel som anvendes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som Lewis-syre anvendes en Friedel-Crafts-katalysator.