DE736797C - Verfahren zur Herstellung von 5-Acetoxycumaranen oder 6-Acetoxychromanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 5-Acetoxycumaranen oder 6-.Acetoxychromanen Im Hauptpatent 730 790 ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Acetoxycumaranen und 6 = Acetoxychromanen, zu denen das wichtige Arzneimittel d, 1-Acetyl-a-tocopherol gehört, beschrieben, das darin besteht, die durch Kondensation von p Aminophenolen mit Allylalkoholen der Formel R,R2C=CH-CH20H (R1 und R2 bedeuten Wasserstoff oder Alkyl) erhältlichen 5-Aminocumarane oder 6-Aminochromane in ihre Diazoniumsalze überzuführen und diese mit Essigsäure und bzw. oder Essigsäureanhydrid umzusetzen.
• Bei der weiteren Durcharbeitung dieser Erfindung wurde festbestellt, daß man die Reaktionsfolge auch ändern kann; d. h. man kann zuerst die p-Aminophenole in essigsaurer Lösung diazotieren und in die Monoacetylhydrochinone überführen. Diese werden anschließend mit Allvlalkoholen der Formel R, R2 C = C H - C H2 O H oder mit deren zur Cumaran- oder Chromansyntliese geeigneten Abkömmlingen zu 5 Acetoxycumaranen oder 6Acetoxvchromanen kondensiert. Die als Zwischenprodukte benutzten Monoacylliydrochitione konnten bisher nur in vereinzelten und besonders ausgewählten Fällen durch ungenügende Acylierung der Hydrochinone gewonnen werden. Nach dem bekannten Verfahren entsteht die Monoacvlverliindung nur in geringer Ausbeute neben den Diacylverbindungen. Außerdem ist das bekannte Verfahren zur Herstellung solcher Monoacetate unbrauchbar, bei denen wie bei der als Ausgangsmaterial für das d, 1 Acetyl-a-tocopherol benötigten Verbindung das acetylierte O H gegenüber dem nicht acetylierten O H in sterisch gehinderter Stellung steht (vgl. z. B. v o 1l 'Werder, M. o 11 , Jung, Hoppe-Seylers, Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 257 f 1939?, S. i33).
• Diese Schwierigkeiten werden durch das vorliegende" Verfahren überwunden. Die lIonoacetvllivdrochinone entstehen ohne Verunreinigung durch Diacetvllivdrochinone. Verbindungen mit sterisch gehinderten Hydroxylgruppen können gleich gut hergestellt «erden.
• Das neue Zerfahren zur Herstellung von 5-Acetoxycurnaranen oder 6-:@cetoxychroinanen -besteht hiernach darin, die Diazoniumsalze, vorzugsweise die durch Diazotieren in essigsaurer Lösung erhaltenen Diazoniumacetate von methylsubstitui:erten p Aminoplienolen, die eine o-Stellung zur OH-Gruppe unbesetzt enthalten, mit Essigsäure und bzw. oder Essigsiitireanliy@drid umzusetzen. Die so erhaltenen Monoacetylhydrochinone werden dann mit Allvlalkoholen der Formel R,R@C=CH-CH.OH (R, und R. bedeuten Wasserstoff oder All.:yl) oder mit den zur Cumaran- hzw. Chromansynthese geeigneten Abkömmlingen dieser Äikoliole nach den für diese Reaktion üblichen Verfahren kondensiert.
• Die glatte Ersetzung der Aminogruppe von p-Aminophenolen durch die Acetoxygruppe beim Diazotieren in essigsaurer. Lösung oder beim Umsetzen der Diazoniumsalze mit Essigsäure -war überraschend. Es ist bekannt, daß der Austausch der Diazoniumgruppe gegen andere Gruppen in Aminophenolen nur schwierig erfolgt (H o u b e n -W e y 1, Die Methoden der organischen Chemie, 2. Aufl., 4. Bd., S. 617 ff.). Die Schwierigkeiten konnten nur durch die Gegenwart von viel Mineralsäure (Weselsky, Benedikt, Berichte der deutschen ,chemischen Gesellschaft, Bd. 9 f 1876], S. 116o) und durch weiteren Zusatz von Kupfersalzen zur mineralsauren Lösung (Patent 167 211) überwunden werden. Überhaupt ist nach der bisherigen Literatur die Gegenwart vorn Mineralsäuren bei der Dianotierung von Aminophenolen nötig, während organische Säuren, wie die Essigsäure, die Bildung von Kupplungsprodukten * fördern (H o u b e n - W e y 1, Die Methoden der organischen Chemie, 2. Atlf1., 4. Bd., S.594) Gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung von 5 - Acetoxycumaranen bzw. 6 Acetoxychromanen bietet das vorliegende Verfahren mehrere wesentliche Vorteile: Es -wird die Zwischenstufe der oxydationsempfindlichen Oxvcumarane und Öxveliromane vermieden, und man erhält sogleich die stabilen Acetoxyverbindungen. Die Acetoxygrupp-- wird schon in einer frühen Herstellungsstufe eingeführt. Die durch Arbeit und Material wenig wohlfeilen Chromane -würden nicht mehr umgeformt.
• Beispiele 1. 15,1 g 3-Amilio-6-oxy-1. 2, -1-trinietliy-lbenzol «-erden in looccm Eisessig unter Rühren bei 1o bis 15'°' mit 6,9 g Natriumnitrit in kleinen Portionen versetzt. Dann erwärmt man die nunmehr klare Lösung auf go', his, die Entwicklung von Stickstoff beendet ist. Der Eisessig wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther und Wasser gelöst. Man trennt die Schichten und schüttelt die Ätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung. bis die letzten Spuren von Essigsäure entfernt sind. Die Ätherlösung hinterläl.lt nach dem Trocknen und Eindampfen einen braunen Rückstand, der durch Destillation im Vakuum von o"5 min H- gereinigt -wird. Durch Lösen des Destillates in wenig Äther und Fällen mit Petrolätlier erhält man farblose Kristalle von 3-:\cetoxy-6-oxy-1, 2, 4-triinetlivli)enzol, I'. i o8 '. Die Ausbeute beträgt 1 o g.
• 3,9 g 3-.leetoxy'-6-oxw-1, =, 4-trinletllwllienzol und 1,6g wasserfreies Zinkchlorid werden in 1 2 ccin Eisessig unter Erhitzen am lUickt?t:ßkühler gelöst. Im Laufe einer halben Stunde trägt man 6,o g Phytol in die siedende Lösung ein und erhitzt dann noch i',%, Stunden. Nach dein Erkalten -wird das Reaktionsprodukt in Äther gelöst. Die Ätherlösung -wird mehrmals mit Eiswasser und dann finit \atriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat Uetrochnet und eingedampft. Der ölige Rückstand (9,1 g) wird in Petroläther gelöst und auf Aluminiumoxyd naeh Brockinann chromatographiert. Eine gefärbte Zone am oberen Ende der Säule -wird entfernt; die übrige Säule wird mitÄther eluiert. Das nach dem Eindampfen der Ätherlösung gewonnene d,1-Acetyl-a-tocapherol kann gegebenenfalls nochmals im Hochvakuum destilliert -werden. Das reine Destillat beträgt 4,3-99.
• Die Identität des Produktes mit d,1-Acetyl-a-tocopherol -wurde durch die Bestimmung i-011 C, H und Acetyl, ferner durch die Überführung des bei der -\-'erseifung entstandenen d,1-a-Tocopherols in den kristallisierten 3, 5-Dinitrobenzoesäureester vom F.66'-bewiesen.
• 2. Zur Herstellung von d,1-Acetyl-a-tocoplierol kann man auch 3-_#£cetoxy-6-ox@@-1: 2. 4-triinetliyllienzol mit Plivtylbromid und Zinkchlorid in Benzinlösung bei 70= umsetzen. Das Reaktionsprodukt wird durch cliromatographische Adsorption an Aluminiumoxyd gereinigt. Die Ausbeute an destilliertem d, 1-Acetvl-u-tocoplierol hetriigt ;o" " der Theorie. 3. 13,79 2-Amino-5-oxy-i, 3-dimethylbenzol werden in ibo ccm Eisessig unter gelindem Erwärmen gelöst. Beim folgenden Abkühlen auf i o bis 15' scheiden sich feine Kristalle ab. Man versetzt die Mischung unter Rühren bei io bis i5° mit 6,9g Natriumnitrit in kleinen Portionen. Die nach Beendigung des Eintragens klare Lösung erwärmt man auf 9o°, bis die Entwicklung von Stickstoff beendet ist. Der Eisessig wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther und Wasser gelöst. Man trennt die Schichten und schüttelt die Ätherlösung mit so viel Natriumbicarbonatlösung, bis alle Essigsäure aus der Ätherschicht entfernt ist. Die Ätherlösung hinterläßt nach dem Trocknen und Eindampfen einen braunen Rückstand (11,g g), der im Vakuum von 0,5 mm I-Ig bei einer Heizbadtemperatur von ioo bis 14o° destilliert wird. Das kristallisierte Destillat wird in Äther gelöst, mit Petroläther gefällt und ergibt farblose Kristalle von 2 Acetoxy-5-oxy-i, 3-dimethylbenzol, F. 114'.
• 3,6o- 2 Acetoxy-5-oxy-i, 3-dimethylbenzol und 450 g wasserfreies Zinkchlorid werden in 12 ccm Eisessig unter Erhitzen am Rückflußküh ler aufgelöst. Im Laufe vgn einer halben Stunde trägt man 6,o g Phytol in die siedende Flüssigkeit ein und erhitzt dann noch i12 Stunden. Nach dem Erkalten wii d das Reaktionsprodukt in Äther gelöst. Die. Ätherlösung wird nochmals mit Eiswasser, ann mit verdünnter Salzsäure und mit eiskalter, verdünnter Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (7,85 g eines gelben Öls) wird in unterhalb 4o° siedendem Petroläther gelöst und auf einer Säule von Aluminiumoxyd (standardisiert nach B r o ,ck ma n n) 5 cm Durchmesser, 2o cm hoch, chromatographiert. In das Filtrat gehen 0,45 g.
• Durch Eluieren des Aluminiumoxyds mit Äther erhält man 5,7 g eines Öls, das im Vakuum von o,i mm Hg bei einer Luftbadtemperatur von igo bis 2io° destilliert wird. Das Destillat ist 2, 5, 7-Trimethyl-2-[4' 8' i 2'-trirnethyltridecyl]-6-acetoxychroman. Die Reinheit der Substanz ergibt sich aus der CH-und aus der Acetylbestimmung. Die Ausbeute beträgt 34°o der Theorie.
• 4. 7,559 3-Amino-6-oxy-i, 2, 4-trimethylbenzol werden in 8o ccm absolutem Alkohol, ztt dem 15 ccm konzentrierte Salzsäure hinzugefügt sind, unter Rühren bei io bis i5° mit 3,45 g Natriumnitrit in kleinen Portionen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei niedriger Temperatur (3o bis 35°) im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 75 ccm Eisessig aufgenommen und die Lösung nunmehr auf 85 bis 9o° erwärmt, bis die Entwicklung von Stickstoff beendet ist. Der Eisessig wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther und Wasser gelöst. Man trennt die Schichten und schüttelt die Ätherlösung mit Natriumbikarbonatlösung, bis die Essigsäure entfernt ist. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung bleibt ein brauner Rückstand (6,7 g), der durch Destillation im Hochvakuum von 0,4 mm H9 gereinigt wird. Das Destillat (5,91-) kristallisiert nach einigem Stehen durch. DurchLösen in wenig Äther und Fällen mit Petroläther erhält man farblose Kristalle von 3-Acetoxv-6-oxv-i, 2, 4-trimethylbenzol, F. io8°. Die Ausbeute beträgt 2,7 g.
• Die Weiterverarbeitung erfolgt nach Beispiel i oder 2.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 5-Acetoxvcumaranen oder 6-Acetoxychromanen nach Patent 730 790, dadurch gekennzeichnet, daß man Diazoniumsalze '(vorzugsweise die durch Diazotieren in essigsaurer Lösung erhaltenen Diazoniumacetate) von methy lsubstituierten p-Aminophenolen, die eine o-Stellung zur Hy droxvlgruppe unbesetzt enthalten, mit Essigsäure und bzw. oder Essigsäureanhydrid umsetzt und daß man die so erhaltenen Monoacetylhydrochinone mit zum Chroman- bzw. Curnaranringschluß geeigneten Allvlalkoholen oder deren Abkömmlingen kondensiert.