Verfahren zur Herstellung einer Chromanverbindung. Die bisher bekannten synthetischen Ver fahren zur Darstellung von Vitamin E be nutzen als eine der erforderlichen Um setzungsteilnehmer das Phytol bezw. dessen Halogenwasserstoffester oder das Phytadien. Diese Substanzen sind an sich sehr kostbar, da sie aus pflanzlichen Naturprodukten nur auf mühsame Weise in geringer Menge ge wonnen werden können.
Infolgedessen sind Versuche bekannt geworden, das Vitamin E, dessen Konstitution als 2,5,7,8-Tetramethyl- 6-ogy-2-(4',8',12'-trimethyl-tridecyl)-chroman erkanntwordenist, durchnaheverwandteVer- bindungen ähnlicher Konstitution zu ersetzen, deren Wirkung qualitativ und quantitativ der des natürlichen Vitamins nahe kommt. Solche Versuche sind bisher ohne Erfolg gewesen, da alle zum Vergleich dargestellten Verbin- dunben um ein Vielfaches weniger wirksam als .das natürliche Vitamin E gewesen sind.
Insbesondere galt dies von allen Verbindun gen, deren aliphatische Seitenkette in 2-Stel- lung des Chromanringes Abweichungen von der Seitenkette des natürlichen Vitamins E zeigte.
Es wurde gefunden, dass man Chroman- verbindungen mit guter Vitamin E-Wirkung gewinnen kann, wenn man auf gegebenen falls kernalkylierte Phenole, die eine freie o-Stellung zur Hydrogylgruppe 'besitzen und deren p-Stellung durch gegebenenfalls eub- stituierte Hydrogyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann, Allylalkohole oder Allylhalogenide,
deren y-Kohlenstoffatom einerseits durch Alkyl, anderseits durch einen gewöhnlichen aliphatischen Kohlenwasser stoffrest von 18-17 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist, oder aus derartigen Allylverbin- dungen erhältliche Dienverbindungen, zweck mässig in Gegenwart an sich üblicher Kon- densationsmittel, einwirken lässt und in dem Fall,
in dem das Ausgangsphenol in p-Stel- lung nicht durch eine gegebenenfalls substi tuierte Hydrogyl- oder Aminogruppe substi- tuiert ist, nachträglich eine solche Gruppe nach an sich üblichen Arbeitsweisen in 6- Stellung der gebildeten Chromanverbindung einführt. Als den Phenolkern substituierende Alkylgruppen sind vorzugsweise drei Me- thylgruppen vorhanden.
Der in der Allyl- verbindung bezw. in der daraus erhältlichen Dienverbindung vorhandene gewöhnliche, ali- phatische Kohlenwasserstoffrest von 13 bis 17 Kohlenstoffatomen ist zweckmässig im Gegensatz zu der bei Verwendung von Phy- tylverbindungen anfallenden 4,8,12,
Trime- thyl-tridecyl-Seitenkette unverzweigt. Der weitere am y-Kohlenstoffatom der Allyl- verbindungen bezw. der daraus erhältlichen Dienverbindung vorhandene Alkylrest ist vorzugsweise eine Methylgruppe. Die Um setzung wird z. B. durch Erhitzen der Um setzungsteilnehmer in An- oder Abwesen heit eines organischen Lösemittels, z. B. Ligroin, Benzol oder Dekalin, vorgenommen.
Die Verwendung von Kondensationsmitteln, z. B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, erweist sich als günstig. Ist man von in der p-Stel- lung unsubstituierten Phenolen ausgegangen, dann wird in das erhaltene Chromau nach an sich bekannten Arbeitsweisen eine Amino- oder Oxygruppe, die substituiert sein kann, eingeführt. Die nach diesen Angaben hergestellten Verbindungen zeigen dem natürlichen und synthetischen Vitamin E gegenüber manche Vorteile.
Sie können sehr viel leichter her gestellt werden, da die gekennzeichneten y,y-dis@ubstituierten Allylalkohole, -halogenide oder die entsprechenden Diene aus höhe ren Fettsäuren leicht zugänglich sind. Die Verfahrensprodukte sind durchweg feste, kristallisierte Verbindungen, die sich daher sehr viel leichter in praktische Anwendungs formen, Tabletten, Dragees <B>USW.,</B> bringen lassen als 8a,9 dickflüssige Vitamin E. Ausserdem sind sie gegen Sauerstoff sehr viel weniger empfindlich.
Vitamin E färbt sich beim Stehen an der Luft bekanntlich nach kurzer Zeit dunkel unter Oxydations erscheinungen. Die Verfahrensprodukte zei- gen dagegen auch bei tagelangem Stehen an der Luft keine Verfärbung.
Die als Ausgangsstoff angewandten Allyl- bezw. Dienverbindungen erhält man dadurch, dass man Acetylen und Acetylennatrium auf entsprechend zusammengesetzte Dialkyl- ketone einwirken lässt, in den entstandenen Äthinyldialkylcarbinolen die dreifache Bin dung zur Doppelbindung reduziert,
die so er- hä.ltlicben Verbindungen durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäure in die am y-Kohlenstoffatom entsprechend dialkylier- ten Allylhalonenide umwandelt und letztere gegebenenfalls zu den entsprechenden Allyl- alkoholen verseift bezw. durch Ilalogenwas- serstoffabspaltung in die zugehörigen Dien verbindungen umwandelt.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung einer Chro- manverbindung. welche.. dadurch gekenn zeichnet ist, dass Trimethylhydrochinon mit 3 -l#,lethyl -3 - n-hexadecyl-1-brompropen-'(2) zum 6-Oxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-n-hexadecyl- chroman kondensiert wird. Das so erhältliche Produkt bildet farblose Kristallschuppen vom Schmelzpunkt 68 . Es soll therapeutische Anwendung finden. Das Absorptionsspek trum dieser Verbindung ist mit dem dea Vitamins E nahezu identisch.
Es zeigt. ein Maximum mit zwei Gipfeln bei etwa 295 m,u, ein Minimum bei etwa 157 m,y und im Maxi mum .die analoge Feinstruktur. Beispiel: 3 g Trimethyl-hydrochinon, 5 g 3-Me- thyl-3-n-hexadecyl-l-brompropen-(2) und 2 g Zinkchlorid werden in 50 cm' Ligroin unter Rühren und Durchleiten eines Stickstoff stromes langsam auf 70-80 " erwärmt. Die anfangs starke Entwicklung von Brom- wasserstoff wird nach etwa 30 Minuten schwächer und ist nach weiteren 2 Stunden beendet.
Die erkaltete Mischung wird fil triert, der Filterrückstand mit Ligroin nach gewaschen und das Filtrat unter verminder tem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von gleichen Teilen Äther und Petroläther gelöst, die Lösung zweimal mit verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser ausgezogen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen der Lösemittel bleibt ein rasch kristallisie s render, gelblichweisser Rückstand, der im Vakuum destilliert wird. Nach kurzem Vor lauf geht die Hauptmenge als fast farbloses 01 über, das bei etwa 235-245 unter 0,2 mm Druck (im Luftbad erhitzt) siedet.
io Das Destillat erstarrt sofort zu einer Kristall masse vom Schmelzpunkt<B>68'.</B> Durch Um lösen aus wenig Alkohol erhält man das 6 - Oxy - 2, 5, 7,8 - tetramethyl - 2 - n -(hexadecyl - chroman in farblosen Kristallschuppen vom <B>15</B> Schmelzpunkt 68 . Das Absorptionsspek trum dieser Verbindung ist mit dem des Vitamins E nahezu identisch. Es zeigt ein Maximum mit zwei Gipfeln bei etwa 295 m,u, ein Minimum bei etwa 257 mu und im Maxi mum die analoge Feinstruktur.