CZ2003836A3 - Způsob přípravy N-(substituovaný fenyl)-3-alkyl,-aryl- a -heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-alkyl-a -halogenalkylpropanamidových sloučenin - Google Patents
Způsob přípravy N-(substituovaný fenyl)-3-alkyl,-aryl- a -heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-alkyl-a -halogenalkylpropanamidových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003836A3 CZ2003836A3 CZ2003836A CZ2003836A CZ2003836A3 CZ 2003836 A3 CZ2003836 A3 CZ 2003836A3 CZ 2003836 A CZ2003836 A CZ 2003836A CZ 2003836 A CZ2003836 A CZ 2003836A CZ 2003836 A3 CZ2003836 A3 CZ 2003836A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- cyano
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 haloalkyl propanamide compounds Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 8
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N propanamide Chemical class CC[13C](N)=O QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 5
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UKMKILQLHSRSQM-UHFFFAOYSA-N nitro carbonofluoridate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(F)=O UKMKILQLHSRSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 5
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- HHWDZLSGDDXUSM-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 HHWDZLSGDDXUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 150000004844 dioxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXZCEUXKFLRHN-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC(F)(F)F CZXZCEUXKFLRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJBBKTZAMABTB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,4-dioxane Chemical compound CC1(OCCOC1)C(F)(F)F LAJBBKTZAMABTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGUMGNBGIFXAL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(trifluoromethyl)dioxirane Chemical compound FC(F)(F)C1(C)OO1 NEGUMGNBGIFXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDYLCUKSLBUHO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 PMDYLCUKSLBUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCPQUYXMFXCAC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 LCCPQUYXMFXCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUQTWDUTIAAAY-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C1(C)CO1 UQUQTWDUTIAAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical class [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložená přihláška vynálezu uplatňuje nároky podle 35 § 119 (e) , předběžné U.S. patentové přihlášky Č. 60/234,121 podané 21.září 2000 a je z oblasti přípravy N-(substituovaný feny1)-3-alkyl-, aryl- a heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-aIky1a ha 1ogenalky1propanamidových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
V U.S.patentu č. 4,636,505 jsou popsané N-(substituovaný fenyl)-3-alkyl-, aryl- a heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-al.kyla halogenalkylpropanamidové sloučeniny, způsoby jejích přípravy a jejich použití v léčení maligních nebo benigních onemocnění prostaty nebo androgen dependentních stavů jako je akné, hirsutismus nebo seborea. Z výše uvedených sloučenin je zvláště výhodný bikalutamid, ( + ) -N- [ 4-kyan-3-(t r i f luormethy1)fenyI]-3-[(4-flunr feny1)sn1f ony1]-2-bydroxy-2-met hy1 propanamid. Bikalutamid je účinný antiandrogen s dobrou snášenlivostí, vhodný k léčení pokročilého karcinomu prostaty, Z klinických a prek1 i nických studií vyplynulo potenciální použití tohoto léčiva jako monoterapeutika umožňujícího zachování kvalitnější způsobu života ve srovnání s kastrací (Sche1lhammer, Exp.Opin.Invest.Drugs, 8, str. 849 (1999)) .
Bikalutamid byl připravený reakcí 3-trifluormethy]-4-kyanani 1 i nu s methakryloylehloridem s následnou epoxidací vzniklého N-(3-tri f1uormethy]-4-kyanfenyl)methakrylamidu, následným otevřením epoxidového kruhu thiolem a tvorbou su I f onu (U . S . pa t en t é.4,636,505; Tu ok e r a s p . , J . Med . Ch pih . , , str. 954 (1988) . I když výše popsané provedení je poměrně jednoduché, chromátografi oké separace které je nutné v tomto postupu použít ho činí pro použití v obchodním měřítku nevhodné. Kromě toho v uvedeném způsobu přípravy je nutné použít poměrně drahé výchozí složky.
výše uvedeného popisu vyplývá potřeba nalezení způsobu přípravy N-(substituovaný fenyl )-3-alkyl-, aryl- a heteroarylsulfonyJ-2-hydroxy-2-alkvl- a ha 1ogena1ky1propanamidových sloučenin ve kterém by nebylo nutné použít chromatografické separace a ve kterém by bylo možné použít levnější výchozí s1ožky.
Cílem vynálezu je tedy poskytnout zlepšený způsob přípravy N-(substituovaný feny1)-3-a1ky1-, aryl- a heteroarylsu 1 f ony 1 ~2-hydroxy-2—a 1 ky 1 - a ha 1 ogena1ky1propanam i dových sloučenin ve kterém není nutné použít chromátoerafické separace a ve kterém je možné použít levnější výchozí složky ve srovnání se způsoby dosud v oboru známými.
Výše uvedené předměty a rysy vynálezu jsou podrobněji popsané níže.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlepšený způsob přípravy přípravy N-(substituovaný feny1)-3-a1ky1-, aryl- a heteroarylsu1f ony 1-2-hydroxy-2-a1ky]- a ha J ogena1ky1propanam i dových sloučenin obecného vzorce (I)
** ♦· *
• · ·· • · 4 * * <
kde
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan, nitro, perf1uora]kyl, alkylkarbonyl, a 1koxykarbonv1 a alkyl sulfonvl;
R znamená skupinu ze skupiny zahrnující perf1uora1ky1, kyan, nitro, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkyl a alkoxy;
Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl a ha 1ogena1ky]; a
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aryl a heteroary], kde uvedený způsob zahrnuje:
a) reakci substituovaného benzenu obecného vzorce (TT)
(Π) kde Y a R mají význam uvedený výše, X znamená F, Cl, Br, I nebo -OSO2R3, a Rs znamená alkylovou nebo arylovou skupinu., s «, fl-nena syceným propanamidem obecného vzorce (ITT)
(ΠΙ)
9* • 9
9 · · kde Ri má význam popsaný výše. kde reakce se provede v přítomnosti první baze, a reakcí se připraví N-(substitDováný fenyl )-ct, β—nenasycený prnpanamid obecného vzorce (TV)
(IV)
b) reakci propanamidu obecného vzorce (TV) s epoxidačním prostředkem vedoucí k epoxidu obecného vzorce (V)
c) reakci
epoxidu obecného vzorce (V) s tbiolem obecného vzorce (V T)
RzSH (VI) kde R2 má výše uvedený význam a kde výše uvedená reakce se provede v přítomnosti druhé baze a reakcí se připraví sulfid obecného vzorce (VIT)
R' ··
d) reakci sulfidu obecného vzorce (VTI) s oxidačním prostředkem.
Vynález se rovněž vztahuje na zlepšený způsob přípravy N-(substituovaný feny1)ja,β-nenasycených propanamidů obecného vzorce (IV), epoxidů obecného vzorce (V) a sulfidů obecného vzorce (VII).
Podrobný popis vynálezu
Způsob podle vynálezu výhodně zahrnuje reakcí substituovaného benzenu obecného vzorce (II) s α,β-nenasyceným propanamidem obecného vzorce (III) v přítomnosti první baze a v aprotickém rozpouštědle, výhodně při teplotě v rozmezí asi -40 °C do 155 °C vedoucí ke vzniku N-(substituovaný fenyl )~n, β-nenasyceriébo propanamidů obecného vzorce (IV); reakci propanamidů obecného vzorce (IV) s epoxidačním prostředkem v přítomnosti aprotickébo rozpouštědla výhodně při teplotě v rozmezí asi -78 °C do 155 °C vedoucí k získání epoxidu obecného vzorce (V); reakci epoxidu obecného vzorce (V) s thiolem obecného vzorce (VI) v přítomnosti druhé baze a v aprotickém rozpouštědle, výhodně při teplotě v rozmezí asi -78 °C až 155 °C vedoucí k získání sulfidu obecného vzorce (VIT); a reakci sulfidu obecného vzorce (VII) s oxidačním prostředkem v přítomnosti aprotického rozpouštědla, výhodně při teplotě v rozmezí asi -78 °C až 155 °C.
Aprotická rozpouštědla vhodná pro použití podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezená jen na ně, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, tetrach1 ořmethan, *· • · • »♦· • 4 ' • 4
4« 444*
I 4 4 » 4 4 4 4 chloroform, 1,2-dichlorethan a podobně; uhlovodíky jako hexan, heptan, a podobně; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen, mesitylen a podobně; halogenované aromatické uhlovodíky jako f luorbenzen , chl orbenzen, hrombenzen, d i ha. 1 ogenben z en a podobně; a ether jako diethylether. methyl(terr-butyl)ether, tetrahydrofuran a podobně; ester jako ethyl-áeetát a podobně; amid jako N,N-dimethy1 formamid a podobně; a jejich směsi , Ve výhodném provedení vynálezu se stupeň (a) provede v přítomnosti amidu výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu; stupeň (h) s'’ provede v přítomnosti halogenovaného uhlovodíku, výhodně dichlormethanu; stupeň (c) se provede v přítomnosti etheru, výhodně tetrahydrofuranu; a stupeň (d) se provede v přítomnosti halogenovaného uhlovodíku, výhodně dichlormethanu.
Vhodné baze k použití jako první a druhá baze ve způsobech podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, hydridy alkalických kovů jako je hydří rl sodný, hydrid draselný a hydrid lithný; alkoxidy alkalických kovů jako je methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid sodný, ethoxid draselný, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobně; a alkyl lithia jako butyllithium a podobně. Výhodně se jako první a druhá baze použijí baze ze skupiny zahrnující hydrid sodný, terc-butoxid draselný, amid sodný a butyllithium, přičemž ještě výhodněji se použije hydrid sodný.
Epoxidační prostředky vhodné k použití podle vynálezu zahrnují obvyklé epoxidační prostředky známé v oboru. Konvenční epoxidační prostředky které jsou zvláště vhodné k použití ve způsobech podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, peroxykyseliny jako kyselinu peroxyctovou, kyselinu trif1uorperoxyctovou, kyselinu
3-chlorperoxybenzoovou a podobně; dioxirany jako dimethyldioxi ran, methy11rif1uormethy1dioxi ran a podobně.
Výhodné epoxidační prostředky zahrnují peroxykyse1 iny, přičemž zvláště výhodná peroxykyselina je kyselina tri fluorpemxyctová .
Oxidační prostředky vhodné k oxidaci sulfidů obecného vzorce (VII) podle vynálezu zahrnují konvenční oxidační prostředky známé v oboru. Konvenční oxidační prostředky které jsou zvláště vhodné, k oxidaci sulfidů obecného vzorce (VIT) podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, peroxykyseliny jako kyselinu peroxyctovou, kyselinu trifluorperoxyctovou, kyselinu 3-chlorperoxyhenzoovou a podobně; dioxirany jako dimethyldioxiran, methy1 trifluormethyl dioxi ran a podobně; peroxid vodíku; jodistan sodný; N-methylmorfin-N-oxid; a oxon. Výhodné oxidační prostředky zahrnují peroxykyse1 iny přičemž ještě výhodněji se použije kyselina trifluorperoxyctová.
Peroxykyseliny použité ve stupních zahrnujících epoxidaci a oxidaci podle vynálezu je vhodně možné připravit in šitu z peroxidu vodíku a odpovídajícího anhydridu kyseliny. Kyselinu trifluorperoxyctovou je možné například výhodně připravit in sítu z peroxidu vodíku a z anhydridu kyseliny trif1uoroetnvé .
Ve výhodném provedení vynálezu Pa znamená trifluormethylovnu skupinu. V dalším výhodném provedení vynálezu X znamená P, Cl, Br nebo I, ještě výhodněji znamená
F.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) připravené způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující kvan, nitro a tri f1uromethy1;
·· ···· • « · * · ·
R znamená skupinu ze skupiny zahrnující trifluormethyl, kyan, nitro, methoxy a methyl;
Rl znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl a trifluormethyl; a
R2 znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jednou skupinou ze skupiny zahrnující fluor, chlor, kyan, nitro, methoxy a methylthio, nebo skupinu ze skupiny zahrnující thienyl, imidazoly] , thiazolyl, benzothiazo1y1, thiadiazolyl, pyridyl a pyrimidinyl, která muže být případně substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující chlor, hrom a methyl.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce (I) připravené způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan a nitru;
R znamená trifluormethy1ovou skupinu;
Rl methylovou skupinu; a
Rz znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-C^alkyl , fenyl, ρ-fluorfeny1 . thiazol-2-yl , 4-methy1thiazo1-2-y1, 5-methyl-l,3,4-thiadizol-2-yl a 2-pyridyl.
Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný pro přípravu bikalutamidu.
• to • to ·· to· ···· • a to to • to • to « * to » to · « «to to«
Optické isomery sloučenin obecného vzorce (I) je možné připravit provedením epoxidace ve stupni (b) za asymetrických podmínek a získat tak chirální sloučeniny. Například epoxidací propanamidu obecného vzorce (IV) ehirálním díoxiranem lze získat chirální epoxid.
Níže jsou uvedené významy různých výrazů použitých v tomto textu. Významy těchto výrazů které jsou použité v tomto popisu (pokud není pro jednotlivé případy uvedeno jinak) s? vztahují bud na samostatné skupiny nebo na části větší skupiny.
Je třeba poznamenat, že u všech heteroatomů se při. nesplnění vaznosti heteroatomů předpokládá doplnění vazeb atomy vodíku.
Výraz alkyl nebo alk znamená monovalentní od alkami (uhlovodíku) odvozenou skupinu obsahující pokud není uvedeno jinak 1 až 12 atomů uhlíku. Alkylová skupina může být případně substituovaná nasycená uhlovodíková skupina s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. V případě substituce, mohou být alkylové skupiny substituované a? čtyřmi substitučními skupinami P/, popsanými v tomto popisu, k + eré mohou být připojené v kterémkoli dostupném místě. V případě kdy alkylová skupina má být substituovaná alkylovou skupinou je možné takový výraz zaměnit výrazem rozvětvená alkylová skupina. Příklady nesubstituovaných výše uvedených skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropy!, butyl, terc-butyl, i sobutyl, pentyl, hexyl, j sohexy1, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, indecyl, dodecyl. a podobně. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, jednu nebo více z následujících skupin:
9999 «9 9999
9« «9 « 9 ·
9*99 9 9 ··· * · ·
9 9 9 9 9 9 * 9 * · ·
9 9 9 9 9 9 9 ♦ · ·
9 9 99 999 99 ·· halogen (jako F, Cl, Br nebo I), halogenalkyl (jako CC13 nebo CF3), alkoxy, alkylthio, hydroxy, karboxy (-COOH), alkoxykarbonyl, alkoxykarbony1oxy, amino (-NH2), karbamoyl, močovinovou skupinu, amidinyl nebo thiol (-SH) .
Výrazy alkoxy nebo alkylthio použité v tomto popisu znamenají alkylovou skupinu popsanou výše naváženou přes kyslík (-0-), nebo přes síru (-S-).
Výraz sulfonyl označuje skupiny připojené přes skupinu
-SO2-.
Výraz alkoxykarbonyl” použitý v tomto popisu znamená alkoxylovou skupinu navázanou přes karbonylovou skupinu.
Výraz alkylkarbonyl použitý v tomto popisu znamená alkylovou skupinu navázanou přes karbonylovou skupinu.
Výraz aryl znamená monocyklické nebo bicyklické aromatické kruhy jako jsou skupiny ze skupiny zahrnující fenyl, substituovaný fenyl a podobně a rovněž jako kondenzované skupiny např. naftyl, fenanthrenvl a podobně. Arylová skupina tedy obsahuje nejméně jeden kruh o nejméně 6 atomech, přičemž může obsahovat až pět takových kruhů obsahujících až 22 atomů, sp střídáním (rezonancí) dvojných vazeb mezi sousedícími atomy uhlíku nebo vhodnými h e t e m a t omy .. Arylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, karboxy, karbamoyl, alkoxykarbonyl. nitro, trif1uormethy1 , amino, kyan, alkvl-S(O)t (t = 0,1, nebo 2) nebo thiol.
Výraz heteroaryl znamená monocyk1 icknu aromatickou
4· 4* *» ·4·4 44 «414 ·« 4 4 4 · 4 • ···· · 4 4 4« 4 « 4 « · 4 4 4 · 444 4 4
4444 ·Β 4 4 4 Μ 4 ·> 44 »4 »** 44 4« uhlovodíkovou skupinu o 5 nebo 6 atomech v kruhu nebo bicyklickou aromatickou skupinu o 8 až 10 atomech obsahující nejméně jeden heteroatom 0, S nebo N kde místo připojení skupiny je v bodě obsahujícím atom uhlíku nebo atom dusíku, kde jeden nebo dva další atomy uhlíku mohou být případně nahrazené heteroatomem zvoleným ze skupiny zahrnující O a S, a kde 1 až 3 další atomy uhlíku jsou případně nahrazené heteroatomy tvořenými atomy dusíku, a kde uvedené heteroarylové skupiny jsou případně substituované jak je popsané níže. Příklady heteroary1ových skupin zahrnují následující skupiny; thienyl, furyl, pvrrolyl imidazolyl, thiadiazolyl. thiazolyl, oxazolyl pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl. pyridazinvl, pyrimidiny1, triaziny1azepiny], indoly], isoindolyl, chinolyl, isoehinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimídazolyl, benzoxadiazolyl a benzofurazany1. Příklady substitučních skupin zahrnují jednu nebo více z následujících: halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, karboxy, karbamoyl, alkoxykarbony1, trifluormethyl, nitro, kyan, amino, alkyl-S(0)t (t = 0,1, nebo 2) nebo thiol.
Výraz halogen nebo halo znamená chlor, brom, fluor nebe jod.
Výraz perf 1 nora 1 ky 1 znamená skupinu kde n znamená celé číslo 1 až 6.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců (T T ) a ( T T T j i sou pracovníkům v oboru známé. Uvedené sloučeniny je možné připravit způsoby v oboru známými nebo to jsou sloučeniny obchodně dostupné.
K dalšímu a snadnějšímu porozumění vynálezu slouží níže
2
0 uvedené příklady, především pro znázornění specifičtějších podrobností vynálezu. Předmět vynálezu je v mezích vymezených připojenými patentovými nároky a uvedenými příklady není nijak omezený.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-[4-kyan-3-(t r i f1uorme t hy1)f eny1]me thak ry1am i du
K roztoku methakry1amidu (153,00 g, 1797,88 mmol) v fiOO ml N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti 4-kyan-3-(trifluormethyl)fenylfluorid (200 g, 1057,58 mmol). Pak se roztok ochladí v lázni met hano]/suchý led na -20 0Γ, F. ochlazenému roztoku se po částech přidá hydrid sodný (102 e, 2696,84 mmol) přičemž teplota reakční směsi se. udržuje pod 70 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny v atmosféře dusíku. Potom se přidá voda (915 ml) a pak 18% HCI (250 ml) a hexan (970 ml). Vzniklá kaše se pak míchá přes noc. Tuhý podíl se odfiltruje, postupně se promyje vodou (3x150 ml) a hexanem (100 ml) a vysušením při 60 °C se ve formě špinavě bílého tuhého produktu se získá titulní sloučenina (260 g, 97 %) . »H NMR (CDCI3) Ó 7,87 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=l,9, 8,5 Hz, 1H), 7,69 (hs , 1H), 7,62 (d ,
J=8,5 Hz, 1H) , 5,69 (s, 1H) , 5,44 (t, J=1 ,5 Hz, l-H) , 1,90 (s, 3H) .
Příklad 2
Příprava epoxidu N-[4-k.yan-3-(trif1uormethy1)feny1]methakrylami du
CFjCOjH >Příprava 1
K míchanému roztoku N-[4-kvan-3-(trif1 norměthy1)feny]]methakrylamidu (250 g, 983,4 mmol) v dichlormethanu (1,2 1) se přidá 30% peroxid vodíku (170 ml, 5900,6 mmol). Roztok se pak ochladí v lázni methano 1/suchý led na -60 °C. Pak se pomalu přidá anhydrid kyseliny trif1uoroctové (791,76 ml, 5605,6 mmol) přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí od -15 do 0 °C. Po dokončeném přídavku se reakční směs míchá 45 minut při teplotě místnosti v atmosféře dusíku, převede se do d ě 1 ί o ΐ n á 1 e v k y a zře d í se vodou ( ’ 1 ) . Pak se organ i r k á v r s t v a oddělí a vodná vrstva se extrahuje dich1 ořmethonem (3 v 700 ml). Organické vrstvy se spojí, postupně se promyjí nasyceným hydrogensiřiči taném sodným (1 1) a vodou (1 1), vysuší se síranem sodnvm a těkavé složky se oddes t i 1u j í . Zbytek se zředí
A 9 ethyl-acetátem (160 rol) a t erc-bnty1 (me thy1)e therem (1,6 1). Vzniklá kaše se míchá pres noc, zfiltruje se a vysušením při 60 °C se ve formě bílé tuhé hmoty získá titulní produkt (180 g, 68 %) . IH NMR (CDCla) <5 8,54 (s, IH), 8,16 (d, J=1 ,9 Hz, IH), 8,05 (dd, J=l,9, 8,5 Hz. IH), 7,95 (d, J=8,5 Hz, IH), 3,16 (s , 2H) , 1,83 (s, 3H) .
Příprava 2
K míchanému roztoku N-[4-kyan-3-(trifluormethyl)fenyl]methakrylamidu (1,8 g, 7,08 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá peroxid vodíku (1,2? ml, 42,5 mmol). Pak se baňka s reakční směsí vloží do vodní lázně o teplotě místnosti - Pak. se reakční směs míchá a monituruje se metodou HPT.-C. 7a jednu hodinu a 40 minut se reakční směs převede s použitím dichlormethanu (35 ml) do dělící nálevky. Organická vrstva se pak promyje destilovanou vodou (15 ml), nasyceným vodným hydrogensiřiči taném sodným (3 x 15 ml), solným roztokem (15 ml) a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním a vysušením se ve formě nažloutlé tuhé hmoty získá titulní sloučenina (1,94 g, 98,6% výtěžek).
Příklad 3
Příprava N- [ 4-kyan - .3 - (t r i f 1 uorme t hy 1) fenyl ] -3- [ ( 4-f 1 u o r f eny 1 ) thi o]-2-hydroxy-2-methv1propanamidu
+ NaH
HO
« ·
5 ·· **
Ke směsi hydridu sodného (19,3 g, 804,fi mmol) v tetrahydrofuranu (333 ml) o teplotě 0 °C se přidá roztok 4-fluorbenzenthiolu (81,8 ml, 767,92 mmol) v tetrahydrofuranu (248 ml), přičemž během přídavku se teplota reakční směsi udržuje pod 25 °C. Po skončeném přídavku se reakční směs míchá pět minut a pak se pomalu přidá roztok epoxidu N-[4-kyan—3—(trifluormethyl)fenylJmethakrvlamidu (166 g, 614,3 mmol) v tetrahydrofuranu (830 ml). Reakční směs se pak míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se zředí ethyl-acetátem (885 ml), převede se do dělící nálevky a postupně se promyje solným roztokem (220 ml) a vodou (440 ml). Pak se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým f ormě č i r ého o loje (244,74 g, 100%). OH) , 7 .69 (m , ?H) .
(br, 1H), 3,63 (d, 1,46 (s, 3H).
zfiltruje se, a zahuštěním se získá ve titulní produkt te rý stáním solí d i f i k υ j e
Ή NMP (CTÍCH) 6 9,05 7,30 (m, 2H), 6,78 (d ,M4,0 Hz, 1H) , 3,03 (s, 1 H), 7,88 , .T=1 , 3 Hz , 1H) (d, ,T=1 4,0 Hz , (m, . 3,77
Π) ,
Příklad 4
Příprava N-[4-kyan-3-(trifluormethy1)feny 1 ]-3-[(4-f 1 uorfenylisu 1. f ony 1 ] -2-hydroxy-2-methy 1 proponami du (bikalutamid)
HO' «* • 4 4 ··« »4 4 • · ·· 4 · 444 · 4 b • 4 * 4 4 4 · 4 φ · 4 4 • 444 «« · 4444
4* 44 44 444 44 44
K r0 7foku N-[4-kvan-3-(trif 1 uořme'hy 1 )fsny]]-3-[(i-flunrfeny1)thi o]-2-hydroxy-2-methy1propanamidn (244,74 g, 614.3 mmol) v dichlormethanu (1,5 1) se přidá 30% peroxid vodíku (141,6 ml, 4914,7 mmol). Směs se ochladí na -55 °C. Pak se pomalu přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (520,6 ml, 3686,0 ml) přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí -15 až 0 °C. Po dokončeném přídavku se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zředí se ledově chladnou vodou (500 ml) a solným roztokem (500 ml). Získaná kaše se míchá 20 minut, zfiltruje se, promyje se terc-hutyl(methy1)etherem a vysušením se ve formě bílé tuhé
hmoty získá titulní sloučenina
2H) , 1H) .
| 2 g, 97 %) . | Ή NMP (DMSO-cU) | 6 10,40 (s, 1H) , 8,44 (s , (d, j=8,ή Hz, 1H) , 7,93 (m, | |||
| 8,22 | (d, J=8 | ,6 Hz , | 1 Η) , | 8, !0 | |
| 7,38 | (t, J=8 | ,4 Hz, | 2H) , | 6,42 | (s , 1 Η) , 3,95 (d , ,T=1 4 , 7 Hz |
| 3,72 | (d, j=i | 4.7 Hz, | , 1H) , | 1 , 40 | (s, 3H) . |
Claims (4)
že stupeň (a) se provede v přítomnosti N,N-dimethy1formamidu, stupeň (b) se provede v přítomnosti dichlormethanu, stupeň (c)
kyan, nitro, methoxy a methyl;
Rl znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl a tri fluormethyl; a
Rj znamená alkylovou skupinu, « · • 4 •4 44·« •4 ·«·« fenylovou skupinu případně substituovanou jednou skupinou ze skupiny zahrnující fluor, chlor, kyan, nitro, methoxy a methylthio, nebo skupinu ze skupiny zahrnující thienyl, imidazolyl, thiazolyl, benzothiazo1 v1, thi ad i a z o 1 v 1, pyridyl a pyri midiny1 . která může být případně substituovaná jednou skupinou ze skupiny zahrnující chlor, brom a methyl.
19. Způsob podle nároku 1 v y znač u j í c í s e t í m ?. e
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan a nitro;
R znamená trifluormethy1ovou skupinu;
Ri methylovou skupinu; a
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-CValky1 , fenyl, p-f1uorfeny1, thiazo1-2-y1, 4-methylthiazol-2-yl, 5-methy1-1,3,4-1hi ad izo1-2-y 1 a 2-pyridyl.
20. Způsob podle nároku 1 v y z n a č u j í o í se ti m Ze připravená sloučenina je N-[4-kvan-3-(trif1uormethy1)f enyl]— 3-Γ(4 —f1uor f enyl)sulfony 1]-?-hyd royy-°-me t hy1 — propanamid.
21 - Způsob přípravy N~(substituovaný feny 1)-«.β-nenasyceného propanamidu obecného vzorce (TV) (IV) • · 44 « · * • · · ·· * · ♦ ’ ♦ 4 · ·· 4·
99 ··«· »· ··· <
kde
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan, nitro, per f 1 uora I ky 1 , a] ky i karbony 1 , alkoxykarbony1 a al kyl su 1 f‘nny 1 ;
P znamená skupinu ze. skupiny zahrnující pe rf 1 unra 1 k y 1 , kyan, nitro, alkylkarbonyl, a 1koxykarbony1, alkyl a alkoxy; a
Pl znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl a. ha 1ogena1ky1 , v y z n a Č u jící se t í m , te 'akrnu je reakci substituovaného benzenu obecného vzorce (TI) (Π) kde Y a P mají význam uvedený výše, X znamená F. Cl . Br, I nebo -OSO2P3, a P3 znamená alkylovou nebo arylnvnu skupinu, s a,β-nenasyceným propanamidem obecného vzorce fTTT) (ΙΠ) kde Pi má význam popsaný výše. přičemž reakce se provede v přítomnosti baze.
9» • *9 9
99 * 9
99 99 • 9 • ·· 9 »
9 9 9· 9 9 9 9 9 9 • · ··
22. Způsob přípravy epoxidu obecného vzorce (V) kde
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan, nitro, perfluoralkyl , alkylkarbony!, a 1koxykarbony1 a a 1ky1s 111fony 1:
P znamená skupinu ze skupiny zahrnující perf1uoralkvl , kyan, nitro, alkyl karbony 1 , alkoxykarbony1, alkyl a alkoxy; a
Ki znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl a halogenalky1, vyznaču j í c í s e t í m , že zahrnuje:
a) reakci substituovaného benzenu obecného vzorce (IT) (Π) kde Y a P mají význam uváděný výše, Y znamená F, Π , Rr. T nebo -OSO2P3, a. P3 znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, s «,^-nenasyceným propanamidem obecného vzorce (III)
1. Způsob přípravy N-(substituovaný fenyl)-3-aIky1’; arylnebo heteroary1su1fony 1 -2—bydroxy—2 — a 1ky1 — nebo balogenalky] propanamidu obecného vzorce (I) kde
Y znamená skupinu ze skupiny zahrnující kyan, nitro, perfluoralky 1 , a 1ky1 karbony1, a 1koxykarbony1 a a 1ky1su1fonyl ;
R znamená skupinu ze skupiny zahrnující perfbinr»]kyl, kyan, nitro, a 1ky1 karbony 1 , alkoxykarbony1 , alkyl a alkovy:
Rt znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl a balogenalky1; a
Rz znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aryl a heteroary 1 , vyznačující se tím že zahrnuje:
a) reakci substituovaného benzenu obecného vzorce (IT)
Y(Π)
X
R' • 9
9 9 999 9 9 999 9 9 9 • 99 9«e « 999 9 9
9999 9» 9 9*99
99 9· 99 999 99 99 kde Υ a T? mají význam uvedený výše. X znamená P, Π , Rt, T nebo -OSO2P3, a P3 znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, s o,R-nenasyceným propanamidem obecného vznrce (TTT) (HI) kde Ri má význam popsaný výše, kde reakce se provede v přítomnosti první baze, a reakcí se připraví N-(substituovaný feny 1)-α,β-nenasycený prnpanamid obecného vzorce (TV)
b) makci propanamidu obecného vzorce (TV) s epoxidačním prostředkem vedoucí k přípravě epoxidu obecného vzorce (V)
c) reakci epoxidu obecného vzorce vz o r c e (VI) (V) s tbiolem obecného *· · φ (VT) kde P.2 má výše uvedený význam a kde výše uvedená reakce se provede v přítomnosti druhé baze a reakcí se připraví sulfid obecného vzorce (VTT) (VH)
d) reakci sulfidu obecného vzorce (VTT) s oxidačním prost ředkem.
2 5 • to to to ·« • to to to to to * to • · · * toto to toto · ·· toto (ΠΙ) kde Fi má význam popsaný výše, přičemž reakce se provede v přítomnosti baze a reakcí se připraví N-(substituovaný feny])-«,β-nenasycený prnpanaroid obecného vzorce (TV)
b) reakci propanamidu obecného vzorce (IV) s epoxidačním prostředkem.
23. Způsob přípravy sulfidu obecného vzorce (VTI) kde
V zněměná skupinu ze skupiny zahrnující kyan. nitro, perf1 nora 1ky1, alkylkarbony 1, alkoxykarbonyl a a 1ky1su1fony 1
P znamená skupinu ze skupiny zahrnující perf1uora1ky1 kyan, nitro, a 1kylkarbony 1, alkoxykarbonyl, alkyl a alkoxy « 4 • 4
44 *··*
44 44
4 4 4 4 «
2. Způsob podle nároku .1 v y z n a ř u j í c í se tím. že první a druhá baze se každá nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující hvdrid alkalického kovu. alkoxid alkalického kovo, amid alkalického kovu a alky11 ithi um.
3. Způsob podle nároku 1 v y z. n a č u j í o í s o t í m , že první a druhá baze se každá nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující hydrid sodný, terc-butoxid draselný, amid sodný a butyl1 i t h i um.
4. Způsob podle nároku t v y z n a Č u j í c í se t í m , že první, a druhá baze je hydrid sodný.
5. Způsob podle nároku 1 v y z n a č u j í c í se t í m , že epoxidační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující peroxykysel i nu a dioxiran.
toto toto ·· toto*to toto ·**· • « «toto · · to toto· · · to * * to to · to··*· ··· · «* « · · ···· toto toto toto tototo ·· to*
6. Způsob podle nároku lvy značující se tím že epoxidační prostředek se zvolí ze skupinu zahrnující kyselinu peroxyctovou, kyselinu trif1unrperoxyctovou a kysel inu 3-ch1orperoxyhenzoovou.
7. Způsob podle nároku 1 v y znač u jící se t í m že jako epoxidační prostředek se použije kyselina tr i f 1 tiorperoyyoctová .
8. Způsob podle nároku 7 v y značující se tím že kyselina trifluorperoxyoctová se připraví in šitu z peroxidu vodíku a anhydridu kyseliny trifluoroctové.
9. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím že oxidační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující peroxykyselinu, dioxiran, peroxid vodíku, jodistan sodný, N-methy1 morfo 1 in-N-oxid a oxon.
že oxidační prostředek je kyselina trif1uorperoxvoctová.
13. Způsob podle nároku 12 v y z načující se tím, že uvedená kyselina trif1uorperoxyoctová se připraví in šitu z peroxidu vodíku a anhydridu kyseliny trifluoroctové.
«* *♦· · * · ♦ · · · » ©·« » ···« ·· · · · · » *· ·· ·* ··· »« «·
4 <
• 4
Rl znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl a ha 1 ogena. 1 ky 1 ; a
K2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aryl a heteroaryl, vyzná se t í m , že zahrnuje:
a) reakci substituovaného benzenu obecného vzorce (TT)
X (Π) kde Y a R mají význam uvedený výše, X znamená F, Cl, Rr, I nebo -OSO2R3, a R3 znamená alkylovou nebo arylovou skupinu, s a,β-nenasyceným propanamidem obecného vzorce (IIT)
O
R1 (ΠΙ) kde Ri má význam popsaný výše, přičemž reakce se orovede v pří tomnosl i první baze a reakcí se p ř i pra,:, Nl-fsnhstiíuovnTiv feny1)-π,β-nenasyeený propanamid obecného rypí (IV) « 4
Μ ·· ···· »4 4444
I
b) reakci propanamidu obecného vzorce (TV) s Rpoxidačním prostředkem kterou se připraví epoxid obecného vzorce (V)
c) reakci, epoxidu obecného vzorce (V) s thiol em obecného vzorce (VI)
P.Sll (VI) kde P2 má výše uvedený význam a kde reakce se provede v přítomnosti druhé baze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23412100P | 2000-09-21 | 2000-09-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003836A3 true CZ2003836A3 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=22880013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003836A CZ2003836A3 (cs) | 2000-09-21 | 2001-09-17 | Způsob přípravy N-(substituovaný fenyl)-3-alkyl,-aryl- a -heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-alkyl-a -halogenalkylpropanamidových sloučenin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562994B2 (cs) |
| EP (1) | EP1322603A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004509164A (cs) |
| KR (1) | KR20030048408A (cs) |
| CN (1) | CN1501912A (cs) |
| AU (1) | AU2001295044A1 (cs) |
| BR (1) | BR0114277A (cs) |
| CA (1) | CA2423158A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003836A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302930A3 (cs) |
| IL (1) | IL155041A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03002495A (cs) |
| NO (1) | NO20031319D0 (cs) |
| PL (1) | PL361705A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002024638A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7102026B2 (en) | 2001-06-13 | 2006-09-05 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates |
| ATE440817T1 (de) | 2001-12-13 | 2009-09-15 | Sumitomo Chemical Co | Bicalutamidkristalle und verfahren zu deren herstellung |
| WO2004074350A2 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Hetero Drugs Limited | Bicalutamide polymorphs |
| CN1819992A (zh) * | 2003-06-25 | 2006-08-16 | 特瓦药厂私人有限公司 | 纯化和分离rac－比卡鲁胺的方法 |
| JP2005060302A (ja) * | 2003-08-12 | 2005-03-10 | Sumitomo Chemical Co Ltd | Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法 |
| JP4322621B2 (ja) | 2003-10-16 | 2009-09-02 | 住友化学株式会社 | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 |
| WO2006103689A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Usv Limited | Process for preparation of bicalutamide |
| CA2513356A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-01-26 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for production of bicalutamide |
| EP1777216A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-04-25 | SOLMAG S.p.A. | A process for the preparation and purification of bicalutamide |
| WO2007074473A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Dabur Pharma Limited | An improved process for preparation of bicalutamide |
| US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| CA2709118C (en) * | 2007-09-11 | 2018-03-13 | Tai Ahn | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| WO2009087666A2 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Kekule Pharma | An improved process for production of bicalutamide useful in the treatment of prostate cancer |
| JP2013544768A (ja) | 2010-09-29 | 2013-12-19 | シルパ メディケア リミテッド | ビカルタミドの調製方法 |
| CN109320442B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-01-15 | 启东华拓药业有限公司 | 一种比卡鲁胺的合成方法 |
| CN109336798B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-11-16 | 常州新星联生物科技有限公司 | 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB543631A (cs) * | ||||
| GB2092136B (en) | 1981-01-17 | 1985-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals | Production of n-substituted amide compounds |
| EP0100172B1 (en) * | 1982-07-23 | 1987-08-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
-
2001
- 2001-09-17 US US09/953,759 patent/US6562994B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 JP JP2002529051A patent/JP2004509164A/ja active Pending
- 2001-09-17 AU AU2001295044A patent/AU2001295044A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-17 WO PCT/US2001/042171 patent/WO2002024638A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-09-17 BR BR0114277-1A patent/BR0114277A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-17 KR KR10-2003-7004173A patent/KR20030048408A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-17 CN CNA018189334A patent/CN1501912A/zh active Pending
- 2001-09-17 HU HU0302930A patent/HUP0302930A3/hu unknown
- 2001-09-17 IL IL15504101A patent/IL155041A0/xx unknown
- 2001-09-17 MX MXPA03002495A patent/MXPA03002495A/es active IP Right Grant
- 2001-09-17 CZ CZ2003836A patent/CZ2003836A3/cs unknown
- 2001-09-17 CA CA002423158A patent/CA2423158A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-17 PL PL36170501A patent/PL361705A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-17 EP EP01975752A patent/EP1322603A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-21 NO NO20031319A patent/NO20031319D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0302930A3 (en) | 2006-02-28 |
| AU2001295044A1 (en) | 2002-04-02 |
| CN1501912A (zh) | 2004-06-02 |
| BR0114277A (pt) | 2004-12-21 |
| WO2002024638A1 (en) | 2002-03-28 |
| KR20030048408A (ko) | 2003-06-19 |
| PL361705A1 (en) | 2004-10-04 |
| NO20031319D0 (no) | 2003-03-21 |
| JP2004509164A (ja) | 2004-03-25 |
| HUP0302930A2 (hu) | 2003-12-29 |
| CA2423158A1 (en) | 2002-03-28 |
| US6562994B2 (en) | 2003-05-13 |
| EP1322603A1 (en) | 2003-07-02 |
| IL155041A0 (en) | 2003-10-31 |
| US20020086902A1 (en) | 2002-07-04 |
| MXPA03002495A (es) | 2004-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003836A3 (cs) | Způsob přípravy N-(substituovaný fenyl)-3-alkyl,-aryl- a -heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-alkyl-a -halogenalkylpropanamidových sloučenin | |
| ES2811329T3 (es) | Derivados de iminotetrahidropirimidinona como inhibidores de plasmepsina V | |
| TW201002700A (en) | Processes to make apoptosis promoters | |
| AU2007225680A1 (en) | Triazole derivative or salt thereof | |
| JP6444866B2 (ja) | （ｓ）−３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及びその医薬として許容し得る形態の製造プロセス | |
| NZ530168A (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| NZ589504A (en) | Substituted carbinol compound having cyclic linker | |
| JP6523334B2 (ja) | 置換サイクロセリンの調製のための方法 | |
| HUE025730T2 (en) | A method for producing statins using a base | |
| JP2019523299A (ja) | 新規ベンジルアミド化合物、その製造方法、及び殺ダニ剤 | |
| RU2403238C2 (ru) | Способ получения сульфамат-карбоксилатных производных | |
| JP2004123694A (ja) | 光学活性スルホキシド誘導体の製造法 | |
| IL260130A (en) | New derivatives of pyrolidine | |
| EP0915858B1 (fr) | Intermediaires pour la preparation de 2-imidazoline-5-ones | |
| CA2929283C (en) | Intermediates and methods for synthesizing calicheamicin derivatives | |
| JP4933012B2 (ja) | Ｃｏｘ−２抑制剤の製造方法 | |
| CA2562354C (fr) | Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines | |
| JP2015071572A (ja) | クロメントリフロン類，クマリントリフロン類及びその製造法 | |
| EP3181550B1 (en) | Benzocycloalkenes as antifungal agents | |
| JP7257115B2 (ja) | 新規のスルホンアミド中間体およびそれを使用したシロドシンの製造方法 | |
| JP2010070454A (ja) | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| KR101868618B1 (ko) | (5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 | |
| JP2010523481A (ja) | 選択的触媒的エポキシ化によるエポチロン誘導体の製造方法 | |
| TW202346260A (zh) | 用於製備5-氯-2-((乙氧基羰基)胺基)-3-甲基苯甲酸之方法 | |
| ES2351572B1 (es) | Biblioteca de n-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica. |