JPH0320256A - 新規ジスルフィド及び該ジスルフィドを原料とするトルナフテートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は、新規化合物Ｎ，Ｎ’−ジメチルーＮ，Ｎ’−
ビス（ｍ一トリル）チウラムジスルフィ−ド及び水虫な
どの治療薬として有用なトルナフテートを該ジスルフィ
ド原料から製造する方法に関するものである．

【従来の技術】

従来より，トルナフテートは水虫などの治療薬として使
用されており、これまでに種々の製造方法が知られてい
る．例えば、Ｎ−メチル−（ｍ　一トリル）チオカルバ
モイルクロライドとβ−ナフトールをアセトン溶媒中で
酸中和剤の存在下に反応させる方法（西独国特許第３０
４２７８５号など）、またはＮ−メチル−ｍ−トルイジ
ンとβ−ナフチルクロロチオフォルメートを反応させる
方法（西独国特許第３０４２７８５号、薬学雑誌６８，
３３５など）などがある．しかしながら、これらの方法
では原料としてのチオカルバモイルクロライドまたはク
ロロチオフォルメートを製造する際にチオホスゲンを用
いることから、このチオホスゲンの強い毒性にもとづい
て非常に危険であり、工業的に安全有利な方法とは言い
難い．

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的は、従来技術が有していた前述の難点を解
消しようとするものである．すなわち、本発明は、工業
的に安全有利に実施することができ且つ高純度のトルナ
フテートを円滑に製造することができる方法を提供しよ
うとするものである．

【課題を解決するための手段〕

本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結
果、特定のＮ，Ｎ’−ジメチルーＮ，Ｎ′−ビス（ｍ一
トリル）チウラムジスルフイド（以下、特定ジスルフィ
ドと略記する）を原料として用いて塩素と反応させるこ
とにより、Ｎ−メチルーＮ−（ｍ−｝リル）チオカルバ
モイルクロライド（以下、特定クロライドと略記する）
を得ることができ，この特定クロライドとβ−ナフトー
ルを縮合反応させることにより、安全有利にトルナフテ
ートを得ることができるという新規知見を得たものであ
る． かくして、本発明は、上記知見にもとづいて完成された
ものであり、Ｎ，Ｎ”−ジメチルーＮ，Ｎ′−ビス（ｍ
−トリル）チウラムジスルフイドと塩素を反応させてＮ
−メチルーＮ−（ｍ−トリル）チオカルバモイルクロラ
イドを生成せしめ、次いで該Ｎ−メチルーＮ　−　（ｍ
−トリル）チオカルバモイルクロライドとβ−ナフトー
ルとを縮合反応させることを特徴とするトルナフテート
の製造方法を、新規に提供するものである．本発明にお
いて原料として用いる特定ジスルフィドは、式 で表わされる文献未記載の新規化合物であるが、一般に
知られている種々の方法により容易に合成することがで
きる．一例を示すと、Ｎ−メチルーｍ一トルイジンと二
硫化炭素と苛性アルカリ、例えば水酸化ナトリウムなど
、の反応によりＮ−メチルーＮ　一（ｍ一トリル）ジチ
オカルバミン酸ナトリウム水溶液を得、これを更に次亜
塩素酸ナトリウム，過酸化水素などの酸化剤を用いて酸
化することなどによって合成することができる．従って
、本発明は、新規化合物であるＮ，Ｎ’−ジメチルーＮ
，Ｎ’−ビス（ｍ一トリル）チウラムジスルフィド及び
その製造方法をも新規に提供するものである． 本発明においては、上記の特定ジスルフィドを原料とし
てトルナフテートが円滑有利に製造され得る． まず、特定ジスルフィドを溶媒中で塩素ガスと反応させ
て、特定クロライド【Ｎ−メチルーＮ−（ｍ一トリル）
チオカルバモイルクロライド】を生成させる．反応溶媒
としては、特に限定されることなく種々の溶媒を用いる
ことができるが、例えばベンゼン，トルエン，キシレン
，クロルベンゼン，ハロゲン化炭化水素の如く特定クロ
ライドと反応しない溶媒が好ましく、またその使用量は
特定ジスルフィドに対して４〜１０倍程度が好ましい．
塩素化反応の温度としては、０〜５０℃が採用され得る
が、特に２０〜３０℃が好ましい．特定ジスルフィドに
対する塩素のモル比としては、０．９〜１．５の広い範
囲から選定され得るが、特に１．０〜１．２程度が好ま
しい．このモル比が余りに少なすぎると特定クロライド
の収率が低くなり、またこのモル比が余りに多すぎると
塩化硫黄などの副生が多くなり、いずれにしても好まし
くない．塩素化反応後、溶媒の一部または全部を蒸留回
収することができる．蒸留温度は１２５℃以下が好まし
く、余りに高すぎる場合には特定クロライドが分解する
ので好ましくない．溶媒を回収することにより副生硫黄
などの溶解度が減少するので、溶媒回収後に副生じた硫
黄の結晶を濾過などにより分離することができる．この
ような手法を用いることにより、後述の目的物トルナフ
テート中の共存硫黄を減らすことができる． 次いで、上記により合成した特定クロライドをβ−ナフ
トールと縮合反応させることにより、目的物トルナフテ
ートを得ることができる．反応溶媒としては、特に限定
されることなく種々の溶媒を用いることができるが、例
えばベンゼン，トルエン，キシレン，クロルベンゼン，
ハロゲン化炭化水素の如き溶媒を用いた場合には、特に
中和剤を併用することなく縮合反応を行なうことができ
るので好ましい．ここにおける溶媒は、上記塩素化反応
における溶媒と同じであってもことなっていても良い．
溶媒の使用量は、β−ナフトールに対して２〜５倍程度
の範囲から選定され得る．β−ナフトールのモル比は、
特定クロライドに対してｌ．Ｏ〜３．０、好ましくは１
．５〜２．５程度が採用され得る．このモル比は、余り
に少なすぎると副反応により２付加体が生成し、また余
りに多すぎるとトルナフテートがβ−ナフトールに溶解
するために収率面で不利を伴う．特定クロライドの反応
系への添加方法は，一括でも良いし、あるいは滴下のよ
うに徐々であっても良い．反応温度は、７０〜１２０℃
の広い範囲から選定されるが、通常は８０〜１００℃程
度が好ましい．反応時間は温度などによっても異なるが
、通常は１〜５時間程度が採用される．反応の際に、系
内に窒素ガスなどの不活性ガスを通して、副生ずる塩化
水素ガスを系外へ追い出すことができ、反応促進の面で
有利である． 上記の縮合反応終了後、残存する塩酸を苛性ソーダの如
き水酸化アルカリ，ソーダ灰の如き炭酸アルカリなどで
中和し、水洗し、溶媒を蒸留回収する．蒸留の温度は１
５０℃以下が好ましく、余りに高温すぎるとβ−ナフト
ールの昇華が激しくなるという難点が認められる．溶媒
回収後の残液にメタノール，エタノールの如きトルナフ
テートの溶解度の低い溶媒を添加するなどにより、トル
ナフテートを晶析させることができる．析出した結晶を
濾過し、晶析溶媒で洗浄すれば粗トルナフテートが得ら
れる．この粗トルナフテート中には上記塩素化工程で副
生じた硫黄が共存しているので、トルナフテート純度は
８０〜９５％程度である．この段階での特定ジスルフィ
ドに対するトルナフテート収率は７５〜８０％を達成で
きる．この粗トルナフテートをアセトン／エタノール系
，アセトン／イソブロバノール系などの溶媒を用いて再
結晶することにより、純白の精トルナフテートとするこ
とができる． 本発明においては、上記の特定ジスルフィドの合成の際
に用いたＮ−メチルーＮ　−　（ｍ一トリル）ジチオカ
ルバミン酸アルカリ金属塩を原料とすることによって、
該アルカリ金属塩と塩素を反応させて、特定ジスルフィ
ド［Ｎ，Ｎ’−ジメチルーＮ，Ｎ’−ビス（ｍ一トリル
）チウラムジスルフィド】を経由して，特定クロライド

【Ｎ−メチルーＮ−（ｍ−トリル）チオカルバモイルク
ロライド】を生成せしめることができる．次いで該特定
クロライドとβ−ナフトールとを縮合反応させることに
よってトルナフテートを円滑有利に製造することができ
る．前段の塩素化工程は、上記の特定ジスルフィドの塩
素化工程に準じて行なうことができ、また後段の縮合反
応は前述の通りである． 【実施例］ 次に、本発明の実施例についてさらに具体的に説明する
が、かかる説明によって本発明が何ら限定されるもので
ないことは勿論である．実施例ｌ． く特定ジスル〜フィドの合成〉 温度計，冷却コンデンサー，撹拌装置，濶下ロートを装
着した内容積５００ｍｌの四つ口フラスコに、Ｎ−メチ
ル−ｍ−｝ルイジンの６０．５ｇと二硫化炭素の４０ｇ
を仕込み、県内温度を３０℃に保ちながら１０％水酸化
ナトリウム水溶液の２００ｇを２時間かけて滴下する．
更に、同温度で２時間撹拌を続けて反応を行ない、Ｎ−
メチルーＮ−（ｍ−トリル）ジチオカルバミン酸ナトリ
ウム水溶液を得る．この水溶液を１０００ｍｌのビーカ
ーに移し、３０〜４０℃の濃度を保ちながら１６容量％
次亜塩素酸ナトリウム水溶液により酸化する．析出した
黄色結晶を濾別した後、水で洗浄し、乾燥することによ
りＮ，Ｎ′−ジメチルーＮ，Ｎ’−ビス（ｍ一トリル）
チウラムジスルフィドの８８ｇを得た．原料Ｎ−メチル
ーｍ−｝ルイジンに対する収率は９０％である． 得られた特定ジスルフィドの融点は１７５．５〜１７７
。０℃であり、赤外吸収スペクトル（第１図），ＥＩ−
ＭＡＳＳスペクトル（第２図），ＦＤ−ＭＡＳＳスペク
トル（第３図）　，　’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（第４（
！ｌ）及び硫黄分の分析値３２．６重量％（計算値は３
２．７％）などから、次の式で表わされるＮ，Ｎ’−ジ
メチルーＮ，Ｎ’−ビス（ｍ−トリル）チウラムジスル
フィドであることを確認した． 上記式の化合物に関する’Ｈ−ＮＭＲの帰属（ＣＤＣＩ
ｍ．δｐｐｍ）は、ａ：２．４０（６Ｈ），ｆ：３．７
２（８Ｈ），　ｂ〜ｅ　：７．２３（８Ｈ）であった． く特定クロライドの合成〉 温度計，冷却コンデンサー，撹拌装置，ガス吹き込み管
を装着した内容積５００ｍｌの四つ口フラスコに、上記
で得た特定ジスルフィドの８８ｇ及びトルエン２２０ｍ
ｌを仕込み、系内温度を２０〜３０℃に保ちながら塩素
の１７．５ｇを１時間かけて吹き込んで塩素化反応を行
なう．その後、昇湿して９０〜１００℃の下にトルエン
１１０ｍｌを蒸留回収する．常温まで冷却すると特定ジ
スルフィド中に共存していた硫黄が析出するので、これ
を濾別することにより，特定クロライド【Ｎ−メチルー
Ｎ−（ｍ−｝リル）チオカルバモイルクロライド］のト
ルエン溶液１９０ｇを得た． く縮合反応〉 温度計．冷却コンデンサー，滴下ロート，塩酸吸収トラ
ップ，撹拌装置を装着した内容積１０００ｍｌの四つ口
フラスコに、β−ナフトールの１３０．及びトルエンの
３４０ｍｌを仕込み、昇温してβ−ナフトールを溶解さ
せた後、系内温度８０〜９０℃の下に上記の特定クロラ
イドのトルエン溶液１９０ｇを２時間かけて滴下する．
反応が始まると塩酸ガスが発生するのでトラップで吸収
する．滴下終了後、同温度で２時間の後撹拌を行なって
反応を完結させ、次いで稀苛性ソーダで中和し分液する
．上層の溶媒層より減圧下にトルエンを蒸留回収した後
、残液を５０〜６０℃に保ちながら、それにメタノール
の４５０ｍｌを撹拌下に徐々に添加する．メタノールの
添加に伴いトルナフテートが析出してくる．メタノール
添加終了後、２０℃まで冷却して濾過し、更にメタノー
ル２００ｍｌで洗浄後乾燥して、淡黄色の粗トルナフテ
ート１０３ｇを得た．この粗トルナフテートの液体クロ
マトグラフィーによる純度は９５％であった． く精製〉 上記で得た粗トルナフテート１０３ｇにアセトン２２０
ｍｌ，イソブロバノール４４０ｍｌ，活性炭５ｇを加え
て再結晶を行ない、純白の精トルナフテート９０ｇを得
た．特定ジスルフィドに対する収率は６５．３％に相当
する．この精トルナフテートの融点は１１０〜１１１℃
であり、また液体クロマトグラフィーによる純度は９９
．８％であった． 【発明の効果］ 本発明の新規化合物Ｎ，Ｎ’−ジメチルーＮ，Ｎ′−ピ
ス（ｍ−｝リル）チウラムジスルフィドは、これを原料
とすることにより、従来の危険性の高いチオホスゲンを
用いることなく、工業的に安全有利にトルナフテートを
製造することができるという優れた効果を有する．

【図面の簡単な説明】

添付図面は、実施例１のＮ，Ｎ’−ジメチルーＮ，Ｎ’
−ビス（ｍ一トリル）チウラムジスルイドに関する分子
構造．分子量などを示すデータであり、第１図は赤外吸
収スペクトル、第２図はＥＩ−ＭＡＳＳスペクトル、第
３図はＦＤ−ＭＡＳＳスペクトル、第４図は’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルをそれぞれ示すものである．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｍ
   −トリル）チウラムジスルフィド。 ２、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ジチオカルバミン
   酸アルカリ金属塩を酸化せしめることを特徴とする請求
   項１に記載のＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｍ
   −トリル）チウラムジスルフィドの製造方法。 ３、Ｎ−メチル−ｍ−トルイジンと二硫化炭素と苛性ア
   ルカリを反応せしめてＮ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）
   ジチオカルバミン酸アルカリ金属塩を得、該アルカリ金
   属塩を酸化せしめることを特徴とする請求項１に記載の
   Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｍ−トリル）チ
   ウラムジスルフィドの製造方法。 ４、請求項１に記載のＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−
   ビス（ｍ−トリル）チウラムジスルフィドと塩素を反応
   させてＮ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバモイ
   ルクロライドを生成せしめることを特徴とするＮ−メチ
   ル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバモイルクロライドの
   製造方法。 ５、請求項１に記載のＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ、Ｎ′−
   ビス（ｍ−トリル）チウラムジスルフィドと塩素を反応
   させてＮ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバモイ
   ルクロライドを生成せしめ、次いで該Ｎ−メチル−Ｎ−
   （ｍ−トリル）チオカルバモイルクロライドとβ−ナフ
   トールとを縮合反応させることを特徴とするトルナフテ
   ートの製造方法。 ６、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ジチオカルバミン
   酸アルカリ金属塩と塩素を反応させて、請求項１に記載
   のＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｍ−トリル）
   チウラムジスルフィドを経由して、Ｎ−メチル−Ｎ−（
   ｍ−トリル）チオカルバモイルクロライドを生成せしめ
   、次いで該Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバ
   モイルクロライドとβ−ナフトールとを縮合反応させる
   ことを特徴とするトルナフテートの製造方法。