AT234283B

AT234283B - Verfahren zur Herstellung von 16-Alkylenolsteroiden oder den entsprechenden 16-Alkyl-20-ketosteroiden

Info

Publication number: AT234283B
Application number: AT643759A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1958-09-08
Filing date: 1959-09-04
Publication date: 1964-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 16-Alkylenolsteroiden oder den entsprechenden 16-Alkyl-20-ketosteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-Alkylenolsteroiden oder den entsprechenden 16-Alkyl-20-ketosteroiden.

Es ist bekannt, dass gewisse or, ss-ungesättigte Ketone mit metallorganischen Verbindungen, wie Kohlenwasserstoffverbindungen von Cadmium und Zink, z. B. Cadmiumdialkyl oder Cadmiumdiaryl, zu den entsprechenden, in ss-Stellung durch den Kohlenwasserstoffrest substituierten Verbindungen umgesetzt werden können. Wenn man solche metallorganischen Verbindungen jedoch mit gewissen o, ss-ungesättigten Ketonen der Steroidreihe umsetzt, ist die Ausbeute an der gewünschten ss-substituierten Verbindung niedrig, und dieses Verfahren ist daher für die technische Herstellung ungeeignet.

Es wurde gefunden, dass verbesserte Ausbeuten an ss-substituierten Derivaten von a, ss-ungesättigten Steroidketonen erhalten werden, wenn man die betreffenden oc, ss-ungesättigten Ketone mit den Kohlenwasserstoffverbindungen von Cadmium oder Zink in Gegenwart von Magnesium- und Kupferhalogeniden umsetzt. Die Gegenwart dieser Magnesium- und Kupfersalze ermöglicht es, erhöhte Ausbeuten an den gewünschten ss-substituierten Derivaten zu erhalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren dient der Herstellung von 16-Alkylenolsteroiden oder den entsprechenden 16-Alkyl-20-ketosteroiden. Bei diesem Verfahren wird ein entsprechendes 6. u-20-Ketosteroid in Gegenwart von Magnesium- und Kupferhalogeniden, in denen der Halogenrest ein Atomgewicht über 35 hat, mit einem niederen Metalldialkyl der Formel (R) M, in welcher R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und M Zink oder Cadmium bedeutet, umgesetzt, wobei sich das entsprechende ss-Alkylenolderivat bildet, das gegebenenfalls mit Wasser in das entsprechende 16a-Alkyl-20-ketosteroid übergeführt wird.

Die Reaktionsfolge lässt sich durch die folgenden Teilstrukturformeln veranschaulichen :
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worin R und M die obige Bedeutung habenund X ein Halogen mit einem Atomgewicht über 35 ist.

In der ersten Verfahrensstufe wird das/*-20-Ketosteroid in Gegenwart von Magnesium- und Kupfer- halogeniden mit dem niederen Metalldialkyl umgesetzt. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Diäthyläther, durch.

Nach einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das als Ausgangsmaterial dienende niedere Metalldialkyl vorzugsweise im Reaktionsgemisch selbst durch Umsetzung eines entspre- chenden Alkylmagnesiumhalogenides, bei welchem der Halogensubstituent ein Atomgewicht von mehr als 35 besitzt, mit einem Zink- oder Cadmiumsalz in Ätherlösung hergestellt, worauf man ein Kupferhalogenid zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch zusetzt. Dann wird das A-20-Ketosteroid mit dem Reak- tionsgemisch bei Raumtemperatur lange genug, gewöhnlich mindestens 3-5 h, in enge Berührung ge-

bracht, um die Umsetzung und die Bildung der gewünschten 16a-nied. Alkylverbindung zu vervollständigen.

Gegebenenfalls kann man die zur Umsetzung benötigte Zeitdauer verkürzen, indem man das Reaktionsgemisch erwärmt, z. B. indem man es auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Die Menge des Kupferhalogenides ist bei der Reaktion nicht kritisch ; jedoch benötigt man eine Meni ge, die mindestens 10 Mol-% des zu reduzierenden b, lS -20-Ketosteroids entspricht. Gewöhnlich arbeitet man vorzugsweise mit etwa 40 Mol-%, da mit derartigen Mengen unter den günstigsten Bedingungen die besten Ausbeuten an dem gewünschten Alkylprodukt erzielt werden. Man kann auch grössere Mengen an Kupferhalogeniden verwenden ; Mengen von mehr als 50 Mol-% sind jedoch im allgemeinen unnötig.

Auch die Menge der in dem Reaktionsgemisch anwesenden Magnesiumhalogenide ist nicht kritisch ; etwa 25 Mol-% der Metalldialkylverbindung sind im allgemeinen ausreichend. Da jedoch, wie oben ausgeführt, die Darstellung des Metalldialkyls im Reaktionsgemisch selbst durch Umsetzung eines entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenides mit einem Zink- oder Cadmiumsalz des Metalls bevorzugt wird, wobei sich zwei Äquivalente des Magnesiumhalogenides bilden, ist diese Menge an Magnesiumhalogenid in dem entstehenden Reaktionsgemisch enthalten.

i Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens verläuft die Reaktion glatter, wenn man nach dem Zusatz des Zink- oder Cadmiumsalzes zu der Lösung des Alkylmagnesiumhalogenides das Kupferhalogenid zusetzt und es zunächst kurze Zeit reagieren lässt, bevor man das ex, ss-ungesättigte Keton zusetzt.
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den 160'. -niedrig-Alkylenolderivaten umgesetzt. Die als Ausgangsmaterial dienenden Metalldialkylverbindungen werden am vorteilhaftesten durch Umsetzung eines entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenides mit einem anorganischen Zink- oder Cadmiumsalz zu dem gewünschten Metalldialkyl im Reaktionsgemisch selbst hergestellt, z.

B. durch Umsetzung von Methylmagnesiumbromid mit Cadmiumchlorid unter Bildung von Cadmiumdimethyl, durch Umsetzung von Äthylmagnesiumjodid mit Zinkchlorid unter Bildung von Zinkdiäthyl, durch Umsetzung von Propylmagnesiumchlorid mit Cadmiumbromid unter Bildung von Cadmiumdipropyl, oder durch Umsetzung von Amylmagnesiumbromid mit Cadmiumchlorid unter Bildung von Cadmiumdiamyl.

Die nach dem obigen Verfahren hergestellten ss-Alkylenolderivate lassen sich leicht durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel nach einem Verfahren der Patentinhaberin in die entsprechenden 20-Enolacylate überführen. Das auf diese Weise erhaltene Enolacylat kann dann auf bekannte Weise oxydiert werden, um den 17a-ständigen Hydroxysubstituenten einzuführen.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das ss-niedrig-Alkylenolderivat mit Wasser zu dem entsprechenden 16a-Alkyl-20-ketosteroid umgesetzt werden, indem man das das ss-Alkylenolderivat enthaltende Reaktionsgemisch mit einer wässerigen Lösung einer nicht oxydierenden Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder von Schwefelsäure in enge Berührung bringt. Man kann aber auch die wässerige Lösung eines sauren Salzes, wie Ammonchlorid, Ammonsulfat oder Natriumbisulfat verwenden, um das ss-niedrig-Alkylenolderivat in das entsprechendess-niedrig-Alkyl-20-ketosteroid überzuführen.
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Verfahren erweist sich als besonders wertvoll zur Umwandlung von A. Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel l : Herstellung von 16a-Methyl-3a-acetoxypregnan -11, 20 -dion.

Eine Suspension von 40, 4 g trockenem Cadmiumchlorid und 2 g Cuprochlorid in 200 cm3 trockenem Äther wurde im Verlaufe von 10 min bei 32 - 340C unter Stickstoff mit 136 cm3 einer 3-molaren Lösung

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Methylmagnesiumbromid250C gehalten wurde. Nach 30 minütigem Rühren wurden die Schichten getrennt, und die Ätherschicht wurde nacheinander mit 100 cm3 Wasser, 100 cm3 gesättigter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit
100 cm3 Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 60 cm3 eingeengt. Die Aufschlämmung wurde im Eisbad gekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit 20 cm3 Äther gewaschen.

Die Ausbeute an 16&alpha;-Methyl-pregnan-3&alpha;-ol-11,20-dion-acetat betrug 83, 5lo ; F = 152 bis 153 C.

Beispiel 2: Herstellung von 16&alpha;-Methyl-3&alpha;-acetoxypregnan-11, 20-dion.

7 g geschmolzenes und gepulvertes ZnCI und 0,5 g Cuprochlorid wurden mit 50 cm3 trockenen Äther gemischt. Dann wurden unter Rühren 34 cm3 einer 3-molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther zugesetzt und das Gemisch 1 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt (Gilman-Test schwach positiv). Die rötlich-braune Suspension wurde mit einer Lösung von 4,65 g -pregnen-3a-ol- - 11, 20-dion-acetat in 200 cm3 trockenem Äther im Verlaufe von 3 min bei 30 - 340C versetzt. Das Gemisch wurde 66 h bei 26 - 270C gerührt.

Zu dem Gemisch wurde unter Rühren eine Lösung von 10 cm3 konzentrierter Salzsäure in 200cm Wasser zugesetzt. Nach 30 min wurden die Schichten getrennt, und die Ätherschicht wurde nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 4, 1 g Kristalle ; F = 135-1450C. Nach dem Umkristallisieren aus 12 cm3 Isopropanol wurden 3, 2 g 16&alpha;-Methyl-3&alpha;-acetoxypregnan-11, 20-dion gewonnen ; F = 148-1500C. Das Produkt drückte den Schmelzpunkt einer authentischen Probe von 16&alpha;-Methylpregnan-3&alpha;-ol-11, 20-dion-acetat nicht herab.

Beispiel 3 : Herstellung von 16&alpha;-n-propyl-3&alpha;-acetoxypregnan-3,11-dion, n-Propylmagnesiumbromid wurde aus 12, 3 g n-Propylbromid und 2, 4 g Magnesium in 40 cm3 Äther hergestellt. Das Grignard'sche Reagens wurde zu einer Suspension von 10,12 g Cadmiumchlorid und 0,5 g Cuprochlorid in 50 cm3 Äther zugesetzt und das Gemisch 1 1/2 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 4, 65 g A-Pregnen-3a-ol-11, 20-dion-acetat in 200 cm3 Äther zugesetzt und das Gemisch 48 h bei 320C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 9 cm3 konzentrierter Salzsäure in 30 cm'Wasser versetzt. Die Ätherschicht wurde in der üblichen Weise gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Nach dem Behandeln der Hälfte des Rückstandes mit Girard's Reagens T wog die Ketonfraktion 1. 71 g. Dieses Material wurde 20 min bei 700C mit 7 cm3 Pyridin und 7 cm Essigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumbicarbo-
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;7.3 cm3 einer 3-molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther versetzt. Das Gemisch wurde 11/2 h unter Stickstoff am Rückflusskühler gekocht und dann mit einer Lösung von 1 g 3-Acetoxy- - 9 (11), 16-pregnadien-20-on in 43 cm 3 Äther versetzt und 16 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Nach der Zersetzung des Gemisches in der in den Beispielen 1 - 3 beschriebenen Weise und dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Petroläther wurden 0, 8 g 16&alpha;-Methyl-3-acetoxy-9(11)-pregnen- - 20-on erhalten ; F = 146-1480C.
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Berechnet für CUH35 Os : C = 77. 350/0 ; H = 9, 70/0pregnen-20-on. Die Umsetzung dieses Produktes in aceton mit Natriumjodid liefert 3a-Acetoxy-17-brom- -21-jod-9(11)-prenen-20-on, welches durch Behandlung mit Natriumbisulfit in 3a-Acetoxy-17-brom-

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9 (11) -pregnen-20-on16 < x-Methylprednisolon u. dgL Diese Verbindungen haben eine cortisonartige Aktivität und eignen sich als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung von Arthritis und verwandten Krankheiten.

So erhält man durch Umsetzung von 16a-Methyl-3a-acetoxypregnan-ll, 20-dion mit wässeriger methanolischer Salzsäure 16a-Methyl-3a-hydroxypregnan-1l, 20-dion. Die letztere Verbindung, die ein starkes Anästhetikum ist, wird mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator in ein Enolacetatgemisch übergeführt, welches 16&alpha;-Methyl-3&alpha;-20-dihydroxy-17,20-pregnen-11-on-3, 20-diacetat enthält.

Dieses Gemisch wird nach der chromatographischen Reinigung von unverändertem Ausgangsstoff an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd mit Perbenzoesäure umgesetzt, und das hiebei erhaltene
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- Methyl -17 a-20 -epoxy -3C {, 20 -dihydroxypregnan oll-on -S, 20 -diacetatliumbicarbonatlösung zu 16a-Methyl- 17&alpha;-dihydroxypregnan-11, 20-dion hydrolysiert. Die letztere Verbindung wird mit Brom in Chloroform zu 21-Brom-16&alpha;-methyl-3&alpha;,17&alpha;-dihydroxypregnan-11,20-dion umgesetzt, welches durch Reaktion mit Natriumjodid in Aceton in 21-Jod-16a-methyl-3c < , 17a-di- hydroxypregnan-11,20-dion übergefhührt wird.

Dieses wird nicht isoliert, sondern unmittelbar durch Umsetzung mit wasserfreiem Kaliumacetat in 16&alpha;-Methyl-3&alpha;,17&alpha;,21-tribhydroxypregnan-11,20-dion-21-ace- tat umgewandelt. Diese Verbindung wird mit Chromtrioxyd in Pyridin zu 16ct-Methyl-17ax, 21-dihydroxypregnan-3, 11, 20-trion-21-acetat umgesetzt. das 16&alpha;-Methyl-16&alpha;,21-dihydroxypregnan-3,11, 20-trion- - 21-acetatreagiert mit Bromin Eisessig und Chloroform unter Bildung von 4-Brom-16a-methyl-17a-21-di- hydroxypregnan-3, 11, 20-trion, welches dann mit Semicarbazid zu 16&alpha;-Methyl-17&alpha;,21-dihydrozy- -4-pregnen-3,11,20-trion-3,20-bissemicarbazon-21-acetat umgesetzt wird.

Dieses 3, 20-Bissemicarbazon wird. durch Reaktion mit Natriumborhydrid in 16a-Methyl-118, 17&alpha;,21-trihydroxy-4-pregnen-
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3, 20-dion-5, 20"bissemicarbazon übergeführt, welchesllss, 17a, 21-Trihydroxy-4-pregnen-3. 20-dion hydrolysiert wird. Die letztere Verbindung wird dann durch Behandeln mit Hilfe von dehydrierenden Mikroorganismen der Klasse Schizomycetes, z. B. Bacillus sphaericus (ATCC-245) oder Nocardia asteroides (ATCC 9970), in die entsprechende l, 4-P !'3gnadienver-
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Diese Verbindung kann auch als 16&alpha;-Methyl-prednisolonacetat bezeichnet werden. Andernfalls liefert das, wie oben beschrieben, hergestellte 16&alpha;-Methyl-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-4-peregnen-3, 20-dion bei der Reaktion mit Essigsäureanhydrid in Pyridin das entsprechende 21-Acetat, welches mit Methansulfonylchlorid und anschliessend mit Kaliumacetat oder mit Phosphoroxychlorid zu 16a-Methyl-4, 9 (11)-preg- nadien-17&alpha;,21-diol-3,20-dion-21-acetat umgesetzt wird. Die letztere Verbindung wird mit unterbro-
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21ständiger freier Alkoholgruppe) hydrolysiert.

Die letztere Verbindung kann in ähnlicher Weise durch Behandeln mit dehydrierenden Mikroorganismen der Klasse Schizomycetes zu 16&alpha;-Methyl-9&alpha;-fluor- llss, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (9&alpha;-Fluor-16&alpha;-methylprednisolon) dehydriert werden.

Andernfalls kann das nach den obigen Beispielen hergestellte 16&alpha;-Methyl-3-acetoxy-9(11)-pregnen- - 20-on folgendermassen in 16&alpha;-Methyl-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion übergeführt werden : Der Ausgangsstoff wird durch Behandeln mit unterbromiger Säure in 9&alpha;-Brom-16&alpha;-methyl-3-acet- o : iy-llss-hydroxypregnan-20-on umgewandelt, welches mit Kaliumacetat in Äthanol zu 16&alpha;-Methyl- -9, 11-oxydo-3-acetoxypregnan-20-on umgesetzt wird. Dieses 9, 11-Oxyd wird dann mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran unter Bildung von 16&alpha;-Methyl-9&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-3-acetoxypregnan-20-on umgesetzt.

Die 16&alpha;-Methyl-9&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-3-acetoxypregnan-20-on-oder die 16&alpha;-Methyl-3-acetoxy- - llss-hydroxypregnan-20-onverbindung wird dann durch mikrobiologische Einführung von Hydroxysubstituenten in die Stellungen Nr. 17 und 21 des Moleküls in 16&alpha;-Methyl-9&alpha;-fluor-3,11ss,17&alpha;,21-tetra- hydroxypregnan-20-on bzw. 3, llss, 17o, 21-Tetrahydroxypregnan-20-on übergeführt.

Diese Verbindungen werden dann einer weiteren mikrobiologischen Behandlung mit einer wachsenden Kultur von Nocardia

blackwellii unterworfen, um die 3ständige Hydroxygruppe zu einer 3ständigen Ketogruppe zu oxydieren und in den Ring A des Moleküls in l-und 4-Stellung Doppelbindungen einzuführen. Hiedurch erhält man
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17chydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 16-Alkylenolsteroiden oder den entsprechenden 16-Alkyl-20-keto- steroide, dadurch gekennzeichnet, dass man ein AlS-20-Ketosteroid mit einem Metalldialkyl von der Formel (R) 2 M. in der R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und M Zink oder Cad- mium bedeuten, in Gegenwart von Magnesium- und Kupferchlorid bzw.-bromid bzw.-jodid zur Bildung des entsprechenden 16 - Alkylenolsteroids in innige Berührung bringt und gegebenenfalls diese Verbindung durch Umsetzung mit Wasser in das entsprechende 16-Alkyl-20-ketosteroid überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man das A1S-20-Ketosteroid mit einem Grignard-Reagens der Formel RMgX, in der R eine Alkylgruppe von nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, und mit einem Zink- oder Cadmiumsalz in innige Berührung bringt, welche das Metalldialkyl von der Formel (R), M, in der R und M die obige Bedeutung haben, in situ bilden.