JP2002524570A - Ｍｄｍ２および５３間相互作用の阻害剤としてのピペラジン−４−フェニル誘導体 - Google Patents

Ｍｄｍ２および５３間相互作用の阻害剤としてのピペラジン−４−フェニル誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（１）（式中、Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｒ6ＣＨ2−またはＲ6Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3 -6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキルまたはＲ7であり；ここにおいて、それらアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1 -4アルコキシ、ハロ、（Ｃ1-4アルキル）スルファニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミノより独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく；ここにおいて、Ｒ7は、式（２）かまたは式（３）を有する基であり；そしてここにおいて、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ａ1、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、請求項１に定義の通りである）を有する化合物。それら式（１）の化合物は、ＭＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を阻害し、癌の治療において有用でありうる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ＭＤＭ２と癌抑制タンパク質ｐ５３との間の相互作用を阻害する化
合物に関する。本発明は、ＭＤＭ２／ｐ５３相互作用阻害剤およびそれらの薬学
的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の製造方法、それらを含有
する新規医薬組成物、およびＭＤＭ２並びにｐ５３の機能のプローブとしての化
合物の使用にも関する。
【０００２】 ｐ５３は、細胞増殖と細胞成長停止／アポトーシスとの間の均衡の調節におい
て重要な役割を果たす転写因子である。正常な条件下において、ｐ５３の半減期
は極めて短く、したがって、細胞中のｐ５３のレベルは低い。しかしながら、細
胞ＤＮＡ損傷または細胞ストレスに応答して、ｐ５３のレベルは増加する。この
ｐ５３レベルの増加は、細胞の成長停止またはアポトーシスの過程を誘導する多
数の遺伝子の転写の活性化をもたらす。したがって、ｐ５３の機能は、形質転換
細胞の増殖を妨げ、それによって癌の発生から生物を防御することである（概説
については、Levine 1997, Cell 88,323-331 を参照されたい）。
【０００３】 ＭＤＭ２は、ｐ５３機能の重要な負の調節因子であり、ｐ５３のアミノ末端ト
ランス活性化ドメインに結合する。ＭＤＭ２は、転写を活性化するｐ５３の能力
を阻害し、かつ、タンパク質分解のためにｐ５３を標的とし、それによって、正
常な条件下でｐ５３の低レベルを維持する。ＭＤＭ２は、ｐ５３の阻害の他に、
別個の機能を有することもありうる。例えば、ＭＤＭ２は、別の癌抑制タンパク
質である網膜芽細胞腫遺伝子産物にも結合し、転写を活性化するその能力を阻害
する。ＭＤＭ２機能の概説については、Piette ら（1997）Oncogene 15,1001-10
10；Lane および Hall（1997）TIBS 22,372-374；Lozano および de Oca Luna（
1998）Biochim Biophys Acta 1377,M55-M59 を参照されたい。
【０００４】 ＭＤＭ２は、細胞性癌原遺伝子である。ＭＤＭ２の過剰発現は、ある範囲の癌
で認められている。Momand および Zambetti（1997）J.Cell.Biochem 64.343-35
2 を参照されたい。ＭＤＭ２増幅が腫瘍形成を促進する機序は、少なくとも一部
分は、ｐ５３との相互作用に関係している。ＭＤＭ２を過剰発現する細胞におい
て、ｐ５３の防御機能は遮断されるので、細胞は、ｐ５３レベルを増加させ、細
胞成長停止および／またはアポトーシスをもたらすことによるＤＮＡ損傷または
細胞ストレスに応答することができない。したがって、ＤＮＡ損傷および／また
は細胞ストレス後、ＭＤＭ２を過剰発現する細胞は自由に増殖し続け、腫瘍形成
表現型を呈する。これら条件下において、ｐ５３およびＭＤＭ２の相互作用の崩
壊はｐ５３を放出し、それによって、成長停止および／またはアポトーシスの正
常なシグナルを機能させると考えられる。したがって、ＭＤＭ２およびｐ５３の
相互作用の崩壊は、癌の場合の治療的介入へのアプローチを与える。
【０００５】 ｐ５３およびＭＤＭ２の相互作用のペプチド阻害剤を記載しているいくつかの
特許出願が公開されている。国際特許出願ＷＯ９６０２６４２号，ダンディー大
学；国際特許出願ＷＯ９８０１４６７号，Novartis & Cancer Research Campaig
n Technology Ltd.；および国際特許出願ＷＯ９７０９３４３号を参照されたい
。
【０００６】 本発明者等は、ＭＤＭ２およびｐ５３の相互作用を阻害する新規な種類の低分
子化合物を発見している。これら化合物は、ＭＤＭ２およびｐ５３の機能のプロ
ーブとして有用であり、癌の治療薬として有用でありうる。
【０００７】 本発明により、式（１）
【０００８】
【化７】
【０００９】 （式中、Ｌ1は、水素またはメチルであり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カ
ルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）
カルバモイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルであり； Ｒ4は、インドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、Ｃ5-7炭素環式環ま
たはアリールであり、それらはいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アル
コキシより独立して選択される最大３個までの置換基で環炭素原子上に置換され
ていてよく； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｒ6ＣＨ2−またはＲ6Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アルキル、
Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミ
ノＣ3-6アルキルまたはＲ7であり；ここにおいて、それらアリール環、ヘテロア
リール環またはヘテロシクリル環は、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
、ハロ、（Ｃ1-4アルキル）スルファニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（
Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミノより独立して
選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく； ここにおいて、Ｒ7は、式（２）かまたは式（３）
【００１０】
【化８】
【００１１】 を有する基であり、ここにおいて、 Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり； Ｒ8は、アミノ、グアナジノ、イミダゾロであり、それらはいずれも、Ｃ1-4ア
ルキルで一Ｎ置換または二Ｎ置換されていてよく； Ａ1は、酸素または直接結合であり； Ｒ9は、Ｃ5-8員一炭素環式環、Ｃ6-10員二炭素環式環、Ｃ8-12員三炭素環式環
、Ｃ5-7アルキルまたはアリールであり、それらはいずれも、Ｃ1-4アルキルで一
、二または三置換されていてよく； Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8一炭素環式環であり； Ｒ11は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり； Ｒ12は、水素またはメチル若しくはエチルであり、またはＲ12はＬ2と一緒に
なってＣ5-7窒素含有複素環を形成し； Ｒ13は、水素またはメチルエチルであり、またはＲ13はＬ4と一緒になってＣ5 -7 窒素含有複素環を形成し； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１または２であり； ｑは、１〜６の整数であり； ｒは、０、１または２であり； ｓは、０、１または２であり； 但し、Ｒ6がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アルキ
ル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキルまたはＮＮ−（ジＣ1-4アルキ
ル）アミノＣ3-6アルキルである場合、Ｒ5はＲ6ＣＨ2−以外であり；そしてＲ1
が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素であり、Ｌ1が水素であり、ｎが１
であり、Ｒ4がフェニルであり、Ｒ5がＲ6Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ6は２−メチ
ル−４−アミノブチルではあり得ないという条件付きである） を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和
化合物を提供する。
【００１２】 本明細書中において、“アルキル”という包括的用語には、直鎖および分岐状
鎖のアルキル基が含まれる。しかしながら、“プロピル”のような個々のアルキ
ル基の意味は、直鎖型だけを特定し、“イソプロピル”のような個々の分岐状鎖
アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定する。同様の慣例が他の包括的用語
にも当てはまる。
【００１３】 “アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを意味する。 “ヘテロアリール”という用語は、窒素、酸素または硫黄より選択される最大
５個までのヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香族単環式または二環式環を意味
する。５員または６員のヘテロアリール環系の例には、イミダゾール、トリアゾ
ール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキ
サゾール、イソチアゾール、チアゾール、フラン、ピラゾール、１，２，３−チ
アジアゾールおよびチオフェンが含まれる。９員または１０員の二環式ヘテロア
リール環系は、６員環が５員環かまたは別の６員環と縮合したものを含む芳香族
二環式環系である。５／６および６／６二環式環系の例には、ベンゾフラン、ベ
ンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾー
ル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリ
ミドイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタ
ラジン、シンノリン、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランおよびナフチリジン
が含まれる。
【００１４】 “ヘテロシクリル”という用語は、窒素、酸素または硫黄より選択される最大
５個までのヘテロ原子を含有する５〜１０員非芳香族単環式または二環式環を意
味する。“ヘテロシクリル”の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニルおよびジヒドロピリミジ
ニルが含まれる。
【００１５】 “炭素環式環”という用語は、完全に飽和したまたは部分的に飽和した単環式
、二環式または三環式炭素環を意味する。炭素環式環の例は、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロオクタンまたはアダマンチルである
。
【００１６】 “ハロ”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 カルバモイルという用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味する。 “温血動物”という用語には、ヒトが含まれる。
【００１７】 Ｃ1-4アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブ
チルおよび tert−ブチルが含まれ；Ｃ1-4アルコキシの例には、メトキシ、エト
キシおよびプロポキシが含まれ；Ｃ1-4アルカノイルの例には、ホルミル、アセ
チルおよびプロピオニルが含まれ；Ｃ1-4アルキルアミノの例には、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、sec−ブチルアミノ
および tert−ブチルアミノが含まれ；ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノの例には、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれ；
Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルの例には、Ｎ−メチルアミノメチル
およびＮ−エチルアミノエチルが含まれ、そしてＮＮ−ジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノＣ1-4アルキルの例には、ＮＮ−ジメチルアミノメチルおよびＮ−メチル−
Ｎ−エチルアミノメチルが含まれる。
【００１８】 Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の好適な意味の例には、水素、ハロ、ニトロ、カルバモイ
ル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモ
イルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルが含まれる。好ましくは、水素、ハロ、
ニトロ、カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、ＮＮ−ジメチルカルバモイル
、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニルまたはエトキシカ
ルボニルである。より好ましくは、水素、ハロまたはニトロである。より好まし
くは、水素、クロロまたはニトロである。最も好ましくは、Ｒ1はハロ、好まし
くはクロロであり、Ｒ2はハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ3は水素であるか、
またはＲ1は水素であり、Ｒ2はニトロであり、Ｒ3は水素である。
【００１９】 Ｒ4の好適な意味の例には、インドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、
Ｃ5-7炭素環式環またはアリールであって、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ア
ルコキシで置換されていてよいものが含まれる。好ましくは、Ｒ4は、上に定義
のように置換されていてよいインドール、Ｎ−メチルインドール、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニルまたはナフチルである。より好ましくは、Ｒ4は
、上に定義のように置換されていてよいインドール、Ｎ−メチルインドール、シ
クロヘキシルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ4は、上に定義のよう
に置換されていてよいインドール、Ｎ−メチルインドールまたはフェニルである
。より好ましくは、Ｒ4は、上に定義のように置換されていてよいフェニルであ
る。最も好ましくは、Ｒ4は、ハロ、好ましくはクロロで置換されたフェニルで
ある。
【００２０】 Ｒ5の好適な意味の例には、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｒ6ＣＨ2−またはＲ6Ｃ（
Ｏ）−が含まれる。好ましくは、Ｒ5は、水素、メチル、Ｒ6ＣＨ2−またはＲ6Ｃ
（Ｏ）−である。最も好ましくは、Ｒ5はＲ6Ｃ（Ｏ）−である。
【００２１】 Ｒ6の好適な意味の例には、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ア
ミノＣ3-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキル、ＮＮ−（ジ
Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキルまたはＲ7が含まれる。好ましくは、Ｒ6は
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（ＮＮ−ジメチル）アミノプロ
ピルまたはＲ7である。より好ましくは、Ｒ6は、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリルまたはＲ7である。より好ましくは、Ｒ6は、アリールおよびヘテロ
アリールである。最も好ましくは、Ｒ6はアリール、好ましくは、フェニルであ
る。
【００２２】 Ｒ6のアリール環系上の置換基の例には、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシ、ハロ、（Ｃ1-4アルキル）スルファニルが含まれる。好ましくは、ニト
ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはメチルスルファニルである。より好
ましくは、ニトロまたはＣ1-4アルコキシである。最も好ましくは、ニトロまた
はメトキシである。Ｒ6中のフェニル基上のより好適な置換パターンは、２−ニ
トロ−４，５−ジメトキシ、２−メチル−３−ニトロ、２−メトキシ、２，４−
ジメチル、４，５−ジメトキシ−２−ニトロまたは２−メチルスリファニルであ
る。最も好ましくは、２−ニトロ−４，５−ジメトキシである。
【００２３】 Ｒ6におけるヘテロアリール環の好適な意味の例には、フラン、チオフェン、
ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリ
ジン、ピリダジン、ベンゾフラン、４−オキソ４Ｈ−１−ベンゾピランが含まれ
る。１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環系が好適である。１個
のヘテロ原子を含むヘテロアリール環系が最も好適である。
【００２４】 Ｒ6の複素環中の環炭素原子上の置換基の好適な意味の例には、Ｃ1-4アルキル
、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソまたはＣ1-4アルキルカルボニル
が含まれる。
【００２５】 Ｒ8の好適な意味の例には、アミノ、グアナジノおよびイミダゾロであって、
いずれもＣ1-4アルキルで一Ｎ置換または二Ｎ置換されていてよいものが含まれ
る。より好ましくは、Ｒ8は、上に定義のように置換されたグアナジノまたはア
ミノである。好ましくは、Ｒ8は、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはアミノで
ある。最も好ましくは、Ｒ8はアミノである。
【００２６】 Ｒ9の好適な意味の例には、Ｃ5-7アルキル、Ｃ5-10員炭素環式環およびアリー
ルであって、いずれもＣ1-4アルキルで置換されていてよいものが含まれる。好
ましくは、Ｒ9は、３−プロピルブチル、２，２−ジメチルプロピル、Ｃ5-10員
炭素環式環またはアリールである。より好ましくは、Ｒ9は、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、アダマンチルまたはアリールである。より一層好ましくは、Ｒ9 は、シクロヘキシルまたはアリールである。なおより好ましくは、Ｒ9はアリー
ルである。最も好ましくは、Ｒ9はフェニルである。
【００２７】 Ｒ10の好適な意味の例には、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7炭素環式環が含まれる
。より好ましくは、Ｒ10は、Ｃ3-7炭素環式環または分岐状Ｃ1-4アルキル鎖であ
る。より一層好ましくは、Ｒ10はＣ3-7炭素環式環である。最も好ましくは、Ｒ1 0 はシクロヘキシルである。
【００２８】 Ｒ11の好適な意味の例には、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキ
シが含まれる。より好ましくは、Ｒ11は、水素またはＣ1-4アルキルである。最
も好ましくは、Ｒ11は水素である。
【００２９】 Ｒ12の好適な意味の例は、水素またはメチルであり、またはＲ12が−ＣＨ2−
であり、Ｌ2が水素であり、そしてｓが１である場合、Ｒ12はＬ2と一緒になって
６員窒素含有複素環を形成する。好ましくは、Ｒ12およびＬ2は両方とも水素で
ある。
【００３０】 Ｒ13の好適な意味の例は、水素またはメチルであり、またはＲ13が−ＣＨ2−
であり、Ｌ4が水素であり、そしてｓが１である場合、Ｒ13はＬ4と一緒になって
６員窒素含有複素環を形成する。好ましくは、Ｒ13およびＬ4は両方とも水素で
ある。
【００３１】 好ましくは、ｎは１である。 好ましくは、ｐは１である。 好ましくは、ｑは２〜４である。最も好適なｑは４である。
【００３２】 好ましくは、ｒは１である。 好ましくは、ｓは１である。 上に定義の式（１）の若干の化合物が、１個またはそれ以上の不斉炭素原子に
よって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定
義中に、ＭＤＭ２相互作用を阻害する性質を有するこのような光学活性体または
ラセミ体を全て包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成
は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光
学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことが
できる。同様に、ＭＤＭ２相互作用に対する阻害活性は、以下に論及される標準
的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００３３】 Ｒ6がＲ7以外である場合、式（１）中の基−Ｎ（Ｌ1）ＣＨ（（ＣＨ2）nＲ4）
ＣＯ−において、次の立体化学が好適である。
【００３４】
【化９】
【００３５】 本発明の化合物の具体的な群には、Ｒ5が水素またはＣ1-4アルキルである式（
１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化
合物が含まれ、ここにおいて、 （ａ）Ｒ1は水素であり；Ｒ2はニトロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、イン
ドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドールまたはシクロヘキシルであり；Ｒ5は
水素またはメチルであり；Ｌ1は水素であり、そしてｎは１または２であり；そ
して式（Ｘ）中に示される光学中心はＳ立体配置である；かまたは （ｂ）Ｒ1はハロであり；Ｒ2はハロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、インド
ール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドールまたはシクロヘキシルであり；Ｒ5は水
素またはメチルであり；Ｌ1は水素であり、そしてｎは１または２であり；そし
て式（Ｘ）中に示される光学中心はＳ立体配置である。
【００３６】 本発明の化合物の更に好ましい群には、例えば、Ｒ5がＲ6Ｃ（Ｏ）−またはＲ6 ＣＨ2−である式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラ
ッグまたは溶媒和化合物が含まれ、ここにおいて、 （ａ）Ｒ1は水素であり；Ｒ2はニトロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、イン
ドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、ハロフェニルまたはシクロヘキシ
ルであり；Ｒ5はＲ6Ｃ（Ｏ）−またはＲ6ＣＨ2−であり；Ｒ6は置換フェニルで
あり；Ｌ1は水素またはメチルであり、そしてｎは１または２であり；そして式
（Ｘ）中に示される光学中心はＳ立体配置である；かまたは （ｂ）Ｒ1は水素であり；Ｒ2はニトロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、イン
ドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、ハロフェニルまたはシクロヘキシ
ルであり；Ｒ5はＲ6Ｃ（Ｏ）−またはＲ6ＣＨ2−であり；Ｒ6は置換複素環であ
り；Ｌ1は水素またはメチルであり、そしてｎは１または２であり；そして式（
Ｘ）中に示される光学中心はＳ立体配置である。
【００３７】 本発明の化合物の更に好ましい群には、例えば、Ｒ5がＲ6Ｃ（Ｏ）−であり且
つＲ6がＲ7である式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロド
ラッグまたは溶媒和化合物が含まれ、ここにおいて、 （ａ）Ｒ1は水素であり；Ｒ2はニトロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、イン
ドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、シクロヘキシルまたはハロフェニ
ルであり；Ｒ5はＲ6Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ6はＲ7であり；Ｒ7は式（２）を有し
；Ｒ8はアミノであり；Ｒ9は置換されていてよいアリール基であり；Ｒ11は水素
であり；Ａ1は酸素または結合であり；ｎは１または２であり；ｐは１であり；
ｑは２〜４であり；そしてＬ1、Ｌ2およびＬ3は、独立して、水素またはメチル
である；かまたは （ｂ）Ｒ1は水素であり；Ｒ2はニトロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、イン
ドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、シクロヘキシルまたはハロフェニ
ルであり；Ｒ5はＲ6Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ6はＲ7であり；Ｒ7は式（２）を有し
；Ｒ8はアミノであり；Ｒ9は置換されていてよい複素環式基であり；Ｒ11は水素
であり；Ａ1は酸素または結合であり；ｎは１または２であり；ｐは１であり；
ｑは２〜４であり；そしてＬ1、Ｌ2およびＬ3は、独立して、水素またはメチル
である。
【００３８】 本発明の化合物の更に好ましい群には、例えば、Ｒ5がＲ6ＣＨ2−であり且つ
Ｒ6がＲ7である式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラ
ッグまたは溶媒和化合物が含まれ、ここにおいて、 （ａ）Ｒ1は水素であり；Ｒ2はニトロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、イン
ドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、シクロヘキシルまたはハロフェニ
ルであり；Ｒ5はＲ6ＣＨ2−であり；Ｒ6はＲ7であり；Ｒ7は式（３）を有し；Ｒ10 は、Ｃ3-7炭素環式環かまたはＣ1-4アルキル鎖であり；Ｒ11は水素であり；Ｌ4 は水素またはメチルであり、そしてｒは１である。
【００３９】 本発明のより好ましい化合物は、Ｒ5がＲ6Ｃ（Ｏ）−であり且つＲ6が置換フ
ェニル基である式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラ
ッグまたは溶媒和化合物であり、ここにおいて、 Ｒ1は水素であり；Ｒ2はニトロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、インドール
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドールまたは４−クロロフェニルであり；Ｒ5はＲ6 Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ6は４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニルであり；Ｌ1 は水素またはメチルであり；ｎは１であり、そして式（Ｘ）中に示される光学
中心はＳ立体配置である。
【００４０】 本発明の更に一層好ましい化合物は、Ｒ5がＲ6Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ6がＲ7で
あり、そしてＲ7が（２）を有する式（１）の化合物、またはその薬学的に許容
しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物であり、ここにおいて、 Ｒ1は水素であり；Ｒ2はニトロであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は、インドール
、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、フェニル、４−クロロフェニルまたはシ
クロヘキシルであり；Ｒ5はＲ6Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ6はＲ7であり；Ｒ7は式（
２）を有し；Ｒ8はアミノであり；Ａ1は酸素または結合であり；Ｒ9はフェニル
またはシクロヘキシルであり；Ｒ11は水素であり；Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立
して、水素またはメチルであり；ｎは１であり；ｑは２〜４であり；そしてｐは
０〜１である。
【００４１】 本発明の具体的な化合物は、 ２−メチル−３−ニトロベンゾイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニ
ル； ２，４−ジメチルベンゾイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ５−ブロモ−２−フロイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−メトキシベンゾイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ジメトキシニトロベンゾイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−メチル−３−フロイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； チオフェン−３−カルボキシル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−（メチルチオ）−ニコチノイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニ
ル； ３−クロロチオフェン−２−カルボキシル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロ
フェニル； ２，５−ジメトキシベンゾイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−ベンゾフロイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； Ｎ−メチルピロール−２−カルボキシル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフ
ェニル； ２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェ
ニル； チオフェン−２−カルボキシル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ５−クロロチオフェン−２−カルボキシル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロ
フェニル； ２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェ
ニル； ２−フリルカルボニル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ６−メチルピコリニル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ３−メトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェ
ニル； ジメトキシニトロベンゾイル−（Ｄ）ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニ
ル； ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシル−ＴＲＰ−ピペラジ
ン−４−ニトロフェニル； ５−ニトロ−２−フロイル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； １，２，３−チアジアゾール−４−カルボキシル−ＴＲＰ−ピペラジン−４−
ニトロフェニル； Ｚ−ＬＹＳ−（ＮＭｅ）ＰＨＥ−ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシルアセチル−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲ
Ｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； アダマンタンアセチル−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲＰ
−ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘプタノイル−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲＰ−
ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−プロピルペンタノイル−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＰＨＥ−（Ｄ）Ｔ
ＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲＰ−ピペラジ
ン−４−ニトロフェニル； Ｍｅ2ＣＨＣＨ2（Ｄ，Ｌ）ＮＭＥ−ＰＨＥ｛ＣＨ2ＮＨ｝（Ｄ）ＴＲＰ−ピペ
ラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−ＬＹＳ−（ＮＭｅ）ＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲＰ−ピペラジン−４−ニトロフェ
ニル； シクロヘキシル−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）（ＮＭｅ）ＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲＰ−ピ
ペラジン−４−ニトロフェニル； Ｔ−ブチルアセチル−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲＰ−ピ
ペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＰＨＥ−（Ｄ）ＰＨＥ（４−
Ｃｌ）−ピペラジン−ジクロロフェニル；および シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅＰｈｅ−（Ｄ）Ｔｙｒ（Ｅｔ）
−ピペラジン−４−ニトロフェニル； またはそれらの薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である
。
【００４２】 本発明の更に具体的な化合物は、 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＰＨＥ（４−Ｃｌ）−ピペラジ
ン−４−ニトロフェニル； ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＮＭｅ−ＴＲＰ−ピペラジン−
４−ニトロフェニル； ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−（Ｄ）（Ｎin−Ｍｅ）ＴＲＰ−
ピペラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−（Ｄ）（ＮＭｅ）ＤＡＢ−（ＮＭｅ）（Ｄ）ＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲＰ−ピペ
ラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−ＮＭｅ（Ｄ）ＬＹＳ−ＮＭｅ（Ｄ）ＰＨＥ−（Ｄ）ＰＨＥ（４−Ｃｌ）−
ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−ＣＯ−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＰＨＥ−ＣＨＡ−ピペ
ラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４
−Ｃｌ）−ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−ＣＨ2−（Ｄ，Ｌ）ＮＭｅ−ＰＨＥ｛ＣＨ2ＮＨ｝（Ｄ）ＴＲ
Ｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル；および シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−（Ｄ）ｈＰｈｅ−
ピペラジン−４−ニトロフェニル； またはそれらの薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である
。
【００４３】 式（１）の化合物の好適な薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性で
ある式（１）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機酸または有機酸との酸付加塩
；または例えば、充分に酸性である式（１）の化合物の塩、例えば、カルシウム
塩またはマグネシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩、またはア
ンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペ
リジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有
機塩基との塩である。
【００４４】 様々な形のプロドラッグ、例えば、in vivo 加水分解性エステルが、当該技術
分野において知られている。 in vivo 加水分解性誘導体には、特に、ヒト体内で酸化されまたは還元されて
親化合物を生じることができる薬学的に許容しうる誘導体、またはヒト体内で加
水分解して親化合物を生じるエステルが含まれる。このようなエステルは、試験
中の化合物を、例えば試験動物に静脈内投与した後、試験動物の体液を調べるこ
とによって同定することができる。ヒドロキシに適した in vivo 加水分解性エ
ステルには、アセチルが含まれ、カルボキシルには、例えば、アルキルエステル
、ジアルキルアミノアルコキシエステル、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒａ”Ｒｂ”（式中、Ｒａ”およびＲｂ”は、例えば、水素およびＣ1-4アルキ
ルより選択される）を有するエステル；メトキシメチルなどのＣ1-6アルコキシ
メチルエステル；ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステルなどのＣ1-6ア
ルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル
などのＣ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル；５−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルなどの１，３−ジオキソラン−２
−イルメチルエステル；および１−メトキシカルボニルオキシエチルなどのＣ1- 6 アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００４５】 プロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。 （ａ）Design of Prodrugs, H.Bundgaard 監修（Elsevier, 1985）および Met
hods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, K.Widder ら監修（Academic Press,
1985）； （ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen お
よび H.Bundgaard 監修，H.Bundgaard による第５章“Design and Application
of Prodrugs”p.113-191(1991)； （ｃ）H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)； （ｄ）H.Bundgaard ら，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988
)；および （ｅ）N.Kakeya ら，Chem Pharm Bull, 32, 692(1984)。
【００４６】 本発明の若干の化合物は、溶媒和の形で、例えば、水和した形で、更には、非
溶媒和の形で存在しうるということも理解されるであろう。本発明が、ＭＤＭ２
相互作用を阻害する性質を有するこのような溶媒和の形を全て包含するというこ
とは理解されるはずである。
【００４７】 もう一つの態様において、本発明は、式（１）の化合物、またはその薬学的に
許容しうる塩、プロドラッグまたはエステルを製造する方法であって、式（７）
【００４８】
【化１０】
【００４９】 （式中、ｎ、Ｌ1およびＲ4は、本明細書中の上に定義の通りであり、Ｒ1'はＲ1
または保護されたＲ1であり、Ｒ2'はＲ2または保護されたＲ2であり、Ｒ3'はＲ3 または保護されたＲ3であり、そしてＲ5'はＲ5または保護されたＲ5であり；少
なくとも一つの保護基が存在する） を有する化合物を脱保護し、そして次に、必要ならば、 （ｉ）薬学的に許容しうる塩を形成し、 （ii）プロドラッグを形成し、および／または （iii）溶媒和化合物を形成する、 ことを含む上記方法を提供する。
【００５０】 保護基は、概して、問題の基の保護に関して適宜、文献に記載の基または当該
当化学者に知られている基のいずれかより選択することができ、そして慣用法に
よって導入することができる。
【００５１】 保護基は、問題の保護基の除去に関して適宜、文献に記載の方法または当該当
化学者に知られている方法のいずれかの慣用法によって除去することができるが
、このような方法は、分子内のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去
を行うように選択される。
【００５２】 保護基の具体的な例を、便宜上、下に記載するが、ここにおいて、“低級”と
は、それが付けられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有すること
を意味する。これら例が完全なものではないということは理解されるであろう。
保護基の除去について具体的な方法例が下に記載されているが、これらもまた完
全なものではない。具体的に述べられていない保護基および脱保護法の使用も、
当然ながら、本発明の範囲内である。
【００５３】 カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族若しくは芳香脂肪族アルコールま
たはエステル形成性シラノール（好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する
そのようなアルコールまたはシラノール）の残基でありうる。
【００５４】 カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖Ｃ1-12アルキル基（例えば、
イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキ
シメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシア
ルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニル
エチル）；フェニル低級アルキル基（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル
、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル
）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチ
ルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、ト
リメチルシリルエチル）；およびＣ2-6アルケニル基（例えば、アリルおよびビ
ニルエチル）が含まれる。
【００５５】 カルボキシ保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属また
は酵素に触媒される加水分解が含まれる。 ヒドロキシ保護基の例には、低級基（例えば、ｔ−ブチル）；低級アルケニル
基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコ
キシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシ
カルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；フェニル低級アルコキシカ
ルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）；トリ低級アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル）；およびフェニル低級アルキル（例えば、ベンジル）基が
含まれる。
【００５６】 アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび
置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキ
シベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフ
リルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）
；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；フェ
ニル低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチル
シリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン
）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【００５７】 ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、酸、
塩基、金属または酵素に触媒される加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのような基の除去には水素化、およびｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル
のような基の除去には光分解が含まれる。
【００５８】 反応条件および試薬に関する一般的な指針については、Jerry March による A
dvanced Organic Chemistry, 第４版，John Wiley & Sons 1992年発行を参照さ
れたい。保護基に関する一般的な指針については、Green らによる Protective
Groups in Organic Synthesis 第２版，John Wiley & Sons 発行を参照されたい
。
【００５９】 式（１）および（７）の化合物は、 （ｉ）式（８）のカルボン酸またはその反応性誘導体と、式（９）のピペラジ
ン
【００６０】
【化１１】
【００６１】 （式中、Ｌ1、ｎ、Ｒ4、Ｒ1'〜Ｒ3'およびＲ5'は、本明細書中の上に定義の通り
である） とを反応させることによって形成することができる。
【００６２】 式IIIの酸の好適な反応性誘導体は、例えば、酸と塩化チオニルなどの無機酸
塩化物との反応によって形成される塩化アシルなどのアシルハライド；酸とクロ
ロギ酸イソブチルのようなクロロホルメートとの反応によって形成される無水物
などの混合無水物；酸と、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールとの反
応、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルとの反応、また
はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応によって形成
されるエステルなどの活性エステル；酸とジフェニルホスホリルアジドのような
アジ化物との反応によって形成されるアジ化物などのアシルアジド；酸とジエチ
ルホスホリルシアニドのようなシアン化物との反応によって形成されるシアン化
物などのシアン化アシル；または酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのような
カルボジイミドとの反応の生成物である。
【００６３】 式（８）および（９）の化合物間の反応は、ペプチド結合形成について知られ
ている条件下で行われる。典型的には、その反応は、ＤＭＦまたはＤＭＡのよう
な有機溶媒中で行われる。少量のＴＨＦおよびＤＭＳＯも加えてよい。その反応
は、通常、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）のような活性化剤お
よび塩基、特に、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で行わ
れる。更に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）を触媒
として加えてもよい。その反応は、通常は、０〜８０℃の温度範囲で、好ましく
は、ほぼ周囲温度で行われる。ＨＡＴＵの代わりに、２−（１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
リン酸（ＨＢＴＵ）を用いてもよく、その場合、一般的には、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を触媒として用いる。
【００６４】 式（８）の化合物は、便宜上、ポリマー樹脂上の固相有機合成によって製造さ
れる。その樹脂は、好ましくは、緩酸を用いて除去することができるクロロトリ
チルクロリド樹脂のような樹脂である。他の好適なポリスチレン樹脂の例につい
ては、Nova Biochem Combinatorial Chemistry Catalogue February 1997 を参
照されたい。
【００６５】 式（８）の化合物の合成は、通常は、−（ＣＨ2）nＲ4側鎖を有するアミノ酸
を用いて開始される。その反応に関与しないアミノ酸官能基は、いろいろな官能
基によって保護される。例えば、Ｎ末端および側鎖のアミノ基は、９−フルオロ
エニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）
基、ビフェニルイソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、２−［３，５−ジメ
トキシフェニル］プロピル−２−オキシカルボニル（Ｄｄｚ）基、アダマンチル
オキシカルボニル（Ａｄｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）基、２
，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、ベンジルオキシカル
ボニル基および種々の置換ベンジルオキシカルボニル基を用いることによって保
護することができる。これら保護された基は、必要な場合、標準的な技法（例え
ば、酸または塩基処理、接触水素化分解およびＰｄ（０）処理または亜鉛／酢酸
処理）によって開裂させることができる。保護基の選択は、大部分は、用いられ
る樹脂の種類に依る。樹脂がクロロトリチルクロリドである場合、好ましいアミ
ノ保護基はＦｍｏｃである。
【００６６】 次に、保護されたアミノ酸は樹脂と混合され、そのカルボキシ基を介して樹脂
と反応する。樹脂がクロロトリチル樹脂である場合、アミノ酸と樹脂との反応は
、慣用的には、ＤＭＦのような有機溶媒中においてＤＩＰＥＡのような塩基の存
在下で行われる。次に、Ｒ5'が水素以外である場合は、それを導入することがで
きるようにアミノ保護基を除去する。保護基開裂反応は、４℃〜４０℃の範囲内
の温度（好ましくは、周囲温度またはその付近の温度）で、１０分間〜２４時間
の範囲内の時間にわたって行うことができる。
【００６７】 Ｒ5'基の導入は、Ｒ5'が式Ｒ6Ｃ（Ｏ）−を有する場合、アミド結合の形成に
ついて知られている標準法を用いて行われる。例えば、上記のようなＨＢＴＵの
存在下で行う。
【００６８】 Ｒ6が式Ｒ7を有する場合、Ｒ6ＣＯ−基は、続いて起こるアミド結合形成反応
を用いて徐々に増成することができる。例えば、ＮＨ（Ｌ2）−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ
）−ＣＯ−基は、樹脂に結合したアミノ酸上に、その化合物と式ＰＮ（Ｌ2）−
ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＯＯＨ（式中、Ｐはアミノ保護基である）を有する化合物
とをアミド結合形成条件下で反応させることによって導入することができる。次
に、アミノ保護基を除去し、得られた化合物を同様の条件下で式ＰＮ（Ｌ3）Ｃ
Ｈ（（ＣＨ2）nＲ8）ＣＯＯＨの化合物と反応させることができる。再度、アミ
ノ保護基を除去し、得られた化合物を式Ｒ9（ＣＨ2）pＡ1−ＣＯＯＨの化合物と
反応させることができる。或いは、Ｒ7ＣＯＯＨ基を続いて起こるアミド結合形
成反応によって形成させた後、樹脂に結合しているアミノ酸上に一段階で導入し
うると考えられる。
【００６９】 次に、樹脂を除去するが、クロロトリチル樹脂の場合、それは、酢酸およびト
リフルオロエタノールを用いて樹脂を処理することを伴い、式（８）の化合物を
生じる。
【００７０】 アミド結合の形成に関する更に別の情報については、Atherton および Sheppa
rd による“Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach”（Oxford
University Press のＩＲＬ press，1989年発行）、Stewart および Young に
よる“Solid Phase Peptide Synthesis”（Pierce Chemical Company, イリノイ
州，1984年発行）、“Principles of Peptide Synthesis”（Springer-Verlag,
ベルリン，1984年発行）および“Amino Acids, Peptides and Proteins”双書（
1-25巻；1994年発行の第25巻）（Royal Society of Chemistry, ケンブリッジ，
英国発行）に開示された方法を参照されたい。
【００７１】 同様の反応条件を用いて、式（８）の化合物を、樹脂支持体を用いることなく
合成することもできる。 Ｒ5'が式Ｒ6ＣＨ2−を有する場合、式（８）の化合物は、式Ｒ6Ｃ（Ｏ）Ｈの
化合物および適当なアミンを一緒に、シッフ塩基の形成について知られている条
件下で反応させた後、そのシッフ塩基をメチルアミノ基に還元することによって
製造することができる。その反応は、典型的には、ＤＭＦのような有機溶媒また
はメタノール若しくはエタノールのようなアルコール中で行われる。好適な還元
剤には、水素化トリスアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムおよび水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。
【００７２】 式（９）の化合物は、便宜上、１個の窒素が保護されているピペラジンと、式
【００７３】
【化１２】
【００７４】 （式中、Ｌ4は脱離基であり、Ｒ1'〜Ｒ3'は本明細書中の前に定義の通りである
） を有する基とを反応させることによって製造される。好ましい脱離基はクロロで
ある。反応は、概して、トルエンまたはメチルホルムアミドのような不活性有機
溶媒中において、トリエチルアミンまたはＤＢＵのような有機塩基の存在下、８
０〜２００℃の温度範囲で、好ましくは、還流しながら行われる。
【００７５】 式（１）または（７）の化合物またはそれらの製造過程における中間体中の任
意の置換基は、他の任意の置換基に変換することができる。例えば、ヒドロキシ
基はメトキシ基にアルキル化されうる。
【００７６】 いろいろな置換基を、式（１）または（７）の化合物およびこの製造過程にお
ける中間体中に、適宜、当該技術分野において知られている標準法を用いて導入
することができる。例えば、アシル基またはアルキル基は、フリーデル−クラフ
ツ反応を用いて活性ベンゼン環中に導入することができるし、ニトロ基は、濃硝
酸および濃硫酸を用いたニトロ化によって導入することが可能であり、および臭
素原子は臭素またはテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムトリブロミドを用いた臭
素化によって導入することができる。
【００７７】 式（１）の化合物への連続反応（reaction sequence）での若干の工程におい
て、副反応を妨げるために中間体中の若干の官能基を保護する必要があるという
ことは理解されるであろう。脱保護は、保護がもはや必要でなくなったら、連続
反応における好都合な段階で行ってよい。
【００７８】 式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 開裂性
エステルを、ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に用い
るために、通常は、標準的な医薬慣例にしたがってそれを医薬組成物として製剤
化する。
【００７９】 本発明のこの態様により、本明細書中の前に定義の式（１）のアミド誘導体ま
たはその薬学的に許容しうる塩若しくは in vivo 開裂性エステルを薬学的に許
容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８０】 本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、口中錠、硬または軟カプセル剤
、水性または油状懸濁剤、エマルジョン、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤
またはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤
、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用（例え
ば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与用（例えば、微粉
散剤として）または非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内
投薬用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投薬用の坐剤として）に適
した形であってよい。
【００８１】 本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて
慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、
例えば、１種類またはそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤
を含有してよい。
【００８２】 錠剤に好適な薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナト
リウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーン
スターチまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；デンプンのような結合
剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような保存剤、およびアスコルビ
ン酸のような酸化防止剤が含まれる。錠剤は、胃腸管内でのそれらの崩壊および
引き続きの活性成分吸収を調節するために、または、それらの安定性および／ま
たは外観を改善するために、コーティングされていてよいしされていなくてもよ
い。どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤およ
び方法を用いる。
【００８３】 経口使用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形で
もよいし、または活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオ
リーブ油のような油と混合されているゼラチン軟カプセル剤の形でもよい。
【００８４】 水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム
のような懸濁化剤；レシチンまたは脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合物（例
えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはヘプタデカエチレンオキシセ
タノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、または脂
肪酸とポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなへキシトールか
ら誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、または脂肪酸とポリ
エチレンソルビタンモノオレアートなどの無水へキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキシドとの縮合物のような分散助剤または湿潤剤の１種類
またはそれ以上と一緒に含有する。水性懸濁剤は、１種類またはそれ以上の保存
剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコ
ルビン酸など）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（スクロース、サッカ
リンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【００８５】 油状懸濁剤は、植物油（ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
）にまたは鉱油（流動パラフィンなど）に活性成分を懸濁させることによって製
剤化することができる。油状懸濁剤は、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアル
コールのような粘稠化剤を含有してもよい。上記のような甘味剤、および着香剤
を加えて、口に合う経口製剤を提供することもできる。これら組成物は、アスコ
ルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００８６】 水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、概して
、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類またはそれ以上
の保存剤と一緒に含有する。好適な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上
に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤のような追
加の賦形剤が存在してもよい。
【００８７】 本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油相は
、オリーブ油若しくはピーナッツ油のような植物油または例えば、流動パラフィ
ンのような鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤
は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムのような天然に存在するゴム
、ダイズ、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸と無水へキシ
トール（例えば、ソルビタンモノオレアート）から誘導されるエステルまたは部
分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなエチ
レンオキシドとそれら部分エステルとの縮合物であってよい。エマルジョンは、
甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【００８８】 シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール、アスパルテームまたはスクロースのような甘味剤を用いて製剤化す
ることができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい
。
【００８９】 医薬組成物は、滅菌注射用水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは
、上に既述されている適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤の１種類また
はそれ以上を用いて既知の手順にしたがって製剤することができる。滅菌注射用
製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤ま
たは懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【００９０】 坐剤は、常温で固体であるが、直腸内温度では液体である好適な非刺激性賦形
剤と一緒に活性成分を混合することによって製造することができるので、直腸内
で溶融して薬物を放出するであろう。好適な賦形剤には、例えば、カカオ脂およ
びポリエチレングリコールが含まれる。
【００９１】 クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性または油状の液剤または懸濁剤のよう
な局所用製剤は、概して、当該技術分野において周知の慣用法を用いて、局所に
許容しうる慣用的なビヒクルまたは希釈剤と一緒に活性成分を製剤化することに
よって得ることができる。
【００９２】 吹入による投与用の組成物は、例えば、平均直径が３０μｍまたはそれよりは
るかに小さい粒子を含有する微粉散剤の形であってよく、その散剤自体が、活性
成分を単独で、または、ラクトースのような生理学的に許容しうる担体を１種類
またはそれ以上用いて希釈された状態で含む。次に、吹入用散剤は、既知の物質
クロモグリク酸ナトリウムの吹入に用いられるようなタービン吸入装置で用いる
ために、便宜上、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に保持
される。
【００９３】 吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルとし
てかまたは液体粒子として小出しするように準備される慣用的な加圧エアゾル剤
の形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素のような慣用的な
エアゾル噴射剤を用いてよく、エアゾル装置は、便宜上、計量された一定量の活
性成分を小出しするように準備される。
【００９４】 製剤に関する追加の情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry（C
orwin Hansch; Chairman of Editorial Board），Pergamon Press 1990年の第５
巻25.2章を参照されたい。
【００９５】 １種類またはそれ以上の賦形剤と混合されて単一剤形を製造する活性成分の量
は、治療される宿主および具体的な投与経路によって必然的に異なるであろう。
例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５重量％〜
約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される活性
物質を、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇ含有するであろう。単位剤形は、概して、約
１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画
に関する追加の情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry（Corwin
Hansch; Chairman of Editorial Board），Pergamon Press 1990年の第５巻25.3
章を参照されたい。
【００９６】 式（１）の化合物の治療または予防目的の用量の大きさは、当然ながら、周知
の医学慣例にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の齢または
性別、および投与経路によって異なるであろう。
【００９７】 式（１）の化合物を治療または予防目的に用いる場合、それは、概して、例え
ば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が与えられるように投与
され、必要ならば分割量で与えられるであろう。非経口経路を用いる場合、概し
て、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には
、概して、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられる
であろう。同様に、吸入投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与、特に、錠剤の形で
の経口投与が好適である。典型的には、単位剤形は、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本
発明の化合物を含有するであろう。
【００９８】 本発明の化合物は、ｐ５３およびＭＤＭ２の相互作用の阻害が有利であると考
えられる疾患状態の治療に用いられる他の薬物および療法と組み合わせて用いる
ことができる。例えば、式（１）の化合物は、乳癌、肉腫、骨肉腫、精巣癌また
は食道癌が含まれるがそれらに制限されるわけではない癌の治療において用いら
れる薬物および療法と組み合わせて用いうる。
【００９９】 一定用量として製剤化される場合、このような組合せ製品は、本明細書中に記
載の投与範囲内の本発明の化合物および認可された投与範囲内の他の薬学的活性
物質を用いる。組合せ製剤が不適切である場合、逐次的使用が考えられる。
【０１００】 式（１）の化合物は、主として、温血動物（ヒトを含めた）において用いるた
めの治療薬として価値があるが、それらはまた、ｐ５３およびＭＤＭ２の相互作
用を阻害する必要がある場合はいつでも有用である。したがって、それらは、新
規な生物学的試験の開発においておよび新規な薬理物質の探索において用いるた
めの薬理学的標準として有用である。
【０１０１】 本発明のもう一つの態様において、式（１）の化合物を用いてＭＤＭ２相互作
用の生化学を探査する方法を提供する。 本発明のもう一つの態様において、温血動物の治療において療法によって用い
るための、本明細書中に定義の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しう
る塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【０１０２】 本発明のもう一つの態様において、癌を治療する方法であって、温血動物に、
有効量の式（４）
【０１０３】
【化１３】
【０１０４】 （式中、Ｌ1は、水素またはメチルであり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カ
ルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）
カルバモイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルであり； Ｒ4は、インドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、Ｃ5-7炭素環式環ま
たはアリールであり、それらはいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アル
コキシより独立して選択される最大３個までの置換基で環炭素原子上に置換され
ていてよく； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｒ6ＣＨ2−またはＲ6Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アルキル、
Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミ
ノＣ3-6アルキルまたはＲ7であり；ここにおいて、それらアリール環、ヘテロア
リール環またはヘテロシクリル環は、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
、ハロ、（Ｃ1-4アルキル）スルファニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（
Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミノより独立して
選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく； ここにおいて、Ｒ7は、式（５）かまたは式（６）
【０１０５】
【化１４】
【０１０６】 を有する基であり、ここにおいて、 Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり； Ｒ8は、アミノ、グアナジノ、イミダゾロであり、それらはいずれも、Ｃ1-4ア
ルキルで一Ｎ置換または二Ｎ置換されていてよく； Ａ1は、酸素または直接結合であり； Ｒ9は、Ｃ5-8員一炭素環式環、Ｃ6-10員二炭素環式環、Ｃ8-12員三炭素環式環
、Ｃ5-7アルキルまたはアリールであり、それらはいずれも、Ｃ1-4アルキルで一
、二または三置換されていてよく； Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8一炭素環式環であり； Ｒ11は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり； Ｒ12は、水素またはメチル若しくはエチルであり、またはＲ12はＬ2と一緒に
なってＣ5-7窒素含有複素環を形成し； Ｒ13は、水素またはメチルエチルであり、またはＲ13はＬ4と一緒になってＣ5 -7 窒素含有複素環を形成し； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１または２であり； ｑは、１〜６の整数であり； ｒは、０、１または２であり； ｓは、０、１または２であり； 但し、Ｒ6が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アル
キル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキルまたはＮＮ−（ジＣ1-4アル
キル）アミノＣ3-6アルキルである場合、Ｒ5はＲ6ＣＨ2−以外であるという条件
付きである） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和
化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０７】 本発明のもう一つの態様において、野生型または改変ＭＤＭ２によって媒介さ
れる癌の治療方法であって、温血動物に本明細書中に定義の式（４）の化合物、
またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の有効量を
投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０８】 本発明のもう一つの態様において、癌の治療に用いるための薬剤の製造におけ
る本明細書中に定義の式（４）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プ
ロドラッグまたは溶媒和化合物の使用を提供する。
【０１０９】 本発明のもう一つの態様において、野生型または改変ＭＤＭ２によって媒介さ
れる癌の治療に用いるための薬剤の製造における本明細書中に定義の式（４）の
化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の
使用を提供する。
【０１１０】 本発明のもう一つの態様において、温血動物の癌の治療用の薬剤の製造におけ
る本明細書中に定義の式（４）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プ
ロドラッグまたは溶媒和化合物の使用を提供する。
【０１１１】 本発明のもう一つの態様において、温血動物における野生型または改変ＭＤＭ
２によって媒介される癌の治療用の薬剤の製造における本明細書中に定義の式（
４）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化
合物の使用を提供する。
【０１１２】 本発明のもう一つの態様において、温血動物の癌の治療のための、本明細書中
に定義の式（４）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグま
たは溶媒和化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体との混合物の状態で含
む医薬組成物を提供する。
【０１１３】 本発明のもう一つの態様において、温血動物における野生型または改変ＭＤＭ
２によって媒介される癌の治療のための、式（４）の化合物、またはその薬学的
に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を薬学的に許容しうる希釈剤
または担体との混合物の状態で含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】 次の生物学的定量（biological assay）は、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用の阻
害を測定する方法を提供する。 生物学的定量 ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害の測定 化合物によるｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害を、ヒスチジンで標識されたＭ
ＤＭ２［ＭＤＭ２（１−１１８）６ ｈｉｓ］、ｐ５３ ＧＳＴ融合タンパク質（
ＧＳＴ−ｐ５３）およびニッケルキレート−アルカリ性ホスファターゼ（ＮＴＡ
−ＡＰ）を用いる修飾ＥＬＩＳＡ検定を用いて測定した。
【０１１５】 １〜１１８番目のアミノ酸を包含するヒトＭＤＭ２ Ｎ末端フラグメントおよ
びその直後にＣ末端６−ヒスチジン標識配列と停止コドンが続く配列を、ヒト胎
盤ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲによって増幅した。最初に、ＰＣＲ産物をｐ
ＣＲ２．１ベクター（Invitrogen）中に製造者のプロトコルにしたがってクロー
ニングした。ＤＮＡ配列の解析により、公表されたＭＤＭ２（ＥＭＢＬ受託番号
Ｚ１２０２０）の配列と一致するＭＤＭフラグメント配列が確認された。次に、
ＭＤＭ２−６ＨｉｓフラグメントをｐＴＢ３７５大腸菌（E.coli）発現ベクター
中にサブクローニングして、発現ベクターｐＴＢ３７５−ＭＤＭ２−６Ｈｉｓ（
１−１１８）クローン番号１１を調製した。ｐＴＢ３７５ベクターは、改変Ｔ７
（Studier）発現ベクターである。発現成長は、大腸菌ＢＬ２１／ＤＥ３株（Nov
agen Inc. から入手される）内で行い、組換え体タンパク質の発現は、ＩＰＴＧ
（イソプロピル−β−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド）の添加によって誘導し
た。ＭＤＭ２（１−１１８）６ｈｉｓは、大腸菌溶解産物からＮｉ−ＮＴＡビー
ズ（Qiagen）を用いて精製した。
【０１１６】 ｐＴＢ３７５を調製するためのバックグラウンドベクターは、英国特許出願第
ＧＢ２２５３８５２号に充分に記載されているｐＺＥＮ００４２（ｐＩＣＩ００
４２）である。簡単にいうと、ｐＺＥＮ００４２は、ｐＡＴ１５３に由来するバ
ックグラウンド内に、プラスミドＲＰ４由来のｔｅｔＡ／ｔｅｔＲ誘導テトラサ
イクリン耐性配列およびプラスミドｐＫＳ４９２由来のｃｅｒ安定性配列を含有
する。ｐＴＢ３７５は、Ｔ７遺伝子１０プロモーター、多重クローニング部位お
よびＴ７遺伝子１０終結配列から成る発現カセットを加えることによって調製し
た。更に、バックグラウンドベクターから転写リードスルーを減少させるように
設計された終結配列を、発現カセットの上流に含めた。
【０１１７】 停止コドンを伴うｐ５３の１〜５０番目のアミノ酸をコードしているＤＮＡフ
ラグメントは、ベクターｐＨｐ５３Ｂ（ＡＴＣＣクローン番号５７２５５）を鋳
型として用いるＰＣＲによって調製した。そのＰＣＲ産物を、最初に、ｐＣＲ２
．１ベクター（Invitrogen）中に製造者のプロトコルにしたがってクローニング
した。ＤＮＡ配列の解析により、公表されたｐ５３（ＥＭＢＬ受託番号Ｘ０４２
６９）の配列と一致するｐ５３配列が確認された。
【０１１８】 次に、そのｐ５３フラグメントをｐＧＥＸ−４Ｔ１大腸菌発現ベクター（Phar
macia）中にサブクローニングして、発現ベクターｐＧＥＸ−４Ｔ１−ｐ５３（
１−５０）クローン番号７を調製した。ＧＳＴおよびｐ５３配列の結合部におけ
る発現ベクターの配列は、次のようであった。
【０１１９】 ＧＳＴ配列...ＣＴＧ ＧＴＴ ＣＣＧ ＣＧＴ ＧＧＡ ＴＣＣ ＡＴＧ... （ＡＴＧは、ｐ５３の１番目のアミノ酸であり、ＧＧＡ ＴＣＣは、保存された
ＢａｍＨＩクローニング部位である） 発現成長は、大腸菌ＤＨ５α株内で行い、組換え体タンパク質の発現は、ＩＰＴ
Ｇの添加によって誘導した。ＧＳＴ−ｐ５３（１−５０）は、グルタチオン−セ
ファロースビーズ（Pharmacia）を用いて精製した。したがって、ＧＳＴ融合タ
ンパク質を発現するために用いる手順は、J.Han ら，Journal of Biological Ch
emistry, 1996,271,2886-2891 に開示されたものと同様の手順である。
【０１２０】 定量には、次の溶液を用いた。 Ｈ2Ｏを用いて２７０６倍に希釈したＧＳＴ−ｐ５３原液（６．１ｍｇ／ｍｌ
／約２００μＭ）； Ｈ2Ｏを用いて９３３倍に希釈したＭＤＭ２−６Ｈｉｓ原液（１．１ｍｇ／ｍ
ｌ，約７０μＭ）； ＮＴＡ−ＡＰ原液は、凍結乾燥されたＮｉ−ＮＴＡ−ＡＰ（Qiagen ３４５１
０−２００μｇ）を５００μｌ蒸留水中で再構成することによって製造し、凍結
されたアリコートとして貯蔵した。それを定量で用いるために、リン酸緩衝化生
理食塩水（ＰＢＳ）を用いて用時１：１０００に希釈した； ＰＮＰＰ緩衝液−１００ｍＭトリスＨＣｌ，ｐＨ９．５，１００ｍＭ ＮａＣ
ｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2； ２．５ｍＭホスファターゼ基質（Sigma １０４ホスファターゼ基質）を、使
用する約２０分前にＰＮＰＰ緩衝液中に溶解させ；それを暗所で保持した； 定量中は、二重蒸留水を用いた。
【０１２１】 １００μｌの７５ｎＭ ＧＳＴ−ｐ５３を、９６ウェルプレート（Nunc Maxis
orp）のウェル毎に加え、プレートを４℃で一晩放置した。翌日、それらウェル
中の流体を取り出して捨て、１００μｌのＰＢＳ中０．２％ウシ血清アルブミン
（ＢＳＡ）を各ウェルに加え、室温で１時間放置した。次に、流体を取り出して
捨て、ＰＢＳ中０．１％トゥイーンを用いて各ウェルを２回洗浄した。２回目の
トゥイーン／ＰＢＳ洗液を取り出して捨てた後、１０μｌの化合物を各ウェルに
加え、続いて９０μｌの７５ｎＭ ＭＤＭ２−６Ｈｉｓを加えた。次に、そのプ
レートを室温で１．５時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルか
らの流体を取り出して捨て、各ウェルを、２８０μｌのトゥイーン／ＰＢＳを用
いて３回洗浄した。最終洗液を取り出して捨てた後、１００μｌのＮＴＡ−ＡＰ
を各ウェルに加え、プレートを室温で１．５時間インキュベートした。インキュ
ベート後、各ウェルから流体を取り出して捨て、各ウェルを、２８０μｌのトゥ
イーン／ＰＢＳを用いて３回洗浄した。次に、ＰＮＰＰ緩衝液に溶解したホスフ
ァターゼ基質１００μｌを加え、プレートを３０℃で１〜２時間放置した。各ウ
ェルの光学密度を４０５ｎｍで測定した。
【０１２２】 化合物を、０〜１００μＭの最終濃度で調べた。化合物の原液は、ＤＭＳＯ中
において３０μＭで製造され、希釈はＨ2Ｏ中で行われた。 式（１）の化合物の薬理学的性質は、予想されるように、構造変化とともに変
化するが、概して、式（１）の化合物は、上の試験において、例えば、０．０３
〜２００μＭの範囲のＩＣ50を有する。したがって、例として、本明細書中の実
施例９の化合物は、約４μＭのＩＣ50を有する。
【０１２３】 ここで、本発明を次の非限定的な実施例によって詳しく説明するが、ここにお
いて、特に断らない限り、 （ｉ）濃縮および蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行っ
た； （ii）操作は、室温で、すなわち１８〜２６℃の範囲内で行った； （iii）収率が与えられている場合、それは、単に読者の助けとするものであ
り、必ずしも、苦心して工程を開発すること（diligent process development）
により達成しうる最大値ではない； （iv）次の略語を用いる： ＢＯＣ＝tert−ブトキシカルボニル； Ｃｈａ＝シクロヘキシルメチル側鎖を含むアミノ酸残基； Ｄａｂ＝２−アミノエチル側鎖を含むアミノ酸残基； ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン； ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール； Ｍｅｔ＝メチオニン； Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル； ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン； ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド； ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート； ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート； ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール； ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン； ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸； ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー； ＴＣＥ＝トリクロロエタン； ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー（特に断らない限り、Vyda
c Ｃ１８カラム２１８ＴＰ５４，４．６ｘ２５０ｍｍで行われた）；および Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル； （ｖ）シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーおよびクロマトグラフィーは
、Ｅ Merck，ダルムシュタット，ドイツから入手される Merck Kieselgel ６０
（製品番号９３８５）上で行われた；そして （vi）1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣＬ3またはｄ6−ジメチルスルホキシ
ド（ｄ6−ＤＭＳＯ）中において２００ＭＨｚで、テトラメチルシラン（ＴＭＳ
）を内部標準として用いて測定されたが、ＴＭＳに相対するｐｐｍでの化学シフ
ト（δ）値として、主要ピークの表示の慣用略語：ｓ，一重線；ｍ，多重線；ｔ
，三重線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線を用いて表される。
【０１２４】 実施例１
【０１２５】
【化１５】
【０１２６】Ｚ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｄａｂ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ピ
ペラジン−４−ニトロフェニル Ｚ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｄａｂ（ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４
−Ｃｌ）−ＯＨ（０．２５ｍｍｏｌとする）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させ
た。４−ニトロフェニル−ピペラジン（１．２当量，１５．５ｍｇ）、ＨＡＴＵ
（１当量，１９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．６当量，１５７μｌ）を加え、そ
の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣは、その反応が５０％完了
したことを示した。それを蒸発乾固させ、そしてＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水１０：１
：１（６ｍｌ，５：０．５：０．５）を用いた処理によってＢＯＣ基を除去した
。
【０１２７】 得られたペプチドを、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Vydac Ｃ１８ ２１８ＴＰ１０
２２カラム，０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水系を用いて溶離する
（８０分間にわたる５〜６０％アセトニトリル勾配），流速１２ｍｌ／分）によ
って精製した。生成物含有画分を一緒にし、凍結乾燥させて、Ｚ−ＮＭｅ（Ｄ）
Ｄａｂ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ピペラジン−４−ニ
トロフェニルを６．５ｍｇ（収率３．２５％）を生じた。
【０１２８】 その生成物を、ＨＰＬＣおよび質量分析法によって特性決定した。 ＲＰ−ＨＰＬＣ Vydac Ｃ１８ ２１８ＴＰ５４ ４．６ｘ２５０ｍｍカラム
，０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリル中（２０分間にわたる３０
〜７０％アセトニトリル勾配）において１．２ｍｌ／分で溶離する，保持時間１
５．２７分、不純物不検出 質量分析法 ｍ／ｅ（正のエレクトロスプレー，（ＥＳ＋））７９８．５，７
９９．１，８００．５（ＭＨ＋）。
【０１２９】 出発物質は、ボンド・エルート（Bond Elut）（Varian ２５ｍｌ，底部にフィ
ルターを備えた）中で Wang Resin を用いて開始する固相合成によって製造した
。
【０１３０】 Wang Resin（Novabiochem，１．２８ｇ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中
においてＭＳＮＴ（Birgt Blankeymeyer-Menge, Tet Lett. 1990,31,1701 を参
照されたい）（２ｍｍｏｌ，５９２ｍｇ）およびＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）
−ＯＨ（２ｍｍｏｌ，８４５ｍｇ）と一緒に４５分間撹拌した。その樹脂を、ジ
クロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）、次にメタノール（３ｘ１０ｍｌ）を用いて洗浄
した。樹脂を真空中において４０℃で一晩乾燥させた。重量増加は、Ｆｍｏｃ（
Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Wang Resin について０．５９ｍｍｏｌ／ｇの荷重を
示した。
【０１３１】 Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中２０％ピペリジン（３ｘ１０分，各１０ｍｌ）を用い
て除去して、Ｈ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Wang Resin を生じた。 Ｈ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Wang Resin（４２３ｍｇ、約０．２５ｍｍｏ
ｌ）を別の Bond Elut（１５ｍｌ）中に入れた。ＦｍｏｃＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−
ＯＨ（３当量，３０１ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に溶解させ、ＨＢＴＵ（
３当量，２８４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（９当量）を加えた。５分後、この混合
物を樹脂に加え、周囲温度で１〜１．５時間撹拌した。次に、その樹脂をＤＭＦ
（３ｘ１０ｍｌ）を用いて洗浄した。
【０１３２】 Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中２０％ピペリジン（３ｘ１０分，各１０ｍｌ）を用い
て除去して、ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Wang Resin を
生じた。
【０１３３】 ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵ（３当量，２８５ｍｇ）を用いることを除いて、
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨのカップリングと同様の方法を用いて、Ｆ
ｍｏｃ−Ｄａｂ（ＢＯＣ）−ＯＨ（３当量，３４０ｍｇ）を、ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈ
ｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Wang Resin のＮ末端にカップリングさせて、
Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（ＢＯＣ）ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−
Wang Resin を生じた。
【０１３４】 Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中２０％ピペリジン（３ｘ１０分，各１０ｍｌ）を用い
て除去して、Ｄａｂ（ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ
）−Wang Resin を生じた。
【０１３５】 樹脂をＤＭＦ（３ｘ１０ｍｌ）を用いて洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中
に懸濁させ、それに、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３当量，１６６
ｍｇ）および２，４，６−コリジン（５当量，１６５μｌ）を加えた。２時間後
、その樹脂を、ジクロロメタン（３ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄し、ＤＭＦ（５ｍｌ
）中に懸濁させた。これに、ＭＴＢＤ（Miller, J.Am.Chem.Soc., 1997,119,230
1 を参照されたい）（２〜４当量，１００μｌ）およびメチル−４−ニトロベン
ゼンスルホネート（３〜５当量，２００ｍｇ）を加えた。３０分後、樹脂をＤＭ
Ｆ（３ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄し、その樹脂をＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁させた
。ＤＢＵ（５当量，１８７μｌ）およびメルカプトエタノール（１０当量，１７
５μｌ）を加え、３０分後、その樹脂をＤＭＦ（５ｘ１０ｍｌ）を用いて洗浄し
た。
【０１３６】 樹脂をＤＭＦ（１〜２ｍｌ）を用いて湿潤させ、クロロギ酸ベンゾイル（４当
量，１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１２当量，０．５２ｍｌ）を加えた。１．
５時間後、その樹脂を、ＤＭＦ（３ｘ１０ｍｌ）、次にメタノール（３ｘ１０ｍ
ｌ）を用いて洗浄した。樹脂を再度真空中で一晩乾燥させて、Ｚ−ＮＭｅ−（Ｄ
）Ｄａｂ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Wang Resin を生
じた。
【０１３７】 Ｚ−ＮＭｅＤａｂ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨを
、ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：水（１０：１：１，１２ｍｌ）の添加によって樹脂から切
断した。樹脂を濾過し、ＴＦＡ（３ｘ５ｍｌ）を用いて充分に洗浄し、その溶液
を蒸発乾固させ、水中に取り、凍結乾燥させて油状物を生じた。
【０１３８】 Ｚ−ＮＭｅＤａｂ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（
０．２５ｍｍｏｌとする）を、ＤＭＦ（１〜２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍ
ｌ）中においてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４当量）を用いて処理すること
によって、それにＢＯＣ基をに再導入した。ＲＰ−ＨＰＬＣは、１時間後にその
反応が完了したことを示した（Vydac Ｃ１８ ２１８ＴＰ５４ ４．６ｘ２５０
ｍｍ，０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水系，２０分間にわたる１０
〜９０％アセトニトリル勾配，流速１．２ｍｌ／分）。その溶液を蒸発乾固させ
、１Ｍクエン酸（２ｘ５ｍｌ）、次にヘキサン（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した
。それを、五酸化リンの存在下において真空中で一晩乾燥させて、Ｚ−ＮＭｅ（
Ｄ）Ｄａｂ（ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ
を油状物として生じた。
【０１３９】 実施例２
【０１４０】
【化１６】
【０１４１】シクロヘキシルアラニン−ピペラジン−４−ニトロフェニル Ｆｍｏｃ−シクロヘキシルアラニン（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（１ｍｌ）中に溶解させ、ピペラジン−４−ニトロベンゼン（２５ｍｇ，１．２
当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量，４７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．６当量，６
３μｌ）を加え、その混合物を周囲温度で撹拌した。
【０１４２】 その反応は、ＲＰ−ＨＰＬＣによれば２時間後に完了し（Vydac Ｃ１８ ２１
８ＴＰ５４ ４．６ｘ２５０ｍｍカラム，０．１％ＴＦＡを含有する水−アセト
ニトリル系，２０分間にわたる１０〜９０％アセトニトリル勾配，流速１．２ｍ
ｌ／分）、Ｆｍｏｃ−シクロヘキシルアラニン−ピペラジン−４−ニトロベンゼ
ンを生じた。保護基は、ＤＭＦ中２０％ピペリジン（２ｍｌ）を２０分間用いて
除去した。次に、それを水（５ｍｌ）で希釈した。アミノ酸アミドは、分離用Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ Vydac ２１８ＴＰ１０２２カラム、流速１２ｍｌ／分によって、
０．１％ＴＦＡを含有する水−アセトニトリル系中で１０〜５０％アセトニトリ
ル勾配を１時間にわたって用いて精製した。
【０１４３】 生成物含有画分を一緒にし、凍結乾燥させて、シクロヘキシルアラニン−ピペ
ラジン−４−ニトロベンゼン（３６ｍｇ，定量的収量）を生じた。 その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析法および1Ｈ ＮＭＲによって特性決定した
。
【０１４４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ Vydac Ｃ１８ ２１８ＴＰ５４カラム ４．６ｘ２５０ｍｍ
，０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび水を用いて溶離する，１０〜
５０％アセトニトリル勾配を２０分間にわたって用いる，流速１．２ｍｌ／分，
保持時間１７．６１分，不純物不検出。
【０１４５】 質量分析法 ｍ／ｅ（エレクトロスプレー（ＥＳ＋））３６１．５ＭＨ＋ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，８Ｈ），３．
６（ｍ，１０Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），８．１（ｍ，４
Ｈ）。
【０１４６】 実施例３
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】シクロヘキシル−ＣＯ−（Ｄ）Ｌｙｓ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｈａ−ピペラジ
ン−４−ニトロフェニル シクロヘキシル−ＣＯ−（Ｄ）Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｈ
ａ−樹脂（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（
１当量，１９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３当量，２６μｌ）を用いて活性化させ、Ｎ
−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．５当量，１５．５ｍｇ）に一晩カッ
プリングさせた。ＲＰ−ＨＰＬＣは、その反応が完了したことを示した（Ｖｙｄ
ａｃ２０１ＨＳ５４カラム，流速１．２ｍｌ／分，０．１％ＴＦＡを含有する水
−アセトニトリル勾配，１０〜９０％アセトニトリル勾配を２０分間にわたって
用いる）。
【０１４９】 その溶液を蒸発乾固させ、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水の混合物（１２ｍｌ，１０：
１：１）を用いて３０分間処理した。更に蒸発乾固させた後、生成物を５０％ア
セトニトリル／水中に取り、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Dynamax ８３−２２１Ｃ６
０オングストロームカラム，０．１％ＴＦＡを含有する水−アセトニトリル系中
で１２ｍｌ／分，３０〜７０％アセトニトリル勾配を１時間にわたって用いる）
によって精製した。生成物含有画分を一緒にし、凍結乾燥させて、シクロヘキシ
ル−ＣＯ−（Ｄ）Ｌｙｓ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｈａ−ピペラジン−４−ニト
ロベンゼン（３０ｍｇ，収率７９％）を生じた。
【０１５０】 その生成物を、ＨＰＬＣおよび質量分析法によって特性決定した。 ＲＰ−ＨＰＬＣ ０．１％ＴＦＡを含有する水−アセトニトリルを用いて溶離
する、２０分間にわたる２０〜６０％アセトニトリル勾配、流速１．２ｍｌ／分
を用いる Vydac Ｃ１８カラム、２１８ＴＰ５４、４．６ｘ２５０ｍｍは、９９
．３％の純度、保持時間１５．１１分を示す。
【０１５１】 質量分析法 ｍ／ｅ（正のエレクトロスプレー（ＥＳ＋））７５９．７，７６
１，７６１．９（ＭＨ＋） 出発物質は、ＡＢＩ４３０ Automated Peptide Synthesiser 上で２−クロロ
トリチルクロリド樹脂（Alexis，１８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から出発して
合成した。
【０１５２】 Ｆｍｏｃ Ｃｈａ−ＯＨ（各１ｍｍｏｌ）を、標準法において、ジクロロメタ
ン（各５ｍｌ）をジイソプロピルアミン（２当量，各３４８μｌ）と一緒に用い
てクロロトリチルクロリドに二重にカップリングさせて、Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−樹
脂を生じた。
【０１５３】 Ｆｍｏｃを、実施例１で用いたのと同様の方法を用いるが、各時点で５ｍｌの
ＤＭＦ中ピペリジンを用いて除去した。 Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ，４０１ｍｇ）を、ＤＭＦ
中のＨＢＴＵ（１ｍｍｏｌ，３７９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１ｍｍｏｌ，１３５
ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（２ｍｍｏｌ，３７８μｌ）と一緒に周囲温度で１時間用い
てＣｈａ−樹脂にカップリングさせた。樹脂をジクロロメタン（５ｘ５ｍｌ）を
用いて充分に洗浄して、Ｆｍｏｃ−（Ｄ）ＮＭｅＰｈｅ−Ｃｈａ−樹脂を生じた
。Ｆｍｏｃを、実施例１に記載されたのと同様の方法を用いて除去した。
【０１５４】 Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ（１ｍｍｏｌ，４６８ｍｇ）を、ＤＭＦ中
のＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ，３８０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（２ｍｍｏｌ，３４８μｌ
）と一緒に周囲温度で１時間用いてＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｈａ−樹脂にカップ
リングさせた。樹脂をＤＭＦ（５ｘ５ｍｌ）を用いて充分に洗浄した。Ｆｍｏｃ
を、実施例１に記載されたのと同様の方法を用いて除去した。
【０１５５】 シクロヘキサンカルボン酸（１ｍｍｏｌ，１２８ｍｇ）を、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ
（Ｄ）Ｐｈｅ−ＯＨの導入に用いたのと同様の方法を用いてペプチド樹脂にカッ
プリングさせた。そのペプチドを、酢酸、トリクロロエタンおよびジクロロメタ
ンの混合物（１４ｍｌ，２：２：１０）を２時間用いて樹脂から切断した。樹脂
を濾過し、酢酸：ジクロロメタン（１：４）を用いて充分に洗浄した。濾液を蒸
発乾固させ、水中に取り、最終的に凍結乾燥させて、シクロヘキシル−ＣＯ−（
Ｄ）Ｌｙｓ−（ＢＯＣ）ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｈａ−樹脂を生じた。
【０１５６】 実施例４
【０１５７】
【化１８】
【０１５８】シクロヘキシル−（Ｄ）ＬｙｓＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）
−ピペラジン−３，４−ジクロロフェニル ＨＡＴＵ（３９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ（
ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ
）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ，４当量）およびジクロロフェニル
ピペラジン（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に攪拌しなが
ら加えた。周囲温度で１時間後、ＲＰ−ＨＰＬＣは、酸の大部分が消費され、保
持時間３０．５８分の新規ピーク（この実施例の最下部に記載のカラムおよび勾
配）が形成されたことを示した。溶媒を真空中で蒸発させ、その残留物を、ＴＦ
Ａ（９ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびトリエチルシラン（０．３ｍｌ）の混合物中
に溶解させた。周囲温度で１時間後、過剰の試薬を蒸発させ、この粗生成物を、
分析および分離用ＲＰ−ＨＰＬＣに付すためにアセトニトリル（２ｍｌ）および
水（２ｍｌ）中に溶解させた。その粗生成物は、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Dynama
x Ｃ１８，内径１インチ）を用い、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−
水の勾配（２０〜９０％アセトニトリル）を６０分間にわたって１２ｍｌ／分の
流速で用いて精製した。標題生成物を含有する画分（５０分で溶離する）を一緒
にし、凍結乾燥させた。収量６９．６ｍｇ。
【０１５９】 その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析法およびアミノ酸分析によって特性決定し
た。 ＲＰ−ＨＰＬＣ Vydac Ｃ１８カラム，２０１ＨＳ５４，４．６ｘ２５０ｍｍ
，０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび水を用いて溶離する，２０〜
６０％アセトニトリル勾配を３０分間にわたって用いる，流速１．２ｍｌ／分，
保持時間２２．１５分，不純物不検出； 質量分析法，ｍ／ｅ（正のエレクトロスプレー（ＥＳ＋））８１１．４（ＭＨ
＋）； アミノ酸分析（１％フェノールを含有する６Ｎ ＨＣｌの溶液を１３０℃で用
いる２４時間にわたる酸加水分解）は、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）０．８４，Ｌｙｓ１
．００を生じた。
【０１６０】 出発物質は、次のように製造した。 Ｆｍｏｃ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（８４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、
Applied Biosystems ４３０Ａペプチド合成機での自動操作によって、ＤＭＦ（
８ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ，０．３５ｍｌ）の存在
下で２−クロロトリチルクロリド樹脂（Alexis，０．７５ｇ，１ｍｍｏｌ）にカ
ップリングさせた。周囲温度で１時間後、樹脂を濾過し、ＤＭＦを用いて洗浄し
た。ＤＭＦ中２０％ピペリジンを用いた脱保護（１５ｍｌを用いた２回の処理）
後、樹脂をＤＭＦ（５ｘ１０ｍｌ）を用いて充分に洗浄した。Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ
（Ｄ）Ｐｈｅ−ＯＨ（８０３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、実施例３で用いたのと同様
の標準的なＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ化学によって、樹脂に結合したＨ−（Ｄ）Ｐｈｅ
−（４−Ｃｌ）にカップリングさせた。ＤＭＦを用いて充分に洗浄後、上記の脱
保護手順を繰り返して、Ｈ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−
樹脂を生じた。Ｆｍｏｃ−（Ｄ）Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ（９３８ｍｇ，２ｍｍ
ｏｌ）を、ＨＡＴＵ法（J Chem Soc.Chem Comm. 1994,201）によってカップリン
グさせた。周囲温度で１時間後、樹脂を濾過し、ＤＭＦを用いて洗浄した。脱保
護およびＤＭＦを用いた充分な洗浄後、シクロヘキサンカルボン酸（２５６ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）を、上記と同様の標準的なＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ化学によって、樹
脂に結合したトリペプチドにカップリングさせて、樹脂上にシクロヘキシル−（
Ｄ）Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）を生じ
た。そのペプチド樹脂を集め、メタノールを用いて洗浄し、真空中において５０
℃で乾燥させた。収量１．３３７ｇ（増加分５８７ｍｇ）。
【０１６１】 そのペプチドを、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリフルオロエタノール（４
ｍｌ）および酢酸（４ｍｌ）の混合物を周囲温度で用いて樹脂から切断した。２
時間後、その混合物を濾過し、酢酸のジクロロメタン中混合物（５％）（５ｘ２
０ｍｌ）を用いて樹脂を洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発乾固させ、そ
して分析用ＲＰ−ＨＰＬＣおよび凍結乾燥のために、残留物をアセトニトリル（
１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中に溶解させた。収量６０４ｍｇ（
８６％）。
【０１６２】 ０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび水を用いて溶離する、４０分
間にわたる２０〜８０％アセトニトリル勾配、流速１．２ｍｌ／分を用いるＲＰ
−ＨＰＬＣ Vydac Ｃ１８カラム、２０１ＨＳ５４、４．６ｘ２５０ｍｍは、１
００％純度、保持時間２２．０５分、不純物不検出を示した。
【０１６３】 実施例５
【０１６４】
【化１９】
【０１６５】アダマンチルアセチル−（Ｄ）Ｌｙｓ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−ピ
ペラジン−４−ニトロフェニル アダマンチルアセチル−（Ｄ）Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ
）Ｔｒｐ−ＯＨ（７７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載したのと同様
の手順によって、４−（ニトロフェニル）ピペラジン（２１ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）にカップリングさせた。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（下記の保護されたペプチド
酸と同様のカラムおよび条件）は、保持時間２３．３９分のアミドへのほぼ完全
な変換を示した。ＴＦＡおよびスカベンジャー（水およびトリイソプロピルシラ
ン）を用いた脱保護後、粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Dynamax Ｃ１８，
内径１インチ）によって、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水の勾配
（２０〜７０％アセトニトリル）を６０分間にわたって１２ｍｌ／分の流速で用
いて精製した。純粋な標題生成物を含有する画分（５５分で溶離する）を一緒に
し、凍結乾燥させた。収量４３ｍｇ。
【０１６６】 その生成物を、ＨＰＬＣおよび質量分析法によって特性決定した。ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（前の実施例と全く同様のカラムおよび条件）は、１００％純度、保持時間
１９．６６分を示した；質量分析法ｍ／ｅ（正のエレクトロスプレー（ＥＳ+）
）８５９．６（ＭＨ+）。
【０１６７】 出発物質は、次のように製造した。 アダマンチルアセチル−（Ｄ）Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ
）Ｔｒｐ−ＯＨを、実施例４に記載したのと同様の方法によるが、より小さい規
模（０．４ｍｍｏｌ）で製造した。収量１８６ｍｇ（６０％）。
【０１６８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ Vydac Ｃ１８カラム、２０１ＨＳ５４，４．６ｘ２５０ｍｍ
，０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび水を用いて溶離する，２５〜
９０％アセトニトリル勾配を４０分間にわたって用いる，流速１．２ｍｌ／分，
保持時間１９．２４分，不純物不検出。
【０１６９】 実施例６
【０１７０】
【化２０】
【０１７１】２−プロピルペンタノイル−（Ｄ）Ｌｙｓ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ
−ピペラジン−４−ニトロフェニル この標題化合物を、実施例４と同様の方法を用いて製造した。保護されたペプ
チドアミドは、ＲＰ−ＨＰＬＣ（下記の保護されたペプチド酸と同様のカラムお
よび条件）で２２分の保持時間を有した。ＴＦＡおよびスカベンジャーを用いた
脱保護後、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣを前の実施例に記載したのと全く同様に行い、
生成物を含有する画分（４０分で溶離する）を一緒にし、凍結乾燥させた。収量
９３ｍｇ。
【０１７２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（前の実施例と同様のカラムおよび条件）保持時間１７．９２
分；質量分析法，ｍ／ｅ（正のエレクトロスプレー（ＥＳ+））８０９．６（Ｍ
Ｈ+）。
【０１７３】 出発物質は、次のように製造した。 ２−プロピルペンタノイル−（Ｄ）Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−
（Ｄ）Ｔｒｐ−ＯＨを、実施例４に記載したのと同様の方法によるが、より小さ
い規模（０．３３ｍｍｏｌ）で製造した。収量２４８ｍｇ（８２％）。
【０１７４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ Vydac Ｃ１８カラム，２０１ＨＳ５４，４．６ｘ２５０ｍｍ
，０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび水を用いて溶離する，２５〜
９０％アセトニトリル勾配を４０分間にわたって用いる，流速１．２ｍｌ／分，
保持時間１８分，不純物不検出。
【０１７５】 実施例７
【０１７６】
【化２１】
【０１７７】４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＮＭｅＴｒｐ−ピペラジン−４−
ニトロフェニル ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＮＭｅＴｒｐ−ＯＨの一部分（
４３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（８０マイクロリ
ットル，４当量）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて、ＤＭＦ（
４ｍｌ）中の４−（ニトロフェニル）ピペラジン（２１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）
にカップリングさせた。その反応は、ＨＰＬＣによって判定されるように、１時
間後に終了した。その溶液を水（２ｍｌ）で希釈し、濾過し、Dynamax Ｃ１８分
離用カラムに直接付し、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水の勾配（
２０〜７０％アセトニトリル）を７０分間にわたって１２ｍｌ／分の流速で用い
て溶離した。生成物を含有する画分（６５分で溶離する）を一緒にし、凍結乾燥
させた。収量３２ｍｇ。
【０１７８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ保持時間１９．８３分（前の実施例と同様のカラムおよび条件
）；質量分析法，ｍ／ｅ（負のエレクトロスプレー（ＥＳ-））６１５．４（Ｍ
Ｈ-）。
【０１７９】 出発物質は、次のように製造した。 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＮＭｅＴｒｐ−ＯＨを、実施例
４に記載の自動操作によって、２−クロロトリチルクロリド樹脂（Alexis，３８
０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から製造した。Ｆｍｏｃ−ＮＭｅＴｒｐ−ＯＨを樹脂
にカップリングさせ、続いてＦｍｏｃ脱保護を行った後、４，５−ジメトキシ−
２−ニトロ安息香酸を、樹脂に結合したＮＭｅｔｈｙｌ−ＴｒｐにＨＡＴＵ法に
よってカップリングさせた。完成した樹脂を集め、メタノールを用いて洗浄し、
５０℃で乾燥させた。収量４８７ｍｇ（増加分１０７ｍｇ）。
【０１８０】 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＮＭｅＴｒｐ−ＯＨを、前に記
載のように、ジクロロメタン、トリフルオロエタノールおよび酢酸を用いて樹脂
から切断した。それを、水およびアセトニトリルから凍結乾燥させた。収量１７
３ｍｇ（黄色粉末）（８２％）。
【０１８１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ，５０℃，Vydac Ｃ１８カラム，２０１ＨＳ５４カラム，４．
６ｘ２５０ｍｍ，０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−水系を用いて５〜５０％
アセトニトリル勾配で４０分間にわたって溶離する，流速１．３ｍｌ／分，保持
時間１７．２６分。
【０１８２】 質量分析法，ｍ／ｅ（負のエレクトロスプレー（ＥＳ-））４２５．６（ＭＨ- ）。 実施例８
【０１８３】
【化２２】
【０１８４】４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ピペラジン
−４−ニトロフェニル これを、実施例７の場合と同様の方法を用いて製造した。分離用ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃは、２０〜８０％アセトニトリル勾配、０．１％ＴＦＡを７０分間にわたって
用いて行った。標題生成物を含有する画分（５９分で溶離する）をプールし、凍
結乾燥させた。収量４０ｍｇ。
【０１８５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ ３０分間にわたる１０〜７０％アセトニトリル勾配を用いる
ことを除いて前の実施例と同様のカラムおよび構成要素で行った。保持時間２０
．８１分； 質量分析法，ｍ／ｅ（負のエレクトロスプレー（ＥＳ-））５９６．３（ＭＨ- ）。
【０１８６】 出発物質は、次のように製造した。 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨを、
実施例７の場合と同様の方法を用いて製造した。収量２０３ｍｇ（１００％）。
【０１８７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ Vydac Ｃ１８カラム，２０１ＨＳ５４ ４．６ｘ２５０ｍｍ
，１０〜７０％アセトニトリル勾配、０．１％ＴＦＡ含有アセニトリル−水系を
用いて４０分間にわたって溶離する，流速１．２ｍｌ／分，保持時間１７８．５
分。
【０１８８】 実施例９
【０１８９】
【化２３】
【０１９０】２−メチル−３−フロイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル ２−メチル−３−フロイル−Ｔｒｐ−Ｏ−Kaiser's オキシム樹脂のアミノリ
シスは、１当量の４−ニトロフェニルピペラジンおよび酢酸（１〜２モル）を用
いて、トリクロロエタン中において８０℃で２時間行った。その混合物を濾過し
、ジクロロメタンを用いてその樹脂を繰り返し洗浄した。合わせた濾液および洗
液を蒸発乾固させ、その残留物を、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳのために水（４ｍ
ｌ）およびアセトニトリル（４ｍｌ）中に溶解させた後、凍結乾燥させた。収量
２９．８ｍｇ。
【０１９１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ 前の実施例と同様のカラムおよび構成要素，４０分間にわた
る５〜７０％アセトニトリル勾配の０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル−水系，
流速１．２ｍｌ／分。主要ピーク（保持時間２５．５分）が生成物と考えられる
ことが示された（２３０ｎｍでのピーク積分によると６５．７％）。
【０１９２】 ＬＣ−ＭＳ 主要ピークのＭＨ+ ５０２．３（計算値５０１．５５ｍｗ）。 出発物質は、次のように製造した。 ＢＯＣ−Ｔｒｐ−ＯＨ（４．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）を含
有するジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、ジイソプロピルカルボジイミ
ド（０．９５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２０分後、予め形成さ
れた対称性無水物の溶液を、ジクロロメタン中で既に膨張した Kaiser's オキシ
ム樹脂（５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ／ｇ，６ｍｍｏｌ）を含むボンド・エルート管
（８０ｍｌ）に加えた。５分間手動混合した後、ジメチルアミノピリジン（９２
ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、２時間にわたって時々混合を続けた。樹脂を
濾過し、ジクロロメタンを用いて繰り返し洗浄した。次に、樹脂上の未反応部位
に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０
．６３ｇ，３ｍｍｏｌ）を用いて“キャップした（capped）”。周囲温度で１時
間後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。
【０１９３】 脱保護は、トリイソプロピルシラン（５％）を含有するジクロロメタン中の２
５％ＴＦＡを用いて行った。３回の別々の処理を、それぞれ１０分間ずつ行って
、ＢＯＣ基の完全な除去を確実にした。余分のＴＦＡの大部分が確実に除去され
るようにジクロロメタンを用いて充分に洗浄した後、樹脂を５０個のボンド・エ
ルート管（３ｍｌ）中に大まかに等分して、Ｔｒｐ−Ｏ−オキシム樹脂のＴＦＡ
塩を管当たり０．１２ｍｍｏｌとした。
【０１９４】 これら充填された樹脂部分の一つに、ＨＢＴＵのＤＭＦ中溶液（０．３３Ｍ，
１．５ｍｌ，１当量）中に溶解した２−メチル−３−フラン酸（６４ｍｇ，０．
５ｍｍｏｌ）を加え、その後簡単に混合した後、イソプロピルエチルアミン（２
６３マイクロリットル，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５時間後、樹脂
を濾過し、ＤＭＦを用いて洗浄して、２−メチル−３−フロイル−Ｔｒｐ−Ｏ−
オキシム樹脂を生じた。
【０１９５】 実施例１０
【０１９６】
【化２４】
【０１９７】チエン−３−イルカルボニル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル 標題化合物を、実施例９におけるフラン酸をチオフェン−３−カルボン酸に置
換する方法によって製造し、そして凍結乾燥することによって標題化合物を得た
。収量４１ｍｇ。
【０１９８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ 前の実施例に記載のカラムおよび条件。保持時間２４．７８
分，２３０ｎｍでのピーク積分によると７７％。 ＬＣ−ＭＳ 主要ピークのＭＨ+ ５０４．２。
【０１９９】 実施例１１
【０２００】
【化２５】
【０２０１】２，６−ジメトキシニコチノイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル 標題化合物を、実施例９におけるフラン酸を２，６−ジメトキシニコチン酸に
置換する方法によって製造した。収量３９．５ｍｇ。
【０２０２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ 上の実施例に記載のカラムおよび条件。 保持時間２７．９分，２３０ｎｍでのピーク積分によると７８％。 ＬＣ−ＭＳ 主要ピークのＭＨ+ ５５９．６。
【０２０３】 実施例１２
【０２０４】
【化２６】
【０２０５】２，４−ジメチルチアゾール−５−イルカルボニル−（Ｌ）−Ｔｒｐ−４−ピペ
ラジン−４−ニトロフェニル この製造は、Abimed ＡＭＳ４３２多平行ペプチド合成機（ＭＰＰＳ）での実
験の一部分として行った。
【０２０６】 ＢＯＣ−（Ｌ）−Ｔｒｐ−オキシム樹脂（１００ｍｇ，１１０μｍｏｌ）（実
施例９の場合と同様に製造される）を、反応器（８ｍｌ Bond-Elut）に入れた。
その器具は、ジクロロメタンを用いて洗浄することによって樹脂を膨張させるよ
うにプログラム化されている。次に、樹脂を、ジクロロメタン中の２５％ＴＦＡ
を用いて４ｘ１０分間処理して、ＢＯＣ基を除去した。その樹脂を、ジクロロメ
タンを用いて１分間６回洗浄後、ＤＭＦを用いて１分間６回洗浄した。ＮＭＰ（
１．０Ｍ）中の２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸ＤＩＰＥＡ（０．
５Ｍを１０００μｌ）およびＮＭＰ中のＨＢＴＵ（０．４５Ｍを１１００μｌ）
をその樹脂に加えた。その混合物を手動によって簡単に撹拌後、１時間反応を進
行させた。その反応混合物を排水し、そしてＤＭＦを用いて樹脂を６回およびジ
クロロメタンを用いて３回洗浄し、自然乾燥させて、２，４−ジメチルチアゾー
ル−５−カルボニル−（Ｌ）−Ｔｒｐ−オキシム樹脂を生じた。
【０２０７】 その樹脂を密閉反応容器に移し、ＴＣＥ（２ｍｌ）中に懸濁させた。その懸濁
液を、Ｎ−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（１００μｍｏｌ）および氷酢
酸（４００μｍｏｌ）を含有する１ｍｌの溶液を用いて処理した。その反応容器
を密閉後、オーブン中に７５〜８０℃で一晩放置した。一晩反応後、その反応混
合物を濾過し、残留する樹脂を、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を用いて４回洗浄した
。合わせた濾液を、遠心蒸発器で蒸発乾固させ、残留物をＤＭＳＯ（約２０ｍＭ
溶液５ｍｌ）中に再溶解させた。その溶液を−２０℃で凍結貯蔵した。
【０２０８】 その溶液の試料を水で５０倍に希釈して、ＬＣ−ＭＳ分析用の試料を与えた。 ＭＨ+理論値＝５３３．６ ＭＨ+実測値＝５３３．１
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１８日（２０００．７．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 （式中、Ｌ1は、水素またはメチルであり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カ
ルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）
カルバモイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルであり； Ｒ4は、インドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、Ｃ5-7炭素環式環ま
たはアリールであり、それらはいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アル
コキシより独立して選択される最大３個までの置換基で環炭素原子上に置換され
ていてよく； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｒ6ＣＨ2−またはＲ6Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アルキル、
Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミ
ノＣ3-6アルキルまたはＲ7であり；ここにおいて、それらアリール環、ヘテロア
リール環またはヘテロシクリル環は、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
、ハロ、（Ｃ1-4アルキル）スルファニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（
Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミノより独立して
選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく； ここにおいて、Ｒ7は、式（２）かまたは式（３）
【化２】 を有する基であり、ここにおいて、 Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり； Ｒ8は、アミノ、グアナジノ、イミダゾロであり、それらはいずれも、Ｃ1-4ア
ルキルで一Ｎ置換または二Ｎ置換されていてよく； Ａ1は、酸素または直接結合であり； Ｒ9は、Ｃ5-8員一炭素環式環、Ｃ6-10員二炭素環式環、Ｃ8-12員三炭素環式環
、Ｃ5-7アルキルまたはアリールであり、それらはいずれも、Ｃ1-4アルキルで一
、二または三置換されていてよく； Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8一炭素環式環であり； Ｒ11は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり； Ｒ12は、水素またはメチル若しくはエチルであり、またはＲ12はＬ2と一緒に
なってＣ5-7窒素含有複素環を形成し； Ｒ13は、水素またはメチルエチルであり、またはＲ13はＬ4と一緒になってＣ5 -7 窒素含有複素環を形成し； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１または２であり； ｑは、１〜６の整数であり； ｒは、０、１または２であり； ｓは、０、１または２であり； 但し、Ｒ6が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アル
キル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキルまたはＮＮ−（ジＣ1-4アル
キル）アミノＣ3-6アルキルである場合、Ｒ5はＲ6ＣＨ2−以外であり；そしてＲ1 〜Ｒ3がそれぞれ水素であり、Ｌ1が水素であり、ｎが１であり、Ｒ4がフェニル
であり、Ｒ5がＲ6Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ6は２−メチル−４−アミノブチル
ではあり得ないという条件付きである） を有する化合物（但し、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミドを除く）；またはその薬学的に許容しうる塩、プ
ロドラッグまたは溶媒和化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【化３】 （式中、Ｌ1、ｎ、Ｒ4、Ｒ1'〜Ｒ3'およびＲ5'は、本明細書中の上に定義の通り
である） とを反応させ、式（７）
【化４】 を有する化合物を形成すること、 （ｂ）保護基を全て除去すること、 （ｃ）場合により、薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物
を形成すること、 を含む上記方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】 本発明の具体的な化合物は、 ２−メチル−３−ニトロベンゾイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニ
ル； ２，４−ジメチルベンゾイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ５−ブロモ−２−フロイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−メトキシベンゾイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ジメトキシニトロベンゾイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−メチル−３−フロイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； チオフェン−３−カルボキシル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−（メチルチオ）−ニコチノイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニ
ル； ３−クロロチオフェン−２−カルボキシル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロ
フェニル； ２，５−ジメトキシベンゾイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−ベンゾフロイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； Ｎ−メチルピロール−２−カルボキシル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフ
ェニル； ２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェ
ニル； チオフェン−２−カルボキシル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ５−クロロチオフェン−２−カルボキシル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロ
フェニル； ２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェ
ニル； ２−フリルカルボニル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ６−メチルピコリニル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； ３−メトキシ−２−ニトロベンゾイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェ
ニル； ジメトキシニトロベンゾイル−（Ｄ）Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニ
ル； ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシル−Ｔｒｐ−ピペラジ
ン−４−ニトロフェニル； ５−ニトロ−２−フロイル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； １，２，３−チアジアゾール−４−カルボキシル−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−
ニトロフェニル； Ｚ−Ｌｙｓ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシルアセチル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒ
ｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； アダマンタンアセチル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ
−ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘプタノイル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−
ピペラジン−４−ニトロフェニル； ２−プロピルペンタノイル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔ
ｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−（Ｄ）ＮＭｅ−Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−ピペラジ
ン−４−ニトロフェニル； Ｍｅ2ＣＨＣＨ2（Ｄ，Ｌ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ｛ＣＨ2ＮＨ｝（Ｄ）Ｔｒｐ−ピペ
ラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−Ｌｙｓ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−ピペラジン−４−ニトロフェ
ニル； シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−ピ
ペラジン−４−ニトロフェニル； Ｔ−ブチルアセチル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅＰｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−ピ
ペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−
Ｃｌ）−ピペラジン−ジクロロフェニル；および シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅＰｈｅ−（Ｄ）Ｔｙｒ（Ｅｔ）
−ピペラジン−４−ニトロフェニル； またはそれらの薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である
。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】 本発明の更に具体的な化合物は、 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ピペラジ
ン−４−ニトロフェニル； ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＮＭｅ−Ｔｒｐ−ピペラジン−
４−ニトロフェニル； ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−（Ｄ）（Ｎin−Ｍｅ）Ｔｒｐ−
ピペラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−（Ｄ）（ＮＭｅ）Ｄａｂ−（ＮＭｅ）（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−ピペ
ラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｌｙｓ−ＮＭｅ（Ｄ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−
ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−ＣＯ−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ−Ｃｈａ−ピペ
ラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４
−Ｃｌ）−ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−ＣＨ2−（Ｄ，Ｌ）ＮＭｅ−Ｐｈｅ｛ＣＨ2ＮＨ｝（Ｄ）Ｔｒ
ｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル；および シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−（Ｄ）ｈＰｈｅ−
ピペラジン−４−ニトロフェニル； またはそれらの薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コットン，ロナルド イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マックレスフィールド，アルダ ーレイ・パーク Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC12 CC62 CC75 CC92 DD06 EE01 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA11 BA14 BA15 CA59 NA14 ZB262 4C086 AA01 AA03 AA04 BC50 BC82 GA02 GA03 GA07 GA08 GA10 GA16 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB26 4C204 BB01 CB03 DB16 EB02 FB01 GB01 【要約の続き】

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｌ1は、水素またはメチルであり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カ
    ルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）
    カルバモイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルであり； Ｒ4は、インドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、Ｃ5-7炭素環式環ま
    たはアリールであり、それらはいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アル
    コキシより独立して選択される最大３個までの置換基で環炭素原子上に置換され
    ていてよく； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｒ6ＣＨ2−またはＲ6Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アルキル、
    Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミ
    ノＣ3-6アルキルまたはＲ7であり；ここにおいて、それらアリール環、ヘテロア
    リール環またはヘテロシクリル環は、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
    、ハロ、（Ｃ1-4アルキル）スルファニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（
    Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ−
    （Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミノより独立して
    選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく； ここにおいて、Ｒ7は、式（２）かまたは式（３） 【化２】 を有する基であり、ここにおいて、 Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり； Ｒ8は、アミノ、グアナジノ、イミダゾロであり、それらはいずれも、Ｃ1-4ア
    ルキルで一Ｎ置換または二Ｎ置換されていてよく； Ａ1は、酸素または直接結合であり； Ｒ9は、Ｃ5-8員一炭素環式環、Ｃ6-10員二炭素環式環、Ｃ8-12員三炭素環式環
    、Ｃ5-7アルキルまたはアリールであり、それらはいずれも、Ｃ1-4アルキルで一
    、二または三置換されていてよく； Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8一炭素環式環であり； Ｒ11は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり； Ｒ12は、水素またはメチル若しくはエチルであり、またはＲ12はＬ2と一緒に
    なってＣ5-7窒素含有複素環を形成し； Ｒ13は、水素またはメチルエチルであり、またはＲ13はＬ4と一緒になってＣ5 -7 窒素含有複素環を形成し； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１または２であり； ｑは、１〜６の整数であり； ｒは、０、１または２であり； ｓは、０、１または２であり； 但し、Ｒ6が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アル
    キル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキルまたはＮＮ−（ジＣ1-4アル
    キル）アミノＣ3-6アルキルである場合、Ｒ5はＲ6ＣＨ2−以外であり；そしてＲ1 〜Ｒ3がそれぞれ水素であり、Ｌ1が水素であり、ｎが１であり、Ｒ4がフェニル
    であり、Ｒ5がＲ6Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ6は２−メチル−４−アミノブチル
    ではあり得ないという条件付きである） を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和
    化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ5が水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2がニトロであり；Ｒ3が水素であり；
    ｎが１であり；Ｒ4が、インドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、シクロ
    ヘキシルまたはフェニルであって、それらがいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキルま
    たはＣ1-4アルコキシより独立して選択される最大３個までの置換基で環炭素原
    子上に置換されていてよく；Ｌ1が水素であり、そしてＲ5が水素である請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ5がＲ6Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ6が、アリール、ヘテロアリ
    ール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6 アルキルまたはＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキルであって、
    それらアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環が、ニトロ、ハロ
    、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシより独立して選択される最大３個までの
    置換基で環炭素原子上に置換されていてよい請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2がニトロであり；Ｒ3が水素であり；
    ｎが１であり；Ｌ1が水素であり；そしてＲ6がアリールまたはヘテロアリールで
    あって、それらアリール環またはヘテロアリール環が、ニトロ、ハロ、Ｃ1-4ア
    ルキルまたはＣ1-4アルコキシより独立して選択される最大３個までの置換基で
    環炭素原子上に置換されていてよい請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ6がＲ7である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ7が式（２）を有する請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2がニトロであり；Ｒ3が水素であり；
    ｎが１であり；Ｌ1が水素であり；Ｌ2が水素またはメチルであり；ｑが２〜４の
    整数であり；Ｒ8がアミノであり；ｓが１であり、そしてＬ3が水素またはメチル
    である請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ7が式（３）を有する請求項６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2がニトロであり；Ｒ3が水素であり
    ；ｎが１であり；ｓが１であり、そしてＬ1が水素である請求項９に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 次の、 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＰＨＥ（４−Ｃｌ）−ピペラジ
    ン−４−ニトロフェニル； ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−ＮＭｅ−ＴＲＰ−ピペラジン−
    ４−ニトロフェニル； ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル−（Ｄ）（Ｎin−Ｍｅ）ＴＲＰ−
    ピペラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−（Ｄ）（ＮＭｅ）ＤＡＢ−（ＮＭｅ）（Ｄ）ＰＨＥ−（Ｄ）ＴＲＰ−ピペ
    ラジン−４−ニトロフェニル； Ｚ−ＮＭｅ（Ｄ）ＬＹＳ−ＮＭｅ（Ｄ）ＰＨＥ−（Ｄ）ＰＨＥ（４−Ｃｌ）−
    ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−ＣＯ−（Ｄ）ＬＹＳ−（Ｄ）ＮＭｅ−ＰＨＥ−ＣＨＡ−ピペ
    ラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４
    −Ｃｌ）−ピペラジン−４−ニトロフェニル； シクロヘキシル−ＣＨ2−（Ｄ，Ｌ）ＮＭｅ−ＰＨＥ｛ＣＨ2ＮＨ｝（Ｄ）ＴＲ
    Ｐ−ピペラジン−４−ニトロフェニル；および シクロヘキシル−（Ｄ）Ｌｙｓ−（Ｄ）（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−（Ｄ）ｈＰｈｅ−
    ピペラジン−４−ニトロフェニル より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは
    溶媒和化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１に記載の化合物および薬学的に許容しうる
    担体を含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 温血動物の治療における、式（１）の化合物、またはその
    薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の療法による使用。
  14. 【請求項１４】 温血動物の癌の治療用薬剤の製造における式（４） 【化３】 （式中、Ｌ1は、水素またはメチルであり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カ
    ルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）
    カルバモイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルであり； Ｒ4は、インドール、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）インドール、Ｃ5-7炭素環式環ま
    たはアリールであり、それらはいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アル
    コキシより独立して選択される最大３個までの置換基で環炭素原子上に置換され
    ていてよく； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｒ6ＣＨ2−またはＲ6Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アルキル、
    Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミ
    ノＣ3-6アルキルまたはＲ7であり；ここにおいて、それらアリール環、ヘテロア
    リール環またはヘテロシクリル環は、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
    、ハロ、（Ｃ1-4アルキル）スルファニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（
    Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、ＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ−
    （Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＮＮ−（ジＣ1-4アルキル）アミノより独立して
    選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく； ここにおいて、Ｒ7は、式（５）かまたは式（６） 【化４】 を有する基であり、ここにおいて、 Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり； Ｒ8は、アミノ、グアナジノ、イミダゾロであり、それらはいずれも、Ｃ1-4ア
    ルキルで一Ｎ置換または二Ｎ置換されていてよく； Ａ1は、酸素または直接結合であり； Ｒ9は、Ｃ5-8員一炭素環式環、Ｃ6-10員二炭素環式環、Ｃ8-12員三炭素環式環
    、Ｃ5-7アルキルまたはアリールであり、それらはいずれも、Ｃ1-4アルキルで一
    、二または三置換されていてよく； Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8一炭素環式環であり； Ｒ11は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり； Ｒ12は、水素またはメチル若しくはエチルであり、またはＲ12はＬ2と一緒に
    なってＣ5-7窒素含有複素環を形成し； Ｒ13は、水素またはメチルエチルであり、またはＲ13はＬ4と一緒になってＣ5 -7 窒素含有複素環を形成し； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１または２であり； ｑは、１〜６の整数であり； ｒは、０、１または２であり； ｓは、０、１または２であり； 但し、Ｒ6が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノＣ3-6アル
    キル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ3-6アルキルまたはＮＮ−（ジＣ1-4アル
    キル）アミノＣ3-6アルキルである場合、Ｒ5はＲ6ＣＨ2−以外であるという条件
    付きである） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和
    化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 癌を治療する方法であって、有効量の式（４）の化合物を
    温血動物に投与することを含む上記方法。
  16. 【請求項１６】 温血動物の癌の治療のための、式（４）の化合物、または
    その薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を薬学的に許容し
    うる希釈剤または担体との混合物の状態で含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プ
    ロドラッグまたは溶媒和化合物を製造する方法であって、 （ａ）式（８）のカルボン酸またはその反応性誘導体と、式（９）のピペラジ
    ン 【化５】 （式中、Ｌ1、ｎ、Ｒ4、Ｒ1'〜Ｒ3'およびＲ5'は、本明細書中の上に定義の通り
    である） とを反応させ、式（７） 【化６】 を有する化合物を形成すること、 （ｂ）保護基を全て除去すること、 （ｃ）場合により、薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物
    を形成すること、 を含む上記方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011515353A (ja) * 2008-03-19 2011-05-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロインドリノン誘導体

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
GB0215650D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
WO2004073615A2 (en) 2003-02-13 2004-09-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Deazaflavin compounds and methods of use thereof
US6916833B2 (en) 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
WO2005112922A2 (en) * 2004-04-22 2005-12-01 Samaritan Pharmaceuticals Benzamide compounds
TWI382976B (zh) 2005-10-21 2013-01-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 作為抗瘧疾劑之新穎哌
EP2001868B1 (en) 2006-03-22 2013-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2644649C (en) 2006-03-22 2014-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
KR20090042779A (ko) 2006-06-30 2009-04-30 쉐링 코포레이션 Ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 이의 사용
WO2008014216A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
US8470785B2 (en) 2006-07-28 2013-06-25 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
JP2010500341A (ja) * 2006-08-10 2010-01-07 コリア リサーチインスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー 新規の窒素原子含有ヘテロ環化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法およびそれを含む癌治療用薬学組成物
JP2010504298A (ja) * 2006-09-21 2010-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オキシンドール誘導体
CN101605798A (zh) 2006-12-14 2009-12-16 第一三共株式会社 咪唑并噻唑衍生物
EP2298778A4 (en) 2008-06-12 2011-10-05 Daiichi Sankyo Co Ltd IMIDAZOTHIAZOL DERIVATIVE WITH 4,7-DIAZASPIRO [2.5] OCTAN RING STRUCTURE
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8889688B2 (en) 2010-01-05 2014-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Piperazines as antimalarial agents
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
WO2013062923A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. MACROCYCLES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
WO2013096150A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines as hdm2 inhibitors
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CA2901920A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel acrylamide derivatives as antimalarial agents
WO2015004610A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Adamed Sp. Z O.O. 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives as inhibitors of p53-mdm2/mdm4 protein-protein interaction
CN103954601A (zh) * 2014-05-20 2014-07-30 中国科学技术大学 一种mdm2拮抗剂的检验试剂盒及其制备方法
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
CN110183348B (zh) * 2019-06-18 2022-06-03 中国医科大学 N-(3-硝基-4-烷氧基苯甲酰基)氨基酸类化合物、制备方法及其用途
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03127732A (ja) * 1989-10-13 1991-05-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤
JPH07501085A (ja) * 1992-09-03 1995-02-02 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE423858C (de) 1925-05-11 1926-01-11 Raduner & Co Akt Ges Fa Verfahren zum Appretieren von Faserstoffen
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
DE69131444T2 (de) 1990-11-30 1999-12-23 Fujirebio Inc., Tokio/Tokyo Optisch aktive 1,4-Dihydropyridinderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5411860A (en) 1992-04-07 1995-05-02 The Johns Hopkins University Amplification of human MDM2 gene in human tumors
JPH05294915A (ja) 1992-04-21 1993-11-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd タキキニン拮抗剤
JPH08502474A (ja) 1992-10-07 1996-03-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トコリティックオキシトシンレセプターアンタゴニスト
CA2189764A1 (en) 1994-05-07 1995-11-16 Gerd Schnorrenberg Neurokinine (tachykinine) antagonists
WO1995034311A1 (en) 1994-06-13 1995-12-21 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
US5770377A (en) 1994-07-20 1998-06-23 University Of Dundee Interruption of binding of MDM2 and P53 protein and therapeutic application thereof
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
KR0173034B1 (ko) 1995-04-28 1999-03-30 성재갑 선택적 트롬빈 억제제
FR2738151B1 (fr) 1995-09-04 1997-09-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Antagonistes de l'activite oncogenique de la proteine mdm2, et leur utilisation dans le traitement des cancers
ATE230389T1 (de) 1995-10-25 2003-01-15 Senju Pharma Co Angiogenese inhibitoren
GB9601724D0 (en) 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CZ315098A3 (cs) 1996-04-05 1999-04-14 Société De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.) Antagonisté alfa1-adrenergických receptorů
AU3847997A (en) * 1996-07-05 1998-02-02 Cancer Research Campaign Technology Limited Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2
ES2314305T3 (es) 1996-09-10 2009-03-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Aminoacidos modificados, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimiento para su obtencion.
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03127732A (ja) * 1989-10-13 1991-05-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤
JPH07501085A (ja) * 1992-09-03 1995-02-02 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011515353A (ja) * 2008-03-19 2011-05-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロインドリノン誘導体

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