Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 3 - Keto - 44 -Steroiden aus 3-Keto 2,4-dibrom-allosteroiden unter Benut zung von 3-Keto-2-jod-A4-Steroiden als Zwi- srhenprodukte.
,Das Cortison besitzt bekanntlieh die 3- Keto-J4-Struktur. Infolgedessen führt das vor-liegencle Verfahren zur Herstellung von Cortison und seiner Derivate, wenn die gemäss dem vorliegenden Verfahren benutzten Stoffe eine 11-Ketogruppe und die Cortisonseiten- kette oder das Derivat derselben, z. B. solche mit. 21- oder 17- und 21-Estergruppen, auf weisen.
Das vorliegende Verfahren ist daher bei der Synthese des Cortisons wertvoll. Die Bildung der 3-Keto-d4-Struktur ist auch bei der Synthese anderer, physiologisch wichtiger Steroide, von Bedeutung.
Die Cberführung der 3-Keto 9,4-dibrom- allosteroide in 3-Iieto-2-jod-d4-steroide durch Umsetzung mit Natriumjodid in Aeeton und die Reduktion der letzten Verbindung mit Chromehlorid, Collidin oder Zink und Essig säure zur 3-Keto-J4-Struktur ist von Rosen kranz, Mancera, Gatica und Djerassi (J.
Amer. Chem. Soe., 1950, 72, 4077) beschrieben wor den. In einer späteren Veröffentlichung haben Rosenkranz, Djerassi, Yashin und Pataki (Na- ture, <B>1951,</B> 168, 28) die Anwendung dieses Verfahrens bei der Herstellung von Cortison- 21-acetat aus 2,4-Dibrom-17-hydroxy-21-acet- oxy-3,11,20-triketo-allopre-nan beschrieben.
In dem Patent Nr. 331202 hat die Anmelderin ein verbessertes Verfahren zur Ausführung der ersten Stufe des Verfahrens von Rosen kranz und Mitarbeitern beschrieben, nämlich die Bildung von 3-Keto-2-jod-J4-steroiden, in denen zur Bildung der genannten Jodverbin- dung eine Verbindung vorliegt, die ein aktives Jodatom enthält, welches die Fähigkeit besitzt, mit dem bei der Bildung des genannten 3-Keto-2-jod-44-steroids freigesetzten Jodwas- serstoff bei den vorliegenden Reaktionsbedin gungen zu reagieren.
Die ein aktives Jodatom enthaltende Verbindung wird zweckmässig in situ durch die Gegenwart einer solchen Ver bindung im Reaktionsmedium hergestellt, die ein aktives Chlor- oder Bromatom enthält, das während der Reaktion durch Umsetzung mit freigesetztem Jodwasserstoff durch ein Jod- atom ersetzt wird. Die Massnahme, eine ein aktives Jodatom enthaltende Verbindung bei der Reaktion zu verwenden, erfolgte auf.
Grund der Beobachtung, dass der während der Jodbehandlung freigesetzte Jodwasserstoff die Abspaltung des Bromatoms in der 4-Stelhlng der 3-Keto-2,4-dibrom-allosteroide verursachte, die auch im obengenannten Patent Nr. 331202 als Ausgangsmaterial benutzt werden, unter Bildung der 3-Keto-4,5-dihydro-allosteroide. Die Bildung solcher reduzierten Verbindun gen führte zu geringen Ausbeuten an den ge wünschten 3-Keto-d4-steroiden, und es wurde gefunden,
dass bei Anwendung des Verfah rens des obenerwähnten Patentes verbesserte Ausbeuten an 2-Jodverbindiusgen und infolge dessen auch an 3-Keto-d4-Steroiden erhalten werden können.
Bei der Überführung der 3-Keto-2,4-di- brom-allosteroide zu 3-Keto-d4-steroiden mit tels 2-Jodzwischenprodukten wurden bisher die letzteren abgetrennt. Es wurde nun ein Verfahren zur Darstellung von 3-Keto-d4- steroiden aus 3-Keto-2,4-dibrom-allosteroiden gefunden, bei dem die Abtrennung solcher Jodverbindungen vermieden wird.
Die vorlie gende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass der Jodwasserstoff die Abspaltung des Jodatoms aus den 3-Keto-2-jod-d4-zwiSchen- produkten unter Bildung der gewünschten 3-Keto-d4-steroide bewirkt und dass der Jod- wasserstoff zweckmässig durch Ansäuerung des Reaktionsgemisches freigesetzt werden kann, vorzugsweise nach vollständiger Bildung der 3-Keto-2-jod-d4-verbindung, z.
B., indem man das 3-Keto-2,4-dibrom-allosteroid eine genügend lange Zeit mit zum Beispiel Natriumjodid am Rückflusskühler erhitzt, worauf dann der Jod- wasserstoff durch Reaktion mit vorhandenem überschüssigem Natriumjodid freigesetzt -wird. Die Anwesenheit von Jodwasserstoff während der eigentlichen Bildung der 2-Jodverbindun- n ist, wie festgestellt wurde, nicht erwünscht, da dadurch die Reduktion der 2,
4-Dibromaus- gangsmaterialien zu 4,5-Dihydroverbindungen verursacht wird. Daher ist es zweckmässig, Jodwasserstoff in die Reaktion erst nach der vollständigen Bildung des 2-Jodzwischenpro- duktes einzuführen.
Clegenstand des vorliegenden Patentes ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3 Keto-d4-steroiden, das dadurch gekennzeich net ist, dass man ein 3-Keto-2,4-dibrom-allo- steroid mit überschüssigem Alkalimetalljodid zur Bildung eines 3-Keto-2-jod-d4-steroids um setzt und letzteres mittels Jodwasserstoff re duziert. Der Jodwasserstoff wird vorzugsweise nach vollständiger Bildung des 3-Keto-2-jod- J4-steroids zugesetzt oder durch Zusatz einer nicht oxydierenden Säure zum überschüssigen Alkalimetalljodid im Reaktionsmedium selbst freigesetzt.
Als Alkalimetalljodid wird vor zugsweise Natriumjodid verwendet.
Wenn die Reduktion der 2-Jodverbindung beendet ist, kann das Jod, z. B. mittels Na.- triumthiosulfa.t, entfernt und das gewünschte 3-Keto-d4-steroid abgetrennt werden.
Die bei der Reaktion vorzugsweise an wesende Säure bewirkt. lediglich die Freiset zung des Jodwasserstoffes, der dann als Re duktionsmittel wirkt, aus dem überschüssigen Alkalimetalljodid, das während der Bildung des 3-Keto 9-jod-d4-steroids zugegen ist.
Dem gemäss muss eine Säure gewählt werden, wel che mit dem Alkalimetalljodid in der Flüssig keit reagiert, in der die Reaktion unter Bil dung von Jodwasserstoff ausgeführt wird. Ob Jodwasserstoff nach Zusatz der betreffenden Säure zu dem Alkalimetalljodid in der gewähl ten Flüssigkeit freigesetzt wird, kann durch Zusatz einer Verbindung, die ein aktives Jod- atom enthält, z. B. Jodaceton, zu der Mischung festgestellt werden. Die Bildung von Jod kann festgestellt werden, wenn Jodwasserstoff vor handen ist.
Die Säure sollte im betreffenden Reaktions mittel entweder stärker sein als Jodwasser- stoff, oder sie sollte ein Alkalimetallsalz bil den, das im Reaktionsmittel unlöslich ist. Im letzteren Falle wird der Jodwasserstoff dureh Metathesis gebildet. Im allgemeinen ist es zweckmässig, eine Säure zu benutzen, deren Alkalimetallsalze im Reaktionsmittel unlöslieh sind. Stark oxydierende Säuren, wie z. B.
Salpeter-, Perchlor- und Chromsäuren, kom men nicht in Betracht, da sie dazu neigen, eine schädliche Wirkung auf die Steroide aus zuüben. Daher werden zum Beispiel Oxalsäure, Weinsteinsäure oder Salzsäure verwendet.
Die zugesetzte Säuremenge sollte genügen, um eine Menge Jodwasserstoff, die der Menge an 3-Keto-2-jod-d4-steroid mindestens äquiva lent ist, und jede jodierte Verbindung. die von einer ein aktives Chlor- oder Bromatom enthaltenden Verbindung, z. B. Bromaeeton, abgeleitet ist, wie sie im sehweiz. Patent Nr. 331202 während der Bildung des im Reak tionsgemisch vorhandenen 3-Keto-2-jod-d4- steroids verwendet wird, freizusetzen. Eine grössere Säuremenge ist nicht kritisch, jedoch sollte ein grosser Überschuss vermieden werden.
Es ist natürlich auch erwünscht, dass die zu- (Vesetzte Säuremenge nicht grösser ist als die, -elche sieh mit dem im Reaktionsgemisch vorhandenen gesamten Alkalimetalljodid um setzt.
Die Reaktion kann bei einer zwisehen 10 und 100 C liegenden Temperatur ausgeführt werden. Für die Reaktion geeignete Lösungs mittel sind inerte polare organische Lösungs mittel,wie die von Rosenkranz und Mitarbei tern (a. a. 0.) und im Patent Nr. 331202 ge nannten, nämlich Aeeton, Methyläthy lketon, tertiäres Butanol, Tetrahydrofuran und Me- tliyieyanid. Vorzugsweise wird jedoch Aceton benutzt.
Bei der Anwendung des erfindungsge mässen Verfahrens bei der Synthese des Corti- sons werden vorzugsweise als Ausgangsmate rialien Verbindungen benutzt., in denen die 27.- oder 17- und 21-Hy droxylgmuppen ver- estert sind, nämlich die 21-Ester oder 1.7,21. 1)iester des 17a,21- Dihy droxy - 2,4 - dibrom- 3,11,20-triketo-allopregnans.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist daher das genannte 3-Keto- 2,4-dibrom-allosteroid ein 21-Ester oder 17,21.- Diester des 17a,21- Dihydroxy - 2,4 - dibrom- 3,11,20-triketo-allopregnans. <I>Beispiel 1</I> 21-Aeetoxy-2,4-dibrom-17a-hydroxy-3,11,20- triketo-allopreg-nan (20 g, 0,035 Mol) in Ace ton (1 Liter) mit einem Gehalt an Natrium- jodid (100 g, 0,6 Mol)
und Bromaceton (9,6 g, 0,07 Mol, aus 3,6 ml Brom) wird 41/2 Stunden ain Rückflusskühler erhitzt. Dann wird han delsübliche Oxalsäure (20,0 g, 0,16 Mol) zu nesetzt und die Erhitzung am Rückflusskühler eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Lösung wird auf zwei Drittel ihrer ursprünglichen Menge reduziert und die Jodfarbe durch Zu satz einer TKatriumcarbonat und Natriumthio- snlfat enthaltenden Lösung entfernt.
Nach Zu- ratz von Wasser wird das Produkt mit Äthyl- acetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein gedampft. Man erhält das rohe Cortison-21- acetat als eine kristalline Masse (13,1 g) vom Schmelzpunkt 207-213 C, [a] D = -194 (Chloroform). Lichtabsorption @Ma, = 237,5 my, Ei % = 276.
<I>Beispiel 2</I> 17,21-Diacetoxy -2,4-dibr om-3,11,20-triketo- allopregnan (20 g) in Aceton (450 ml), ent haltend Natriumjodid (100 g) und Brom- aeeton (hergestellt aus 3,4 ml Brom) wird 41/2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt.
Dann wird handelsübliche Oxalsäure (20 g) hinzugefügt und das Gemisch eine weitere Stunde am Rüekflusskühler erhitzt. Äthyl- acetat (1 Liter) wird zu der abgekühlten Lö sung zugesetzt, die Lösung gefiltert und das Filtrat mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die 4thylacetatschicht wird durch Zusatz von Essigsäure (5 ml) ent färbt und mit Zinkstaub (25 g) geschüttelt.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser ge waschen. Nach Verdampfen des Lösungsmit tels aus der Äthylacetatlösung erhält man das rohe Cortisondiacetat als einen gelben festen Stoff (13,1 g) vom Schmelzpunkt 185 bis 195 C, [a]D + 103 (Chloroform), Lichtab sorption ima, 237,5 iny, <B>E I%</B> m 250.
<I>Beispiel 3</I> Natriumjodid (7,0 g) wird in rückfliessen dem Aceton (30 ml) gelöst und Bromaceton (7 ml, hergestellt aus Brom [2,7 ml] in Aceton [75 ml]) hinzugegeben und der Rückfluss 15 Minuten fortgesetzt. 2,4-Dibrom-dihydro- allocortisonacetat (1.,4 g) wird zugesetzt und der Rückfluss weiter 31/2 Stunden fortgesetzt. Nach Zusatz von Weinsteinsäure (1,75 g) wird das Gemisch eine weitere Stunde rückfliessen gelassen.
Nach Abkühlen wird Äthylaeetat (30 iul) zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Fil trat wird mit. Wasser, wä.ssriger Natriumbiear- bonatlösung und nochmals mit Wasser ge waschen. Das Bad wird mit Äthylacetat extra- hiert und die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit Zinkstaub (etwa 3,5 g) und Essig säure (etwa 0,3 ml) entfärbt.
Das Produkt wird gefiltert und das Filtrat mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit lylagnesiumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne einge dampft.
(0,96 g), a,na,, = 238 ina, E i % = 25-1. Jod weniger als 1<B>IM.</B> <I>Beispiel</I> Beispiel 3 wird wiederholt mit. dem Unter schied; dass anstelle von VV einsteinsäure Salz säure (1,06 ml) verwendet wird. Produkt 0,99 g, fB,@", = 238 mci, Ei m = 268. Jod weni ger als 3 1/o.