SU432716A3 - Способ получения 18-метиленстероидов ряда прегнана - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых 18-метиленстероидов, обладающих физиологической активностью. Известен способ отщеплени  сульфогруппы под действием оснований. Применение известного способа позволило получить не описанные ранее стероидные соединени , обладающие ценными свойствами. Предлагаемый способ получени  18-метиленстероидов р- да -лрегнана формулы I СН2 СНз где X - атом водорода или метильна  группа; R - атом водорода, свободна  или этерифицированна  в сложный эфир оксигруппа , в которых в положени х 6,7 и в соединени х, где X - метильна  группа, в положени х 6,7 и/или 1,2 может иметьс  еще одна двойна  св зь, заключаетс  в том, что соединение формулы И имеющее двойные св зи, исход щие из углеродного атома в положении 5, где X - атом водорода или метильна  группа; RI - свободна  или этерифицированна  в сложный эфир оксигруппа вместе с атомом водорода или свободна  или кетализованна  оксогруппа; R-атом водорода или свободна  или этерифицированна  в сложный эфир оксигруппа; Ra - углеводородный остаток, обрабатывают сильным основанием, а в случае, когда Ri обозначает оксигруппу, то ее окисл ют до 3-оксогруппы, когда Ri - кетализова нна  оксогруппа, то ее перевод т в свободную оксогруппу и целевой продукт выдел ют или перевод т в сложные эфиры известными приемами. В качестве основани  примен ют алкогол ты щелочного или щелочноземельного металла или амиды щелочного металла. Реакцию провод т при О-100°С; 3-кетализованную оксигруппу перевод т в свободную путем обработки 60-80%-ной уксуспой или сульфоновой кислотой, преимущественно птолуолсульфоновой кислотой. Окисление 3оксигруппы до 3-оксогруппы осуществл ют по методу Оппенауера. Исходное вещества получают согласно схеме. Пример 1. 14 мг ,3-этилeндиoкcи-18мeзилoкcи-20-oкcи-18a , 20-цикло-18-гомопрегнена , растворенные в 1 мл г/)ег-бутанола, прибавл ют к 14 мг г/(гг-бутилата кали  и перемешивают в атмосфере азота в течение 16 час при 60°С. Реакционную смесь охлаждают, к ней Прибавл ют 0,1 мл лед ной уксусной кислоты , разбавл ют льдом и водой и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Вслед за тем растворы метиленхлорида промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат и выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Получаемый сырой 18-метиленпрогестерон-З - монокетал (около 11 мг) раствор ют в 2,5 мл ацетона, прибавл ют 6 мг п-толуолсульфоновой кислоты и оставл ют сто ть при комнатной температуре . После переработки и последующей препаративной тонкослойной хроматографии сырого продукта на силикагеле (система толуол-уксусный эфир 4:1) получают 3 мг чистого 18-метиленпрогестерона, т. пл. 193 - 195°С. Исходное вещество можно получить следующим образом. 1,00 г ,3-этнлендиокси-20||3-оксиирегнен18-кислотный (18-20)-лактона раствор ют в 25 мл толуола, прибавл ют 25 мл раствора 2н. метилхлорида магни  в тетрагидрофуране и кип т т в атмосфере азота в течение 4 лТ,ней с обратным холодильником. Охлажденную до температуры около 5°С реакционную смесь затем осторожно выливают, сильно перемещива , на с .;есь льда и 100 мл -насыщенного раствора хлористого аммони . Водную фазу отдел ют и дополнительно экстрагируют смесью простого эфира и метиленхлорида (4: 1), органический раствор по очереди промывают насыщенным раствором хлористого аммони  и водой, сушат и выпаривают в ва кууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Получаемый кристаллический сырой продукт (1,0 г), представл ющий собой (после тонкослойного хроматографировани ) смесь ,3этнлепдыокси-18-метил-оксо-20р - оксипрегнена и А5-3,3-этилендиокси-18-метилен-18, 20оксидопрегнена , плав щуюс  при 153-156°С, окисл ют без очистки следующим образом. 1,0 т сырой смеси раствор ют в 3 мл пиридина , прибавл ют к окислительной смеси, полученной из 1,0 г окиси хрома (VI) и 15 мл пиридина, и реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 40 час при комнатной температуре . После разбавлени  уксусным эфнром отфильтровывают от нерастворимых компонентов , остаток дополнительно промывают уксусным эфиром и фильтрат выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Полученный сырой продукт раствор ют в метиленхлориде и фильтруют через загруженную,20 г основной окиси алюмини  колонну. Из упаренного фильтрата получают -после однократной перекристаллизации из смеси метиленхлорида, простого эфира и петролейного эфира 719 г чистого 18-метил18-оксопрогестерон-З-монокетала , т. пл. 178- 180°С. К раствору 600 мг трет-бутилата кали  в 25 мл т/оег-бутанола прибавл ют 1,21 г 18метил-18-оксопрогестерон-З-монокетала и неремещивают в атмосфере азота в течение 25 мин нри комнатной температуре. Затем охлаждают до температуры около 10°С, прибавл ют 2,5 мл лед ной уксусной кислоты, выливают на лед ную воду и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты нромывают водой , насыщенным раствором карбоната натри  и вновь водой, сушат и упаривают в вакууме , получаемом с помон ью водоструйного насоса. Из остатка (1,2 г) получают после однократного растворени  из смеси метиленхлорида и простого эфира 941 мг чистого д5,18а.2о . 3-3-этилендиокси - 18-оксо-18а, 20цикло-18-гомопрегнадиена с т. пл. 211-213°С. К раствору 820 мг полученного таким образом соединени  в 8,5 мл метиленхлорида и 34 мл метанола прибавл ют по капл м в течение 5 мин, перемешива , при 50°С 12,6 мл 30%-ной перекиси водорода и 4,25 мл 10%ного натрового щелока и затем мутную смесь оставл ют сто ть в течение 60 час при 4°С. Затем разбавл ют водой, экстрагируют трижды при охлаждении льдом, хлороформом, органические фазы промываю г водой до нейтрального состо ни , супшт и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Из полученного таким образом аморфного остатка получают после кристаллизации из простого эфира 691 г чистого А-3,3этилендиокси-18-оксо-18а , 20-оксидо-18а, 20цикло-18-гомопрегнена , т. пл. 195-196°С. К суспензии 150 ыг литийалюминийгидрида в 10 мл тетрагидрофурана прибавл ют при охлаждении (около 10°С) раствор 500 мг полученной эпокиси в 20 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кип т т в течение 5,5 час с обратным холодильником. Избыточный восстановитель затем разлагают , охлажда  прибавлением смеси 1,5 мл тетрагидрофурана и 0,75 мл уксусного эфира и затем 1,5 мл тетрагидрофурана и 0,75 мл воды. Выпавшую гидроокись алюмини  и лити  отфильтровывают на нутче после прибавлени  безводного сульфата натри  и фильтрат выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток (500 мг) раствор ют с целью очистки в смеси толуола и уксусного эфира (4:1) и хроматографируют на п тидес тиКратном весовом количестве безводного силикагел . С помощью такой же

смеси растворителей элюируют 185 мг чистого ,3-этилендиокси-18, 20-диокси-18а, 20цикло-Ю-гомопрегнена , плав щегос  после повторного растворени  из смеси нетиленхлорида , метанола и простого эфира (172 мг) при 206-207°С.

150 мг полученного таким образом соединени  раствор ют в 1 мг пиридина, охлаждают приблизительно до -10°С, прибавл ют 0,1 мл хлорида метансульфоновой кислоты и оставл ют сто ть в продолжение 18 час при температуре 0°С. После обычной переработки получают 107 мг пены, из которой кристаллизацией из смеси метиленхлорида и простого эфира получают 32 мг А-3,3-этилендиокси-18мезилокси-20-окси-1 За, 20-цикло-18-гомопрегнена , т. пл, 135-137°С (с разложением).

Пример 2. К смеси 10 мл диметилформамида и 1 мл тгег-бутапола прибавл ют, перемешива , 700 мг т.пег-бутилата кали . ПрИ -20°С -прибавл ют 0.6 мл триэтилфосфита и через реакционный раствор провод т не слишком сильный поток кислорода. При неизмен ющейс  температуре прибавл ют в течение 5 мин 0,1 г Л -Зр-ацетокси-18-метилен-20-оксопрегнена и смесь размешивают еще 30 мин, провод  поток кислорода. Затем, охлажда , осторожно ПОДКИСЛЯЮТ и обрабатывают метиленхлоридом . Получаемый сырой продукт суспендируют с 2 мл лед ной уксусной кислоты , перемешива  и пропуска  азот, прибавл ют в течение 45 мин 1,2 мл трифторацетангидрида и продолжают перемешивать еще 4 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в -волу и обрабатывают простым эфиром. Хроматографической очисткой полученного таким образом сырого продукта получают чистый , 17а-диацетокси-18метилен-20-оксопрегнен . ИК-спектр: полосы при 5,75. 5,81, 6.10, 8.15 и 9,75 мкм.

П ри мер 3. К 1,27 г ,3-этилендиокси-18тозилокси-20-окси-18а . 20-цикло-18-гомопрегнена , растворенных в 42 мл т/7ег-бутанола и 10 мл диоксаиа, прибавл ют 1,27 г грет-бутилата кали  и размешивают в атмосфере азота в течение 17 час при 40°С. Смесь охлаждают, прибавл ют 5,3 мл лед ной уксусной кислоты и разбавл ют холодной как лед водой; осаждающийс  осадок фильтруют на путче и промывают водой. Остаток раствор ют в хлороформе , промывают до нейтрального состо ни  водой , насыщенным раствором бикарбоната натри  и оп ть водой, сушат и выпаривают досуха в получаемом с помощью водоструйного насоса вакууме.

Аморфный продукт очищают, раствор   в толуоле, и хроматографируют на п тидес тикратном весовом количестве силикагел . Смесью толуола и уксусного эфира (95 : 51 элюируют смесь вещества, СОСТОЯЩУЮ из ,3-этилендиокси-18 - метилен-20-оксопрегнена и его эпимера А-3,3-этилендиокси-18-метилен-20-оксо-17р-Н-прегнена . 167 мг этой смеси раствор ют в 3 мл ацетона и оставл ют сто ть (после прибавлени  15 мг п-толуолсульфоновой кислоты) в течение 16 час при комнатной температуре. После разбавлени  лед ной водой экстрагируют дважды смесью простого эфира и метилена (4: 1), после чего органические фазы промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната патри  и оп ть водой до нейтрального состо ни  сушат над сульфатом натри  п выпаривают досуха в получаемом при помощи водоструйнего «асоса вакууме. Препаративной тонкослойной хроматографией сырого продукта на силикагеле (средство, способствующее текучести , смесь цихлогексана и ацетона ПО ; 10) получают чистый 18-метиленпрогеотер У1 с

т. пл. 194 - 196°С и изомерный 18-метплен17р-Н-прогестерон , т. пл. 134-136 С.

18-Тозилоксисоединение (исходное вещество ) ИЗ.ГОТОВЛЯЮТ следующим образом.

1,0 г А-3.3-этилендиокси-18. 20-липкгт-18а.

20-цикло-18-гомопрегнена раствор то- р 1i -л пиридина, прибавл ют 2.45 г хлорида Г - ОЛУолсульфоновой кислоты и разме ппр пт в течение 65 час при комнатной тeмпpp т pe. Яатем разбавл ют лед ной водой. ЭКСТПЛГППУЮТ

дважды хлороформом, органические чкстп кты промывают празбавленной сол ной кцглотой , затем до нейтрального состо ни  насыщенным раствором бикарбоната натри  и оп ть водой, сущат над сульфатом натрп  и

выпаривают в получаемом с помощью водоструйного насоса вакууме.

Пример 4. Примен   описанный предыдущем примере способ дл  А-3-ок -1 -тоЗИЛОКСИ-20-ОКСИ-18 , 20-цикло-1В-могопрегттена. получают А-3-окси-18-метилен-20-оксог1ПРГ1«н. Последний ацети,пируют в положении 3 полученный продукт перевод т в 17 а- пртоксипроизводиое . После селективного омылент   в

положении 3 полученный продукт обрабатывают , как следует ниже.

1.00 г А -Зр-окси-17-а-ацетокси-18-метт1лен20-оксопрегнена раствор ют в смег  ЯП мл толуола и 20 мл циклогексанона. Отгон от

60 мл толуола и прибавл ют зате 1.8 г раствора алюминийизопропилата в 50 мл в то врем , как отгон ют еще 30 мл толуола. Вслед затем прибавл ют 20 мл толУола и реакпионную смесь кип т т затем в атмосфере

азота с обратным холодильником в течение 15 час. Затем прибавл ют к охлажденно у раствору холодный как лед раствор сепной кислоты, метиленхлорида и простого эфира. Затем отдел ют органический слой, промывают раствором бикарбоната натри  и водой, сушат и выпаривают в вакууме. Л асл нистый остаток перегон ют с воп ным и перерабатывают обычным образом. Полл-ирттиый сырой продукт очищают путем хппмтт-от-р фии на силикагеле и пррекг)игтп--т, ртт-т оиз смеси метиленхлорида и эЛип  л. 3,20-диоксо-17а-ацетокси- 8 - МРТИТРН ПРПТРН (18-метилен-17а-ацетоксипрогестерон) показывает в ультрафиолетовом спектре полосы

при 5,75, 5,85, 6,01, 6,24, 8,15 и 9,70 мкм,

Исходное вещество получить путем частичного омылени  , 17а-диацетокси18-метилен-20-оксопрегнена посредством воднометанольнОГО раствора бикарбоната кали  и путем взаимодействи  с хлорангидридом птолуолсульфокислоты в пиридине три «омнатной температуре.

Предмет изобретени 

Claims (4)

1. Способ получени  18-метиленстероидов р да прегнана формулы I

сд сн.

где X - атом водорода или метильна  Группа; R - атом водорода, свободна  или этерифицированна  в сложный эфир оксигруппа , в которых в положени х 6,7 и

в соединени х, где X - метильна  группа, в положени х 6,7

и/или 1,2 может иметьс  еще одна

двойна  св зь.

отличающийс  тем, что соединение формулы II

имеющее двойные св зи, исход щие из углеродного атома в положении 5, где X - атом водорода или метильна  группа;

RI - свободна  или этерифицированна  в

сложный эфир оксигруппа вместе с

атомом водорода или свободна  или

кеталиЗОванна  оксогрупиа;

R - атОМ водорода или свободна  или

этерифицированна  в сложный эфир

оксигруппа;

R2 - углеводородный остаток, обрабатывают сильным основанием и, когда RI обозначает оксигруппу, то ее окисл ют до 3-оксогруппы, когда Ri - кетализоваииа  оксогруппа , то ее перевод т в свободную оксогруппу и целевой продукт выдел ют или перевод т в сложные эфвры известными приемами .

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем. что в качестве сильного основапи  примеп ют , например, алкогол ты щелочного или щелочноземельного металла или амиды щелочиого металла.

3.Способ по ПИ. 1 и 2, отличающийс  тем, что 3-кетализованную оксогруппу перевод т в свободную путем обработки 60-80%ной уксусной или сульфоновой кислотой, преимущественно ге-толуолсульфоновой кислотой.

4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что окисление З-оксигруппы осуществл ют по методу Оппенауера.

Конвенционный приоритет по признакам:

22.12.67при X - метильна  группа.

25.11.68при X - атом водорода, о о сн %/ Ч

он

он

НО СН, /RSO,-0. СИ, /

с-сн, с-снз

СН.. сНьО СНчч/СНь СО со