NL8201875A

NL8201875A - 21-halogeenalleensulfoxyde steroiden en werkwijze voor het bereiden daarvan.

Info

Publication number: NL8201875A
Application number: NL8201875A
Authority: NL
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1981-05-18
Filing date: 1982-05-07
Publication date: 1982-12-16
Also published as: GB2098614B; FR2505847A1; US4342702A; FR2505847B1; CH650517A5; GB2098614A; HU186020B; DE3218289A1; IT1152181B; IT8221290A0; IT8221290A1; JPS57193499A

Description

' ..... * - 1 - 21-Halogeenalleensulf oxyde steroïden en werkwijze voor het bereiden daarvan.

Het is bekend, dat micro-organismen de C-17 zijketen van verschillende steroïden kunnen afbreken. Zie de Amerikaanse octrooischriften 1*.035.236, 3.68U.657 en 3.759*791·

In verband hiermee worden 17-keto-steroïden waaruit dergelijke 5 steroïden kunnen worden bereid, steeds belangrijker. In het

Amerikaans octrooischrift U.(Al.055 is een werkwijze beschreven voor het bereiden van 17a-hydroxyprogesteron en corticoïden uit 17-ketosteroïden. Daarbij wordt eerst ethisteron gevormd dat vervolgens tot reactie wordt gebracht met fenylsulfenylchloride.

10 Het daarbij gevormde alleensulfoxyde wordt onderworpen aan

Michael-additie onder vorming van een sulfoxyde. Het sulf oxyde wordt tot reactie gebracht met een thiofyl en daarna met een perzuur waarbij een 17a-21-dihydroxy-20-ketocorticoïde wordt verkregen. In het Amerikaans octrooischrift 1*.216.159 is een werk-15 wijze beschreven voor de omzetting van een 17-ketosteroïd tot het overeenkomstige lé-onverzadigde-21-hydroxy-20-ketosteroïd door reactie met een gelithieerde chloorvinylether.

Volgens de uitvinding wordt een 21-halogeen-alleensulfoxyde steroïd verschaft waaruit corticoïden kunnen 20 worden bereid die geschikt zijn voor omzetting tot waardevolle steroïden langs microbiologische weg.

Het 21-halogeenalleensulfoxyde steroïd volgens de uitvinding heeft de formule 5 waarin A een fluor-, chloor- of broomatoom voorstelt, Rg een waterstofatoom, fluoratoom of methyl-25 groep voorstelt, R^ een waterstofatoom, fluoratoom, hydroxylgroep of een groep -OSiiR)^ voorstelt of geen betekenis heeft, R^ /~H_7 , /~H, H_7, A, e-0H_7, / h, S-0-Si(R)3_7 of foj voorstelt, een waterstofatoom of methylgroep voorstelt, E^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, trichloormethylgroep, fenylgroep, 30 fenylgroep gesubstitueerd door 1-U koolstofatomen, 1-3 nitrogroepen of 1-3 trifluormethylgroepen, aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen, 8201875 '*v "i - 2 - ftaalimidogroep of een groep “N“^i22^2 T00rffbe^ waarin R^ een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen, fenylgroep of ftaalimidogroep voorstelt, ^ aangeeft dat de groep in de o- of 6-configuratie verkeert en ♦.. een enkele of dubbele binding aangeeft.

5 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van het 21-halogeenalleensulfoxyde steroid met de formule 5 door reactie van een 17u-halogeenethynyl-steroïd met de formule 3 en een sulfenyleringsmiddel met de formule U waarin X een chlooratoom, broomatoom, fenylsulfongroep, 10 ftaalimidogroep of imidazoolgroep voorstelt,

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een sulfoxyde steroid met de formule 6 waarin Z een groep 0R2Q of SR2Q voorstelt, waarin R2Q een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen of fenylgroep voorstelt, 15 door reactie van het 21-halogeenalleensulfoxyde steroid met de formule 5 en een base afgeleid van de groep 0R2Q of SR2Q gevolgd door beëindigen van de reactie met een zuur.

Ter toelichting op de .werkwijzen volgens de uitvinding wordt verwezen naar de reactieschema's A, B en C. In 20 de formules van deze reactieschema's stelt R een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of fenylgroep voor, stelt R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voor of vormen de R^ groepen in de formules 1c en 1e samen een ethyleengroep, is het metaal lithium, natrium of kalium, stellen R^' en R^" elk een alkylgroep met 1-5 koolstof-25 atomen voor en stelt R21 een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen of fenylgroep voor. De overige symbolen hebben de eerder aangegeven betekenis.

De uitgangs 17-keto sterolden kunnen worden bereid volgens bekende methoden, bijvoorbeeld zoals beschreven 1 ¾ 30 in de Amerikaanse octrooischriften 2.902Λ10 voorbeeld 1 (Δ * -17-keto-steroïden), en 3ΛΜ.559 voorbeeld 1 (Δ^*^11 ^-17-keto-steroï-den. De βα-fluor-17-keto sterolden zijn beschreven in het Amerikaans octrooischrift 2.838Λ92 voorbeeld 9 en 10. De 60-methyl-17-keto sterolden zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischrif-35 ten 3.166.551 voorbeeld 8, 2.867,630 en 3.065.^6. De l6e-methyl- 8201875 > r* - 3 - 17-keto steroïden kunnen worden bereid uit de overeenkomstige 17-keto steroïden zoals beschreven in de Amerikaanse octrooi-schriften 3.391.169 voorbeeld 75 en 76, 3.70*1.253 kolom 2 en voorbeeld 1-3» en 3.275.666. De base gekatalyseerde isomerisatie van 5 β, γ- tot α,β - onverzadigde sulfoxyden is beschreven in J. Am.

Chem. Soc. 86, 36^0 (I96U).

Volgens reactieschema A wordt een verbinding met de formule 2 geaddeerd aan een beschermd 17-keto steroid met de formule 1a of ld onder vorming van een 17a-halogeenethynyl-10 steroid met de formule 3 dat vervolgens met een verbinding met de formule ^ wordt omgezet ia het 21-halogeenalleensulfoxyde met de formule 5.

In plaats van een beschermd 17-keto steroid met de formule 1a of 1d kan ook een beschermd 17 -keto steroid 15 met de formule 1b, 1c of Ie worden gebruikt. Overigens is het niet altijd nodig om het 17-keto steroid te beschermen. Zie Organic Reactions in Steroid Chemistry, Pried, vol. II, biz. 136.

De enolethers met de formule 1a kunnen worden bereid zoals beschreven in J. Org. Chem., 26, 3925 (1961), Carl Djerassie; 20 Steroid Reactions uitgegeven bij Holden-Day, San Francisco 1963, blz. 1+2—» en het Amerikaans octrooischrift 3.516.991 Bereiding 1. De 3-enaminen met de formule 1b kunnen worden bereid volgens het Amerikaans octrooischrift 3.629.298 en Steroid Reactions supra blz. U9-53. De ketalen met de formule 1c kunnen eveneens 25 worden bereid volgens Steroid Reactions supra blz. 11-1U, De androsta-1,1+-dieen-3,17-dionen worden beschermd als het 3-dialkyl-enamine met de formule 1d of ketaal met de formule 1e (reactieschema C).

Voor de acetyleenverbindingen met de formule 2 30 waarin het metaal lithium, natrium of kalium is en A een ïluor-chloor of broomatoom voorstelt, wordt verwezen naar Organic Reactions in Steroid Chemistry, Fried, vol. II, blz. 136. Het metaal is bij voorkeur lithium terwijl A bij voorkeur een chloor-of broomatoom voorstelt. De meeste voorkeur gaat uit naar lithium-35 chlooracetyleen (?ie Organic Reactions in Steroid Chemistry, Fried, 8201875 -1+- vol. II, "biz. 138). Voor uitvoering van de ethynylering van het beschermde 17-keto steroid met de formule 1a-1e kan eveneens naar Fried supra worden verwezen.

Als sulfenyleringsmiddel met de formule H 5 wordt hij voorkeur fenylsulfenylchloride of fenylsulfenylbromide gebruikt. Het sulfenyleringsmiddel kan bijvoorbeeld worden bereid door reactie van sulfurylchloride en een thiol in een organisch oplosmiddel zoals tetrachloorkoolstof. Zie Chem. Reviews, 39. 269» 279 (19½) en het Amerikaans octrooischrift 2929.820.

10 De sulfenylering wordt uitgevoerd in een niet- polair, aprotisch oplosmiddel bijvoorbeeld tolueen, chloroform, ether of methyleenchloride, bij aanwezigheid van tenminste een equimoleculaire hoeveelheid tertiair amine, bijvoorbeeld triethyl-amine of pyridine, waarbij in het geval van triethylamine bij 15 voorkeur een overmaat daarvan wordt gebruikt. Een overmaat base • dient tevens als extra oplosmiddel. De reactietemperatuur bedraagt in het algemeen ongeveer -80 tot 25° C en bij voorkeur ongeveer -15 tot 0° C. Het verdient aanbeveling om de reactie uit te voeren in een droge inert gas atmosfeer zoals stikstof, kooldioxyde of 20 argon. Het sulfenyleringsmiddel wordt druppelsgewijs toegevoegd.

Als alles is toegevoegd laat men de temperatuur van het reactie-mengsel oplopen tot tussen ongeveer -30 en 25° C en gewoonlijk ongeveer 20° C. Overmaat sulfenyleringsmiddel wordt onschadelijk gemaakt met bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol of 25 ethanol, aceton of cyclohexeen. Het reactiemengsel wordt gewassen met verdund zuur bijvoorbeeld 1 N zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur of azijnzuur. De hoeveelheid waarin het zuur wordt gebruikt is niet kritisch, en overmaat kan op gebruikelijke wijze worden verwijderd bijvoorbeeld met natriumwaterstofcarbonaat. Na verwijderen 30 van oplosmiddel wordt het produkt op gebruikelijke wijze opgewerkt.

Als base met een anion OR^q of SR^q voor de omzetting van het 21-halogeenalleensulfoxyde met de formule 5 tot het overeenkomstige sulfoxyde met de formule 6 wordt bij voorkeur methoxyde, ethoxyde of. fenoxyde gebruikt en zeer bij voorkeur 35 methoxyde. De omzetting wordt uitgevoerd in een polair oplosmiddel 8201875 - 5 - bijvoorbeeld dimethylsulfoxyde, dimethylformamide of tetrahydro-furan. Alcoholen kunnen ook worden gebruikt als oplosmiddel maar dan verloopt de reactie langzamer.

Het gevormde sulfoxyde met de formule 6 kan 5 worden geïsoleerd maar bij voorkeur wordt het in het reactiemeng-sel omgezet tot het overeenkomstige 20-onverzadigde steroid met de formule 7. Zo men het sulfoxyde wenst te isoleren, wordt één equivalent base gebruikt en als oplosmiddel bij voorkeur dimethylformamide of tetrahydrofüran. Als alles is toegevoegd (blijkens 10 dunnelaagchromatografie) wordt de reactie gestopt met een zwak zuur waarna het reactiemengsel op gebruikelijke wijze wordt opgewerkt. Wanneer het sulfoxyde niet wordt geïsoleerd, wordt 1,5- 2,0 equivalent base gebruikt en als oplosmiddel bij voorkeur een mengsel van tetrahydrofüran, aceton en methanol waarin de aceton 15 behalve als oplosmiddel ook als thiofiel fungeert. De base wordt toegevoegd bij een temperatuur van ongeveer 0° C waarbij het sulfoxyde in ongeveer 5 min. wordt gevormd. Na verwarmen tot 20-1*0° C en bij voorkeur 25-30° C wordt het reactiemengsel 6-20 uren geroerd waarna een zuur wordt toegevoegd.

20 Van de vier mogelijke isomeren van het sulfoxyde is er slechts één dat uitsluitend tot het gewenste 20-onverzadigde steroid met de formule 7 leidt. Met de andere isomeren ontstaat een mengsel van het 20-onverzadigde steroïd en van ongewenste 176-hydroxy steroïden. De vorming van de ongewenste drie isomeren 25 kan worden onderdrukt door een polair oplosmiddel te gebruiken en een base. Daardoor wordt het evenwicht tussen de vier isomeren verschoven naar het gewenste isomeer dat tot het 20-onverzadigde steroïd met de formule 7 leidt.

Tijdens de omzetting van het sulfoxyde met de 30 formule 6 tot het 20-onverzadigde steroïd met de formule 7moet de Rgg-S® rest worden verwijderd. Daarvoor is een thiofyl nodig dat niet-nucleofiel is omdat anders de groep Z teloor gaat. Geschikte thiofylen omvatten ketonen bijvoorbeeld aceton, 3-penta-non, cyclohexanon, 1-(fenylthio)aceton en 2,l*-pentaandion, fos-35 fieten bijvoorbeeld trimethylfosfiet, mesythyloxyde, dimethyl- 8201875 - 6 - malonaat, 2,6-di-tert.butylfenol, ethylvinylether en dihydropyran. Ketonen, in het bijzonder aceton, hebben de voorkeur.

Het 20-onverzadigde steroid met de formule 7 wordt met een verdund zuur bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, 5 zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur, gehydrolyseerd tot het overeenkomstige 21-halogeen steroid met de formule 8. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd met verdund zoutzuur in methyleen-chloride.

Voor de omzetting van het 21-halogeen steroid 10 met de formule 8 tot het overeenkomstige corticoïd met de formule 9 kan worden verwezen naar het Amerikaans oetrooischrift 1*.01+1.055 kolom 15 regels 39-56. Als de substituent aan een chlooratoom is in plaats van een broomatoom, kan als katalysator kaliumjodide worden gebruikt. Het anion is bij voorkeur een acetaatanion.

15 De 21-acyloxy-17a-hydroxy-20-keto steroïden met

de formule 9 zijn op zich waardevolle farmacologische verbindingen maar kunnen ook worden gebruikt om andere waardevolle farmacologisch werkzame corticoïden te bereiden. Het 17ct, 21-dihydroxypregna-kt9(11)-dieen-3,20-dion-21-acetaat uit onderstaand voorbeeld VI 20 is een belangrijk tussenprodukt in de corticoïdesynthese zoals blijkt uit de Amerikaanse octrooischriften 3.^^.559 voorbeeld 2, 8 en 9j en it.oU 1.055 voorbeeld 66 en conclusies 91 en 92. Voorbeeld I

17a-( Chloorethynyl)- 178-hydroxyandrosta-l*,9(11)-dieen-3-on (for-25 mule 3).

Aan een mengsel van 1,2-dichloorethyleen (18 ml) en droge tetrahydrofuran (100 ml) wordt n-butyllithium (1,6 M, 76 ml) in 50 min. toegedruppeld bij -30° C onder stikstof. Na oplopen 30 van de temperatuur tot -20° C en 4 uren roeren wordt 36-hydroxy-androsta-3,5,9(11)-trien-3-on-3-methylether (formule 1a, 10 g, Amerikaans oetrooischrift 3.516.991) in een keer toegevoegd. Het mengsel wordt 1,5 uren geroerd bij een temperatuur tussen -30 en -20° C waarna verdund zoutzuur (6n, 10,5 ml) wordt toegedruppeld. 35 Na oplopen van de temperatuur tot 20-25° C wordt 15 uren geroerd.

8201875 - 7 -

Na afloop wordt water {200 ml) toegevoegd waarna het mengsel twee keer met ethylacetaat (steeds 100 ml) wordt geëxtraheerd. De organische oplossingen worden verenigd en gewassen met water (50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en onder verminderde druk geconcen-5 treerd. NMR (CDC1 ): 0,87, 1,37, 5,60 en 5,77 δ.

Voorbeeld IX

21 -Chloor-21 - (f eny lsulf inyl) pregna-l+,9 (11), 17(20),20-tetraen-3-on (formule 5).

10 Aan 17<*-(chloorethynyl)-17fï“hydroxyandrosta- 14,9(11 )-dien-3-on (formule 3, 500 mg, voorbeeld I) wordt triethyl-amine (0,81 ml) toegevoegd waarna wordt gekoeld tot een temperatuur tussen -15 en -20° C onder stikstof. Onder deze omstandigheden wordt een oplossing van fenylsulfenylchloride (formule 250 mg) 15 in methyleenchloride (0,7 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur roeren laat men de temperatuur oplopen tot ongeveer 0° C waarna aceton (0,5 ml) wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt verdund met water (20 ml) en twee keer geëxtraheerd met methyleenchloride (steeds 15 ml). De organische oplossingen worden verenigd en 20 gewassen met water (20 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. Smeltpunt: 210-213° C. NMR (CDCl^): 1,02, 1,öU, 1,38, 5,55, 5,77 en 7,3-7,8 θ.

Voorbeeld III

21-Chloor-20-methoxy-21-(fenylsulfinyl)pregna-U,9(11)-17(20)-trien-25 3-on (formule 6).

21-Chloor-21-(fenylsulf inyl )pregna-1t, 9 (11),17-(20),20-tetraen-3-on (formule 5, 100 mg, voorbeeld II) wordt gesuspendeerd in tetrahydrofuran (1 ml). De suspensie wordt gekoeld 30 tot 0-5° C en onder stikstof gebracht. Natriummethoxyde in methanol (25 gew.%, 0,05 ml) wordt onder roeren toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur geroerd waarna water (10 ml) wordt toegevoegd. Vervolgens wordt twee keer geëxtraheerd met ethylacetaat (steeds 15 ml).

De organische oplossingen worden verenigd, gewassen met water (10 35 ml), en na drogen boven natriumsulfaat onder verminderde druk 8201875 - * - 8 - geconcentreerd.

VoorbeeldJEV

21 -Chloor-17 a-hydroxy-20-methoxypregna^, 9 (11) ,20-trien-3-on (formule 7)· 5 "

Aan een oplossing van 21-chloor-20-methoxy-21-(fenylsulfinyl)pregna-U,9(11),17(20)-trien-3-on (formule 6, 100 mg, voorbeeld III) in een mengsel van tetrahydrofuran (2 ml), methanol (0,1*5 ml) en aceton (0,03 ml) wordt een oplossing van natrium-10 hydroxyde (5 N, 0,0¾ ml) bij 0° C onder stikstof toegevoegd. Na oplopen van de temperatuur tot 20-25° C wordt het mengsel 2¾ uren geroerd. Na afloop wordt het reactiemengsel uitgeschonken in een mengsel van water (25 ml) en methyleenchloride (10 ml). De waterige fase wordt afgescheiden en twee keer geëxtraheerd met methyleen-15 chloride (steeds 5 ml). De organische oplossingen worden verenigd en gewassen met water (10 ml), gedroogd boven natriumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd.

Voorbeeld V

21-Chloor-17u-hydroxypregna-l*,9(ll)-dieen-3,20-dion (formule 8).

20

Aan een mengsel van 21-chloor-17α-hydroxy-20-methoxypregna-4,9(ll),20-trien-3-on (formule 7» 1,0 g, voorbeeld IV), tetrahydrofuran (¾ ml), aceton (U,9 ml) en methanol (1,¾ ml) wordt verdund zoutzuur (6 N, 0,¾¾ ml) toegevoegd. De gevormde 25 suspensie wordt 1,5 uren verwarmd bij to0 C. Na afkoelen tot 20-25° C wordt hexaan (3 ml) toegevoegd. De vaste stof wordt door filtreren verzameld en gewassen met een mengsel van hexaan en ethylacetaat (13 ml, 85/15).

Voorbeeld VI

30 17a,21-Dihydroxypregna-J*,9(1l)-dieen-3,20-dion-21-acetaat (formule 9).

21-Chloor-17<*-hydroxypregna-^9( 11 )-dieen-3,20-dion (formule 8, 1,0 g, voorbeeld V), watervrij kaliumacetaat 35 (3^ mg) en kaliumjodide (11¾ mg) worden gesuspendeerd in een 8201875 - 9 - mengsel van watervrije aceton (7*5 ml) en methyleenchloride (2,5 ml), De suspensie wordt verwarmd tot 70° C onder uitsluiting van lucht en onder lichte druk gedurende 5-7 uren. Na afloop wordt het reactiemengsel gekoeld tot 20-25° C waarna methyleenchloride 5 onder verminderde druk wordt verwijderd. Aan het residu worden eerst aceton (3,5 ml) en daarna water (1,5 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt 30 min. verwarmd bij ongeveer 70° C waarna het in ongeveer 2 uren wordt afgekoeld tot 0° C. Het produkt wordt door filtreren verzameld en gewassen met water (5 ml) en waterige 10 aceton (80 ί, 5 ml). Tenslotte wordt de verkregen titelverbinding gedroogd. NMR (CDCl^): 0,64, 0,33, 2,18, 4,97, 5,58 en 5»75 d.

15 8201875

Claims

2. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 5 waarin R, een waterstofatoom voorstelt. O
3. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 5 vaarin R^g een waterstofatoom voorstelt. k* Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 5 vaarin R^ geen betekenis heeft en R^ j_ H,_/ voorstelt, dus een verbinding met de formule 5 met een dubbele 25 binding tussen en C^.
5. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 5 vaarin A een chlooratoom voorstelt.
6. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 5 vaarin Rgg een fenylgroep voorstelt. 30 7· Verbinding.volgens conclusie 1, met het ken- merk, dat de verbinding 21-chloor-21-(fenylsulfinyl)pregna-^9( 11), 17(20),20-tetraen-3-on is.
8. Werkwijze voor het bereiden van een 21-halo-geenalleensulfoxyde steroid, met het kenmerk, dat een verbinding 35 wordt bereid met de formule 5, zoals omschreven in conclusie 1, 8201875 \ - 11 - door reactie van een 17α-halogeenethynyl steroid met de formule 3 en een sulfenyleringsmiddel met de formule U waarin X een chloor-of broomatoom, fenylsulfongroep, ftaalimidogroep of imidazoolgroep voorstelt.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het ken merk, dat als sulfenyleringsmiddel fenylsulfenylchloride of fenyl-sulfenylbromide wordt gebruikt.
10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat Rg in de formule 5 een waterstofatoom voorstelt.
11. Werkwijze volgens conclusie 8, met het ken- merk» dat in de formule 5 een waterstofatoom voorstelt.
12. Werkwijze volgens conclusie 8, met het ken-merk, dat R^ in de formule 5 geen betekenis heeft en R^ [_ H_/ voorstelt, zodat de C-ring in de formule 5 een dubbele binding 15 tussen en bevat.
13. Werkwijze volgens conclusie 8, met het ken-merk, dat als 21-halogeenalleensulf oxyde steroid met de formule 5 21-chloor-21-(fenylsulfinyl)pregna-H,9(11)*17(20),20-tetraen-3-on wordt bereid. 20 lU. Werkwijze voor het bereiden van een sulfoxyde steroid, met het kenmerk, dat een sulfoxyde steroid wordt bereid met de formule 6 waarin Z een groep -0R2q of -SR^q voorstelt waarin Rgg een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of fenylgroep voorstelt en de overige symbolen de in conclusie 1 aangegeven 25 betekenis hebben, door reactie van een 21-halogeenalleensulf oxyde met de formule 5 en een base afgeleid van de groep -OR^ of -SR2Q, waarna een zuur wordt toegevoegd.
15. Werkwijze volgens conclusie 1¾, met het ken-merk, dat als base methoxyde, ethoxyde of fenoxyde wordt gebruikt.
16. Werkwijze volgens conclusie 1¾ en 15» met het kenmerk, dat 1,0 equivalent base wordt gebruikt.
17· Werkwijze volgens conclusie lU, met het kenmerk, dat als zuur wordt toegevoegd p-tolueensulfonzuur, zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, mierezuur of azijnzuur.
18. Werkwijze volgens conclusie lU, met het 8201875 - 12 - kenmerk, dat Rg in de formule 6 een waterstofatoom voorstelt.
19· Werkwijze volgens conclusie I1!, met het kenmerk, dat R^g in de formule 6 een waterstofatoom voorstelt.
20. Werkwijze volgens conclusie 1^, met het 5 kenmerk, dat R^ in de formule/geen betekenis heeft en ]_ H_/ voorstelt, zodat de C-ring tussen en een dubbele binding bevat.
21. Verbindingen en werkwijzen alsmede daarbij toegepaste, verkrijgbare en verkregen verbindingen zoals beschreven 10 in de beschrijving en voorbeelden. 8201875