DERIVES DE GLYCINA MIDE, LEUR PREPARATION
ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des dérivés de formule :
leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
-R1 représente :
. un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et cyano,
. une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitro) et R5 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxy (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle), cycloalkyalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6R7 dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), cyclcalkylalkyle, cycloalkyle, indanyle, phénylalkyle ou bien R6 et R7 ferment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérecyele mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatemes (O,N,S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérecyele par un cycle spiromonocyclique à 4 ou 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N),
-R2 représente un radical pyridyle, isoquinolyle, quinolyle, quinoxalinyle (ces hétérocycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, phényle ou les atomes d'halogène), alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle, tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle, alcoxycarbonylalkyle ou cyloalkyle,
-R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydr oxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H, -CH=CH-aIk,, -C(=NOH)-COOX et -S-alk-COOX
- X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical hydroxyalkylène ou hydroxyalkyle.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atones de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les radicaux acyle contiennent 2 à 4 atones de carbone.
Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de chlore, de brome ou de fluor.
Lorsque R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocyde, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, phényle, alcoxycarbcnyle ou dialkylcarbamoyle), un cycle
perhydrιoazépinyl-1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, dihydro-3,4 2H- benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2H-benzothiazine-1,4 yl-4, N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-1, perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2, aza-8 spiro [4,5] décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1, aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8, thiomorpholino (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle) ou indolinyl-1.
Les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racemiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les ccmposés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle et triflu orométhylsulfonamido peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un isocyanate de formule :
OCN-R8 (III) dans laquelle R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alooxycaibonyle, -alk-O-alk, tétxazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle et trifluométhylsulfonamido.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant
inerte tel que le tétrahydirofurarine, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 10°C et la température d'éoullition du solvant.
Les isocyanates de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par R. RICHTER et coll., The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. PATAI, part 2, Wiley New-York (1977).
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par T. WEELAND et coll., Justus Liébigs Ann. Chenu, 613,84 (1958) ou par adaptation de la méthode de GABRIEL (M.S. GlBSON et coll., Angew. Chem. Int. Ed., 7,919 (1968)) qui consiste à faire réagir une hydrazine de formule :
H2N-NHR9 (IV) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, sur un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de foemule :
Hal-R1 (VI) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), et Hal représente un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome) sur un dérivé de formule :
dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (VII) peuvent être obtenus par action d'une aminé de formule :
R2-NH2 (VllI) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur le chlorure de phtalimido-2 acétyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire comme une trialkylamine, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin, à une température voisine de 20°C.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé par application de la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Chem. Ber., 83,244 (1950).
Les dérivés de formule (V) peuvent également être obtenus par action d'une aminé de formule :
R1-NH-R2 (IX) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur le chlorure de phtalimido-2 acétyle.
Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des composés de formule (VII).
Les amines de formule (IX) sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.
En particulier, ces composés peuvent être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse) ou l'hydroxyde d'ammonium au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, un alcool ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :
R2-NH-COCF3 (XI) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule (VI).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'acétonitrile, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 10°C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (XI) peuvent être obtenus par action d'anhydride trifluoroacétique sur une aminé de formule (VIII).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que la pyridine, à une température comprise entre -25°C et 10°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule :
H2N-R10 (XIII) dans laquelle R10 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk-SO3H, -OO-COOX, -CH=CH-alk' , -C(=NOH)-COOX et -S-alk-COOX.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dimréthylformamide, un solvant chloré ou un solvant aromatique, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant.
Les anilines substituées de formule (XIII) sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation de la méthode décrite par R. SCHRÖTΕR, Methoden der Organishen Chemie, Houben Weil, Band X/1, p 360.
Les dérivés de formule (XII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (II) sur le N,N'-diimidazole carbonyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétxahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré ou un solvant aromatique, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (I) pour lesquels R
3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule :
CO
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule (XIII).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 10°C et la température d'ébullition du solvant.
Les isocyanates de formule (XIV) peuvent être obtenus par action d'une aminé de formule (IX) sur le chlorure d'isocyanatoacétyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (éther diéthylique par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), en présence d'un accepteur d'acide telle qu'une amine comme la triéthylamine, la pyridine, à une température comprise entre environ 5°C et 30°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk, tétrazolyl-5 alkyle.
tétrazolyl-5 et trifluorométhylsulfonamido peuvent également être préparés par action d'une aminé de formule (IX) sur un acide de formule:
HOOC-CH2-NH-CO-NH-R3 (XV) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment ou un dérivé réactif de cet acide.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétxahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chlproforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogènure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide).
On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre 0 et 40°C.
Les acides de formule (XV) peuvent être obtenus par action d'un isocyanate de formule (III) sur la glycine.
Cette réaction s'effectue généralement en solution aqueuse en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un
radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical carboxy, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -OD-COOH, -S-alk-COOX ou -C(=NOH)-COOH peuvent également être préparés par hydrolyse des esters correspondants.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle que la soude ou la potasse, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20°C et 40°C, ou au moyen d'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorcmethane, chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou quinolyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (II) sur un acide de formule :
HOOC-R3 (XVI) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment ou un dérivé réactif de cet acide.
Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la réaction entre les canines de formule (IX) et les acides de formule (XV).
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino afin d'éviter des réactions secondaires. Ces fonctions peuvent par exemple être bloquées sous forme de triflucrométhylacétamide puis régénérées par action de méthanol ammoniacal après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention.
Les énanticmères des composés de formule (I) contenant au moins un centre asymétrique peuvent être obtenus par dédoublement des racemiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKIE et coll., asymetrie synthesis, vol.1, Academic
Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les ccmposés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie, extraction ...
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que ces ccmposés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin et comme régulateur de l'appétit.
Ces composés ont également un effet de potentialisaticn sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques.
L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A. SAlTO et coll. (J. Neuro. Chem. , 37, 483-490 (1981 ) ) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas.
Dans ces tests, la CI50 des composés de formule (I) est généralement égale ou inférieure à 1 000 nM.
Par ailleurs, il est connu que les produits qui reconnaissent les récepteurs centraux de la CCK ont une spécificité similaire pour les récepteurs de la gastrine dans le tractus gastrointestinal (BOCK et coll., J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989) ; REYFELD et coll., Am. J. Physiol., 240, G255-266 (1981) ; BEINFELD et coll., Neuropeptides, 3, 411-427 (1983)).
Les composés de formule (I) présentent un toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris.
D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente une chaîne -CH(R4)-COR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical alcoxy et de préférence tert-butoxy, ou un reste -NR6R7 dans lequel R5 représente un radical alkyle et R7 représente un radical phényle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, R2 représente un radical quinolyle ou isoquinolyle et R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, carboxy, hydroxyiminoalkyle ou hydroxyalkyle.
Sont particulièrement intéressants les composés suivants : - [(hydroxyiminométhyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4quinolyl-1) carbonylméthyl] acétamide-(E) - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide
- acide {{N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréido}-3 benzoïque
- {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle
[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide
- [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle
- [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle
- {{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle
{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle
- acide {[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoïque
- acide {[N-tert-butoxycarbonylméthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoïque
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1
A une solution de 6,1 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 90 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à une température voisine de 0°C, 2,13 g de méthylhydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à une température voisine de 20°C puis pendant 1 heure au reflux. Après refroidissement on ajoute 100 cm3 d'eau, agite et sépare par décantation la phase aqueuse qui est réextraite par 2 fois 60 cm3 de didilorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,75 g d'[amino-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune qui est dissoute dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à cette solution, 1,9 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 2,25 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 173°C.
Le [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 11,4 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide dans 100 cm3 de tétirahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température voisine de 10°C, 2,13 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une température voisine de 20°C.On ajoute alors une solution de 9,5 g de hromoacétate de tert-butyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de
20°C puis pendant 45 minutes à une température voisine de 40°C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 0°C puis versé dans un mélange de 0°C de 150 cm3 d'eau et de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 7,8 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 154°C.
Le phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,7 g d'amino-3 pyridine dans 80 cm3 de dichlorom éthane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 5,6 g de triéthylamine puis, en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 11,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 70 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 300 cm3 d'eau. Le solide formé est séparé par filtration,lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis par 3 fois 20 cm3 d'eau et séché à l'air. La phase organique du filtrat est séparée par décantation, lavée par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le solide obtenu est réuni au précédent et l'ensemble est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 11,4 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide fendant à 229°C.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé selon la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Ber., 83,244 (1950).
EXEMPLE 2 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 9,3 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 2,9 g de méthylhydrazine et
de 2,8 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 5,6 g de [[(ιnéthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 131°C.
Le [phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétamide, mais à partir de 12,3 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamide, de 2 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 8,8 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 12,3 g de [phtalimido-2 N -(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 196°C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 5,8 g d'amino-8 quinoléine, de 4,4 g de triéthylamine et de 8,9 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamide fondant à 224°C. EXEMPLE 3
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,45 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 1,2 g de méthylhydrazine et de 1,16 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (95-5 en volumes), 0,45 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fendant à 112°C.
Le [phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétamide, mais à partir de 4,3 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamide, de 0,8 g d'une suspension
huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 3,5 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,5 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2-acétate de tert-butyle fondant à 120°C.
Le phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 2,4 g d'amino-2 pyridine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-2)-acétamide fondant à 193°C.
EXEMPLE 4
A une solution de 1,6 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 20 cm3 de rétrahydrofuranne, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,72 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chremategraphie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,85 g de [[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fendant à 170°C.
L'[amino-2 N-(isoquinolyl-8 acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'[amino-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 2,6 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 0,93 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 1,7 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les
synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 4,3 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamide, de 0,76 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 2,65 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 2,6 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide, mais à partir de 3,4 g d'amino-8 isoquinoleine, de 2,63 g de triéthylamine, et de 5,75 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamide.
EXEMPLE 5
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 3,3 g d' [amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,37 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 3,9 g de [ [ (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 lMquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 121 °C.
L' [amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l' [amino-2
N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de
5,5 g de [phtalinrddo-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,65 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi
3,3 g d' [amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide, de 1,16 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 4,7 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 5,5 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 168°C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 3,6 g d'amino-5 quinoléine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide.
EXEMPLE 6
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 1 ,95 g d' [amino-2 N -(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 0,62 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1 ,3 g de [ [ (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 188°C.
L' [amino-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l' [amino-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 3,65 g de [phtalimido-2 N-( isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,23 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 1 ,95 g d' [amino-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de
tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 6,15 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamide, de 1,07 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 3,6 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,65 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 176°C.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 3,6 g d'amino-5 isoquinoléine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 6,2 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamide. EXEMPLE 7
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 1 ,8 g d' [amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, et de 0,67 g d' isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,95 g de [ [ (méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 228°C.
L' [amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) aoétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l' [[amino-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 2,5 g de [phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, et de 0,77 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 2 g d' [amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8 acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) aoétamido]-2
acétate de tert-butyle peut être préparé d'un manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 4,9 g de phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamide, de 0,7 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 2,45 g de brcmoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 2,6 g de [phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 5 g d'amino-δ phényl-4 quinoléine, de 3,05 g de triéthylamine et de 5,4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 5 g de phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamide fondant à 200°C.
EXEMPLE 8
A une solution de 2,7 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans 40 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute à une température voisine de 20°C, une solution de 4,8 g d'[amino-2 N -(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 50 cm3 de diehloro-1,2 éthane et agite le mélange pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 2,1 g d' (hydroxy-1 éthyl)-3 aniline dans 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane et l'en chauffe au reflux du solvant pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 10°C puis additionné de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 80 cm3 de dichlorcméthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau, puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse 0,5N d'acide chlorhydrique et par 2 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chrcinatographie sur 150 g de silice
(0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,4 g d'{{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2
N-(quinolyl-6) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 200°C.
L'[amiιno-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 15 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 300 cm3 de méthanol, on ajoute 4,8 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 60 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec scus pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 10,2 g d'[amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 9 A une solution de 2,9 g d'[amino-2 N-c(hloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 1,2 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en
recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 2,1 g de {N-(chloro-5 isoquinolyl-8)[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétamido}-2 acétate de tert-butyle fendant à 160°C.
L'[amino-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,0 g de [N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 80 cm3 de méthanol, on ajoute 0,54 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,0 g d'[amino-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,8 g de N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 1,3 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors urne solution de 5,5 g de hromoacétate de tert-butyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 50 cm3 d'eau, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C, et l'on ajoute un mélange
de 500 cm3 d'acétate d'éthyle et de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 4,7 g de [N-(ch loro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 200°C.
Le N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 5,4 g d'amino-8 chloro-5 isoquinoléine et de 3 g de triéthylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 7,4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 50 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis par 5 fois 50 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 7,9 g de N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamide.
L'amino-8 chloro-5 isoquinoléine peut être préparé selon la méthode décrite par J.H.H. FRAENKEL, E. SCHRCEDER, Liebigs. Ann. Chem., 396, 53-75 (1913).
EXEMPLE 10 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 2,6 g d'[amino-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,2 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthy
le, 1,1 g de {[(méthyl-3 phényl-3) uréido]-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 132°C.
L'[amino-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, pour la préparation de l'[amino-2 N-(chlo- ro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 7,4 g de [phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,7 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 2,6 g d'[amino-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, pour la préparation du [phtalimido-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 8,7 g de phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamide, de 1,3 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodiim et de 5,1 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 7,4 g de [phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 195°C.
Le phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9 peur la préparation du phtalimido-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamide, mais à partir de 5,6 g d'amino-5 quinoxaline, de 3,9 g de triéthylamine et de 8,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 10,8 g de phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamide fondant à 261°C.
L'amino-5 quinoxaline peut être préparé selon la méthode décrite par ELATT B. C, SHARP T.M, J. Chem. Soc., 2129-2134 (1948).
EXEMPLE 11
A urne solution de 0,41 g d' (hydroxy-1 éthyl)-3 aniline dans 30 cm3 de tét rahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère
d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 3 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par ehrcmatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,60 g d'{{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phenyl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fendant à 188°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,6 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 25 cm3 d'éther diethylique anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 5°C, une solution de 2,9 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide et de 0,8 g de pyridine dans 200 cm3 d'éther diethylique anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,3 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure d'isocyanatoacétyle peut être préparé selon la méthode décrite par YOSHIO IWAKURA, KElKlCHI UNO, SANAM KANG, J. Org. Chem., 30, 1158-1161 (1965).
Le N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,4 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétamide dans 40 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 6,2 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le
mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 30 minutes puis l'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 50 cm3 d'eau et le produit insoluble est séparé par filtration puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide fondant à 169°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) triflu oroacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,2 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,25 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 1,8 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 15 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et on chauffe à reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 25 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chrcmatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (éluant : dichlorcméthane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,7 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèse ultérieures.
Le brcmo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 10,7 g de N-méthylaniline dans 65 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de -5°C, 11,1 g de triethylamine et une solution de 20,4 g de bromure de bromoacétyle dans 10 cm3 de
dichlorométhane. La suspension est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 15 cm3 de dichlorcméthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée de 100 cm3 d'éther diethylique anhydre ; le produit insoluble est séparé par filtraticn et lavé par 3 fois 15 cm3 d'éther diethylique. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 20,5 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèse ultérieures.
La txifluoroacétylamino-8 quinoléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2,9 g d'amino-8 quinoléine dans 25 cm3 de pyridine, on ajoute à une température voisine de -20°C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de -20°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 0°C et versé dans 150 cm3 d'eau refroidie à une température voisine de 0°C. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 5 fois 10 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 4,7 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine fondant à 84°C.
EXEMPLE 12 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, mais à partir de 0,37 g d'hydroxyméthyl-3 aniline et de 1,1 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,80 g d'{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-5) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fondant à 205°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) isocyanatoacétamido]-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phényl
[N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, mais à partir de 1,7 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 3,5 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-5) amino-2 acétamide et de 0,96 g de pyridine. On obtient ainsi 2,3 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) isocyanatoacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-méthyl N-phényl (quinolyl-5) amino-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 6,2 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) trifluoroacétamido]-2 acétamide dans 20 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 16 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis l'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 75 cm3 d'eau et le produit insoluble est séparé par filtration puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 3,6 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-5) amino-2 acétamide fondant à 165°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) trifluoroacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4 g de trifluoroacétylamino-5 quinoléine dans 60 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 0°C, 1,0 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 0°C. On ajoute alors une solution de 5,7 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et chauffe à reflux, sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 30 cm3 d'eau et de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 5 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 125 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans
une colonne de 3 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 6,2 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) trifluoroacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La trifluoroacétylamino-5 quinoléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2,9 g d'amino-5 quinoléine dans 25 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute à une température voisine de -20°C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de -20°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 0°C et versé dans 200 cm3 d'eau refroidie à une température voisine de 0°C. Le produit insoluble est séparé par filtration et séché à l'air. On obtient ainsi 4,7 g de trifluoroacétylamino-5 quinoléine fondant à 124°C.
EXEMPLE 13
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, mais à partir de 0,31 g d'hydroxyméthyl-3 aniline et de 1,0 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,47 g d'{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fondant à 190°C.
EXEMPLE 14 Une solution de 1,5 g d'{[(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-(isoguinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle et de 0,9 g d'alcool amino-3 benzylique dans 25 cm3 de toluène est chauffée au reflux pendant 24 heures, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 70°C. Le résidu est traité par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée par 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée
puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 70°C. Le produit obtenu est cdiranatographié sur 30 g de silice (0,063-0,200mm) contenus dans une colonne de 1,8 cm de diamètre (éluant : dichlorométhaune-méthanol (98-2 en volumes)) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 54 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 60°C. On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,17 g d'{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 153°C.
L'{[(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétami- do}-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : une solution de 2,7 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,4 g de N,N'-diimidazole carbcnyle dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est agitée pendant 24 heures à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient ainsi 1,4 g d'{[(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 130°C.
L'[amino-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,9 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de méthanol on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température de 20°C, puis on ajoute 30 cm3 d'eau. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7kPa) à 60°C, puis dilué par 100 cm3 d'eau et extrait par 2 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases sent réunies, lavées par 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 50°C. On obtient ainsi 2,7g d' [amino-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une
suspension de 8 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,73 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium. La suspension obtenue est agitée pendant 3 heures à cette température. On ajoute 4,7 g de bromacétate de tert-butyle et l'on poursuit l'agitation pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors 10 cm3 d'eau puis on verse le mélange réactionnel dans 400 cm3 d'eau. On extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sent réunies, lavées par 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 70°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 6,1 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 183°C.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 7,0 g d'amino-4 isoquinoleine dans 60 cm3 de dichlorcmethane on ajoute 4,85 g de triethylamine puis une solution de 10,9 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 70 cm3 de dichlorométhane. La suspension obtenue est agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis versée dans 600 cm3 d'eau. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. On obtient ainsi 8 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide fondant à 260°C. EXEMPLE 15
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partir de 2,9 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide et de 1,0 g d'amino-3 benzoate d'éthyle, on obtient après recristallisation dans l'isopropanol, 1,05 g de {[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréi- do}-3 benzoate d'éthyle fondant à 173°C.
EXEMPLE 16
Une solution de 0,54 g de {[N-(N-méthyl N-phényl-cartamoylméthyl) N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle dans 10 cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium, 10 cm3 de dioxanne-1,4 et 10 cm3 de tétrahydrofuranne est agitée à une température voisine de 20 °C pendant 46 heures. Le milieu réactionnel est concentré jusqu'à un volume de 10 cm3 sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 45°C. Le résidu obtenu est séparé par filtration et traité par 10 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium puis 10 cm3 d'eau. Les phases aqueuses sont réunies, lavées par 2 fois 10 αn3 d'acétate d'éthyle, acidifiées par 2 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 3 et extraites par 3 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis et lavés par 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solide est filtré, lavé par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane, remis en suspension dans 30 cm3 d'eau, filtré et rincé par 3 fois 10 cm3 d'eau. On obtient ainsi 0,26 g d'acide {[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-(quinolyl-8) carbamoyl- méthyl]-3 uréido}-3 benzoïque fondant à 180°C.
EXEMPLE 17
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 mais à partir de 2,0 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide et de 0,61 g d'alcool amino-3 benzylique, on obtient 0,13 g d'[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide fondant à 125°C.
L'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, mais à partir de 2,0 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 5,3 g de
[(quinolyl-8) amino-2 acétyl]-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. On obtient ainsi 6,6 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La [(quinolyl-8) amino-2 acétyl]-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide, mais à partir de 65 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et de 27 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide. On obtient ainsi 17 g de [(quinolyl-8) amino-2 acétyl]-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine fondant à 134°C.
Le N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 21 g de triflucroaœtylamino-8 quinoleine dans 210 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute successivement 12 g de carbonate de potassium puis une solution de 22 g de bromacétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine dans 80 cm3 de N,N-diméthylformamide. La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est alors versé dans 11 d'eau et on extrait par 3 fois 500 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 50°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 22,6 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide fondant à 132°C.
La bromacétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide, mais à partir de 40 g de tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine et de 64 g de bromure de bromoacétyle. On obtient ainsi 67 g de bromoacétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 18
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 mais à partir de 4,5 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[tétrahydro-1 ,2,3,4 quinolyl-1 )-2 oxo-2 éthyl] acétamide et 1 ,9 g d'amino-3 benzoate d'éthyle, on obtient 0,7 g de {{N-(quinolyl-8) N-[ (tétrahydro-1 ,2,3,4 quinolyl-1 )-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle fendant à 140°C.
EXEMPLE 19
Une solution de 2,7 g d'[amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,5 g de N,N'-diimidazole carbonyle dans 30 cm3 de dichloro-1,2 éthane est agitée à une température voisine de 20 °C pendant 2 heures et 30 minutes. On ajoute ensuite 1,1 g d'alcool amino-3 benzylique et on chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et dilué par 150 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 2 fois 80 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 60°C. Le résidu obtenu est chromatographié sur 90 g de silice (0,063-0,200mm) contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane-méthanol (99,5-0,5 en volumes)) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 40 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 60°C. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,65 g de {[N-tert-butoxycarbonylméthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle fondant à 200°C.
EXEMPLE 20
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 19 mais à partir de 2,7 g d' [amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 1 ,5 g de N,N'- diimidazole
carbonyle et de 1 , 1 g d'alcool amino-3 benzylique, on obtient 0,65 g d' {[ (hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 115°C.
EXEMPLE 21 En opérant comme à l'exemple 16, mais à partir de 1,0 g de {{N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle et de 18 cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium, on obtient 0,61 g d'acide {{N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1 ,2,3, 4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréido}-3 benzoïque fondant à 164°C.
EXEMPLE 22
En opérant comme à l'exemple 11, mais à partir de 2,75 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide et de 0,93 g d'amino-3 benzaldoxime, on obtient 0,76 g d' [ (hydroxyiminométhyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonylméthyl] acétamide-(E) fondant à 221°C.
L'amino-3 benzaldoxime peut être préparée selon la méthode décrite par S. Gabriel, Chem. Ber., 16, 1997 (1863). EXEMPLE 23
En opérant comme à l'exemple 16, mais à partir de 0,4 g de { [N-tert-butoxycarbonylm éthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoate de méthyle et de 5,8 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium, on obtient 0,04 g d'acide { [N-tert-butoxyca rbonylméthyl N-(quinolyl-8) car bamoyl méthyl]-3 uréido}-3 benzoïque fondant à 180°C.
Le {[N-tert-butox ycarbo nyl méthyl N-(quinolyl-8) carbamoyl méthyl]-3 uréido}-3 benzoate de méthyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation
de l'{{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide, mais à partir de 4,2 g de N-tert-butoxycarbonylméthyl isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide et de 1,9 g d'amino-3 benzoate de méthyle. On obtient ainsi 1,8 g de {[N-tert-butoxycarbonylméthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoate de méthyle fondant 96°C.
Le N-tert-butoxycarbonylméthyl isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, mais à partir de 3,2 g d'amino-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle, de 1,5 g dechlorure d'isocyanatoacétyle et de 1,0 g de pyridine. On obtient ainsi 4,4 g de N-tert-butoxycarbonylméthyl isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'amino-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, pour la préparation du N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide, mais à partir de 18,7 g de [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 53 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 3,5 g d'amino-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle fondant à 62°C.
Le [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 15 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 150 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 8,6 g de carbonate de potassium puis une solution de 12 g de bromoacétate de tert-butyle dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C puis versé dans un litre d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le solide obtenu est mis en suspension dans 30 cm3
d'oxyde de diisopropyle et le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 30 cm3 de pentane puis séché sous pression réduite (50kPa) à 25°C. On obtient ainsi 18,7 g de
[N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 98°C.
EXEMPLE 24
A une solution de 1 ,07 g de méthyl-3 aniline dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, en ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,3 g d'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide. La solution obtenue est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 1,2 g de [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide fendant à 180°C.
L'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,84 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 25 cm3 d'éther diéthylique maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 5°C, une solution de 1,8 g de [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine et de 0,48 g de pyridine dans 25 cm3 de dioxanne anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 5 αn3 de dioxanne anhydre. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,35 g d'isocyanato-2
N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 3 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 7,5 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis l'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est additionné d'un mélange de 50 cm3 d'eau et de 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 150 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,1 g de [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,4 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,6 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 3,5 g de bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et chauffe à reflux , sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 25 cm3 d'eau et de 100 αtn3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis
concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0, 200mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (96-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,0 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1 peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 11,3 g de diméthyl-3,3 pipéridine dans 65 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de -5ºC, 11,1 g de triethylamine et une solution de 20,4 g de bromure de bromoacétyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. La suspension obtenue est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 15 cm3 de dichloreméthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée de 100 cm3 d'éther diethylique anhydre ; le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 15 cm3 d'éther diethylique. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 6,5 g de bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1 sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérireures.
La trifluoroacétylamino-8 quinoléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2,9 g d'amino-8 quinoléine dans 25 cm3 de pyridine, on ajoute à une température voisine de -20°C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de -20°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 0°C et versé dans 150 cm3 d'eau refroidie à une température voisine de 0°C. Le
produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 5 fois 10 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 4,7 g de trifluoroarétylamino-8 quinoleine fondant à 84°C.
EXEMPLE 25 A une solution de 0,56 g de méthylthio-3 aniline dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 1,5 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi après recristallisaticn dans l'acetonitrile, 0,65 g de N-méthyl [[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 N-phényl-acétamide fondant à 174°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,6 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 25 cm3 d'éther diethylique anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 5°C, une solution de 2,9 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide et de 0,8 g de pyridine dans 200 cm3 d'éther diethylique anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Les filtrats sent remis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,3 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide sous forme d'urne huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,4 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8 trifluιoroacétamido]-2 acétamide dans 40 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 6,2 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le
mélange réactionnel est agité à reflux pendant 30 minutes puis l'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 50 cm3 d'eau et le produit est séparé par filtration puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide fendant à 169°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,2 g trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température voisine de 10°C, 0,25 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 1,8 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et chauffe à reflux, sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 25 cm3 d'eau et de 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi, 1,7 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 10,7 g de N-méthyl-aniline dans 65 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de -5°C, 11,1 g de triethylamine et une solution de 20,4 g de bromure de bromoacétyle dans 10 cm3 de
dichlorométhane. La suspension obtenue est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée de 100 cm3 d'éther diethylique anhydre ; le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 15 cm3 d'éther diethylique. Les filtrats sent réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 20,5 g de brommo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 26 A une solution de 0,8 g d'[amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,34 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une teπpérature voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,67 g de N-méthyl [[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-phényl acétamide fondant à 206°C.
L'[amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,3 g de N-méthyl N-phényl [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétamide dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute 0,72 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3
heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,3 g d'[amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fondant à 157°C.
Le N-méthyl N-phényl [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 5 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, en ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,72 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 5,1 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 100 cm3 de tétxahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange refroidi à une température voisine de 0°C, de 60 cm3 d'eau et de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau , séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle , 3,4 g de N-méthyl N-phényl [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétamide fondant à 208°C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,3 g d'amino-5 quinoleine dans 60 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, en ajoute 3,9 g de triethylamine puis en maintenant la température au voisinage de 20°C, urne solution de 8,1 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 60 cm3 de dichlorométhane. La suspension obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi, 9,9 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide.
EXEMPLE 27
A une solution de 1,8 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans 25 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute à une température voisine de 20°C, une solution de 3,2 g d' [amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 30 cm3 de dichloro-1,22 éthane et agite la solution obtenue pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 1,4 g de méthylthio-3 aniline dans 10 cm3 de dichloro-1,2 éthane et l'on poursuit l'agitation au reflux du solvant pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 10°C puis additionné de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 80 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sent réunies, lavées par 50 cm3 d'eau, puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse 0,5 N d'acide chlorhydrique et par 2 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous piression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 3,0 g de [[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fendant à 165°C.
EXEMPLE 28
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24, mais à partir de 4,4 g de méthyl-3 aniline et de 4 g d'isocyanato-2 N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,7 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide fendant à 227°C.
L'isocyanato-2 N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation du N-[diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide, mais à partir de 0,65 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 1,1 g de [oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] amino-8 quinoléine et de 0,34 g de pyridine. On obtient ainsi 1,4 g d'isccyanato-2 N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'[(oxo-2 pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] amino-8 quinoleine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoléine, mais à partir de 1,9 g de N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide et de 5,8 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi, 1,1 g d'[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] amino-8 quinoleine fondant à 178°C.
Le N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide, mais à partir de 2,5 g de trifluoroacétylamino-2 quinoleine, de 0,6 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 2,4 g de bromo-2 (pyrrolidinyl-1)-1 éthanone-1. On obtient ainsi 1,9 g de N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) triflutoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La bromo-2 (pyrrolidinyl-1)-1 éthanone-1 peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la paéparation de la bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone, mais à partir de 7,1 g de pyrrolidine, de 11,1 g de triethylamine et de 20,4 g de bromure de bromoacétyle. On obtient ainsi 9,1 g de bromo-2 (pyrrolidinyl-1)-1 éthanone-1 sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 29
A une solution de 0,6 g d'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétmido]-2 acétate de tert-butyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,4 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0, 2mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sent réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,37 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 165°C.
L'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivant : à une solution de 1,3 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute 0,6 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,65 g d'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,4 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,53 g d''ne
suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 2,1 g de bromoacétate de tert-butyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 16 heures à une températue voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 50 cm3 d'eau, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C, et l'on rajoute un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,4 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 213°C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,0 g d'amino-7 quinoleine dans 80 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,1 g de triethylamine puis en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 4,7 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 50 cm3 de dichlorcméthane. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis par 4 fois 50 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 3,5 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide fondant à 259°C.
L'amino-7 quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par F. LINSKER et R.L. EVANS., J. Amer. Chem. Soc., 68, 149-150 (1946). EXEMPLE 30
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 3,0 g d' [amino-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,06 g d'isocyanate de
méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,9 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 105°C.
L'[amino-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29 pour la préparation de l'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 3,3 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,2 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 3,0 g d' [amino-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 9,7 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamide, de 1,55 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 6,05 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, 3,4 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-6 acétamido]-2 acétate de tert-butyle.
Le phtalimido-2 N-(quinoly-6) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29 pour la préparation du phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide, mais à partir de 4,35 g d'amino-6 quinoleine, de 3,3 g de triethylamine et de 7,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 9,8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamide.
EXEMPLE 31
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24, mais à partir de 0,64 g de méthyl-3 aniline et de 2,5 g d'isocyanato-2 N-[tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 1,6 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8)
acétamide fondant à 187°C.
L'isccyanato-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinoly-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de l'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide, mais à partir de 0,85 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 1,9 g de [(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine et de 0,48 g de pyridine. On obtient ainsi 2,6 g d'isocyanato-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La [(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoléine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-6 quinoleine, mais à partir de 2,8 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide et de 6,7 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 2,0 g de [(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine fondant à 128°C.
Le N-(quinoly-8) N-[(tétrahydro-1,2,,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation du N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide, mais à partir de 2,4 g de trifluoroarétylamino-8 quinoléine, de 0,6 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 3,75 g de bromo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-1 éthanone-1. On obtient ainsi 2,8 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 qudnolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La bremo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) éthanone peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1, mais à partir de 13,3 g de tétrahydro-1,2,3,4
quinoléine, de 11,1 g de triethylamine et de 20,4 g de bromure de bromoacétyle. On obtient ainsi 20,3 g de bromo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-1 éthanone-1 sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 32
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24, mais à partir de 0,43 g de méthyl-3 aniline et de 1,5 g d'isocyanato-2 N-(pipéridino-2 oxo-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,8 g de [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(piperidino-2 oxo-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide fondant à 183°C.
L'isocyanato-2 N-(pipéridino-2 oxo-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de l'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide, mais à partir de 0,75 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 1,4 g de (pipêridino-2 oxo-2 éthyl) amino-8 quinoleine et de 0,42 g de pyridine. On obtient ainsi 1,5 g d'isocyanato-2 N-(pipéridino-2 oxo-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La (pipéridino-2 oxo-2 éthyl) amino-8 quinoleine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine, mais à partir de 2,55 g de N-[(pipéridino-2 oxo-2 éthyl)] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide et de 7,0 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,5 g de (pipéridino-2 oxo-2 éthyl) amino-8 quinoléine fondant à 135°C.
Le N-[(pipéridino-2 oxo-2 éthyl)] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation du N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide, mais à partir de 2,4 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine, de 0,6 g
d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 3,1 g de bromo-2 pipéridino-1 éthanone-1. On obtient ainsi 2,55 g de N-[(pipéridino-2 oxo-2 éthyl)] N-(quinolyl-8) txifluoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La bromo-2 pipéridino-1 éthanone-1 peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1, nais à partir de 8,5 g de pipéridine, de 11,1 g de triethylamine et de 20,4 g de bromure de bromoacétyle. On obtient ainsi 7 g de bromo-2 pipéridino-1 éthanone-1 sous forme d'une huile.
EXEMPLE 33
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,25 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 0,75 g d'hydrate d'hydrazine et de 0,68 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit brut obtenu est chromatographié sur 25 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre (éluant : dicMorométhane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 48 à 97 sont réunies et concentrées à sec sous presssion réduite (2,7kPa) à 50°C. On obtient, après recristallisation dans l'éther de pétrole, 1,35 g de {[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 100°C.
Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 1,3 g de N-(isoquinolyl-4) phtalimido-2 acétamide, de 0,24 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 0,78 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, 0,85 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une résine utilisée telle quelle dans les synthèses
ultérieures.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 1,45 g d'amino-4 isoquinoleine, de 1,0 g de triethylamine et de 2,25 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 1,6 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide fondant au dessus de 260°C.
EXEMPLE 34 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 , mais à partir de 4,45 g d' [amino-2 N-(quin olyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,37 g d' isocyanate de méthαxy-3 phényle, on obtient 1 ,6 g de {[ (méthoxy-3 phényl ) -3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fendant à 149°C.
EXEMPLE 35
A une solution de 1,1 g de méthyl-3 aniline dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 3,5 g de N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une teπpérature voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 2,2 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-benzyl-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 117°C.
Le N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1 ,2 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 50 cm3 d'éther diethylique anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 10°C, une solution de 2,21 g de bεnzylamino-2 acétate de tert-butyle et de 0,8 g de pyridine dans
25 cm3 d'éther diethylique anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 15 cm3 d'éther diethylique anhydre. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,5 g de N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le benzylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 21,4 g de benzylamine dans 200 cm3 d'acetonitrile, on ajoute 19,5 g de bromocétate de tert-butyle. La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 20 cm3 d'acetonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 KPa) à 40°C. On obtient ainsi 44,7 g de benzylamino-2 acétate de tertbutyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure d'isocyanatoacétyle peut être préparé selon la méthode décrite par YOSHIO IWAKURA, KEIKICHIUNO et SANAM KANG, J. Org. Chem., 30, 1158 (1965).
EXEMPLE 36
A une solution de 6 g de [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de méthanol on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,17 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec
sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne et on ajoute à cette solution 1,89 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est purifié par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le pjroduit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,7 g de [[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 120°C.
Le [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,2 g de (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon, en ajoute 2,15 g de triethylamine puis goutte à goutte, à une température de 20°C, une solution de 4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 20 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pxressicn réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisatiαn dans l'oxyde de diisopropyle, 6 g de [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fendant à 131°C.
Le (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 6,1 g de phényl-1 éthylamine dans 60 cm3 d'acetonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 2,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g de hromoacetate de tert-butyle. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures puis
refroidi à une température voisine de 20°C. L'insoluble est séparé par filtration et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 5,5 g de (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 37
A une suspension de 2,6 g d'acide [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétique dans 230 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2 g d'iscpropylamino-2 acétate de tert-butyle. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation jusqu'au reflux du solvant. On ajoute alors, goutte à goutte, en maintenant le reflux, 2,12 g de chlorure de sulfinyle. L'addition terminée, on poursuit le chauffage à reflux pendant 10 minutes puis le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 10°C et versé dans une solution de 15 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 300 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est purifié par chronatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sent réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,8 g de [[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-isopropyl-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 143°C.
L'isopropylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,4 g d'isopropylamine dans 60 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 7,3 g de bromoacétate de
tert-butyle. La solution obtenue est agitée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 30 cm3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 150 cm3 de dichlorométhane et la solution est lavée par 4 fois 15 cπβ d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 4,1 g d'isopropylamino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilissée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'acide [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,5 g de glycine et de 8,4 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 250 cm3 d'eau, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 13,3 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau puis par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les filtrats sont réunis, la phase aqueuse est séparée par décantation et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorydrique 5N jusqu'à un pH voisin de 1. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau puis par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle et séché à l'air. On obtient ainsi 16,3 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique fondant à 225°C. EXEMPLE 38
A une solution de 8 g d' [amino-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de tétxahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,6 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 400 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate
d'éthyle (75-25 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 3,4 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 156°C.
L'amino-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8,9 g de [N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute 3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 400 cm3 d'éther diethylique et le produit insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 8 g d'[amino-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 14,9 g de N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 2,4 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 9,75 g de hromoacétate de tert-butyle dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange refroidi à une température voisine de 0°C, de 80 cm3 d'eau et de 800 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 80 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 20 g de
[N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,15 g de naphtylamine-1 dans 100 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 5,56 g de triethylamine puis en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 11,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 75 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 75 cm3 d'eau. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 15 cm3 de dichlorométhane puis par 3 fois 30 cm3 d'eau et séché à l'air. La phase organique du filtrat est séparée par décantation, lavée par 2 fois 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le solide obtenu est réuni au précédent. On obtient ainsi 16 g de N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamide.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé selon la méthode décidée par W. GRASSMANN et Coll., Ber., 83, 244 (1950).
EXEMPLE 39
A une solution de 8,9 g de [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) aoétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 0°C, 2,8 g de méthylhydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à une température voisine de 20°C puis pendant 1 heure au reflux. Après refroidissement, en ajoute 100 cm3 d'eau, agite et sépare par décantation la phase aqueuse qui est réextraite par 2 fois 80 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à cette solution 2,7 g
d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 20°C et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 9 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur 250 g de silice (0,063-0,2 nm) contenus dans une colonne de 4 an de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu est paurifié par une seconde chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclchexane acétate d'éthyle (60-40 en voluimes)] en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après deux recristallisations successives dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 2 g de [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N,N-bis(tert-butoxycarbonylméthyl) acétamide fondant à 119°C.
Le [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,9 g de glycinate de tert-butyle dans 40 cm3 d'acétonitrile maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis en maintenant la température aux environs de 20°C, une solution de 5,85 g de bromoacétate de tert-butyle dans 80 cm3 d'acétcnitrile. Le mélange réacticnnel est agité pendant 2 neutres à une tenpérature voisine de 20°C puis pendant 1 heure à une température de 40 °C. Le pxroduit est séparé par filtration et lavé par 15 cm3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, le produit insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 120 cm3 de dichloro-1,2 éthane et à la solution ainsi obtenue on ajoute 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis en maintenant
la température au voisinage de 20°C, une solution de 6,7 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 20 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La suspension obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées par sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2, 7 kPa) à 40°C. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 8,9 g de [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 150°C.
EXEMPLE 40
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 mais à partir de 6,4 g d' [amino-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 2,26 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l' oxyde de diisopropyle, 3,8 g de [ [ (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 146°C.
L' [amino-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle, décrite à l'exemple 38 pour la préparation de l' [amino-2 N-(naphtyl-1 ) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 7,9 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido] -2 acétate de tert-butyle et de 2,7 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 6,5 g d' [amino-2 N-(tétrahydro- 1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 pour la préparation du [N-(naphtyl-1 ) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle,
mais à partir de 10 g de phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamide, de 1,6 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 6,05 g de bromoacétate de tert- butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 9 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 144°C.
Le phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 pour la préparation du N-(naphtyl-l) p-htalimido-2 acétamide, mais à partir de 5,9 g de tétrahydro-1,2,3,4 naphtylamine-5, de 4,4 g de triethylamine et de 9,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 13 g de phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamide.
EXEMPLE 41 A une solution de 5,5 g de (N-cyclopropyl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle dans 80 cm3 de méthanol on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à cette température. L'insoluble formé est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 20 cm3 d'éther diethylique puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée d'un mélange de 40 cm3 d'eau et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sent réunies, lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,2 g d' (amino-2 N-cyclopropyl-acétamido)-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune qui est dissoute dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à cette solution , 1,9 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 20°C et concentre à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient
ainsi après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 2,0 g de N-cyclopropyl [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétamido-2 acétate de tert-butyle fondant à 128°C.
Le (N-cyclopropyl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,1 g de cyclopropylamino-2 acétate de tert-butyle dans 50 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,9 g de triethylamine puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, une solution de 5,4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 50 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 5,5 g de (N-cyclopropyl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle fondant à 167°C.
Le cyclopropylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,9 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 d'acétonitrile on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis une solution de 4,9 g de hromoacetate de tert-butyle dans 50 cm3 d'acétcnitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures puis refroidi à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile et les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée d'un mélange de 50 cm3 d'eau et de 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 4,1 g de
cyclopropylamino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 42
A une solution de 7,6 g d'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 napthyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 3,1 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 450 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 5 an de diamètre (éluant : acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,7 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 144°C.
L'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 9,5 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute 3,2 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est traité par 200 cm3 d'éther diethylique puis le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 6,8 g d'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate dde tert-butyle peut être préparé de la
manière suivante : à une solution de 7,2 g de (tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) amino-2 acétate de tert-butyle dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20°C on ajoute 3,4 g de triethylamine puis, une solution de 6,8 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 60 cm3 de dichlcro-1,2 éthane. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 150 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis coneentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisaton dans l'acétate d'éthyle, 10,1 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 176°C.
Le (tétrahydro-1,2,3,4 napthyl-1) amino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 14,2 g de (tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) amine dans 100 cm3 d'acétonitrile on ajoute, à une température voisine de 20°C, 4,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis une solution de 9,8 g de bromoacétate de tert-butyle dans 50 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures puis refroidi à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est purifié par chromatographie sur 700 g de silice (0,063-0,200mm) contenus dans une colonne de 5cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)]en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 7,3 g de (tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) amino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 43
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 35, mais à partir de 0,54 g de méthyl-3 aniline et de 1,5 g de N-cyclohexyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,53 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(cyclchexyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 73°C.
Le N-(isocyanatoacétyl) N-cyclohexyl glycinate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 35 pour la préparation du N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle, mais à partir de 1,2 g de chloruire d'isocyanatoacétyle, de 2,13 g de cyclohexylamino-2 acétate de tert-butyle et de 0,8 g de pyridine. On obtient ainsi 1,5 g de N-(isocyanatoacétyl) N-cyclohexyl glycinate de tert-butyle fendant à 135°C.
Le cyclchexylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 19,8 g de cyclohexylamine dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 19,5 g de bremoacétate de tert-butyle. La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 30 cm3 d'acétonitrile puis les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 350 g de silice (0,063-0,200mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 11,8 g de cyclohexylamino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPlE 44
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple
11, mais à partir de 0,5 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide et de 0,16 g de méthyl-3 aniline. On obtient, après recristallisatiαn dans l'acetonitrile, 0,25 g de {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fendant à 206°C.
La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement cαrpatible, pouvant être inerte ou pΛysiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Come compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des supensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouil
lants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incxirporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au noient de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglyools.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions, des collyres, des collutoires, des gouttes nasales ou des aérosols.
En thérapeutique humaine, les ccmposés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des cesordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon
l' invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- {[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4)
acétamido}-2 acétate de tert-butyle ................................ 50 mg
- lactose ..................................................................................... 104 mg
- cellulose ................................................................................... 40 mg
- polyvidone .................................................................................. 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ................................................. 22 mg
- talc ............................................................................................. 10 mg
- stéarate de magnésium ............................................................ 2 mg
- silice colloïdale ........................................................................ 2 mg
- mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde
de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE B
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- {{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle ............................... 50 mg
-cellulose ...................................................................................... 18 mg
- lactose ......................................................................................... 55 mg
- silice colloïdale......................................................................... 1 mg - carboxymêthylamidon sodique....................................................10 mg
-talc.............................................................................................. 10 mg
- stéarate de magnésium ............................................................ 1 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- [(hydroxyiminométhyl-3 phényl)-3 uιréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonylméthyl] acétamide-(E) ........................................................................... 10 mg
- acide benzoïque ........................................................................... 80 mg - alcool benzylique ............................................................. 0,06 cm3
- benzoate de sodium ........................................................... 80 mg
- éthanol à 95 % ........................................................................ 0,4 cm3
- hydroxyde de sodium ............................................................ 24 mg
- propylène glyool .............................................................. 1,6 cm3 - eau ..................................................................................... q.s.p. 4 cm3