SU731902A3 - Способ получени 17 -оксипрегна-4,9 /11/-диен-3,20-диона - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17а-ОКСИПРЕГНА-4,9(11)-ДИЕН-3,20-ДИОНА

1

Изобретение относитс  к новому способу получени  прегнанового стероида 17аоксипрегна-4 ,8(11)-диен-3,20-диона,  вл ющегос  физиологически активным соединением .

Известен способ получени  стероидов прегнанового р да взаимодействием андростенолона с синильной кислотой с последующим взаимодействием продукта дегидратации полученного циангидрина с метилмагнийбромидом 1.

Предлагаемый способ отличаетс  от известного тем, что дает возможность получить прегнановый стероид 17а-оксипрегна4 ,9(11)-диен-3,20-дион, исход  из производных эстрана, позвол   вводить ангул рный метил в положение 10р- и боковую цепь в положение 17|3 при помощи одной и той же реакции Гринь ра.

Целью предлагаемого изобретени   вл етс  новый способ получени  прегнановых стероидов исход  из 19-норстероидов серии эстраиа, что упрощает процесс и дает более высокий выход целевого продукта.

В соответствии с изобретением предлагаемый способ получени  17а-оксипрегна4 ,9(11)-диен-3,20-диоиа заключаетс  во взаимодействии 3-алкилен (низший )диоксиэстра-5 (10),9(11)-диеи - 17-она или 3,3-диалкил (низщий)оксиэстра - 5(10),9(11) - диен-17-она , например 3-этилендиоксиэстра5 (10),9(11)-диен-17-она, с цианидом щелочного металла в кислой среде, полученное 17а-окси- 17р-цианопроизводное силилируют хлористым триметилсиланом, хлордиметилтрег-бутилсиланом и хлордиметилизопропилсиланом до 17а-триалкилсилилокси-17р10 цианосоединени , эпоксидированием Д -св зи которого получают соответствующее 5а, Юа-эпоксисоединение. Его подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом с образованием З-алкилендиокси или 3,3-дн15 алкилокси-5а,17а-диоксипрегн - 9(11)-ен20-она , из которого после взанмодействи  с кислотой предпочтительно в виде сульфосмолы в кислой форме, выдел ют целевой продукт известными приемами.

20 Способ основан главным образом на реакции Гринь ра, котора  производит двойное метилирование, на углероде 10 и на углероде циангидрина в 17-положении 19норстеронда серии эстрана.

25 Исходный 19-норстероид должен иметь три следующих характеристики:

1) один окисный мостик между углеродамп 5 и 10 конфигурации а; 2)один циангидрид в 17-положении с нитриловой группой конфигурации Р; 3)одну двойную св зь Д9(11). Способ характеризуетс  тем, что действуют 3-алкилен (низший) диокси-эстра-5 (10),9(11)-диеи-17-оном в кислой среде на цианид щелочного металла дл  образовани  соответствующего 3-алкилендиокси-17аокси-17 3-цианоэстра-5 (10),9(11)-диена, затем это последнее силилируют триалкил (низщий)галондсилаиом дл  получени  соответствующего 3-алкнлендиоксн-17а-трналкилсилилокси-17|3 - цианоэстра-(10),9(11)диена , который эноксидируют органической надкнслотой дл  образовани  соответствующего 3-алкиленднокси-5а,10а-эпокси-17атриалкилсилнлокси-17|3-цианоэстра - 9(11)ена . Подвергают этот последний действию магнийгалоидметнла дл  образовани  3-алкилендиокси-5а ,17а - диоксипреп-1-9(11)-ен20-она , нз которого после взаимодействи  с кислотой, выдел ют 17а-оксипрегна-4,9(11)диен-20-дион . Вместо 3-алкилен (низший) диоксинроизводных можно употребл ть соответствующие производные 3,3-диалкилокси (низшие) соединени . Предпочтение следует отдавать 3-этилендиокси ироизводным. 17а-Триалкилсилилоксн-17р-цианопропзводиое получаетс  действием галоидного соединени  триалкил (низший)силана например хлористым триметилспланом , хлордиметилтрет.бутилсиланом и хлордиметилизоиропилсиланом, на соответствующее 17|3-цианонронзводное в щелочной безводной среде, например в ниридине . Группа 5а,10а-эпокси может быть образована после образовани  17а-трналкилсилнлоксигрупиы , предпочтительио эпоксидированне провод т после. Эпоксигрупиа получаетс  взаимодействием производного 17атрналкилсилилокси-17|3-цианоэстрадпена с органической надкислотой, например падфталевой , надбензойной, паранитронадбензойной , надмуравьиной, надуксусной или метахлорнадбензойной кислотой в среде органического растворител , в качестве которого иснользуют, например, ароматические углеводороды, галоидзамещенные углеводороды или эфиры. Реакци  5а,10а-эпокси-17а-трналкилсилилокси-17р-цианопроизводного с магнийгалоидметилом проводитс  в среде органического растворител , например тетрагидрофурана , галоидом может быть хлор, бром, йод. Полученный такнм способом 3-алкнленднокси-5а ,17а-диоксипрегн - 9(11)-ен-20-он по одной реакции приводит к 17а-оксипрегна-4 ,9 (11) -диен-3,20-диону. Расщенленпс кетал  в 3- и дегидратаци  в 4,5-положени х осуществл етс  обработкой этого соединени  кислотой, в роли которой используют сульфосмолу в кислой форме. Более высокий выход получают с низшим спиртом в присутствии небольшого количества воды. Диенднон  вл етс  очень удобным предшественннком дл  получени  многих кортнзоновых ироизводных, так как он позвол ет быстрое установление кислородной функции в 11 или фтора в 9а-иоложени х хорошо известными способами. Ввод свободного или этернфицированного спирта в положение 21 может быть легко осуществим известным способом. Пример 1. 17а-0ксипрегн-4,9(11)-днен3 ,20-дион. Стади  А. 3-Этилендиоксн-17а-окси-17рцнаноэстра-5 (10),9(11)-диен. Раствор ют 24 г 3-этилендиоксиэстра-5(10),9(11)-днеи17а-она в 1500 см безводного метанола, прибавл ют 53 г цианистого калн , затем медленно в течение приблизительно 0,25 ч, 37 см лед ной уксусной кислоты. Реакционна  смесь перемешиваетс  при 20°С в течение 20 ч. Прибавл ют еще 15 см уксусной кислоты, перемешивают несколько минут, затем выливают в воду н экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают бикарбонатом натрн  н водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллнзовывают из смеси хлористого метилена с метанолом (5:1), затем из изопропилового эфира. Получают с выходом около 90% 3-этилендиокси-17а - окси-17|3 - цианоэстра5 (10),9(11)-диеи; т. пл. 233-234°С; 4-164° (с 0,4%, хлороформ). Продукт имеет вид белых кристаллов, растворимых в хлористом метилене, нерастворимых в метаноле и изонропиловом эфире. Вычислено, %: С 73,87; Н 7,97; N 4,10. Найдено, %: С 73,8; Н 7,9; N 3,8. Стади  Б. 3-Этилендиокси-17а-триметилсилилокси-17|3-цианоэстра - 5(10),9(11) -диен . Раствор ют 0,345 г 3-этиленокси-17аокси-17р-цианэстра-5 (10),9(11)-диенав 5 см пиридина, нрибавл ют триметилхлорсилана , перемешивают реакционную смесь в атмосфере азота при 20-25°С в течение 3 ч. Экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натри  н экстрагируют хлорнстым метиленом. Экстракты промывают водой, сушат и вынаривают досуха в вакууме. В таком виде остаток употребл ют дл  продолжени  синтеза. 3-Этилендиокси-17а-триметилсилилокси-17р - цианоэстра-5 (10),9(11)-диен, унотребл емый в следующей стадии, получен с количественным выходом и имеет вид масл нистого продукта, растворимого в хлороформе и спирте и нерастворимого в воде. ИК-спектр подтверждает отсутствие гидроксила и присутствие полос, соответствующих иитрнлу, кеталю и двойной св зи, а также ннтенсивных дополнительных полог поглощени  при 9,1; 10,9; 11,6 и 11,9 мкм, Стади  В. 3-Этилендиокси-5аДба- эпокси 17а триметилсилилокси-17р - Цианоэстр9 (11)-ен. Раствор ют 0,41 г 3-этилендиокси-17атриметилсилилокси-17р - цианоэстра-5(10), 5 9(11)-диена в 14 см хлороформа, став т раствор в атмосферу азота, охлаждают до 0°С, затем .прибавл ют в течение 10 мин 0,215 г хлорнадбензойной кислоты, имеющей титр около 80%. Реакционна  смесь Ю перемешиваетс  в течение 15 мин при 0°С, а затем выливаетс  в насыщенный раствор бикарбоната натри  (водный). Декантируют органический слой и после промывки водой сушат и выпаривают досу- 15 ха. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют бензолом, содержащем 10% этил ацетата. Получают 3-этилендиокси 5а,10а-эпокси17а-триметилсилилокси - 17 - цианоэстра- 20 9(11)-ена с выходом около 60%; т. пл. 150-155°С. Продукт имеет вид белых кристаллов , растворимых в хлороформе и этаноле , нерастворимых в воде. Стади  Г. 3-Этилендиокси-5а,17а-диоксипрегн-9 (11)-ен-20-он. Раствор ют 1,3 г 3-этилеидиокси - 5а,10а - эпокси-17а-триметилсилилокси-17р - цианоэстра-9(11)-ена в 15 см безводного тетрагидрофурана, прибавл ют 35 см мол рного раствора магний-30 бромметила в тетрагидрофуране и перемещивают в атмосфере азота реакционную смесь в течение 1,5 ч при комнатной температуре . Затем иагревают с обратным холодильником и сокращают раствор до35 15 см. Концентрированиый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем оставл ют при 20-25°С в течение ночи. Реакционную среду разбавл ют тетрагидрофураном, выливают в концентрированный раствор хлористого аммони  и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, сущат и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматограф|ируют на силикаге- 45 ле и элюируют хлороформом, содержащим 107о ацетона. Получают 3-этиленокси 5а,17а-диоксипрегн-9 (11)-ен-20-он с выходом 60%; т. пл. 160°С. Продукт имеет вид кристаллов, рас- 50 творимых в хлороформе и этаноле и нерастворимых в воде. Стади  Д. 17а-Оксипрегна-4,9(11)-диен . 3,20-дион.55 Раствор ют 64 мг 3-этилендиокси-5а,17адиоксиирегн-9 (11)-ен-20-она в 1,5 см 95%ного этанола, прибавл ют 0,15 г катионообменной сульфосмолы в кислой форме и нагревают до кипени  в атмосфере азота. 60 Реакционную смесь перемешивают в течение четырех часов, затем охлаждают, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира и выдел ют около 50% 17а-оксипрегна- 65 25 4,9(11)-диеН-3,20-диена. ГШученный про дукт индентичен с пробой, полученной другим путем. Поступа  аналогичным образом и использу  другие средства силилировани  продукты алкила можно получить иные 17а-алкилсиланоксида. Пример 2. 3-Этилендиокси-17а-диметилтетрабутилсиланокси - 17р - цианоэстра5 (10) ,9 (11)-диен. Раствор ют 0,32 г 3-этилендиокси-17агидрокси - 17р-цианоэстра-5(10),9(11)-диена в 3 см диметилформамида, добавл ют 150 мг имидазола и 350 мг диметилхлор7/7ег-бутилсилана , помещают реакционную смесь в атмосферу азота н перемещцваюг в течение 5 ч при нормальной температуре окружающей среды. Дл  извлечени  делевых продуктов воздействуют насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и экстрагируют с помощью хлористого метилена . Экстрагированные продукты промывают водой, высущивают и испар ют в сухом состо нии под вакуумом, тогда получают 3-этилендиокси-17а - диметилтетрабутилспланокси- 17р-циано-5 (10) ,9 (11) -диена, который получаетс  в виде масл нистого осадка, растворимого в хлороформе и нерастворимого в воде, и может быть применен в таком виде, как есть, дл  следующего этапа работы. Его инфракрасный свет подтверждает отсутствие гидроксила, наличие полос, соответствующих нитрильным, кетальным функци м и двойным св з м, также как и дополнительные поглощени  на уровне примерно 17,15; 8,1 и 11,9 мкм. Пример 3. 3-Этилендиоксн-17а-днметилизопропилсиланокси - 17р - цианоэстра5 (10),9 (11)-диен. Раствор ют 0,360 г 3-этилендиокси-17агидрокси - 17р-цианоэстра-5(10),9(11)-диена в 4 см тетрагидрофурана и 1 см пирина, добавл ют к полученному раствору 0,5 г диметилхлоризопропилсилана и 0,5 г 1,1,3,3тетраметил-1 ,3-изоироиилдисилазана, помещают реакционную смесь в атмосферу азота и перемешивают в течение 15 ч при 20-25°С. Изолируют продукт, как это было описано выще и получают 3-этилендиокси-17а - диметилизоиропилсиланокси - 17рцианоэстра-5 (10),9(11)-диен в виде масл нистого продукта, растворимого в хлороформе и спирте и нерастворимого в воде. Он может быть применен в таком виде, как есть, дл  следующего этапа работы. Его инфракрасный спектр нодтверждаег отсутствие гидроксила, наличие полос, соответствующих нитрильным ацетальным функци м и двойным св з м, а также дополнительные поглощени  на уровн х, примерно 7,25; 7,3 и 12 мкм.

Claims (2)

1. Способ получени  17а-оксипрегна4 ,9 (11) -диен-3,20-диона, отличающийс   тем, что, с целью упрощени  процесса и повышени  выхода целевого продукта, соответствующий 3-алкилен (низший) диоксиэстра-5 (10),9(11)-диен-17-он или -3,3-диалкил (низший)оксиэстра-5(10),9(11) - диен-17-он , такой как 3-этилендиоксиэстра5 (10),9(11)-диен-17-он, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в кислой среде, полученное 17а-окси-17рцианопроизводное обрабатывают три(низшим ) алкильным агентом силилировани  - хлористым триметилсиланом, хлордиметилтрет-бутилсиланом и хлордиметилизоиропилсиланом до соответствующего 17а-три

(низший) алкилсилилокси- 7|3 - цианосоединени , эпоксидированием А -св зи которого получают соответствующее 5а,10а-эпоксисоединеиие , его подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом, таким как метилмагнийхлорид, с образованием 3-алкилендиокси- или 3,3-диалкилокси-5а,17адиоксипрегна-9 (11)-ен-20-она, из которого после взаимодействи  с кислотой выдел ют целевой продукт.

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве кислоты используют сульфосмолу в кислой форме.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. А. А. Ахрем, Ю. А. Титов. Полный синтез . А1., 1967, с. 261.