CH331202A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von Steroiden    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfah  ren zur Herstellung von     3-Keto-2-jod-d4-          steroiden    aus     3-Keto-2,4-dibrom-allosteroiden.     



       Cortison    zeigt die     3-Keto-d4-Struktur.     Wenn demgemäss solche     3-Keto-2,4-dibrom-          allosteroide    als Ausgangsmaterialien bei dem  erfindungsgemässen Verfahren benutzt wer  den, die eine     11-Ketogruppe    und die     Cortison-          seitenkette    oder Derivate derselben aufweisen,  z.

   B. solche mit 21- oder 17- und     21-Ester-          gruppen,    erhält man     Cortison    oder     Cortison-          derivate.    Infolgedessen ist das vorliegende  Verfahren für die Synthese des     Cortisons     wertvoll. Die Bildung der     3-Keto-d4-Struktur     ist auch bei der Synthese anderer physio  logisch wichtiger Steroide von Bedeutung.  



  Die Umwandlung der     3-Keto-2,4-dibrom-          allosteroide    in     3-Keto-2-jod-d4-steroide    durch  Umsetzung mit     Natriumjodid    in Aceton und  die Reduktion der letztgenannten Verbindung  mittels Chromchlorid,     Collidin    oder Zink zur       3-Keto-d4-Struktur    ist von Rosenkranz,     Man-          eera,        Gatica    und     Djerassi    [J.     Amer.        Chem.          Soc.,    72, 4077 (1950) ] beschrieben worden.

    In einer späteren Veröffentlichung haben Ro  senkranz,     Djerassi,        Yashin    und     Pataki    [Na  ture 168, 28 (1951) ] die Anwendung des Ver  fahrens bei der Herstellung des     Cortison-21-          acetats    aus     21-Acetoxy-2,4-dibrom-17-hydroxy-          3,11,20-triketo-allopregnan    beschrieben.

      Bei der Anwendung des von den vorstehen  den Autoren beschriebenen     Verfahrens    zeigte  sich, dass das Endprodukt nach Entfernung  des Halogens eine grosse Menge reduzierter       Verbindungen,    nämlich     3-Keto-4,5-dihydro-          allosteroide,    enthielt.

   Es ist aber wichtig, die  Bildung solcher reduzierten Nebenprodukte  zu vermeiden, da dadurch nicht nur die Aus  beute an     3-Keto-d4-Verbindungen        vermindert     wird, sondern auch ihre     Abtrennung    von  den genannten reduzierten Verbindungen  praktisch schwierig     ist.    Es hat sich ferner  gezeigt, dass die Abspaltung der Halogene  aus der 2- und     4-Stellung    durch     Jodwasser-          stoff    bewerkstelligt werden kann und dass die  Gegenwart dieses Stoffes im Reaktionsgemisch,  der während der     Überführung        des        3-Keto-2,

  4-          dibrom-allosteroids    zum     3-Keto-2-jod-d4-          steroid    freigesetzt wird, zur Bildung der     3-          Keto-4,5-dihydro-allosteroide    führt.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  nun ein Verfahren zur Herstellung von     3-          Keto-2-jod-d4-steroiden    durch Behandlung von       3-Keto-2,4-dibrom-allosteroiden    mit einem im  Reaktionsmedium löslichen     Alkalimetalljodid,     das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die  Behandlung in Gegenwart einer organischen  Jodverbindung mit der Fähigkeit, bei den Re  aktionsbedingungen durch Reaktion mit     Jod-          wasserstoff    freies Jod zu liefern, durchführt.

        Es     zeigte    sich nämlich, dass erhöhte Aus  beuten an gewünschten     3-Keto-2-jod-d4-          steroiden    gegenüber dem eingangs beschrie  benen Verfahren von     Rosenkranz    et     a1.    erhal  ten werden, wenn während der Überführung  der Ausgangsmaterialien in die     3-Keto-2-jod-          d4-steroide    ein Stoff     anwesend    ist, mit dem  sich der bei der Überführung frei werdende       Jodwasserstoff    umsetzt.

   Die nach dem erfin  dungsgemässen Verfahren erhaltenen     3-Keto-          2-jod-44-steroide    können leicht zu den entspre  chenden     3-Keto-d4-steroiden    reduziert werden.    Für die Umsetzung     mit    Jodwasserstoff ge  eignete Verbindungen     sind    organische Verbin  dungen, die ein Jodatom enthalten, das leicht  mit Jodwasserstoff unter Bildung von Jod  reagiert, gemäss der Gleichung  
EMI0002.0015     
  
    RI <SEP> + <SEP> HI <SEP> <U>-@</U> <SEP> RH <SEP> + <SEP> J2,       worin Rein organischer Rest ist.

   Organische       Jodverbindungen,    die in der angegebenen  Weise leicht     finit        Jodwasserstoff    . reagieren,  sind im allgemeinen solche, bei denen das     Jod-          atom    durch die Gegenwart von Elektronen an  ziehenden Gruppen im organischen Rest akti  viert wird. Geeignete     Verbindungen    sind z. B.  Jodaceton und     Allyljodid.    Ob eine organische       Verbindung    für das vorliegende Verfahren ge  eignet ist, kann leicht durch einen     Vorver-          such    ermittelt werden, z.

   B. durch Zusatz von  Jodwasserstoff zu der zu prüfenden Verbin  dung in einem Lösungsmittel und Feststel  lung, ob hierbei Jodschneller freigesetzt wird  als     mit    dem     3-Keto-2-jod-44-steroid.     



  Beim     erfindungsgemässen    Verfahren ist es  jedoch im.     allgemeinen    vorteilhaft, die organi  sche     Jodverbindung    in     gitu    durch die Gegen  wart einer organischen Substanz mit einem  aktiven Chlor- oder Bromatom im Reaktions  gut zu bilden, welche mit einem     Allialimetall-          jodid    leicht in Reaktion tritt unter Ersatz des  Chlor- oder Bromatoms durch Jod.

   In einem  solchen Falle wird die Chlor- oder Bromver  bindung zunächst mit einem Teil des     Alkali-          metalljodids        in    Reaktion treten und die     Jod-          verbindung    liefern, welche dann vorzugsweise  in     Reaktion    mit dem bei der     Bildung    des 3-         Keto-2-jod-d4-steroids    in Freiheit gesetzten  Jodwasserstoff tritt.  



  Bei einer bevorzugten Ausführungsform  des erfindungsgemässen Verfahrens wird die  genannte Behandlung nach Zugabe einer Ver  bindung durchgeführt, die ein aktives     Chlor-          oder    Bromatom aufweist, das in der Mischung  durch ein aus dem     Alkalimetalljodid    stam  mendes Jodatom ersetzt wird. Die entstandene  Jodverbindung hat dann die Fähigkeit, sich  mit dem Jodwasserstoff, der bei der Bildung  des genannten     3-Keto-2-jod-44-steroids    frei  gesetzt wurde, umzusetzen.  



  Ein Beispiel für Halogenverbindungen, die  beim vorliegenden Verfahren verwendet wer  den können, ist     Allylbromid.     



  Ferner kann die erwähnte Behandlung in  Gegenwart eines     a-Halogenketons    der allge  meinen Formel  
EMI0002.0048     
    durchgeführt werden,     worin        R1    ein     Alkylradi-          kal    mit 1 bis 4     Kohlenstoffatomen,        R2    Wasser  stoff oder ein     Alkylradikal    mit 1 bis 3 Kohlen  stoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod be  zeichnet.    Es zeigte sich, dass durch die Anwesenheit  der erwähnten.

   Halogenverbindungen bei der  Umsetzung der Steroidausgangsmaterialien im  allgemeinen eine grössere Ausbeute an     3-Keto-          2-jod-d4-Verbindungen    erzielt wird, nachweis  bar durch die erhöhte Absorptionsintensität  bei 238     mit;    die Tatsache, dass aus der     Chlor-          oder    Bromverbindung durch Einwirkung des  Jodwasserstoffes eine     Jodverbindung    entsteht,  wird dadurch unterstützt, dass sich unter ge  eigneten Bedingungen der     Jodgehalt    der     3-          Keto-2-jod-d4-steroide    dem theoretischen Wert  nähert.  



  Die Reaktion kann in einer Vielzahl von       Lösungsmitteln    durchgeführt werden. Geeig  net sind z. B. Aceton,     Methyläthylketon,    ter  tiäres     Butanol,        Tetrahydrofuran    und     Me-          thylcyanid,    vorzugsweise wird aber Aceton  verwendet.

   Bei     Benutzung    eines     Ketons    als      Lösungsmittel ist es zweckmässig, als Halogen  verbindung das     a-Bromderivat    des betreffen  den     Ketons    zu verwenden, wobei diese Brom  ketone vorzugsweise in     situ    durch Zusatz der  erforderlichen Menge Brom zum Lösungs  mittel erzeugt werden.

   Werden die nach dem  erfindungsgemässen Verfahren hergestellten       3-Keto-2-jod-44-steroide    anschliessend zu den  entsprechenden     3-Keto-d4-steroiden    reduziert,  ist ein     solches        Bromketon    auch darum von  Vorteil, weil es dabei zum     Keton,    das als  Lösungsmittel dient, reduziert wird, wodurch  ein gemischtes Lösungsmittel vermieden wird.    Vorzugsweise wird Aceton als Lösungs  mittel und als ein aktives Halogenatom ent  haltende Verbindung Bromaceton verwendet.

    Zweckmässig benutzt man 1 bis 5     Mol    solcher       halogenierter        Ketone    pro     Mol        Steroidaus-          gangsmaterial    und führt die     Jodbehandlung     bei Temperaturen zwischen 50 und 100  C  durch. Zweckmässig wird     Natriumjodid    als       .Todalkalimetall    verwendet, da es in den ge  nannten organischen Lösungsmitteln löslich  ist.  



  Es wird darauf hingewiesen, dass das Ver  fahren gemäss vorliegender Erfindung eine  Verbesserung der von     Rosenkranz    und Mit  arbeitern (a. a. 0.) beschriebenen Methode  darstellt und daher die verschiedenen andern  Bedingungen, unter denen das Verfahren vor  zugsweise durchgeführt wird, von den ge  nannten Autoren beschrieben     wurden.     



  Bei der Anwendung des Verfahrens ge  mäss der Erfindung zur Synthese des     Corti-          sons    werden     vorzugsweise    Verbindungen her  gestellt, in denen die 21- oder 17- und     21-          Hydroxylgruppen    verestert sind, das heisst, es  dienen     21-Ester    oder     17,21-Diester    des 17a,21       Dihydroxy-2,4-dibrom-3,11,20-triketo-allopreg-          nans    als Ausgangsmaterial. Solche Ausgangs  materialien können in irgendeiner geeigneten  Weise gewonnen werden, z. B. nach den  Schweizer Patenten     Nrn.    328744 und 329714.

      Gemäss einer     Ausführungsform    des erfin  dungsgemässen Verfahrens kann daher ein     21-          Ester    oder ein     17,21-Diester    des 17a,21-Di-         hydroxy    - 2,4 -     dibrom    - 3,11,20 -     triketo-allopreg-          nans    als Ausgangsmaterial dienen.  



       Beispiel   <I>1</I>  Vergleichsversuche bei der     Überführung    von  17a,21-     Diacetoxy-    2,4-     dibroin-        3,11,20-triketo-          allopregnan        in        Cortisondiacetat     a) Ohne Benutzung von Bromaceton.  



  Eine Lösung von     17a,21-Diacetoxy-2,4-          dibrom-3,11,20-triketo-allopregnan    (5 g) und       Natriumjodid    (12,5 g) in Aceton (250 ml)  wird 21/2 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt.  Das Gemisch wird dann auf ungefähr die  Hälfte des ursprünglichen Volumens ein  gedampft, in überschüssige     wässrige        Natrium-          thiosulfatlösung    gegossen und mit     Methylen-          chlorid    ausgezogen.

   Die     Methylenchloridaus-          züge    werden mit     Natriumthiosulfatlösung    und  Wasser gewaschen, über     wasserfreiem        Magne-          siumsulfat    getrocknet und das Lösungsmittel  unter vermindertem Druck bei Raumtempera  tur verdampft. Der Rückstand wird in Ace  ton (250 ml) aufgenommen und überschüssige       Chromchloridlösung    zugesetzt. Nach 1/2 Stunde  bei Raumtemperatur wird die Mischung wie  der auf die Hälfte ihres ursprünglichen Vo  lumens eingedampft, in Wasser gegossen und  mit     Methylenchlorid    extrahiert.

   Die Auszüge  werden mit     Natriilmbicärbonatlösung    und  Wasser gewaschen, über     wasserfreiem        Magne-          siumsulfat    getrocknet und das Lösungsmittel  unter vermindertem Druck     @    entfernt, worauf  man das Rohprodukt erhält.     Gewicht    = 3,4 g  (93     Gew.%).        [a]r        -I-        92         (CHC13),        A,    max.  238     m,u,    E     i    m - 210.  



  b) Unter Benutzung von Bromaceton.  



  Brom (0,85 ml) wird zu Aceton (100 ml)  gegeben. Nachdem die Lösung entfärbt ist,  wird wasserfreies     Natriumcarbonat    zugegeben  und die Mischung geschüttelt. Weitere kleine       Mencen    von     Natriumcarbonat    werden unter  gelegentlichem Schütteln während der näch  sten halben Stunde hinzugefügt. Das Gemisch  wird filtriert und eine Lösung von     Natrium-          jodid    (25 g) in Aceton (100 ml) zu dem Fil  trat gegeben.

   Die Mischung     wird    1/2 Stunde  unter     Rückfluss    erhitzt, gekühlt und 17a,21-           Diacetoxy-2,4-dibrom-3,11,20-triketo    -     allopreg-          nan    (5,0 g) in Aceton (50 ml) zugesetzt. Die  Lösung wird dann weitere 5 Stunden unter       Rückfluss    erhitzt.' Das Produkt wird dann  aufgearbeitet und wie unter     ä)    beschrieben  behandelt, bis man das Rohprodukt erhält.

    Gewicht = 3,4g (93     Gew.%)    ),     [a]D        -f-    106        (CHC13),        A,    max. 238     nu,        Ei5'    = 250.  



  c) Unter     Benutzung    von     Allylbromid.          2,4-Dibrom-dihydroallocortisondiacetat    (1 g)  wird mit     Natriumjodid    (5 g) in Aceton (50 m1),  das     Allylbromid    (1,45 ml) enthält, 21/2 Stun  den     unter        Rückfluss    erhitzt.

   Die Jodfarbe       wurde    mit     n110        Tbiosulfat    entfernt, Wasser  zugefügt, das     Jodsteroid    mit     Methylenchlorid          ausgezogen    und nach Verdampfung     des        Lö-          sungsmittels    das     Produkt    in Aceton (50 ml)  aufgelöst und mit einem     überschuss    an     Chroin.-          chlorid    1/2 Stunde bei Raumtemperatur be  handelt.

   Nach Verdampfung des Lösungs  mittels und Zusatz von Wasser     erhitzt    man  das rohe     Cortisonacetat    (0,63 g), A max. 238       mu,    E     i/-    = 221, [a] D     -I-    111     (CHCl3):            Beispiel   <I>2</I>  Vergleichsversuche bei der Überführung von       21-Acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibTom-3,11,20-          triketo-allopregnan    in     Cortisonacetat          a)    Ohne Verwendung von Bromaceton.

         21-Acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibrom-3,11,20-          triketo-allopregnan    (20 g) in Aceton (1 Liter),  das     Natriumjodid    (80 g) enthielt, wurde 41/2  Stunden unter     Rückfluss    erhitzt. Ein Drittel  des Lösungsmittels wurde dann entfernt und  genügend     wässrige        Natriuinthiosulfatlösung     zugesetzt, um die     Jodfarbe    zu entfernen. Die  farblose Lösung wurde mit Wasser verdünnt  und mit     Methylenchlorid    extrahiert.

   Die orga  nische Schicht wurde mit Wasser gut ge  waschen und ergab nach dein Eindampfen zur  Trockne     einen    weissen festen Rückstand, der  ein     Ultraviolettabsorptionsmaximumb    ei 240m   zeigte,<B>EI</B>     %    = 206 (Alkohol). Jodgehalt  14,98%.     C23112906,    verlangt I = 24,0%.  



  Das obengenannte Material (die     2-Jodver-          bindung)    in Aceton (750 ml) wurde mit über  schüssiger     Chromchloridlösung    (200 ml, 1,3n    Lösung) unter     Stickstoff    behandelt und 30  Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.

    Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und  mit     Äthylacetat    extrahiert, die organische  Schicht dann mit Wasser gewaschen, getrock  net     Lund    eingedampft; man erhielt eine weisse  kristalline Masse (12,9 g) vom Schmelzpunkt  205-210  C, [a] D     -i-    175  (c = 0,71 in Chloro  form), die ein     Ultraviolettabsorptionsmaxi-          mum    bei 238     my    zeigte. E     i        m    = 242 in Alko  hol.    b) Unter Benutzung von Bromaceton.

           21-Acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibrom-3,11,20-          triketo-allopregnan    (20 g) in Aceton (1 Liter),  enthaltend     Natriumjodid    (100 g) und Brom  aceton (9,8 g),     winde    41/2 Stunden unter Rück  fluss erhitzt. Ein Drittel des Lösungsmittels  wurde dann entfernt und genügend     wässrige          Natriiunthiosulfatlösung    zugesetzt, um die       Jodfarbe    zu beseitigen. Die farblose Lösung  wurde mit Wasser verdünnt und mit     Methy-          lenchlorid    extrahiert. Die organische Schicht  wurde mit Wasser gut gewaschen und ergab  nach dem Eindampfen zur Trockne einen wei  ssen festen Rückstand.

   Dieser zeigte ein Ultra  violettabsorptionsmaximum bei 239     my,    E     i     = 205 (Alkohol). Jodgehalt 18,4%,     C2A906I     verlangt I = 24,0%.  



  Die obige     Jodverbindung    in Aceton (750 ml)  wurde mit überschüssiger     Chromchloridlösung     (200 ml     1,3n-Lösung)    unter Stickstoff behan  delt und 30 Minuten bei Raumtemperatur     ste-          hengelassen.    Die Lösung wurde mit Wasser  verdünnt und mit     Äthylacetat    extrahiert, die  organische Schicht mit Wasser gewaschen,     ge-          trochnet    und eingedampft. Erhalten wurde  eine weisse kristalline Masse (14,3 g) vom  Schmelzpunkt 211-220  C,     [a]"        +    179 .

         Ultraviolettabsorptionsmaximum    bei 239     my,     E     %    = 275 in Alkohol.  



  ein         Beispiel   <I>3</I>         a)    Ohne Benutzung von     Brommethyläthyl-          keton.     



       2,4-Dibrom-dihydroallocortisonacetat    (0,5 g)  in     Methyläthylketon    (35 ml), enthaltend     Na-          triumjodid    (2 g), wurde 51/2 Stunden unter           Rückfluss    erhitzt. Die Jodfarbe wurde durch  Zusatz von     n110        Natriumthiosulfatlösung    (27  ml) entfernt und das     Jodsteroid    durch Zusatz  von Wasser ausgefällt. Das Produkt wurde in  Aceton (35 ml) aufgenommen und mit einem  50%igen Überschuss von     Chromchloridlösiing     1/2 Stunde     -unter    Stickstoff bei Raumtempera  tur behandelt.

   Die Lösung wurde mit     Äthyl-          acetat    extrahiert, die organische Schicht mit  Wasser gewaschen und dann eingedampft.  Man erhielt das rohe     Cortisonacetat    (2.20 mg),  J max. 239     mu,    E     i        %    = 214.  



       b)    Unter Verwendung von     Brommethyläthyl-          keton.     



       2,4-Dibrom-dihydroallocortisonacetat    (0,5     g)     in     Methyläthylketon    (25 ml), enthaltend     Na-          triumjodid    (2 g) und     Brommethyläthylketon     (2     Moläqitivalente),    wurde 41/2 Stunden unter       Rückfluss    erhitzt. Das freie Jod wurde mit       n110        Natriumthiosulfatlösung    (26,2 ml)     titriert     und das     Steroid    durch Zugabe von Wasser  ausgefällt.

   Das Produkt     wurde    dann in Ace  ton (25 ml) aufgenommen und mit einem  50%igen     überschuss    an     Chromchloridlösung     1/2 Stunde unter Stickstoff bei Raumtempera  tur behandelt. Die Lösung wurde mit Äthyl  acetat extrahiert und die organische Schicht  mit Wasser gewaschen und eingedampft. Er  halten wurde das rohe     Cortisonacetat,        2,    max.  238     m,u,    E     i        %    = 290, [a] D     -I-    195      (CHC13).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-2- jod-d4-steroiden durch Behandlung von 3- Keto-2,4-dibrom-allosteroiden mit einem im Reaktionsmedium löslichen Alkalimetalljodid, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behand lung in Gegenwart einer organischen Jodver- bindung mit der Fähigkeit, bei den Reaktions bedingungen durch Reaktion mit Jodwasser- stoff freies Jod zu liefern, durchführt. UNTERANSPRüCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Behandlung unter Zugabe einer Verbindung durchgeführt wird, die ein aktives Chlor- oder Bromatom, welches in der Mischung durch ein aus dem Alkalimetalljodid stammendes Jodatom ersetzt wird, enthält, wobei die so erhaltene Jodver- bindung die Fähigkeit aufweist, mit dem durch die Bildung des 3-Keto-2-jod-d4-steroids entstehenden Jodwasserstoff freies Jod zu lie fern. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung unter Zugabe einer Ver bindung der allgemeinen Formel EMI0005.0057 worin R1 ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder ein Alkyl- -radikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, durch geführt wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X = Brom und das verwendete Lösungs mittel das entsprechende nicht halogenierte Keton der Formel R1. CO . CH2 . R2 ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.ss die Behandlung -unter Zugabe von Allyl- bromid durchgeführt wird. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung unter Zugabe von Brom aceton durchgeführt wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung unter Zugabe von Brom- methyläthylketon durchgeführt wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung unter Zugabe von 1 bis 5 Mol der Chlor-, Brom- oder Jodverbindung je Mol des Steroidausgangsmaterials durchge führt wird. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Natriumjodid als Alkalimetalljodid verwendet wird. 9. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein 21-Ester von 17a,21-Dihydroxy-2,4-dibrom-3,11,20-triketo- allopregnan als 3-Keto-2,4-dibrom-allosteroid verwendet wird. 10. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen 2-Keto-2-jod-d4-steroide zu den entsprechen den 3-Keto-d4-steroiden reduziert.