Verfahren zur Herstellung von Steroiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfah ren zur Herstellung von 3-Keto-2-jod-d4- steroiden aus 3-Keto-2,4-dibrom-allosteroiden.
Cortison zeigt die 3-Keto-d4-Struktur. Wenn demgemäss solche 3-Keto-2,4-dibrom- allosteroide als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemässen Verfahren benutzt wer den, die eine 11-Ketogruppe und die Cortison- seitenkette oder Derivate derselben aufweisen, z.
B. solche mit 21- oder 17- und 21-Ester- gruppen, erhält man Cortison oder Cortison- derivate. Infolgedessen ist das vorliegende Verfahren für die Synthese des Cortisons wertvoll. Die Bildung der 3-Keto-d4-Struktur ist auch bei der Synthese anderer physio logisch wichtiger Steroide von Bedeutung.
Die Umwandlung der 3-Keto-2,4-dibrom- allosteroide in 3-Keto-2-jod-d4-steroide durch Umsetzung mit Natriumjodid in Aceton und die Reduktion der letztgenannten Verbindung mittels Chromchlorid, Collidin oder Zink zur 3-Keto-d4-Struktur ist von Rosenkranz, Man- eera, Gatica und Djerassi [J. Amer. Chem. Soc., 72, 4077 (1950) ] beschrieben worden.
In einer späteren Veröffentlichung haben Ro senkranz, Djerassi, Yashin und Pataki [Na ture 168, 28 (1951) ] die Anwendung des Ver fahrens bei der Herstellung des Cortison-21- acetats aus 21-Acetoxy-2,4-dibrom-17-hydroxy- 3,11,20-triketo-allopregnan beschrieben.
Bei der Anwendung des von den vorstehen den Autoren beschriebenen Verfahrens zeigte sich, dass das Endprodukt nach Entfernung des Halogens eine grosse Menge reduzierter Verbindungen, nämlich 3-Keto-4,5-dihydro- allosteroide, enthielt.
Es ist aber wichtig, die Bildung solcher reduzierten Nebenprodukte zu vermeiden, da dadurch nicht nur die Aus beute an 3-Keto-d4-Verbindungen vermindert wird, sondern auch ihre Abtrennung von den genannten reduzierten Verbindungen praktisch schwierig ist. Es hat sich ferner gezeigt, dass die Abspaltung der Halogene aus der 2- und 4-Stellung durch Jodwasser- stoff bewerkstelligt werden kann und dass die Gegenwart dieses Stoffes im Reaktionsgemisch, der während der Überführung des 3-Keto-2,
4- dibrom-allosteroids zum 3-Keto-2-jod-d4- steroid freigesetzt wird, zur Bildung der 3- Keto-4,5-dihydro-allosteroide führt.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 3- Keto-2-jod-d4-steroiden durch Behandlung von 3-Keto-2,4-dibrom-allosteroiden mit einem im Reaktionsmedium löslichen Alkalimetalljodid, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Behandlung in Gegenwart einer organischen Jodverbindung mit der Fähigkeit, bei den Re aktionsbedingungen durch Reaktion mit Jod- wasserstoff freies Jod zu liefern, durchführt.
Es zeigte sich nämlich, dass erhöhte Aus beuten an gewünschten 3-Keto-2-jod-d4- steroiden gegenüber dem eingangs beschrie benen Verfahren von Rosenkranz et a1. erhal ten werden, wenn während der Überführung der Ausgangsmaterialien in die 3-Keto-2-jod- d4-steroide ein Stoff anwesend ist, mit dem sich der bei der Überführung frei werdende Jodwasserstoff umsetzt.
Die nach dem erfin dungsgemässen Verfahren erhaltenen 3-Keto- 2-jod-44-steroide können leicht zu den entspre chenden 3-Keto-d4-steroiden reduziert werden. Für die Umsetzung mit Jodwasserstoff ge eignete Verbindungen sind organische Verbin dungen, die ein Jodatom enthalten, das leicht mit Jodwasserstoff unter Bildung von Jod reagiert, gemäss der Gleichung
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RI <SEP> + <SEP> HI <SEP> <U>-@</U> <SEP> RH <SEP> + <SEP> J2, worin Rein organischer Rest ist.
Organische Jodverbindungen, die in der angegebenen Weise leicht finit Jodwasserstoff . reagieren, sind im allgemeinen solche, bei denen das Jod- atom durch die Gegenwart von Elektronen an ziehenden Gruppen im organischen Rest akti viert wird. Geeignete Verbindungen sind z. B. Jodaceton und Allyljodid. Ob eine organische Verbindung für das vorliegende Verfahren ge eignet ist, kann leicht durch einen Vorver- such ermittelt werden, z.
B. durch Zusatz von Jodwasserstoff zu der zu prüfenden Verbin dung in einem Lösungsmittel und Feststel lung, ob hierbei Jodschneller freigesetzt wird als mit dem 3-Keto-2-jod-44-steroid.
Beim erfindungsgemässen Verfahren ist es jedoch im. allgemeinen vorteilhaft, die organi sche Jodverbindung in gitu durch die Gegen wart einer organischen Substanz mit einem aktiven Chlor- oder Bromatom im Reaktions gut zu bilden, welche mit einem Allialimetall- jodid leicht in Reaktion tritt unter Ersatz des Chlor- oder Bromatoms durch Jod.
In einem solchen Falle wird die Chlor- oder Bromver bindung zunächst mit einem Teil des Alkali- metalljodids in Reaktion treten und die Jod- verbindung liefern, welche dann vorzugsweise in Reaktion mit dem bei der Bildung des 3- Keto-2-jod-d4-steroids in Freiheit gesetzten Jodwasserstoff tritt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die genannte Behandlung nach Zugabe einer Ver bindung durchgeführt, die ein aktives Chlor- oder Bromatom aufweist, das in der Mischung durch ein aus dem Alkalimetalljodid stam mendes Jodatom ersetzt wird. Die entstandene Jodverbindung hat dann die Fähigkeit, sich mit dem Jodwasserstoff, der bei der Bildung des genannten 3-Keto-2-jod-44-steroids frei gesetzt wurde, umzusetzen.
Ein Beispiel für Halogenverbindungen, die beim vorliegenden Verfahren verwendet wer den können, ist Allylbromid.
Ferner kann die erwähnte Behandlung in Gegenwart eines a-Halogenketons der allge meinen Formel
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durchgeführt werden, worin R1 ein Alkylradi- kal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasser stoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod be zeichnet. Es zeigte sich, dass durch die Anwesenheit der erwähnten.
Halogenverbindungen bei der Umsetzung der Steroidausgangsmaterialien im allgemeinen eine grössere Ausbeute an 3-Keto- 2-jod-d4-Verbindungen erzielt wird, nachweis bar durch die erhöhte Absorptionsintensität bei 238 mit; die Tatsache, dass aus der Chlor- oder Bromverbindung durch Einwirkung des Jodwasserstoffes eine Jodverbindung entsteht, wird dadurch unterstützt, dass sich unter ge eigneten Bedingungen der Jodgehalt der 3- Keto-2-jod-d4-steroide dem theoretischen Wert nähert.
Die Reaktion kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeig net sind z. B. Aceton, Methyläthylketon, ter tiäres Butanol, Tetrahydrofuran und Me- thylcyanid, vorzugsweise wird aber Aceton verwendet.
Bei Benutzung eines Ketons als Lösungsmittel ist es zweckmässig, als Halogen verbindung das a-Bromderivat des betreffen den Ketons zu verwenden, wobei diese Brom ketone vorzugsweise in situ durch Zusatz der erforderlichen Menge Brom zum Lösungs mittel erzeugt werden.
Werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 3-Keto-2-jod-44-steroide anschliessend zu den entsprechenden 3-Keto-d4-steroiden reduziert, ist ein solches Bromketon auch darum von Vorteil, weil es dabei zum Keton, das als Lösungsmittel dient, reduziert wird, wodurch ein gemischtes Lösungsmittel vermieden wird. Vorzugsweise wird Aceton als Lösungs mittel und als ein aktives Halogenatom ent haltende Verbindung Bromaceton verwendet.
Zweckmässig benutzt man 1 bis 5 Mol solcher halogenierter Ketone pro Mol Steroidaus- gangsmaterial und führt die Jodbehandlung bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C durch. Zweckmässig wird Natriumjodid als .Todalkalimetall verwendet, da es in den ge nannten organischen Lösungsmitteln löslich ist.
Es wird darauf hingewiesen, dass das Ver fahren gemäss vorliegender Erfindung eine Verbesserung der von Rosenkranz und Mit arbeitern (a. a. 0.) beschriebenen Methode darstellt und daher die verschiedenen andern Bedingungen, unter denen das Verfahren vor zugsweise durchgeführt wird, von den ge nannten Autoren beschrieben wurden.
Bei der Anwendung des Verfahrens ge mäss der Erfindung zur Synthese des Corti- sons werden vorzugsweise Verbindungen her gestellt, in denen die 21- oder 17- und 21- Hydroxylgruppen verestert sind, das heisst, es dienen 21-Ester oder 17,21-Diester des 17a,21 Dihydroxy-2,4-dibrom-3,11,20-triketo-allopreg- nans als Ausgangsmaterial. Solche Ausgangs materialien können in irgendeiner geeigneten Weise gewonnen werden, z. B. nach den Schweizer Patenten Nrn. 328744 und 329714.
Gemäss einer Ausführungsform des erfin dungsgemässen Verfahrens kann daher ein 21- Ester oder ein 17,21-Diester des 17a,21-Di- hydroxy - 2,4 - dibrom - 3,11,20 - triketo-allopreg- nans als Ausgangsmaterial dienen.
Beispiel <I>1</I> Vergleichsversuche bei der Überführung von 17a,21- Diacetoxy- 2,4- dibroin- 3,11,20-triketo- allopregnan in Cortisondiacetat a) Ohne Benutzung von Bromaceton.
Eine Lösung von 17a,21-Diacetoxy-2,4- dibrom-3,11,20-triketo-allopregnan (5 g) und Natriumjodid (12,5 g) in Aceton (250 ml) wird 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann auf ungefähr die Hälfte des ursprünglichen Volumens ein gedampft, in überschüssige wässrige Natrium- thiosulfatlösung gegossen und mit Methylen- chlorid ausgezogen.
Die Methylenchloridaus- züge werden mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magne- siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Raumtempera tur verdampft. Der Rückstand wird in Ace ton (250 ml) aufgenommen und überschüssige Chromchloridlösung zugesetzt. Nach 1/2 Stunde bei Raumtemperatur wird die Mischung wie der auf die Hälfte ihres ursprünglichen Vo lumens eingedampft, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Auszüge werden mit Natriilmbicärbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magne- siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck @ entfernt, worauf man das Rohprodukt erhält. Gewicht = 3,4 g (93 Gew.%). [a]r -I- 92 (CHC13), A, max. 238 m,u, E i m - 210.
b) Unter Benutzung von Bromaceton.
Brom (0,85 ml) wird zu Aceton (100 ml) gegeben. Nachdem die Lösung entfärbt ist, wird wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben und die Mischung geschüttelt. Weitere kleine Mencen von Natriumcarbonat werden unter gelegentlichem Schütteln während der näch sten halben Stunde hinzugefügt. Das Gemisch wird filtriert und eine Lösung von Natrium- jodid (25 g) in Aceton (100 ml) zu dem Fil trat gegeben.
Die Mischung wird 1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und 17a,21- Diacetoxy-2,4-dibrom-3,11,20-triketo - allopreg- nan (5,0 g) in Aceton (50 ml) zugesetzt. Die Lösung wird dann weitere 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.' Das Produkt wird dann aufgearbeitet und wie unter ä) beschrieben behandelt, bis man das Rohprodukt erhält.
Gewicht = 3,4g (93 Gew.%) ), [a]D -f- 106 (CHC13), A, max. 238 nu, Ei5' = 250.
c) Unter Benutzung von Allylbromid. 2,4-Dibrom-dihydroallocortisondiacetat (1 g) wird mit Natriumjodid (5 g) in Aceton (50 m1), das Allylbromid (1,45 ml) enthält, 21/2 Stun den unter Rückfluss erhitzt.
Die Jodfarbe wurde mit n110 Tbiosulfat entfernt, Wasser zugefügt, das Jodsteroid mit Methylenchlorid ausgezogen und nach Verdampfung des Lö- sungsmittels das Produkt in Aceton (50 ml) aufgelöst und mit einem überschuss an Chroin.- chlorid 1/2 Stunde bei Raumtemperatur be handelt.
Nach Verdampfung des Lösungs mittels und Zusatz von Wasser erhitzt man das rohe Cortisonacetat (0,63 g), A max. 238 mu, E i/- = 221, [a] D -I- 111 (CHCl3): Beispiel <I>2</I> Vergleichsversuche bei der Überführung von 21-Acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibTom-3,11,20- triketo-allopregnan in Cortisonacetat a) Ohne Verwendung von Bromaceton.
21-Acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibrom-3,11,20- triketo-allopregnan (20 g) in Aceton (1 Liter), das Natriumjodid (80 g) enthielt, wurde 41/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ein Drittel des Lösungsmittels wurde dann entfernt und genügend wässrige Natriuinthiosulfatlösung zugesetzt, um die Jodfarbe zu entfernen. Die farblose Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die orga nische Schicht wurde mit Wasser gut ge waschen und ergab nach dein Eindampfen zur Trockne einen weissen festen Rückstand, der ein Ultraviolettabsorptionsmaximumb ei 240m zeigte,<B>EI</B> % = 206 (Alkohol). Jodgehalt 14,98%. C23112906, verlangt I = 24,0%.
Das obengenannte Material (die 2-Jodver- bindung) in Aceton (750 ml) wurde mit über schüssiger Chromchloridlösung (200 ml, 1,3n Lösung) unter Stickstoff behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht dann mit Wasser gewaschen, getrock net Lund eingedampft; man erhielt eine weisse kristalline Masse (12,9 g) vom Schmelzpunkt 205-210 C, [a] D -i- 175 (c = 0,71 in Chloro form), die ein Ultraviolettabsorptionsmaxi- mum bei 238 my zeigte. E i m = 242 in Alko hol. b) Unter Benutzung von Bromaceton.
21-Acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibrom-3,11,20- triketo-allopregnan (20 g) in Aceton (1 Liter), enthaltend Natriumjodid (100 g) und Brom aceton (9,8 g), winde 41/2 Stunden unter Rück fluss erhitzt. Ein Drittel des Lösungsmittels wurde dann entfernt und genügend wässrige Natriiunthiosulfatlösung zugesetzt, um die Jodfarbe zu beseitigen. Die farblose Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methy- lenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gut gewaschen und ergab nach dem Eindampfen zur Trockne einen wei ssen festen Rückstand.
Dieser zeigte ein Ultra violettabsorptionsmaximum bei 239 my, E i = 205 (Alkohol). Jodgehalt 18,4%, C2A906I verlangt I = 24,0%.
Die obige Jodverbindung in Aceton (750 ml) wurde mit überschüssiger Chromchloridlösung (200 ml 1,3n-Lösung) unter Stickstoff behan delt und 30 Minuten bei Raumtemperatur ste- hengelassen. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, ge- trochnet und eingedampft. Erhalten wurde eine weisse kristalline Masse (14,3 g) vom Schmelzpunkt 211-220 C, [a]" + 179 .
Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 239 my, E % = 275 in Alkohol.
ein Beispiel <I>3</I> a) Ohne Benutzung von Brommethyläthyl- keton.
2,4-Dibrom-dihydroallocortisonacetat (0,5 g) in Methyläthylketon (35 ml), enthaltend Na- triumjodid (2 g), wurde 51/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Jodfarbe wurde durch Zusatz von n110 Natriumthiosulfatlösung (27 ml) entfernt und das Jodsteroid durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Das Produkt wurde in Aceton (35 ml) aufgenommen und mit einem 50%igen Überschuss von Chromchloridlösiing 1/2 Stunde -unter Stickstoff bei Raumtempera tur behandelt.
Die Lösung wurde mit Äthyl- acetat extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. Man erhielt das rohe Cortisonacetat (2.20 mg), J max. 239 mu, E i % = 214.
b) Unter Verwendung von Brommethyläthyl- keton.
2,4-Dibrom-dihydroallocortisonacetat (0,5 g) in Methyläthylketon (25 ml), enthaltend Na- triumjodid (2 g) und Brommethyläthylketon (2 Moläqitivalente), wurde 41/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das freie Jod wurde mit n110 Natriumthiosulfatlösung (26,2 ml) titriert und das Steroid durch Zugabe von Wasser ausgefällt.
Das Produkt wurde dann in Ace ton (25 ml) aufgenommen und mit einem 50%igen überschuss an Chromchloridlösung 1/2 Stunde unter Stickstoff bei Raumtempera tur behandelt. Die Lösung wurde mit Äthyl acetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und eingedampft. Er halten wurde das rohe Cortisonacetat, 2, max. 238 m,u, E i % = 290, [a] D -I- 195 (CHC13).
Process for the production of steroids The invention relates to a process for the production of 3-keto-2-iodo-d4-steroids from 3-keto-2,4-dibromo-allosteroids.
Cortisone shows the 3-keto-d4 structure. Accordingly, if those 3-keto-2,4-dibromo allosteroids used as starting materials in the process according to the invention who have an 11-keto group and the cortisone side chain or derivatives thereof, eg.
B. those with 21 or 17 and 21 ester groups, one obtains cortisone or cortisone derivatives. As a result, the present process is valuable for the synthesis of cortisone. The formation of the 3-keto-d4 structure is also important in the synthesis of other physiologically important steroids.
The conversion of the 3-keto-2,4-dibromo-allosteroids into 3-keto-2-iodo-d4-steroids by reaction with sodium iodide in acetone and the reduction of the last-mentioned compound with chromium chloride, collidine or zinc to 3-keto-d4 -Structure is from Rosenkranz, Maneera, Gatica and Djerassi [J. Amer. Chem. Soc., 72, 4077 (1950)].
In a later publication, Rosenkranz, Djerassi, Yashin and Pataki [Nature 168, 28 (1951)] have used the process in the preparation of cortisone-21-acetate from 21-acetoxy-2,4-dibromo-17- hydroxy-3,11,20-triketo-allopregnan.
When using the method described by the authors above, it was found that the end product, after removal of the halogen, contained a large amount of reduced compounds, namely 3-keto-4,5-dihydroallosteroids.
However, it is important to avoid the formation of such reduced by-products, since this not only reduces the yield of 3-keto-d4 compounds, but also makes it practically difficult to separate them from the reduced compounds mentioned. It has also been shown that the splitting off of the halogens from the 2- and 4-position can be accomplished by hydrogen iodine and that the presence of this substance in the reaction mixture, which occurs during the conversion of the 3-keto-2,
4-dibromo-allosteroids to the 3-keto-2-iodo-d4-steroid is released, leading to the formation of the 3-keto-4,5-dihydro-allosteroids.
The present patent now relates to a process for the preparation of 3-keto-2-iodo-d4-steroids by treating 3-keto-2,4-dibromo-allosteroids with an alkali metal iodide which is soluble in the reaction medium and which is characterized in that the treatment in the presence of an organic iodine compound with the ability to provide free iodine by reaction with hydrogen iodine under the reaction conditions.
It was shown that increased yields of desired 3-keto-2-iodo-d4-steroids compared to the above-described method by Rosenkranz et al. are obtained if a substance is present during the conversion of the starting materials into the 3-keto-2-iodo-d4-steroids, with which the hydrogen iodide released during the conversion is converted.
The 3-keto-2-iodo-44-steroids obtained by the process according to the invention can easily be reduced to the corresponding 3-keto-d4-steroids. Compounds suitable for reaction with hydrogen iodide are organic compounds which contain an iodine atom which easily reacts with hydrogen iodide to form iodine, according to the equation
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RI <SEP> + <SEP> HI <SEP> <U> - @ </U> <SEP> RH <SEP> + <SEP> J2, where is a purely organic residue.
Organic iodine compounds, which in the specified manner easily finite hydrogen iodide. react are generally those in which the iodine atom is activated by the presence of electrons attracting groups in the organic residue. Suitable compounds are e.g. B. iodine acetone and allyl iodide. Whether an organic compound is suitable for the present process can easily be determined by means of a preliminary test, e.g.
B. by adding hydrogen iodide to the compound to be tested in a solvent and determining whether iodine is released faster than with the 3-keto-2-iodine-44 steroid.
In the inventive method, however, it is in. It is generally advantageous to form the organic iodine compound in gitu by the presence of an organic substance with an active chlorine or bromine atom in the reaction, which reacts easily with an allialimetal iodide, replacing the chlorine or bromine atom with iodine.
In such a case, the chlorine or bromine compound will first react with part of the alkali metal iodide and provide the iodine compound, which then preferably reacts with the 3-keto-2-iodine-d4- steroids released hydrogen iodide occurs.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, said treatment is carried out after the addition of a compound which has an active chlorine or bromine atom which is replaced in the mixture by an iodine atom derived from the alkali metal iodide. The resulting iodine compound then has the ability to react with the hydrogen iodide that was released during the formation of the aforementioned 3-keto-2-iodo-44-steroid.
An example of halogen compounds that can be used in the present process is allyl bromide.
Furthermore, the treatment mentioned in the presence of an α-halo ketone of the general formula
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be carried out, wherein R1 denotes an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, R2 hydrogen or an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms and X denotes chlorine, bromine or iodine. It was shown that by the presence of the mentioned.
Halogen compounds in the implementation of the steroid starting materials in general a greater yield of 3-keto-2-iodo-d4 compounds is achieved, verifiable by the increased absorption intensity at 238 with; The fact that an iodine compound is formed from the chlorine or bromine compound through the action of hydrogen iodide is supported by the fact that, under suitable conditions, the iodine content of the 3-keto-2-iodo-d4-steroids approaches the theoretical value.
The reaction can be carried out in a variety of solvents. Suitable are z. B. acetone, methyl ethyl ketone, tertiary butanol, tetrahydrofuran and methyl cyanide, but acetone is preferably used.
When using a ketone as a solvent, it is advantageous to use the a-bromo derivative of the ketone in question as the halogen compound, these bromine ketones preferably being generated in situ by adding the required amount of bromine to the solvent.
If the 3-keto-2-iodo-44-steroids produced by the process according to the invention are subsequently reduced to the corresponding 3-keto-d4-steroids, such a bromoketone is also advantageous because it becomes the ketone, which serves as a solvent , is reduced, thereby avoiding a mixed solvent. Preferably acetone is used as the solvent and bromoacetone is used as the compound containing an active halogen atom.
It is expedient to use 1 to 5 moles of such halogenated ketones per mole of steroid starting material and carry out the iodine treatment at temperatures between 50 and 100.degree. Sodium iodide is expediently used as a dead alkali metal, since it is soluble in the organic solvents mentioned.
It should be noted that the method according to the present invention is an improvement of the method described by Rosenkranz and employees (op. Cit.) And therefore the various other conditions under which the method is preferably carried out are described by the authors mentioned were.
When using the method according to the invention for the synthesis of cortisone, compounds are preferably prepared in which the 21- or 17- and 21-hydroxyl groups are esterified, that is, 21-esters or 17,21-diesters are used des 17a, 21 dihydroxy-2,4-dibromo-3,11,20-triketo-allopreg- nans as starting material. Such starting materials can be obtained in any suitable manner, e.g. B. according to the Swiss patents nos. 328744 and 329714.
According to one embodiment of the process according to the invention, a 21-ester or a 17,21-diester of 17a, 21-dihydroxy-2,4-dibromo-3,11,20-triketo-allopregnans can serve as the starting material.
Example <I> 1 </I> Comparative experiments in the conversion of 17a, 21-diacetoxy-2,4-dibroin-3,11,20-triketo-allopregnane into cortisone diacetate a) Without using bromoacetone.
A solution of 17a, 21-diacetoxy-2,4-dibromo-3,11,20-triketo-allopregnan (5 g) and sodium iodide (12.5 g) in acetone (250 ml) is refluxed for 21/2 hours . The mixture is then evaporated to about half its original volume, poured into excess aqueous sodium thiosulphate solution and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extracts are washed with sodium thiosulfate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure at room temperature. The residue is taken up in acetone (250 ml) and excess chromium chloride solution is added. After 1/2 hour at room temperature, the mixture is evaporated to half of its original volume, poured into water and extracted with methylene chloride.
The extracts are washed with sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure, whereupon the crude product is obtained. Weight = 3.4 g (93% by weight). [a] r -I- 92 (CHC13), A, max. 238 m, u, E i m - 210.
b) Using bromoacetone.
Bromine (0.85 ml) is added to acetone (100 ml). After the solution is decolorized, anhydrous sodium carbonate is added and the mixture is shaken. Additional small quantities of sodium carbonate are added over the next half hour, with occasional shaking. The mixture is filtered and a solution of sodium iodide (25 g) in acetone (100 ml) is added to the filtrate.
The mixture is refluxed for 1/2 hour, cooled and 17a, 21-diacetoxy-2,4-dibromo-3,11,20-triketo-allopreg-nan (5.0 g) in acetone (50 ml) is added. The solution is then refluxed for a further 5 hours. The product is then worked up and treated as described under e) until the crude product is obtained.
Weight = 3.4g (93% by weight), [a] D -f- 106 (CHC13), A, max. 238 nu, Ei5 '= 250.
c) Using allyl bromide. 2,4-Dibromo-dihydroallocortisone diacetate (1 g) is refluxed for 21/2 hours with sodium iodide (5 g) in acetone (50 ml) containing allyl bromide (1.45 ml).
The iodine color was removed with n110 Tbiosulphate, water was added, the iodine steroid was extracted with methylene chloride and, after evaporation of the solvent, the product was dissolved in acetone (50 ml) and treated with an excess of chromium chloride for 1/2 hour at room temperature.
After evaporation of the solvent and the addition of water, the crude cortisone acetate (0.63 g) is heated, A max. 238 mu, E i / - = 221, [a] D -I- 111 (CHCl3): Example <I> 2 </I> Comparative experiments in the conversion of 21-acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibTom- 3,11,20-triketo-allopregnan in cortisone acetate a) Without the use of bromoacetone.
21-Acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibromo-3,11,20-triketo-allopregnan (20 g) in acetone (1 liter) containing sodium iodide (80 g) was refluxed for 41/2 hours . One third of the solvent was then removed and enough aqueous sodium thiosulfate solution added to remove the iodine color. The colorless solution was diluted with water and extracted with methylene chloride.
The organic layer was washed well with water and after evaporation to dryness gave a white solid residue which showed an ultraviolet absorption maximum at 240 m, <B> EI </B>% = 206 (alcohol). Iodine content 14.98%. C23112906, requires I = 24.0%.
The above material (the 2-iodine compound) in acetone (750 ml) was treated with excess chromium chloride solution (200 ml, 1.3N solution) under nitrogen and allowed to stand for 30 minutes at room temperature.
The solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was then washed with water, dried and evaporated; a white crystalline mass (12.9 g) with a melting point of 205-210 ° C., [a] D -i- 175 (c = 0.71 in chloro form), which showed an ultraviolet absorption maximum at 238 μm, was obtained. E i m = 242 in alcohol. b) Using bromoacetone.
21-acetoxy-17-hydroxy-2,4-dibromo-3,11,20-triketo-allopregnan (20 g) in acetone (1 liter), containing sodium iodide (100 g) and bromine acetone (9.8 g), Winde heated under reflux for 41/2 hours. One third of the solvent was then removed and enough aqueous sodium thiosulfate solution added to remove the iodine color. The colorless solution was diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed well with water and after evaporation to dryness gave a white solid residue.
This showed an ultra violet absorption maximum at 239 my, E i = 205 (alcohol). Iodine content 18.4%, C2A906I requires I = 24.0%.
The above iodine compound in acetone (750 ml) was treated with excess chromium chloride solution (200 ml 1.3N solution) under nitrogen and allowed to stand for 30 minutes at room temperature. The solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried and evaporated. A white crystalline mass (14.3 g) with a melting point of 211-220 ° C., [a] ″ + 179 was obtained.
Ultraviolet absorption maximum at 239 my, E% = 275 in alcohol.
an example <I> 3 </I> a) Without using bromomethylethyl ketone.
2,4-Dibromo-dihydroallocortisone acetate (0.5 g) in methyl ethyl ketone (35 ml) containing sodium iodide (2 g) was refluxed for 51/2 hours. The iodine color was removed by adding n110 sodium thiosulfate solution (27 ml) and the iodine steroid was precipitated by adding water. The product was taken up in acetone (35 ml) and treated with a 50% excess of chromium chloride solution for 1/2 hour under nitrogen at room temperature.
The solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer washed with water and then evaporated. The crude cortisone acetate (2.20 mg), J max. 239 mu, E i% = 214.
b) Using bromomethylethyl ketone.
2,4-Dibromo-dihydroallocortisone acetate (0.5 g) in methyl ethyl ketone (25 ml) containing sodium iodide (2 g) and bromomethyl ethyl ketone (2 molar equivalents) was refluxed for 41/2 hours. The free iodine was titrated with n110 sodium thiosulphate solution (26.2 ml) and the steroid was precipitated by adding water.
The product was then taken up in acetone (25 ml) and treated with a 50% excess of chromium chloride solution for 1/2 hour under nitrogen at room temperature. The solution was extracted with ethyl acetate and the organic layer washed with water and evaporated. He was keeping the raw cortisone acetate, 2, max. 238 m, u, E i% = 290, [a] D -I- 195 (CHCl3).