TW201738238A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於某些新穎化合物。特定而言，本發明係關於式(I)化合物：□(I) 及其鹽。本發明化合物係激酶活性、具體而言PI3激酶活性之抑制劑。

Description

化合物
本發明係關於為激酶活性抑制劑之化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物或組合物於治療多種病症之用途。更特定而言，本發明化合物係磷酸肌醇3’OH激酶家族(下文稱為PI3激酶) (例如PI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβ及/或PI3Kγ)之活性或功能之抑制劑。
細胞膜代表一大類可參與多個信號轉導路徑之第二傳訊者。關於磷脂信號傳導路徑中效應物酶之功能及調控，I類PI3激酶(例如PI3Kδ)自膜磷脂層生成第二傳訊者。I類PI3K將膜磷脂PI(4,5)P2 轉化成PI(3,4,5)P3 ，其用作第二傳訊者。PI及PI(4)P亦為PI3K之受質且可分別磷酸化並轉化成PI3P及PI(3,4)P2 。另外，該等磷酸肌醇可藉由5’特異性及3’特異性磷酸酶轉化成其他磷酸肌醇。因此，PI3K酶活性可直接或間接生成兩個用作細胞內信號轉導路徑中之第二傳訊者之3’-磷酸肌醇亞型(Vanhaesebroeck等人，Trends Biochem. Sci. 22(7)，第267-72頁(1997)；Leslie等人，Chem. Rev. 101(8)，第2365-80頁(2001)；Katso等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17，第615-75頁(2001)；及Toker，Cell. Mol. Life Sci. 59(5)，第761-79頁(2002))。迄今為止，業內已鑑別出8種哺乳動物PI3K，其基於序列同源性、結構、結合伴侶、活化模式及受質偏好分為三個主要類別(I、II及III)。在活體外，I類PI3K可使磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯肌醇-4-磷酸(PI4P)及磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PI(4,5)P2 )磷酸化以分別產生磷脂醯肌醇-3-磷酸(PI3P)、磷脂醯肌醇-3,4-二磷酸(PI(3,4)P2 及磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(PI(3,4,5)P3 。II類PI3K可使PI及PI4P磷酸化。III類PI3K僅可使PI磷酸化(Vanhaesebroeck等人(1997)，參見上文；Vanhaesebroeck等人，Exp. Cell Res. 253(1)，第239-54頁(1999)；及Leslie等人(2001)，參見上文)。 I類PI3K係由p110催化亞單位及調控亞單位組成之異二聚體，且該家族基於調控伴侶及調控機制進一步分為Ia類及Ib類酶。Ia類酶係由三個不同的催化亞單位(p110α、p110β及p110δ)與五個不同的調控亞單位(p85α、p55α、p50α、p85β及p55γ)之二聚物組成，其中所有催化亞單位能夠與所有調控亞單位相互作用以形成多種異二聚體。Ia類PI3K通常經由調控亞單位SH2結構域與活化受體或銜接蛋白(例如IRS-1)之特定磷酸-酪胺酸殘基之相互作用因應受體酪胺酸激酶之生長因子刺激而活化。小GTPase (ras作為實例)亦結合受體酪胺酸激酶活化參與PI3K之活化。p110α及p110β二者在所有細胞類型中組成性表現，而p110δ表現更限於白血球群體及一些上皮細胞。相比之下，單一Ib類酶係由與p101調控亞單位相互作用之p110γ催化亞單位組成。此外，Ib類酶因應G-蛋白偶聯受體(GPCR)系統而活化且其表現似乎限於白血球。方案A：PI(4,5)P2 轉化成PI(3,4,5)P3 如上文方案A中所圖解說明，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)使肌醇環之第三個碳之羥基磷酸化。生成PtdIns(3,4,5)P3 、PtdIns(3,4)P2 及PtdIns(3)P之磷酸肌醇之磷酸化產生多個信號轉導路徑之第二傳訊者，該等信號轉導路徑包括為細胞增殖、細胞分化、細胞生長、細胞大小、細胞存活、細胞凋亡、黏附、細胞運動性、細胞遷移、趨化作用、侵入、細胞骨架重排、細胞形狀變化、囊泡運輸及代謝路徑所需之彼等(Katso等人(2001)，參見上文；及Stein等人，Mol. Med. Today 6(9)，第347-57頁(2000))。 負責生成該等磷酸化信號傳導產物之PI3激酶之活性最初經鑑別與病毒癌蛋白及使磷脂醯肌醇(PI)及其磷酸化衍生物在肌醇環之3’-羥基處磷酸化的生長因子受體酪胺酸激酶相關(Panayotou等人，Trends Cell Biol. 2，第358-60頁(1992))。然而，更多最新生物化學研究已揭露，I類PI3激酶(例如IA類同種型PI3Kδ)係雙特異性激酶，此意指其展示脂質激酶(使磷酸肌醇磷酸化)以及蛋白激酶活性二者，已顯示其能夠使其他蛋白質磷酸化作為受質，包括自磷酸化作為分子內調控機制(Vanhaesebroeck等人，EMBO J. 18(5)，第1292-302頁(1999))。PI3K起關鍵作用之細胞過程包括細胞凋亡之抑制、肌動蛋白骨架之重組、心肌細胞生長、胰島素對肝醣合酶之刺激、TNFα介導之嗜中性球啟動及超氧化物生成以及白血球至內皮細胞之遷移及黏附。 人們認為PI3激酶活化參與眾多個細胞反應，包括細胞生長、分化及細胞凋亡(Parker, Current Biology 5(6)，第577-79頁(1995)；及Yao等人，Science 267(5206)，第2003-06頁(1995))。PI3激酶似乎參與白血球活化之多個態樣。已顯示p85相關之PI3激酶在物理上與CD28之細胞質結構域締合，CD28係T細胞因應抗原之活化之重要共刺激分子(Pagès等人，Nature 369，第327-29頁(1994)；及Rudd, Immunity 4，第527-34頁(1996))。藉助CD28活化T細胞會減小藉由抗原活化之臨限值且增加增殖反應之量級及持續時間。該等效應與多個基因(包括介白素-2 (IL2)，其係重要的T細胞生長因子)之轉錄增加相關(Fraser等人，Science 251(4991)，第313-16頁(1991))。 PI3Kg已鑑別為G β-γ依賴性JNK活性調控之調介劑，且G β-γ係異三聚體G蛋白之亞單位(Lopez-Ilasaca等人，J. Biol. Chem. 273(5)，第2505-8頁(1998))。最近，(Laffargue等人，Immunity 16(3)，第441-51頁(2002))已闡述，PI3Kg經由多個G(i)-偶聯受體中繼發炎信號，且係肥胖細胞功能、刺激(在白血球背景下)及免疫學(包括例如細胞介素、趨化介素、腺苷、抗體、整聯蛋白、聚集因子、生長因子、病毒或激素)之關鍵(Lawlor等人，J. Cell Sci. 114 (Pt 16)，第2903-10頁(2001)；Laffargue等人(2002)參見上文；及Stephens等人，Curr. Opinion Cell Biol. 14(2)，第203-13頁(2002))。 特異性針對酶家族之個別成員之抑制劑提供用於解密每一酶之功能之寶貴工具。業內已廣泛使用兩種化合物LY294002及渥曼青黴素(wortmannin) (下文)作為PI3激酶抑制劑。該等化合物為非特異性PI3K抑制劑，此乃因其無法區分I類PI3激酶之四個成員。舉例而言，針對各種I類PI3激酶中每一者之渥曼青黴素之IC50 值介於1-10 nM範圍內。類似地，針對該等PI3激酶中每一者之LY294002之IC50 值為約15-20 μM (Fruman等人，Ann. Rev. Biochem. 67，第481-507頁(1998))，亦針對CK2蛋白激酶為5-10 μM且對磷脂酶有一定抑制活性。渥曼青黴素係藉由共價結合至PI3K之催化結構域來不可逆地抑制此酶活性之真菌代謝物。渥曼青黴素對PI3K活性之抑制會消除對細胞外因子之後續細胞反應。舉例而言，嗜中性球藉由刺激PI3K並合成PtdIns (3, 4, 5)P3 來因應趨化介素fMet-Leu-Phe (fMLP)。此合成與參與侵入性微生物之嗜中性球破壞之呼吸爆發的活化相關聯。用渥曼青黴素處理嗜中性球會預防fMLP誘導之呼吸爆發反應(Thelen等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91，第4960-64頁(1994))。實際上，使用渥曼青黴素之該等實驗以及其他實驗證據顯示，造血譜系細胞、尤其嗜中性球、單核球及其他類型之白血球中之PI3K活性參與許多與急性及慢性發炎相關之非記憶免疫反應。LY294002 渥曼青黴素 基於使用渥曼青黴素之研究表明，PI3激酶功能亦為經由G蛋白偶聯受體之白血球信號傳導之一些態樣所必需(Thelen等人(1994)，參見上文)。此外，已顯示，渥曼青黴素及LY294002阻斷嗜中性球遷移及超氧化物釋放。 現應充分理解，致癌基因及腫瘤抑制基因之去調控有助於形成惡性腫瘤，例如藉助增加的細胞生長及增殖或增加的細胞存活。現亦已知，由PI3K家族調介之信號傳導路徑在多個細胞過程(包括增殖及存活)中具有關鍵作用，且等路徑之去調控係廣譜人類癌症及其他疾病之病因因素(Katso等人，Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17，第615-675頁；及Foster等人，J. Cell Science (2003) 116(15)，第3037-3040頁)。PI3K效應物蛋白經由與PtdIns(3,4,5)P3特異性相互作用之保守普列克受質蛋白(Pleckstrin)同源性(PH)結構域易位至質膜來起始信號傳導路徑及網絡(Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem. (2001) 70，第535-602頁)。經由PtdIns(3,4,5)P3及PH結構域之效應物蛋白信號傳導包括絲胺酸/蘇胺酸(Ser/Thr)激酶、酪胺酸激酶、Rac或Arf GEF (鳥嘌呤核苷酸交換因子)及Arf GAP (GTPase活化蛋白)。 在B細胞及T細胞中，PI3K經由活化Tec蛋白質酪胺酸激酶家族而具有重要作用，該等蛋白質酪胺酸激酶包括B細胞中之布魯頓酪胺酸激酶(BTK)及T細胞中之介白素-2誘導型T細胞激酶(ITK)。在PI3K活化後，BTK或ITK易位至質膜，其中其隨後被Src激酶磷酸化。活化ITK之一個主要靶標係磷脂酶C-γ (PLCγ1)，其使PtdIns(4,5)P2水解成Ins(3,4,5)P3且引起細胞內鈣含量及二醯基甘油(DAG)增加，此可活化經活化T細胞中之蛋白激酶C。 與IA類p110α及p110β不同，p110δ以組織限制性方式來表現。其在淋巴球及淋巴組織中之高表現量表明在免疫系統中之PI3K介導之信號傳導中之作用。p110δ激酶失活敲入小鼠亦能存活且其表型限於免疫信號傳導之缺陷(Okkenhaug等人，Science (2002) 297，第1031-4頁)。該等轉基因小鼠已提供對PI3Kδ在B細胞及T細胞信號傳導中之功能之理解。具體而言，p110δ為CD28及/或T細胞受體(TCR)信號傳導下游之PtdIns(3,4,5)P3形成所必需。TCR下游之PI3K信號傳導之關鍵效應係活化Akt，其使抗細胞凋亡因子以及多種轉錄因子磷酸化用於細胞介素產生。因此，含有無活性p110δ之T細胞具有增殖及Th1及Th2細胞介素分泌缺陷。藉助CD28活化T細胞會減小藉由抗原之TCR活化之臨限值且增加增殖反應之量級及持續時間 該等效應係由多個基因(包括IL2，其係重要的T細胞生長因子)之PI3Kδ依賴性轉錄增加來調介。 因此，預期PI3K抑制劑經由其在調節T細胞介導之與呼吸疾病(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)相關之發炎反應方面之作用來提供治療益處。另外，指示T細胞定向療法可提供皮質類固醇節約性質(Alexander等人，Lancet (1992) 339，第324-8頁)，此表明其可提供可單獨或與吸入性或經口糖皮質類固醇組合用於呼吸疾病中之療法。PI3K抑制劑亦可與其他習用療法(例如長效β-激動劑(LABA)或白三烯拮抗劑)一起用於氣喘中。 在血管系統中，PI3Kδ係由內皮細胞表現且藉由調節該等細胞因應TNFα之前黏附狀態來參與嗜中性球運輸(Puri等人，Blood (2004) 103(9)，第3448-56頁。)。PI3Kδ在TNFα誘導之內皮細胞信號傳導中之作用係藉由藥理學抑制Akt磷酸化及PDK1活性來展示。另外，PI3Kδ經由VEGF路徑參與血管通透性及氣道組織水腫(Lee等人，J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2)，第403-9頁)。該等觀察表明PI3Kδ抑制在氣喘中藉由合併減少與氣喘相關之白血球外滲及血管通透性達成之額外益處。另外，PI3Kδ活性為肥胖細胞在活體外及活體內二者中之功能所必需(Ali等人，Nature (2004) 431，第1007-11頁；及Ali等人，J. Immunol. (2008) 180(4)，第2538-44頁)，此進一步表明PI3K抑制應具有針對過敏性適應症(例如氣喘、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎)之治療益處。 業內亦已充分確立PI3Kδ在B細胞增殖、抗體分泌、B細胞抗原及IL-4受體信號傳導、B細胞抗原呈遞功能中之作用(Okkenhaug等人(2002)，參見上文；Al-Alwan等人，J. Immunol. (2007) 178(4)，第2328-35頁；及Bilancio等人，Blood (2006) 107(2)，第642-50頁)，且指示在自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡(SLE))中之作用。因此，PI3K抑制劑亦可具有針對該等適應症之益處。 藥理學抑制PI3Kδ會抑制ICAM包覆之瓊脂醣基質整聯蛋白依賴性偏置系統上之fMLP依賴性嗜中性球趨化作用(Sadhu等人，J. Immunol. (2003) 170(5)，第2647-54頁。)。抑制PI3Kδ會調控嗜中性球活化、黏附及遷移且不影響嗜中性球介導之吞噬作用及對金黃色葡萄球菌之殺菌活性(Sadhu等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4)，第764-9頁)。總之，數據表明，PI3Kδ抑制不應總體上抑制為先天免疫防禦所必需之嗜中性球功能。PI3Kδ在嗜中性球中之作用為治療涉及組織重塑之發炎性疾病(例如COPD或類風濕性關節炎)提供其他機會。 PI3Kδ抑制亦可產生癌症免疫療法。舉例而言，PI3Kδ在使其能夠擴增之調控T細胞(Treg)中具有關鍵信號傳導作用(Patton等人，PLoS One. 2011;6(3):e17359)。Treg之活化係允許癌細胞建立免疫耐受性且避開免疫監督之關鍵過程中之一者。PI3Kδ抑制劑可起作用之癌症免疫性之另一態樣係上調PD-L1 (程式性細胞死亡1配體1)之表現，如經培養氣道上皮細胞中已顯示(Kan-O等人，Biochem Biophys Res Commun. 2013;435(2):195-201)。在多個細胞類型(例如T及B淋巴球、NK及DC細胞或上皮細胞)上表現之PD-L1參與T細胞依賴性免疫性之抑制，例如細胞毒性CD8 T細胞之活化。靶向PD-L1之中和抗體當前正作為癌症免疫治療劑進行研發。因此，PI3Kδ抑制可提供增強抗腫瘤反應之新穎方式。類似原理亦可應用於抗感染免疫性，其中已知Treg與CD8之平衡在免疫反應(例如病毒性感染)之結果中起重要作用。 中樞神經系統(CNS)亦富含PI3Kδ表現(Eickholt等人，PLoS One 2007 11;2(9):e869)。最新報導進一步揭開在具有精神分裂症暗示之CNS中PI3Kδ與神經調節素NRG-1及ErbB4受體之間之關聯(Law等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(30):12165-70)。先前已知，增加的含有細胞質部分Cyt1之ErbB4剪接變體表現可導致PI3K路徑活化以及增加的精神分裂症風險。Law等人之公開案指示，在遺傳上與Cyt1相關之精神分裂症優先偶合至PI3Kδ同種型。此外，PI3Kδ選擇性抑制劑IC87114在小鼠安非他命誘導之精神病模型中顯示顯著效能(Law等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(30):12165-70)。因此，PI3Kδ抑制劑可形成新精神分裂症治療方式之基礎。 另外，業內亦充分證實，IA類PI3K酶亦直接或間接有助於眾多種人類癌症中之腫瘤形成(Vivanco及Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7)，第489-501頁)。舉例而言，抑制PI3Kδ可對治療諸如急性骨髓樣白血病等惡性血液學病症具有治療作用(Billottet等人，Oncogene (2006) 25(50)，第6648-59頁)。此外，活化p110α (PIK3CA基因)內之突變與多種其他腫瘤(例如結腸以及乳房及肺之彼等)相關(Samuels等人，Science (2004) 304(5670)，第554頁)。 亦已顯示，PI3K參與確立疼痛性發炎性病況中之中樞敏化(Pezet等人，The J. of Neuroscience (2008) 28 (16)，第4261-4270頁)。 眾多種反轉錄病毒及基於DNA之病毒活化PI3K路徑作為預防病毒性感染期間之宿主細胞死亡並最終將宿主細胞合成機構用於其複製之方式(Vogt等人，Virology 344(1)，第131-8頁(2006)；及Buchkovich等人，Nat. Rev. Microbiol. 6(4)，第265-75頁(2008))。因此，除更多確立的溶瘤及抗發炎指徵外，PI3K抑制劑可具有抗病毒性質。該等抗病毒效應增加病毒誘導之發炎加劇中令人感興趣之前景。舉例而言，普通冷人類鼻病毒(HRV)負責超過50%之呼吸道感染，但該等感染之併發症在某些群體中可較為顯著。在諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸疾病中尤其如此。上皮細胞之鼻病毒感染引起PI3K依賴性細胞介素及趨化介素分泌(Newcomb等人，J. Biol. Chem. (2005) 280(44)，第36952頁)。此發炎反應與感染期間之呼吸症狀惡化相關聯。因此，PI3K抑制劑可抑制針對原本良性之病毒之過度免疫反應。大多數HRV株藉由以下方式來感染支氣管上皮細胞：首先結合至ICAM-1受體。然後藉由胞吞作用進一步納入HRV-ICAM-1複合物，且已顯示此事件需要PI3K活性(Lau等人，J. Immunol. (2008) 180(2)第870-880頁). 因此，PI3K抑制劑亦可藉由抑制病毒進入宿主細胞中來阻斷病毒性感染。 PI3K抑制劑可用於減輕其他類型之呼吸感染，包括真菌感染麴菌病(Bonifazi等人，Mucosal Immunol. (2010) 3(2)，第193-205頁)。另外，PI3Kδ缺失小鼠對原生動物寄生蟲碩大利什曼原蟲(Leishmania major)感染(Liu等人，J. Immunol. (2009) 183(3)，第1921-1933頁)或細胞內細菌李氏菌屬(Listeria)感染(Pearce等人，J. Immunol. (2015) 195(7)，第3206-17頁)更具抗性。鑒於對病毒性感染之效應，該等報導表明PI3K抑制劑可用於治療眾多種感染。 公開報導指出，PI3Kδ抑制劑在預防普通氣道細菌性病原體肺炎鏈球菌(S. Pneumoniae )感染方面具有潛在益處(Fallah等人，Mech. Ageing Dev. 2011;132(6-7): 274-86)。在此報導中顯示，PI3Kδ減少老人中引起有效地針對肺炎鏈球菌之抗體反應所需之巨噬細胞源細胞介素。因此，PI3Kδ抑制劑之抗細菌益處可用於治療細菌性呼吸道感染以及呼吸病況及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之細菌性加劇及肺炎。 亦已顯示，PI3K抑制促進調控T細胞分化(Sauer等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2008) 105(22)，第7797-7802頁)，此表明PI3K抑制劑可藉由誘導針對自體抗原或過敏原之免疫耐受性用於治療自體免疫或過敏性適應症之目的。PI3Kδ同種型亦與吸煙誘導之糖皮質激素不敏感相關(Marwick等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7)，第542-548頁)。此觀察表明，原本對皮質類固醇有較差反應之COPD患者可受益於PI3K抑制劑與皮質類固醇之組合。 PI3K亦參與其他呼吸病況，例如特發性肺纖維化(IPF)。IPF係具有進行性肺功能下降及因呼吸衰竭所致增加的死亡率之纖維變性疾病。在IPF中，循環纖維細胞經由趨化介素受體CXCR4定向至肺。PI3K為CXCR4之信號傳導及表現所必需(Mehrad等人，Int. J. Biochem. and Cell Biol. (2009) 41，第1708-1718頁)。因此，藉由減少CXCR4表現並阻斷其效應物功能，PI3K抑制劑應抑制纖維細胞招募至肺，且因此減慢基於IPF (具有高度迫切的需求之疾病)之纖維變性過程。 業內已嘗試製備抑制PI3激酶活性之化合物且業內已揭示多種該化合物。然而，鑒於由PI3激酶調介之病理學反應之數量，業內仍需要可用於治療多種病況之PI3激酶抑制劑。 本發明者已發現為激酶活性、具體而言PI3激酶活性之抑制劑之化合物。為PI3激酶抑制劑之化合物可用於治療與不適宜激酶活性、具體而言不適宜PI3激酶活性相關之病症，例如用於治療及預防由PI3激酶機制調介之病症。該等病症包括呼吸疾病，包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)；纖毛病變，包括原發性纖毛運動困難、多囊性肝病及腎消耗病；呼吸病況及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之細菌性感染(包括細菌性呼吸道感染，例如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(H. Influenzae )、 黏膜莫拉克氏菌(M. Catarrhalis )及/或分枝桿菌(例如結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )感染)及細菌性加劇；呼吸病況及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之病毒性感染(包括病毒性呼吸道感染，例如流行性感冒病毒、鼻病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、人類副流行性感冒病毒(HPIV)、腺病毒及/或冠狀病毒性感染)及病毒性加劇；其他非病毒性呼吸感染，包括麴菌病及利什曼體病(leishmaniasis)；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及牛皮癬；自體免疫疾病，包括關節黏連性脊椎炎、丘格-斯特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、克隆氏病(Crohn’s disease)、腎小球性腎炎、亨-舒二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura)、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、間質性膀胱炎、天皰瘡、原發性硬化性膽道炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、血管炎及韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)；發炎性病症，包括發炎性腸病；糖尿病；心血管疾病，包括血栓形成、動脈粥樣硬化及高血壓；血液惡性病；神經退化疾病；胰臟炎；多器官衰竭；腎病；血小板聚集；癌症；精子運動性；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；疼痛，包括與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、一般發炎性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、發炎性神經病性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛；纖維變性疾病；抑鬱症；及精神病症，包括精神分裂症。 在一個實施例中，本發明化合物可顯示針對PI3激酶優於其他激酶之選擇性。 在另一實施例中，本發明化合物可為PI3Kδ之強效抑制劑。 在另一實施例中，本發明化合物可顯示針對PI3Kδ優於其他PI3激酶之選擇性。 在另一實施例中，本發明化合物可具有使其尤其適於經口投與之性質。
本發明係關於某些新穎化合物。特定而言，本發明係關於式(I)化合物(I) 其中R1 至R8 係如下文所定義，及其鹽。 該等化合物係激酶活性、具體而言PI3激酶活性之抑制劑。為PI3激酶抑制劑之化合物可用於治療與不適宜PI3激酶活性相關之病症。因此，本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明進一步係關於治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症之方法，其包含向有需要之患者投與安全及有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物(I) 其中 R1 係C1-6 烷氧基或-N(C1-6 烷基)2 ； R2 係氫或視情況經-C(O)OC1-6 烷基或-OC(O)C1-6 烷基取代之C1-6 烷基； R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自氫及鹵素； R7 及R8 各自獨立地係C1-6 烷基，或 R7 及R8 與其所附接之氮原子連接在一起形成5員或6員雜環基，其中該5員或6員雜環基視情況含有另一氮原子且視情況經以下基團取代：C3-6 環烷基、含有一或兩個獨立地選自氧及氮之雜原子之4至6員雜環基或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基或C1-6 烷氧基取代，或 R7 及R8 與其所附接之氮原子連接在一起形成5員或6員雜環基，其中該5員或6員雜環基含有氧原子且視情況經一或兩個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代； 及其鹽(下文稱為「本發明化合物」)。 在一個實施例中，R1 係C1-6 烷氧基。在另一實施例中，R1 係甲氧基。 在一個實施例中，R2 係氫。在另一實施例中，R2 係C1-6 烷基。 在一個實施例中，R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自氫及氟。在另一實施例中，R3 係氟且R4 、R5 及R6 各自係氫。 在一個實施例中，R7 及R8 各自係甲基。在另一實施例中，R7 及R8 與其所附接之氮原子連接在一起形成5員或6員雜環基，其中該5員或6員雜環基視情況含有另一氮原子且視情況經以下基團取代：C3-6 環烷基、含有一或兩個獨立地選自氧及氮之雜原子之4至6員雜環基或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基或C1-6 烷氧基取代。在另一實施例中，R7 及R8 與其所附接之氮原子連接在一起形成6員雜環基，其中該6員雜環基含有另一氮原子且視情況經C1-6 烷基取代。在另一實施例中，R7 及R8 與其所附接之氮原子連接在一起形成6員雜環基，其中該6員雜環基含有另一氮原子且經C1-6 烷基取代。 應理解，本發明涵蓋上文所述取代基之所有組合。 本發明化合物包括實例1至37之化合物及其鹽。 在一個實施例中，本發明化合物係：N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-環丁基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,6-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第二丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-甲氧基-5-嗎啉基-N -(2-(4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,3-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-環丁基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-(((順式)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-甲氧基-5-嗎啉基-N -(2-(4-(嗎啉基甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-(二甲基胺基)-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -乙基-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基-正丙基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-N -異丙基-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-(N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺基)乙酸乙酯； 新戊酸(N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺基)甲酯；或N -(2-(5-氯-2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 或其鹽。 在另一實施例中，本發明化合物係：N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-環丁基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,6-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第二丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-甲氧基-5-嗎啉基-N -(2-(4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,3-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-環丁基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-(((順式)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-甲氧基-5-嗎啉基-N -(2-(4-(嗎啉基甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-(二甲基胺基)-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -乙基-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基-正丙基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-N -異丙基-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-(N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺基)乙酸乙酯； 新戊酸(N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺基)甲酯；或N -(2-(5-氯-2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 或其鹽。 在另一實施例中，本發明化合物係：N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 或其鹽。 在另一實施例中，本發明化合物係：； 或其鹽。術語及定義 「烷基」 係指具有指定數量之成員原子之飽和烴鏈。舉例而言，C1-6 烷基係指具有1至6個成員原子、例如1至4個成員原子之烷基。烷基可為直鏈或具支鏈。代表性具支鏈烷基具有一個、兩個或三個支鏈。烷基可視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基及異丙基)、丁基(正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基(正戊基、異戊基及新戊基)及己基。烷基亦可為其他基團(例如C1-6 烷氧基)之一部分。「環烷基」 係指具有指定數量之成員原子之飽和烴環。環烷基係單環系統。舉例而言，C3-6 環烷基係指具有3個至6個成員原子之環烷基。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在一個實施例中，本文之環烷基係環丁基。「鏡像異構富集」 係指鏡像異構過量大於0之產物。舉例而言，鏡像異構富集係指鏡像異構過量大於50% ee、大於75% ee及大於90% ee之產物。「鏡像異構過量」 或「 ee 」 係一種鏡像異構物超過另一者之表示為百分比之過量。因此，由於兩種鏡像異構物係以等量存在於外消旋混合物中，故鏡像異構過量為0 (0% ee)。然而，若一種鏡像異構物富集使得其構成產物之95%，則鏡像異構過量將為90% ee (經富集鏡像異構物之量95%減去另一其他鏡像異構物之量5%)。「鏡像異構純」 係指鏡像異構過量為99% ee或更大之產物。「半衰期 (half-life) 」 (或「半衰期(half-lives)」)係指一半量之物質在活體外或活體內轉化成另一化學上不同之種類所需的時間。「鹵素」 係指鹵素基團氟、氯、溴或碘。「雜原子」 係指氮或氧原子。 除非另外定義，否則「雜環基」 係指具有指定數量之成員原子且在環中含有1或2個雜原子作為成員原子之飽和環。雜環基可視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。本文之雜環基係具有4個、5個或6個成員原子之單環系統。單環雜環基包括氧雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及嗎啉基。在一個實施例中，雜環係六氫吡嗪基。「成員原子」 係指形成鏈或環之原子。當鏈中及環內存在一個以上之成員原子時，每一成員原子共價結合至鏈或環中之毗鄰成員原子。構成鏈或環上之取代基之原子並非鏈或環中之成員原子。「視情況經取代」 指示可未經取代或經一或多個如本文所定義之取代基取代之基團。「經取代」 在提及基團時指示附接至基團內之成員原子之氫原子經替代。應理解，術語「經取代」包括以下固有規定：該取代符合經取代原子及取代基之容許化合價且該取代產生穩定化合物(即不會例如藉由重排、環化或消除自發經歷轉變者)。在某些實施例中，單一原子可經一個以上之取代基取代，只要該取代符合該原子之容許化合價即可。適用於每一經取代或視情況經取代之基團之取代基定義於本文中。「 醫藥上可接受 」 係指在合理醫學判斷範疇內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、鹽、材料、組合物及劑型。 如本文中所用，該等製程、方案及實例中所用之符號及慣例應與用於當前科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society 或Journal of Biological Chemistry )中之彼等保持一致。通常使用標準單字母或三字母縮寫來表示胺基酸殘基，除非另外註明，否則假定該等胺基酸殘基呈L-構形。除非另外註明，否則所有材料皆係自商業供應商獲得且未經進一步純化即使用。特定而言，下列縮寫可用於實例及本說明書通篇中： Ac：乙酸酯 Boc：第三丁氧基羰基 BrettPhos：2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯 EtOAc：乙酸乙酯 DavePhos：2'-(二環己基膦基)-N ,N -二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺 DCM：二氯甲烷 DIPEA：N,N -二異丙基乙胺 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N -二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 EDTA：乙二胺四乙酸 EtOH：乙醇 h：小時 HPLC：高效液相層析 id：內徑 IPA：異丙醇 JohnPhos：2-聯苯)二-第三丁基膦 LCMS：液相層析質譜 µL：微升 min：分鐘 mL：毫升 mmol：毫莫耳 M：莫耳濃度 Me：甲基 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 MS：質譜 NMR：核磁共振 PdCl2 (dppf)：[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(dba)2 ：雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) Pd2 (dba)3 ：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) Pd(OAc)2 ：乙酸鈀(II) Rt ：滯留時間 RuPhos：2-二環己基膦基-2′,6′-三異丙氧基聯苯 s：秒 SPE：固相萃取 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 UPLC：超高效液相層析 UV：紫外 v/v：以體積計 w/w：以重量計 Xantphos: 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿XPhos環鈀：(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II) 第2代Xphos前觸媒：氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) 式(I)化合物及其鹽之所有多形體、經放射標記之衍生物、立體異構物及光學異構物皆包括在「本發明化合物」之範疇內。 本發明化合物可以固體或液體形式存在。在固態下，本發明化合物可以結晶或非結晶形式或以其混合物形式存在。對於呈結晶形式之本發明化合物，熟習此項技術者應瞭解，可形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中在結晶期間將溶劑分子納入晶格中。本發明化合物可以溶合及非溶合形式存在。溶劑合物可涉及非水性溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及EtOAc，或其可涉及水作為納入晶格中之溶劑。其中水為納入晶格中之溶劑之溶劑合物通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量水合物以及含有不同水量之組合物。 熟習此項技術者應進一步瞭解，某些以結晶形式存在之本發明化合物(包括其各種溶劑合物)可展現多型性(即以不同的結晶結構出現之能力)。該等不同的結晶形式通常稱為「多形體」。本發明包括所有該等多形體。多形體具有相同的化學組成，但結晶固態之封裝、幾何排列及其他描述性性質不同。因此，多形體可具有不同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、變形性、穩定性及溶解性質。多形體通常展現不同的熔點、IR光譜及X射線粉末繞射圖案，此可用於鑑別。熟習此項技術者應瞭解，可例如藉由改變或調節用於製備化合物之反應條件或試劑來產生不同多形體。舉例而言，改變溫度、壓力或溶劑可產生多形體。另外，一種多形體可在某些條件下自發轉化成另一多形體。 在一個態樣中，本發明提供呈結晶形式之N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺或其鹽。 在一個實施例中，本發明提供呈結晶形式之N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺，其特徵在於其提供在約5.2、約8.0、約11.9及/或約13.2具有峰(°2θ)之XRPD (X射線粉末繞射)圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺，其特徵在於其提供包含實質上如表1中所闡釋之峰之XRPD圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺，其特徵在於其提供實質上符合圖1之XRPD圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺，其特徵在於其提供具有在約6.8、約9.4、約11.0及/或約11.7具有峰(°2θ)之XRPD (X射線粉末繞射)圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺，其特徵在於其提供包含實質上如表2中所闡釋之峰之XRPD圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺，其特徵在於其提供實質上符合圖2之XRPD圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺，其特徵在於其提供在約6.4、約9.0、約10.4及/或約11.6具有峰(°2θ)之XRPD (X射線粉末繞射)圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺，其特徵在於其提供包含實質上如表3中所闡釋之峰之XRPD圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺，其特徵在於其提供實質上符合圖3之XRPD圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺，其特徵在於其提供在約8.1、約9.1、約10.2、約11.7及/或約12.7具有峰(°2θ)之XRPD (X射線粉末繞射)圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺，其特徵在於其提供包含實質上如表4中所闡釋之峰之XRPD圖案。 在另一實施例中，本發明提供結晶N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺，其特徵在於其提供實質上符合圖4之XRPD圖案。 當本文中指示在XRPD圖案中在給定值下存在峰時，其通常意指該峰在所引用值之± 0.2、例如± 0.1內。 本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與本發明化合物相同，只是一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧及氟之同位素，例如2 H、3 H、11 C、14 C及18 F。 本發明化合物可含有一或多個不對稱中心(亦稱為對掌性中心)，且因此可以個別鏡像異構物、非鏡像異構物或其他立體異構形式或以其混合物形式存在。諸如對掌性碳原子等對掌性中心亦可存在於諸如烷基等取代基中。當未指定存在於本發明化合物中或存在於本文所述之任一化學結構中之對掌性中心的立體化學時，該結構意欲涵蓋任一立體異構物及其所有混合物。因此，含有一或多個對掌性中心之本發明化合物可用作外消旋混合物、鏡像異構富集混合物或鏡像異構純之個別立體異構物。 含有一或多個不對稱中心之本發明化合物之個別立體異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法來拆分。舉例而言，該拆分可藉由以下方式來實施：(1) 形成非鏡像異構鹽、複合物或其他衍生物；(2) 與立體異構物特異性試劑選擇性反應，例如藉由酶氧化或還原；或(3) 在對掌性環境中在例如對掌性載體(例如二氧化矽)及經結合對掌性配體上或在對掌性溶劑存在下實施氣相-液相層析或液相層析。熟習此項技術者應瞭解，當期望立體異構物藉由上文所述分離程序中之一者轉化成另一化學實體時，需要另一步驟來釋放期望形式。或者，可藉由使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑進行不對稱合成或藉由不對稱轉變將一種鏡像異構物轉化成另一鏡像異構物來合成特定立體異構物。 本發明化合物亦可含有幾何不對稱中心。當未指定存在於本發明化合物中或存在於本文所述之任一化學結構中之幾何不對稱中心之立體化學時，該結構意欲涵蓋反式幾何異構物、順式幾何異構物及其所有混合物。同樣，無論該等互變異構物係以平衡抑或主要以一種形式存在，其亦包括所有互變異構形式。 應理解，本文對式(I)化合物及其鹽之提及涵蓋呈游離酸或游離鹼形式或呈其鹽形式(例如呈其醫藥上可接受之鹽形式)之式(I)化合物。因此，在一個實施例中，本發明係關於呈游離酸或游離鹼形式之式(I)化合物。在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其鹽。在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 熟習此項技術者應瞭解，可製備式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。實際上，在本發明之某些實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可優於各別游離鹼或游離酸，此乃因該等鹽可賦予分子更大的穩定性或溶解度，藉此有利於調配成劑型。 如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留標的化合物之期望生物活性且展現最小不期望毒理學效應之鹽。該等醫藥上可接受之鹽可在該化合物之最終分離及純化期間在原位製備，或藉由單獨使經純化化合物以其游離酸或游離鹼形式或非醫藥上可接受之鹽分別與適宜鹼或酸反應來製備。 具有非醫藥上可接受之相對離子或相關溶劑之鹽及溶劑合物在本發明之範疇內，例如用作製備其他式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之中間體。因此，本發明之一個實施例涵蓋式(I)化合物及其鹽。 在某些實施例中，式(I)化合物可含有酸性官能基。適宜醫藥上可接受之鹽包括該等酸性官能基之鹽。代表性鹽包括醫藥上可接受之金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及鋅鹽；醫藥上可接受之金屬陽離子之碳酸鹽及碳酸氫鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及鋅鹽；醫藥上可接受之有機一級胺、二級胺及三級胺，包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺及羥基烷基胺，例如甲胺、乙胺、2-羥基乙胺、二乙胺、TEA、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺及環己胺。 在某些實施例中，式(I)化合物可含有鹼性官能基且因此能夠藉由用適宜酸處理來形成醫藥上可接受之酸加成鹽。適宜酸包括醫藥上可接受之無機酸及醫藥上可接受之有機酸。代表性醫藥上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、柳酸鹽、對-胺基柳酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰-乙醯氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、萘酸鹽、羥基萘酸鹽、扁桃酸鹽、鞣酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、麩胺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate，besylate)、對-胺基苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate，tosylate)及萘-2-磺酸鹽。化合物製備 本發明化合物可藉由多種方法(包括標準化學法)來製備。除非另外指明，否則任一先前所定義之變量將繼續具有先前所定義之含義。說明性一般合成方法闡釋於下文中且然後在實例部分中製備本發明之特定化合物。製程 A 式(I)化合物及其鹽可藉由使式(II)化合物或其鹽(II) 其中R1 至R8 係如上文所定義且X1 係鹵素(例如氯或溴)，與嗎啉在適宜觸媒存在下反應來製備。 用於形成式(I)化合物之觸媒通常為鈀觸媒錯合物，例如鈀與適宜配體之錯合物。配體可為例如布赫瓦爾德(Buchwald)配體，例如RuPhos (2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯)或DavePhos (2'-(二環己基膦基)-N ,N -二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺)。在一個實施例中，鈀觸媒係鈀與RuPhos之錯合物。 式(II)化合物或其鹽可藉由使式(III)化合物或其鹽(III) 其中R1 、R2 及X1 係如上文所定義且X2 係鹵素(例如溴)，與式(IVa)或式(IVb)之酸或酯(Iva) (IVb) 其中R3 至R8 係如上文所定義，在適宜觸媒存在下反應來製備。 用於形成式(II)化合物之觸媒通常為鈀觸媒錯合物，例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)或BrettPhos。 適於製備式(IVa)及(IVb)化合物之製程之實例匯總於下文方案1中。方案1 或者，式(II)化合物或其鹽可藉由使式(V)化合物或其鹽(V) 其中R1 至R6 及X1 係如上文所定義，與式(VI)化合物 HNR7 R8 (VI) 其中R7 及R8 係如上文所定義，在還原劑存在下反應來製備。 式(V)化合物及其鹽可藉由使如上文所定義之式(III)化合物與式(VIIa)或(VIIb)之酸或酯其中R3 至R8 係如上文所定義，在適宜觸媒存在下反應來製備。 用於形成式(V)化合物之觸媒通常為鈀觸媒錯合物，例如2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物或第2代Xphos前觸媒。 製程A之實例繪示於下文方案2至7中。方案2方案3方案4方案5方案6方案7製程 B 式(I)化合物及其鹽亦可藉由使式(VIII)化合物或其鹽(VIII) 其中R1 至R6 係如上文所定義，與如上文所定義之式(VI)化合物在還原劑存在下反應來製備。 式(VIII)化合物及其鹽可藉由使式(IX)化合物(IX) 其中R1 至R6 係如上文所定義且X3 係鹵素(例如氯)，與如上文所定義之式(VIIa)或(VIIb)之酸或酯在適宜觸媒存在下反應來製備。 用於形成式(IX)化合物之觸媒通常為鈀觸媒錯合物，例如XPhos環鈀。 式(IX)化合物及其鹽可藉由使如上文所定義之式(III)化合物或其鹽與嗎啉反應來製備。 製程B之實例繪示於下文方案8中。方案8製程 C 式(I)化合物及其鹽亦可藉由使式(X)化合物或其鹽(X) 其中R1 及R3 至R8 係如上文所定義，與式(XI)化合物反應來製備 R2 -X4 (XI) 其中R2 係視情況經-C(O)OC1-6 烷基或-OC(O)C1-6 烷基取代之C1-6 烷基，且X4 係鹵素(例如碘)。 製程C之實例繪示於下文方案9中。方案9製程 D 如熟習此項技術者應瞭解，用於製備式(I)化合物及其鹽之製程可採用適宜保護基團。因此，該製程中之最終步驟可涉及移除該(等)保護基團。 製程D之實例繪示於下文方案10中。方案10 因此，在一個實施例中，本發明提供用於製備式(I)化合物或其鹽之製程，其包含： a) 使式(II)化合物或其鹽(II) 其中R1 至R8 係如上文所定義且X1 係鹵素，與嗎啉在適宜觸媒存在下反應， b) 使式(VIII)化合物或其鹽(VIII) 其中R1 至R6 係如上文所定義，與如上文所定義之式(VI)化合物在還原劑存在下反應， c) 使式(X)化合物或其鹽(X) 其中R1 及R3 至R8 係如上文所定義，與式(XI)化合物反應 R2 -X4 (XI) 其中R2 係視情況經-C(O)OC1-6 烷基或-OC(O)C1-6 烷基取代之C1-6 烷基且X4 係鹵素，或 d) 去式(I)化合物或其鹽之受保護形式實施去保護。使用方法 本發明化合物係激酶活性、具體而言PI3激酶活性之抑制劑。為PI3激酶抑制劑之化合物可用於治療其中潛在病理(至少部分)歸因於不適宜PI3激酶活性之病症，例如氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。「不適宜PI3激酶活性」係指偏離在具體患者中所預期之正常PI3激酶活性之任何PI3激酶活性。不適宜PI3激酶可呈例如PI3激酶活性之異常活性增加或定時及或控制畸變之形式。該不適宜活性則可源自例如PI3激酶之過表現或突變，此導致不適宜或不受控活化。因此，在另一態樣中，本發明係關於治療該等病症之方法。 該等病症包括呼吸疾病，包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)；纖毛病變，包括原發性纖毛運動困難、多囊性肝病及腎消耗病；呼吸病況及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之細菌性感染(包括細菌性呼吸道感染，例如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、黏膜莫拉克氏菌及/或分枝桿菌(例如結核分枝桿菌)感染)及細菌性加劇；呼吸病況及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之病毒性感染(包括病毒性呼吸道感染，例如流行性感冒病毒、鼻病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、人類副流行性感冒病毒(HPIV)、腺病毒及/或冠狀病毒性感染)及病毒性加劇；其他非病毒性呼吸感染，包括麴菌病及利什曼體病；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及牛皮癬；自體免疫疾病，包括關節黏連性脊椎炎、丘格-斯特勞斯症候群、克隆氏病、腎小球性腎炎、亨-舒二氏紫斑症、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、間質性膀胱炎、天皰瘡、原發性硬化性膽道炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病、薛格連氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、血管炎及韋格納肉芽腫；發炎性病症，包括發炎性腸病；糖尿病；心血管疾病，包括血栓形成、動脈粥樣硬化及高血壓；血液惡性病；神經退化疾病；胰臟炎；多器官衰竭；腎病；血小板聚集；癌症；精子運動性；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；疼痛，包括與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、一般發炎性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、發炎性神經病性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛；纖維變性疾病；抑鬱症；及精神病症，包括精神分裂症。 該等纖維變性疾病可包括特發性肺纖維化、間質性肺病、非特異性間質性肺炎(NSIP)、普通型間質性肺炎(UIP)、心肌內膜纖維化、縱膈纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、進行性大塊纖維化(煤礦工人塵肺症之併發症)、腎源性全身性纖維化、克隆氏病、陳舊性心肌梗塞、硬皮症/全身性硬化、神經纖維瘤病、哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、糖尿病腎病變、腎纖維化、肥厚性心肌病(HCM)、高血壓相關之腎病變、局灶節段性腎小球硬化(FSGS)、輻射誘導之纖維化、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、酒精性肝病、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化、C型肝炎病毒(HCV)感染、慢性器官移植排斥、皮膚之纖維變性病況、瘢瘤結瘢、杜普儀特朗氏攣縮(Dupuytren contracture)、艾登二氏症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、營養不良性大皰性表皮鬆懈、口腔黏膜下纖維化及纖維增生性病症。 在一個實施例中，病症係氣喘。在另一實施例中，病症係COPD。 在本發明之上下文內，闡述本文所用適應症之以下術語在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，由American Psychiatric Association (DSM-IV)公開及/或International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)中進行分類。涵蓋本文所提及病症之各個亞型作為本發明之一部分。下文中在所列示疾病後括號中之數字係指DSM-IV中之分類代碼。 在本發明之上下文內，術語「精神病症」包括精神分裂症，包括亞型妄想型(295.30)、錯亂型(295.10)、僵直型(295.20)、未分化型(295.90)及殘餘型(295.60)；類精神分裂病性病症(295.40)；情感型精神分裂症(295.70)，包括亞型雙極型及抑鬱型；妄想症(297.1)，包括亞型情愛妄想型、自大妄想型、嫉妒型、被害妄想型、身體妄想型、混合型及未分類型；短期精神病症(298.8)；共有型精神病症(297.3)；因一般醫學病況所致之精神病症，包括亞型伴有妄想型及伴有幻覺型；物質誘發之精神病症，包括亞型伴有妄想型(293.81)及伴有幻覺型(293.82)；及其他未註明之精神病症(298.9)。 在本發明之上下文內，術語「抑鬱症」包括抑鬱症及情緒障礙，包括重度抑鬱發作、躁狂發作、混合發作及輕躁狂發作；抑鬱症，包括重度抑鬱症、神經官能性憂鬱障礙(300.4)、其他未註明之抑鬱症(311)；雙極性障礙，包括I型雙極性障礙、II型雙極性障礙(復發性重度抑鬱發作伴有輕躁狂發作) (296.89)、循環性情感障礙(301.13)及其他未註明之雙極性障礙(296.80)；其他情緒障礙，包括因一般醫學病況所致之情緒障礙(293.83)，其包括亞型伴有抑鬱特徵型、伴有重度抑鬱樣發作型、伴有躁狂特徵型及伴有混合特徵型)、物質誘發之情緒障礙(包括亞型伴有抑鬱特徵型、伴有躁狂特徵型及伴有混合特徵型)及其他未註明之情緒障礙(296.90)。 本發明之治療方法包含向有需要之患者投與安全及有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明之個別實施例包括治療上文所提及病症中之任一者之方法，其係藉由向有需要之患者投與安全及有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來實施。 如本文所用「治療」在提及病症時意指：(1) 改善或預防病症或病症之一或多個生物表現，(2) 干擾(a) 引起或負責病症之生物級聯中之一或多個點或(b) 病症之一或多個生物表現，(3) 緩和一或多種與病症相關之症狀或效應，或(4) 減慢病症之進展或病症之一或多個生物表現。 如上文所指示，病症之「治療」包括病症之預防。熟習此項技術者應瞭解，「預防」並非絕對術語。在醫學中，「預防」應理解為係指預防性投與藥物以實質上減小病症或其生物表現之可能性或嚴重程度或延遲該病症或其生物表現之發作。在一個實施例中，本發明方法係關於治療病症。在另一實施例中，本發明方法係關於預防病症。 如本文所用「安全及有效量」在提及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其他醫藥活性劑時意指在合理醫學判斷範疇內足以治療患者之病況但足夠低以避免嚴重副作用(處於合理益處/風險比下)之化合物之量。化合物之安全及有效量將隨以下因素而變化：所選具體化合物(例如考慮到化合物之功效、效能及半衰期)；所選投與途徑；所治療之病症；所治療病症之嚴重程度；所治療患者之年齡、大小、體重及身體狀況；欲治療患者之病歷；治療之持續時間；同步療法之性質；期望治療效應；及類似因素，但無論如何可由熟習此項技術者以常規方式確定。 如本文所用「患者」係指人類(包括成人及兒童)或其他動物。在一個實施例中，「患者」係指人類。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由任何適宜投與途來投與，包括全身投與及局部投與二者。全身投與包括經口投與、非經腸投與、經皮投與及直腸投與。非經腸投與係指除腸內或經皮外之投與途徑且通常係藉由注射或輸注來實施。非經腸投與包括靜脈內、肌內及皮下注射或輸注。局部投與包括施用至皮膚以及眼內、耳、陰道內、吸入性及鼻內投與。吸入係指投與至患者之肺中，無論係經由口或經由鼻道吸入。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經口投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由吸入來投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經鼻內投與。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可一次性投與或根據其中多個劑量係以不同時間間隔經給定時間段投與之投藥方案來投與。舉例而言，各劑量可以每天一次、兩次、三次或四次來投與。在一個實施例中，每天一次投與劑量。在另一實施例中，每天兩次投與劑量。可投與各劑量直至達成期望治療效應或無限地維持期望治療效應。適用於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投藥方案取決於該化合物之藥物動力學性質(例如吸收、分佈及半衰期)，此可由熟習此項技術者來確定。另外，適用於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投藥方案(包括投與該等方案之持續時間)端視以下因素而定：所治療之病症、所治療病症之嚴重程度、所治療患者之年齡及身體狀況、欲治療患者之病歷、同步療法之性質、期望治療效應及在熟習此項技術者之知識及經驗內之類似因素。該等熟習此項技術者應進一步理解，根據個體患者對投藥方案之反應或當個體患者需要改變時隨時間可需要調整適宜投藥方案。 典型日劑量可端視所選具體投與途徑而變化。經口投與之典型日劑量介於0.001 mg至50 mg/kg總體重、例如1 mg至10 mg/kg總體重範圍內。舉例而言，經口投與之日劑量可為0.5 mg至2 g/患者，例如10 mg至1 g/患者。 另外，式(I)化合物可以前藥形式來投與。如本文所用式(I)化合物之「前藥」係該化合物之功能性衍生物，其在投與患者後最終在活體內釋放式(I)化合物。投與呈前藥形式之式(I)化合物可使得熟習此項技術者能夠進行以下各項中之一或多者：(a) 改良活體內化合物活性之起始；(b) 改良活體內化合物之作用持續時間；(c) 改良活體內化合物之運輸或分佈；(d) 改良活體內化合物之溶解度；及(e) 克服使用化合物所遇到之副作用或其他困難。用於製備前藥之典型功能性衍生物包括化合物之在活體內可以化學或酶方式裂解之變化形式。該等變化形式(包括磷酸酯、醯胺、酯、硫酯、碳酸酯及胺基甲酸酯之製備)為熟習此項技術者所熟知。 因此在一個態樣中，本發明提供治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症之方法，其包含向有需要之患者投與安全及有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 因此在一個實施例中，本發明提供治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症之方法，其包含向有需要之患者投與安全及有效量之N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽 在一個實施例中，由不適宜PI3激酶活性調介之病症選自由以下組成之群：呼吸疾病(包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF))；纖毛病變(包括原發性纖毛運動困難、多囊性肝病及腎消耗病)；呼吸病況及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之細菌性感染(包括細菌性呼吸道感染，例如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、黏膜莫拉克氏菌及/或分枝桿菌(例如結核分枝桿菌)感染)及細菌性加劇；呼吸病況及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之病毒性感染(包括病毒性呼吸道感染，例如流行性感冒病毒、鼻病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、人類副流行性感冒病毒(HPIV)、腺病毒及/或冠狀病毒感染)及病毒性加劇；其他非病毒性呼吸感染(包括麴菌病及利什曼體病)；過敏性疾病(包括過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及牛皮癬)；自體免疫疾病(包括關節黏連性脊椎炎、丘格-斯特勞斯症候群、克隆氏病、腎小球性腎炎、亨-舒二氏紫斑症、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、間質性膀胱炎、天皰瘡、原發性硬化性膽道炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病、薛格連氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、血管炎及韋格納肉芽腫)；發炎性病症(包括發炎性腸病)；糖尿病；心血管疾病(包括血栓形成、動脈粥樣硬化及高血壓)；血液惡性病；神經退化疾病；胰臟炎；多器官衰竭；腎病；血小板聚集；癌症；精子運動性；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；疼痛(包括與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、一般發炎性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、發炎性神經病性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛)；纖維變性疾病；抑鬱症；及精神病症(包括精神分裂症)。 在一個實施例中，由不適宜PI3激酶活性調介之病症係呼吸疾病。在另一實施例中，由不適宜PI3激酶活性調介之病症係氣喘。在另一實施例中，由不適宜PI3激酶活性調介之病症係慢性阻塞性肺病(COPD)。 在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法中。 在一個實施例中，本發明提供N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法中。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症。 在一個實施例中，本發明提供N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用來治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症之藥劑。 在一個實施例中，本發明提供N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用來治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症之藥劑。 業內已觀察到PI3Kδ之多種不同的遺傳變體(Jou等人，International Journal of Immunogenetics, 2006,33 , 361至369)。一個在負責催化功能之結構域中高度保守之位置觀察到之突變(c.3061G＞A，對應於mRNA中之m.3256G＞A，其中核苷酸編號係基於基因庫：NM_005026上之序列數據)產生麩胺酸至離胺酸取代(E1021K)。人們認為，此突變可使得患者尤其易患呼吸感染及/或呼吸感染加劇以及氣道壁、大及小氣道及肺實質之損害(Angulo等人，Science DOI: 10.1125/science. 1243292)。在PIK3CD基因中鑑別出且導致免疫缺失之其他獲得性功能突變包括胺基酸殘基取代N334K或E525K (Lucas等人，Nat. Immunol. (2014) 15，第88-97頁)。導致PIK3R1外顯子10之異常剪接及p85α蛋白截短之突變產生升高的PI3Kδ活性及與PIK3CD基因中之獲得性功能突變相似之症狀(Deau等人，J. Clin. Invest. (2014) 124(9)，第3923-8頁)。 因此，在一個態樣中，本發明由此提供在具有PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷之方法，其包含向有需要之患者投與安全及有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在具有PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷。 在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用來在具有PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷之藥劑。 在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷，其包含： a) 分析來自患者之樣品， b) 確定患者是否具有PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性，及 c) 若患者具有PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性，則向該患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在分類為反應者之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷，其中反應者之特徵在於存在PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性。 在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用來在分類為反應者之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷之藥劑，其中反應者之特徵在於存在PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性。 在另一實施例中，本發明提供評估使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之療法的方法，其包含： a) 自患者獲得樣品， b) 測試PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性，及 c) 若存在PI3Kδ突變或增加的PI3Kδ表現或活性，確定患者是否應經歷使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之療法。 該等呼吸感染可為以下感染之結果：細菌性感染，包括例如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、黏膜莫拉克氏菌及/或分枝桿菌(例如結核分枝桿菌)感染；病毒性感染，包括例如流行性感冒病毒、鼻病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、人類副流行性感冒病毒(HPIV)、腺病毒及/或冠狀病毒感染；及其他非病毒性呼吸感染，包括麴菌病及/或利什曼體病。在一個實施例中，具有PI3Kδ突變之患者可因肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及/或黏膜莫拉克氏菌之細菌性感染所致尤其易患呼吸感染及/或呼吸感染加劇。 如本文所用術語「氣道損害」係指在患者開始治療時存在之氣道壁、大及小氣道及/或肺實質之損害。在具有PI3Kδ突變之患者中，氣道損害(例如發炎、結瘢及/或重塑)可由例如重複呼吸感染引起。 如本文所用術語「氣道損傷」係指若未進行治療則可在患者中發生之氣道壁、大及小氣道、及/或肺實質之損害或進一步損害。 如本文所用術語「反應者」意指經鑑別(使用具體測試或方法)更可能因應治療而獲益(例如對藥物之陽性反應、不良事件減少等)者。應理解，並非所有已經鑑別為反應者之個人必然獲益，但作為患者類別，其更可能獲益。舉例而言，也許，在整個未經測試之患病群體中，該群體之約80%自藥物獲益，但在「反應者」群(即已根據設定準則經測試且鑑別為反應者之彼等個體)中約99%將獲益。 如本文所用術語「評估療法」意指確定使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之療法是否將對患者有益。 具有PI3Kδ突變之患者可尤其容易呼吸感染加劇。如本文所用術語「呼吸感染加劇」係指特徵在於潛在持久性呼吸感染(包括細菌性感染、病毒性感染及/或其他非病毒性呼吸感染)惡化之呼吸感染。因此在一個實施例中，本發明提供治療或預防具有PI3Kδ突變之患者之呼吸感染加劇之方法，其包含向有需要之患者投與安全及有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，PI3Kδ突變使得麩胺酸取代離胺酸。在另一實施例中，PI3Kδ突變使得麩胺酸取代密碼子1021處之離胺酸(E1021K)。 在一個實施例中，PI3Kδ突變產生mRNA中之單鹼基對誤義突變m.3256G＞A (其中核苷酸編號係基於基因庫：NM_005026上之序列數據)。 在一個實施例中，PI3Kδ突變係c.3061G＞A。組合物 式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽在向患者投與前通常(但不必)調配成醫藥組合物。 因此，在一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含0.05 mg至1000 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及0.1 g至2 g一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 在另一態樣中，本發明係關於用於治療或預防由不適宜PI3激酶活性調介之病症之醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之醫藥組合物可以散裝形式製備及包裝，其中安全及有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經提取且然後以例如粉末或糖漿給予患者。或者，本發明之醫藥組合物可以單位劑型製備及包裝，其中每一物理離散單位皆含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。當以單位劑型製備時，本發明之醫藥組合物通常可含有例如0.5 mg至1 g或1 mg至700 mg或5 mg至100 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之醫藥組合物通常含有一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 如本文所用「醫藥上可接受之賦形劑」意指參與給予醫藥組合物形式或稠度之醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑。每一賦形劑在混合時必須與醫藥組合物之其他成份相容，使得避免在投與患者時將實質上降低式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之效能的相互作用及將產生並非醫藥上可接受之醫藥組合物的相互作用。另外，當然，每一賦形劑必須為醫藥上可接受的，例如具有足夠高純度。 通常將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑調配成適於藉由期望投與途徑投與患者之劑型。舉例而言，劑型包括適於以下投與之彼等：(1) 經口投與，例如錠劑、膠囊、囊片、丸劑、糖錠劑、粉末、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、小藥囊及扁囊劑；(2) 非經腸投與，例如無菌溶液、懸浮液及重構用粉末；(3) 經皮投與，例如經皮貼片；(4) 直腸投與，例如栓劑；(5) 吸入，例如氣溶膠、溶液及乾燥粉末；及(6) 局部投與，例如乳霜、軟膏劑、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫及凝膠。 適宜醫藥上可接受之賦形劑將端視所選具體劑型而變化。另外，適宜醫藥上可接受之賦形劑可針對其可在組合物中所起之具體功能來選擇。舉例而言，某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其幫助產生均一劑型之能力來選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其幫助產生穩定劑型之能力來選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對在將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與患者後其幫助將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽自身體之一個器官或部分攜載或運輸至身體之另一器官或部分的能力來選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其增強患者順從性之能力來選擇。 適宜醫藥上可接受之賦形劑包括以下類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、味道遮蔽劑、著色劑、抗黏劑、潤濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑及緩衝劑。熟習此項技術者應瞭解，某些醫藥上可接受之賦形劑可起一種以上之作用且可起替代作用，此端視存在於調配物中之賦形劑之量及存在於調配物中之其他賦形劑而定。 熟習此項技術者具有業內之知識及技能以使其能夠選擇適用於本發明中之量之適宜醫藥上可接受之賦形劑。另外，業內存在多種熟習此項技術者可獲得之闡述醫藥上可接受之賦形劑且可用於選擇適宜醫藥上可接受之賦形劑的資源。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。 本發明之醫藥組合物係使用熟習此項技術者已知之技術及方法來製備。業內常用之一些方法闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)中。 因此，本發明之另一態樣係關於用於製備包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物的製程，其包含混合各成份。包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可藉由例如在環境溫度及大氣壓下混合來製備。 在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽經調配用於經口投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽經調配用於吸入性投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽經調配用於鼻內投與。 在一個態樣中，本發明係關於包含安全及有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及稀釋劑或填充劑之固體經口劑型，例如錠劑或膠囊。適宜稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫鈣。經口固體劑型可進一步包含黏合劑。適宜黏合劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉)、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、聚維酮以及纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。經口固體劑型可進一步包含崩解劑。適宜崩解劑包括交聚維酮、羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、海藻酸及羧甲基纖維素鈉。經口固體劑型可進一步包含潤滑劑。適宜潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。 若適當，供經口投與之劑量單位調配物可經微囊封。組合物亦可如例如藉由將微粒材料包覆或包埋於聚合物、蠟或諸如此類中來製備以延長或持續釋放。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。 在另一態樣中，本發明係關於液體經口劑型。經口液體(例如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單位形式來製備，以使得給定量含有預定量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。糖漿可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽溶解於經適當矯味之水溶液中來製備，而酏劑係經由使用無毒醇媒劑來製備。懸浮液可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分散於無毒媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑及諸如此類)。 在另一態樣中，本發明係關於適於例如以乾燥粉末、氣溶膠、懸浮液或溶液組合物形式藉由吸入來投與患者之劑型。在一個實施例中，本發明係關於適於以乾燥粉末形式藉由吸入來投與患者之劑型。在另一實施例中，本發明係關於適於經由霧化器吸入來投與患者之劑型。 用於藉由吸入遞送至肺之乾燥粉末組合物通常包含呈精細粉末形式之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種呈精細粉末形式之醫藥上可接受之賦形劑。尤其適於以乾燥粉末形式使用之醫藥上可接受之賦形劑為熟習此項技術者已知且包括乳糖、澱粉、甘露醇以及單醣、二醣及多醣。精細粉末可藉由例如微粉化及研磨來製備。通常，尺寸減小(例如微粉化)之化合物可藉由約1微米至約10微米之D50 值(例如如使用雷射繞射所量測)來定義。 乾燥粉末可經由具有適用於儲存多種呈乾燥粉末形式之(未計量劑量)藥劑之貯器的貯器式乾燥粉末吸入器(RDPI)來投與患者。RDPI通常包括用於將每一藥劑劑量自貯器計量至遞送位置之構件。舉例而言，計量構件可包含計量杯，其可自可用來自貯器之藥劑填充該杯之第一位置移動至可使患者獲得計量藥劑劑量以便吸入之第二位置。 或者，乾燥粉末可呈現於用於多劑量乾燥粉末吸入器(MDPI)之膠囊(例如明膠或塑膠)、藥筒或泡罩封裝中。MDPI係藥劑包含於含有(或以其他方式攜載)藥劑之多個定義劑量(或其部分)之多劑量封裝內之吸入器。當乾燥粉末呈現為泡罩封裝時，其包含多個用於容納呈乾燥粉末形式之藥劑的泡罩。泡罩通常以規則方式配置以易於自其釋放藥劑。舉例而言，泡罩可以大體圓形之方式配置於盤形泡罩封裝上，或泡罩可伸長呈例如包含條或帶之形式。每一膠囊、藥筒或泡罩可例如含有20 μg-10 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 氣溶膠可藉由使式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽懸浮或溶解於液化推進劑中來形成。適宜推進劑包括鹵碳、烴及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之氣溶膠通常將經由計量劑量吸入器(MDI)來投與患者。該等器件為熟習此項技術者已知。 氣溶膠可含有通常與MDI一起使用之其他醫藥上可接受之賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑及其他賦形劑，以改良調配物之物理穩定性，改良閥性能，改良溶解度或改良味道。 因此，本發明之另一態樣提供包含以下物質之醫藥氣溶膠調配物：式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及作為推進劑之含氟碳或氫之氯氟碳視情況與表面活性劑及/或共溶劑之組合。 本發明之另一態樣提供醫藥氣溶膠調配物，其中推進劑選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。 本發明之調配物可藉由添加適宜緩衝劑來緩衝。 用於吸入器或吹入器中之例如明膠膠囊及藥筒可經調配含有用於吸入式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。每一膠囊或藥筒通常可含有20 μg至10 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。或者，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在無賦形劑(例如乳糖)存在下呈現。 本發明之局部組合物中式(I)活性化合物或其醫藥上可接受之鹽之比例端視欲製備調配物之精確類型而定，但通常將介於0.001重量%至10重量%範圍內。通常，對於大多數製劑類型，所用比例將介於0.005%至1%、例如0.01%至0.5%範圍內。然而，在用於吸入或吹入之粉末中，所用比例通常將介於0.1%至5%範圍內。 氣溶膠調配物較佳經配置以使氣溶膠之每一計量劑量或「噴霧量(puff)」含有20 μg至10 mg、較佳20 μg至2000 μg、更佳約20 μg至500 μg式(I)化合物。投與可為每日一次或每日若干次，例如2次、3次、4次或8次，每次給予例如1個、2個或3個劑量。使用氣溶膠之總日劑量將介於100 μg至10 mg、較佳200 μg至2000 μg範圍內。藉由吸入器或吹入器中之膠囊及藥筒遞送之總日劑量及計量劑量通常將為使用氣溶膠調配物遞送之兩倍。 在懸浮氣溶膠調配物之情形下，微粒(例如，微粉化)藥物之粒徑應容許在投與氣溶膠調配物後將實質上所有的藥物吸入肺中且因此將小於100微米，合意地小於20微米，且具體而言介於1微米至10微米、例如1微米至5微米、更佳2微米至3微米範圍內。 本發明之調配物可藉助例如音波處理或高剪切混合器將藥劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分散或溶解於適宜容器中之所選推進劑中來製備。該製程合意地在受控濕度條件下實施。 本發明氣溶膠調配物之化學及物理穩定性以及醫藥可接受性可藉由熟習此項技術者所熟知之技術來測定。因此，例如，各組份之化學穩定性可在例如延長產物儲存期後藉由HPLC分析來測定。物理穩定性數據可自其他習用分析技術獲得，藉由例如洩漏測試、閥遞送分析(每次致動之平均注射量)、劑量再現性分析(每次致動之活性成份)及噴霧分佈分析獲得。 本發明之懸浮氣溶膠調配物之穩定性可藉由習用技術來量測，例如藉由使用背光散射儀量測絮凝大小分佈或藉由級聯撞擊或「雙級衝擊器」分析方法量測粒徑分佈。如本文所用對「雙級衝擊器」分析之提及意指如英國藥典(British Pharmacopaeia) 1988，第A204-207頁，附錄XVII C中所定義之「使用裝置A對加壓吸入中所發射劑量之沈積之測定(Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A)」。該等技術使得能夠計算氣溶膠調配物之「可呼吸分數」。用於計算「可呼吸分數」之一方法係參照「精細粒子分數」，該精細粒子分數係使用上文所述之雙級衝擊器方法獲得之每次致動時下衝擊室中所收集之活性成份之量，以每次致動時佔所遞送活性成份之總量的百分比表示。 術語「計量劑量吸入器」或MDI意指包含罐、覆蓋罐之固定帽及位於帽中之調配物計量閥之單元。MDI系統包括適宜通道作用器件。適宜通道作用器件包含例如閥致動器及圓柱或圓錐形通道，藥劑可通過該通道藉助計量閥自填充筒遞送至患者之鼻或口中，例如吸入口致動器。 MDI筒通常包含能夠耐受所用推進劑蒸氣壓之容器，例如塑膠或塑膠塗覆之玻璃瓶或較佳金屬罐(例如鋁或其合金)，其可視情況經陽極化、漆塗覆及/或塑膠塗覆(例如以引用方式併入本文中之WO96/32099，其中內表面之一部分或全部塗覆有一或多種氟碳聚合物視情況與一或多種非氟碳聚合物之組合)，用計量閥封閉該容器。帽可經由超音波熔接、螺絲緊固或壓接固定至罐上。本文中所教示之MDI可藉由業內方法來製備(例如，參見Byron，參見上文及WO96/32099)。較佳地，為筒裝配帽總成，其中藥物計量閥位於帽中，且該帽在原位壓接。 在本發明之一個實施例中，罐之金屬內表面係使用更佳與非氟聚合物摻和之氟聚合物來塗覆。在本發明之另一實施例中，罐之金屬內表面係使用聚四氟乙烯(PTFE)及聚醚碸(PES)之聚合物摻合物來塗覆。在本發明之另一實施例中，罐之整個金屬內表面係使用聚四氟乙烯(PTFE)及聚醚碸(PES)之聚合物摻合物來塗覆。 計量閥經設計以遞送每次致動之計量量之調配物並納入墊片以防止推進劑通過閥洩露。墊片可包含任何適宜彈性材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、溴丁基、EPDM、黑色及白色丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠及氯丁橡膠。適宜閥可自氣溶膠工業內熟知之製造商購得，例如自Valois, France (例如DF10、DF30、DF60)、Bespak pic, UK (例如BK300、BK357)及3M-Neotechnic Ltd, UK (例如Spraymiser™)購得。 在多個實施例中，MDI亦可與其他結構結合使用，該等結構係例如(但不限於)用於儲存且含有MDI之被覆包裝，包括美國專利第6,119,853號、第6,179,118號、第6,315,112號、第6,352,152號、第6,390,291號及第6,679,374號中所述之彼等；以及劑量計數單元，例如(但不限於)美國專利第6,360,739號及第6,431,168號中所述之彼等。 可採用熟習醫藥氣溶膠製造技術者所熟知之習用大批量製造方法及機械來製備用於填充筒之商業生產之大規模批量。因此，例如，在一種用於製備懸浮氣溶膠調配物之大批量製造方法中，將計量閥壓接至鋁罐上以形成空筒。將微粒藥劑添加至裝藥容器中，且將液化推進劑與可選賦形劑一起經由裝藥容器加壓填充至製造容器中。在再循環至填充機之前混合藥物懸浮液且然後將等份藥物懸浮液經由計量閥填充至筒中。在用於製備溶液氣溶膠調配物之大批量製造方法之一個實例中，將計量閥壓接至鋁罐上以形成空筒。將液化推進劑與可選賦形劑及溶解藥劑一起經由裝藥容器加壓填充至製造容器中。 在替代製程中，將等份液化調配物在足夠冷之條件下添加至開放筒中以確保調配物不會氣化，且然後經由計量閥壓接至筒中。 通常，在針對醫藥應用所製備之批次中，對每一填充筒測重，用批次編號編碼且封裝於托盤中以供釋放測試前之儲存。 包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之懸浮液及溶液亦可經由霧化器投與患者。用於霧化之溶劑或懸浮劑可為任何醫藥上可接受之液體，例如水、鹽水、醇或二醇，例如乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。鹽水溶液使用在投與後展示極少或無藥理學活性之鹽。出於此目的可使用有機鹽(例如鹼金屬或銨鹵素鹽，例如氯化鈉、氯化鉀)或有機鹽(例如鉀鹽、鈉鹽及銨鹽)或有機酸(例如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等)。 可將其他醫藥上可接受之賦形劑添加至懸浮液或溶液中。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由添加以下物質來穩定：無機酸，例如鹽酸、硝酸、硫酸及/或磷酸；有機酸，例如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸及酒石酸等；複合劑，例如EDTA或檸檬酸及其鹽；或抗氧化劑，例如抗氧化劑，例如維生素E或抗壞血酸。該等物質可單獨或一起使用來穩定式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。可添加諸如苯紮氯銨(benzalkonium)或苯甲酸及其鹽等防腐劑。可尤其添加表面活性劑以改良懸浮液之物理穩定性。該等表面活性劑包括卵磷脂、磺基琥珀酸二辛酯二鈉、油酸及去水山梨醇酯。 在另一態樣中，本發明係關於適於鼻內投與之劑型。 投與鼻之調配物可包括藉由加壓幫浦投與鼻之加壓氣溶膠調配物及水性調配物。非加壓且適於局部投與鼻腔之調配物尤其令人感興趣。出於此目的，適宜調配物含有水作為稀釋劑或載劑。投與肺或鼻之水性調配物可提供有習用賦形劑，例如緩衝劑、張力改良劑及諸如此類。水性調配物亦可藉由霧化投與鼻。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配成流體調配物以在使用者施加之力施加至流體分配器之幫浦機制時自分配計量劑量之流體調配物之流體分配器(例如具有分配噴嘴或分配孔口之流體分配器)遞送。該等流體分配器通常提供有多個計量劑量之流體調配物之貯器，該等劑量在後續幫浦致動時可分配。分配噴嘴或孔口經構形以插入使用者之鼻孔中，以便將流體調配物噴霧分配至鼻腔中。上文所提及類型之流體分配器闡述且說明於WO05/044354中，該專利之全部內容皆以引用方式併入本文中。分配器具有外殼，其包繞流體卸載器件，該流體卸載器件具有安裝於含有流體調配物之容器上之壓縮幫浦。外殼具有至少一個手指可操作側槓桿，其可相對於外殼向內移動，以藉助凸輪使容器在外殼中向上移動以使幫浦壓縮計量劑量之調配物並經由該外殼之鼻噴嘴泵送至幫浦桿外。在一個實施例中，流體分配器具有WO05/044354之圖30-40中所圖解說明之一般類型。 適於鼻內投與之醫藥組合物(其中載劑係固體)包括粒徑例如介於20微米至500微米範圍內之粗粉末，其係經由鼻道自保持靠近鼻之粉末容器快速吸入來投與。適於以鼻噴霧劑或以鼻滴劑形式投與之組合物(其中載劑係液體)包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之水性或油性溶液。 適於經皮投與之醫藥組合物可以意欲保持與患者表皮長期密切接觸之離散貼片形式來呈遞。舉例而言，活性成份可藉由離子透入法自貼片遞送，如在Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所概述。 適於局部投與之醫藥組合物可調配成軟膏劑、乳霜、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油狀物。 軟膏劑、乳霜及凝膠可例如利用水性或油性基底並添加適宜增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑來調配。因此，該等基底可例如包括水及/或油(例如液體石蠟或植物油(例如花生油或蓖麻油))、或溶劑(例如聚乙二醇)。可根據基底之性質使用之增稠劑及膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧聚乙烯及纖維素衍生物及/或單硬脂酸甘油酯及/或無毒乳化劑。 洗劑可利用水性或油性基底調配且一般而言亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。 外部施用粉末可借助任一適宜粉末基底(例如，滑石、乳糖或澱粉)來形成。滴劑可利用水性或非水性基底來調配，其亦包含一或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑。 局部製劑可藉由每天一或多次施用至受影響區域來投與；可有利地在皮膚區域上使用封閉性敷料。可藉由黏附性貯器系統來達成持續或延長遞送。 對於眼睛或其他外部組織(例如口及皮膚)之治療而言，該等組合物可以局部軟膏劑或乳霜形式來施用。當以軟膏劑形式調配時，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與石蠟或水可混溶軟膏劑基底一起使用。或者，可使用水包油乳霜基底或油包水基底將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配成乳霜。 適於非經腸投與之醫藥組合物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期接受者之血液等滲的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該等組合物可以單位劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)呈現，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備臨時注射溶液及懸浮液。 本發明之化合物及醫藥調配物可與一或多種選自例如以下之其他治療劑組合使用或包括該等其他治療劑：抗發炎劑、抗副交感神經劑、β2 -腎上腺素受體激動劑、白三烯拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)或普侖司特(pranlukast))、抗感染劑、抗組織胺、抗原免疫療法、皮質類固醇(例如丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、去炎松(triamcinolone)或氟尼縮松(flunisolide))、iNOS抑制劑、中性蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑、Syk抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑、腺苷a2a激動劑、趨化介素拮抗劑(例如CCR3拮抗劑或CCR4拮抗劑)、調介劑釋放抑制劑(例如果莫喘鈉(sodium chromoglycate))、5-脂肪加氧酶抑制劑(zyflo)、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、PDE4抑制劑、PI3激酶抑制劑、PI4-激酶抑制劑、ITK抑制劑、LP (溶血磷脂)抑制劑、FLAP (5-脂肪加氧酶活化蛋白)抑制劑(例如3-(3-(第三丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸鈉)、DMARD (疾病改質抗風濕藥物) (例如胺甲喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)或硫唑嘌呤)、單株抗體療法(例如抗TSLP、抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12或抗IL-1)、受體療法(例如依那西普(etanercept))及/或抗原非特異性免疫療法(例如干擾素或其他細胞介素/趨化介素、細胞介素/趨化介素受體調節劑、細胞介素激動劑或拮抗劑或TLR激動劑)。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種例如選自以下之其他治療活性劑之組合：抗發炎劑、抗副交感神經劑、β2 -腎上腺素受體激動劑、白三烯拮抗劑、抗感染劑、抗組織胺、抗原免疫療法、皮質類固醇、iNOS抑制劑、中性蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑、Syk抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑、腺苷a2a激動劑、趨化介素拮抗劑、調介劑釋放抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、PDE4抑制劑、PI3激酶抑制劑、PI4-激酶抑制劑、ITK抑制劑、LP (溶血磷脂)抑制劑、FLAP (5-脂肪加氧酶活化蛋白)抑制劑、DMARD、單株抗體療法、受體療法及/或抗原非特異性免疫療法。 在一個實施例中，本發明涵蓋治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症之方法，其包含投與安全及有效量之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種治療活性劑之組合。 某些本發明化合物可顯示針對PI3Kδ優於其他PI3激酶之選擇性。因此，在另一態樣中，本發明提供包含對PI3Kδ具有選擇性之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及對另一PI3激酶(例如PI3Kγ)具有選擇性之化合物或其醫藥上可接受之鹽的組合。 本發明之一個實施例涵蓋包含一或兩種其他治療劑之組合。 熟習此項技術者應明瞭，若適當，其他治療成份可以下列形式來使用：鹽(例如鹼金屬或胺鹽或酸加成鹽)、或前藥或酯(例如低碳烷基酯)或溶劑合物(例如水合物)，以最佳化治療成份之活性及/或穩定性及/或物理特徵(例如溶解度)。亦應明瞭，若適當，治療成份可以光學純形式使用。 在一個實施例中，本發明涵蓋包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 β2 -腎上腺素受體激動劑之實例包括沙美特羅(salmeterol，其可為外消旋物或諸如R -鏡像異構物等單一鏡像異構物)、沙丁胺醇(salbutamol，其可為外消旋物或諸如R -鏡像異構物等單一鏡像異構物)、福莫特羅(formoterol，其可為外消旋物或諸如R,R -非鏡像異構物等單一非鏡像異構物)、沙甲胺醇(salmefamol)、非諾特羅(fenoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、依坦特羅(etanterol)、那明特羅(naminterol)、克倫特羅(clenbuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、福樂特羅(flerbuterol)、茶丙特羅(reproterol)、班布特羅(bambuterol)、茚達特羅(indacaterol)、特布他林(terbutaline)及其鹽，例如沙美特羅之昔萘酸鹽(1-羥基-2-萘甲酸酯)、沙丁胺醇之硫酸鹽或游離鹼或福莫特羅之富馬酸鹽。在一個實施例中，長效β2 -腎上腺素受體激動劑(例如，提供約12 hr或更長之有效支氣管擴張之化合物)較佳。 其他β2 -腎上腺素受體激動劑包括以下專利中所述之彼等：WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO01/42193及WO03/042160。 β2 -腎上腺素受體激動劑之實例包括： 3-(4-{[6-({(2R )-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}丁基)苯磺醯胺； 3-(3-{[7-({(2R )-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥基甲基)苯基]乙基}胺基)庚基]氧基}丙基)苯磺醯胺； 4-{(1R )-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)酚； 4-{(1R )-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基)苯基]丁氧基}己基)胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)酚； N-[2-羥基-5-[(1R )-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-苯基]-乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺； N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H )-喹啉酮-5-基)乙胺；及 5-[(R )-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。 β2 -腎上腺素受體激動劑可呈與選自以下之醫藥上可接受之酸形成之鹽形式：硫酸、鹽酸、富馬酸、羥基萘甲酸(例如1-或3-羥基-2-萘甲酸)、肉桂酸、經取代肉桂酸、三苯基乙酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸及4-苯基苯甲酸。 在一個實施例中，本發明涵蓋包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與白三烯拮抗劑之組合。適宜白三烯拮抗劑包括例如孟魯司特。 適宜抗發炎劑包括皮質類固醇。可與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之適宜皮質類固醇係具有抗發炎活性之彼等經口及吸入性皮質類固醇及其前藥。實例包括甲基普賴蘇濃(methyl prednisolone)、普賴蘇濃、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氟甲基酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-丙醯基氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -(2-側氧基-四氫-呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)-氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氰基甲基酯及6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基-環丙基羰基)氧基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氟甲基酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫米松酯(例如糠酸莫米松)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、羅氟奈德(rofleponide)、環索奈德(16α,17-[[(R )-環己基亞甲基]雙(氧基)]-11β,21-二羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541及ST-126。較佳皮質類固醇包括丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氰基甲基酯及6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環丙基羰基)氧基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氟甲基酯。在一個實施例中，皮質類固醇係6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S -氟甲基酯。 皮質類固醇之實例可包括以下專利中所述之彼等：WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599及WO2006/072600。 可具有針對轉抑制優於轉活化之選擇性且可用於組合療法中的具有糖皮質激素拮抗作用之非類固醇化合物包括以下專利中所涵蓋之彼等：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651及WO03/08277。其他非類固醇化合物涵蓋於：WO2006/000401、WO2006/000398及WO2006/015870中。 抗發炎劑之實例包括非類固醇消炎藥(NSAID)。 NSAID之實例包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶鹼、PDE4抑制劑或混合型PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(例如孟魯司特)、中性蛋白酶及彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑及腺苷受體激動劑或拮抗劑(例如腺苷2a激動劑)、細胞介素拮抗劑或細胞介素合成抑制劑或5-脂肪加氧酶抑制劑。 在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物與磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑之組合尤其在適於吸入之調配物情形下之用途。可用於本發明此態樣中之PDE4特異性抑制劑可為已知抑制PDE4酶或發現起PDE4抑制劑作用且僅為PDE4抑制劑之任何化合物，而非與PDE4一樣地抑制PDE家族之其他成員(例如PDE3及PDE5)之化合物。 化合物包括順式- 4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-甲酸、2-甲氧甲醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)環己-1-酮及順式- [4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟-甲氧基-苯基)環己-1-醇]。亦包括順式- 4-氰基-4-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基-苯基]-環己烷-1-甲酸(亦稱為西洛司特(cilomilast))及其鹽、酯、前藥或物理形式，其闡述於於1996年9月03日頒佈之美國專利5,552,438中；此專利及其揭示之化合物以引用方式全部併入本文中。 其他化合物包括來自Elbion之AWD-12-281 (Hofgen, N.等人，15th EFMC Int Symp Med Chem (9月6日-10日，Edinburgh) 1998, Abst P.98；CAS參考編號247584020-9)；提名為NCS-613之9-苄基腺嘌呤衍生物(INSERM)；來自Chiroscience and Schering-Plough之D-4418；鑑別為CI-1018 (PD-168787)且屬Pfizer之苯并二氮呯PDE4抑制劑；Kyowa Hakko於WO99/16766中揭示之苯并二氧雜環戊烯衍生物；來自Kyowa Hakko之K-34；來自Napp之V-11294A (Landells, L.J.等人，Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9月19日-23日，Geneva) 1998] 1998, 12 (增刊28): Abst P2393)；來自Byk-Gulden之羅氟司特(roflumilast，CAS參考編號162401-32-3)及酞嗪酮(pthalazinone，WO99/47505，其揭示內容以引用方式併入本文中)；普馬芬群(Pumafentrine)，即(-)-p-[(4a R*,10b S*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺，其係混合型PDE3/PDE4抑制劑，其已經製備且公開於Byk-Gulden、現稱為Altana上；正由Almirall-Prodesfarma研發之arofylline；來自Vernalis之VM554/UM565；或T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K.等人，J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)及T2585。 其他化合物揭示於公開國際專利申請案WO04/024728 (Glaxo Group Ltd)、WO04/056823 (Glaxo Group Ltd)及WO04/103998 (Glaxo Group Ltd) (例如其中所揭示之實例399或544)中。其他化合物亦揭示於WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353及WO2005/090354中，其皆在Glaxo Group Limited名下。 抗副交感神經劑之實例係彼等用作毒蕈鹼受體拮抗劑之化合物，具體而言彼等為M1 或M3 受體之拮抗劑、M1 /M3 或M2 /M3 受體之雙重拮抗劑或M1 /M2 /M3 受體之泛拮抗劑(pan-antagonist)之化合物。經由吸入投與之實例性化合物包括異丙托銨(ipratropium，例如呈溴化物形式，CAS 22254-24-6，以名稱Atrovent出售)、氧托銨(oxitropium，例如呈溴化物形式，CAS 30286-75-0)及噻托銨(tiotropium，例如呈溴化物形式，CAS 136310-93-5，以名稱Spiriva出售)。亦關注瑞伐托酯(revatropate，例如呈氫溴酸鹽形式，CAS 262586-79-8)及WO01/04118中所揭示之LAS-34273。經口投與之實例性化合物包括哌侖西平(pirenzepine，CAS 28797-61-7)、達非那新(darifenacin，CAS 133099-04-4，或以名稱Enablex出售之氫溴酸鹽CAS 133099-07-7)、奧昔布寧(oxybutynin，CAS 5633-20-5，以名稱Ditropan出售)、特羅地林(terodiline，CAS 15793-40-5)、托特羅定(tolterodine，CAS 124937-51-5，或酒石酸鹽CAS 124937-52-6，以名稱Detrol出售)、奧替銨(otilonium，例如呈溴化物形式，CAS 26095-59-0，以名稱Spasmomen出售)、曲司氯銨(trospium chloride，CAS 10405-02-4)及索利那新(solifenacin，CAS 242478-37-1，或琥珀酸鹽CAS 242478-38-2，亦稱為YM-905且以名稱Vesicare出售)。 其他化合物揭示於WO 2005/037280、WO 2005/046586及WO 2005/104745中，該等專利皆以引用方式併入本文中。本發明組合包括(但不限於)： (3-內)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷碘化物； (3-內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷溴化物； 4-[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮陽離子二環[2.2.2]-辛烷溴化物；及 (1R ,5S )-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷溴化物。 其他抗副交感神經劑包括美國專利申請案60/487981中所揭示之化合物，包括例如： (3-內)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷溴化物； (3-內)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷溴化物； (3-內)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷4-甲苯磺酸鹽； (3-內)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷溴化物；及/或 (3-內)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷溴化物。 其他抗副交感神經劑包括美國專利申請案60/511009中所揭示之化合物，包括例如： (內)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環-[3.2.1]-辛烷碘化物； 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈； (內)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷； 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺； 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸； (內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷碘化物； (內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷溴化物； 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇；N -苄基-3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺； (內)-3-(2-胺甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷碘化物； 1-苄基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲； 1-乙基-3-[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；N -[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙醯胺；N -[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲醯胺； 3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈； (內)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷碘化物；N -[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯-磺醯胺； [3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；N -[3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲烷-磺醯胺；及/或 (內)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷溴化物。 其他化合物包括： (內)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]-辛烷碘化物； (內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷碘化物； (內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷溴化物； (內)-3-(2-胺甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷碘化物； (內)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷碘化物；及/或 (內)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷溴化物。 在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與H1拮抗劑之組合。H1拮抗劑之實例包括(但不限於)胺來咕諾(amelexanox)、阿司咪唑(astemizole)、阿紮他啶(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、克雷滿汀(clemastine)、賽克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脫碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、吡啶茚胺(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米塞林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克利靜(meclizine)、諾阿司咪唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、匹庫馬特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、異丁嗪(trimeprazine)及曲普利啶(triprolidine)，尤其西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪及非索非那定。在另一實施例中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與H3拮抗劑(及/或反向激動劑)之組合。H3拮抗劑之實例包括例如WO2004/035556及WO2006/045416中所揭示之彼等化合物。可與本發明化合物組合使用之其他組織胺受體拮抗劑包括H4受體之拮抗劑(及/或反向激動劑)，例如Jablonowski等人，J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)中所揭示之化合物。 在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗感染劑之組合。抗感染劑可為抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑。適宜抗生素之實例可包括阿莫西林(amoxicillin)/克拉維酸(clavulanate)、氟氯西林(flucloxacillin)、頭孢胺苄(cefalexin)、希復欣敏(cefixime)、紅黴素(erythromycin)、環丙沙星(ciprofloxacin)及妥布黴素(tobramycin)。適宜抗病毒劑之實例可包括奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)及利巴韋林(ribavirin)。適宜抗真菌劑之實例可包括氟康唑(fluconazole)及伊曲康唑(itraconazole)。 在一個實施例中，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗感染劑之組合可藉由吸入來投與。尤其適於吸入之抗感染劑之實例包括可吸入或霧化之彼等，例如抗生素(例如妥布黴素或環丙沙星)及抗病毒劑(例如紮那米韋或利巴韋林)。 在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與具有與式(I)化合物相容之作用持續時間之抗感染劑之組合。如本文所用術語「相容性作用持續時間」意指作用持續時間使得可投與兩種化合物來治療具體患者，例如其可每天投與相同次數，例如每日一次或2次、3次、4次或8次。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與PDE4抑制劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與白三烯拮抗劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與皮質類固醇之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與非類固醇GR激動劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗副交感神經劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗組織胺之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與PDE4抑制劑及β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗副交感神經劑及PDE-4抑制劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗感染劑之組合。 可方便地呈現用於以醫藥組合物形式使用之上文所提及之組合，且因此包含如上文所定義之組合與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物代表本發明之另一態樣。 該等組合之個別化合物可在單獨或組合之醫藥調配物中依序或同時投與。在一個實施例中，個別化合物將在組合之醫藥調配物中同時投與。熟習此項技術者將容易地瞭解已知治療劑之適當劑量。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與另一治療活性劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與PDE4抑制劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與白三烯拮抗劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與皮質類固醇之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與非類固醇GR激動劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗副交感神經劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗組織胺之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與PDE4抑制劑及β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗副交感神經劑及PDE4抑制劑之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗感染劑之組合。 現將藉助以下非限制性實例來說明本發明。實例 以下實例說明本發明。該等實例並不意欲限制本發明之範疇，而是為熟習此項技術者提供製備及使用本發明之化合物、組合物及方法之指導。儘管闡述本發明之具體實施例，但熟習此項技術者應瞭解可在不背離本發明之精神及範疇下作出各種變化及修改。 已使用使結構與名稱匹配(例如ACD/名稱批次v 9.0)之化合物命名程式獲得實例之名稱。 當在化合物或試劑之名稱後給出商業供應商之名稱時，此意指該化合物可自商業供應商(例如所命名之商業供應商)獲得。若在本文中未提及，則化合物或試劑可購自標準供應商，例如Sigma Aldrich, Lancaster, Fluorochem, TCI等。一般方法 LCMS ( 液相層析質譜 ) LCMS分析已使用下文所列示以下方法中之一者來實施。LCMS 方法 A 在40℃下在Acquity UPLC CSH C18管柱(50 mm × 2.1 mm i.d. 1.7 μm封裝直徑)上實施UPLC分析。 所用溶劑係： A = 甲酸於水中之0.1% v/v溶液。 B = 甲酸於MeCN中之0.1% v/v溶液。 所用梯度係： UV檢測係210 nm至350 nm波長之總信號。 注射體積：0.5 µL MS條件 MS：Waters ZQ 離子化模式：交替掃描正性及負性電噴霧 掃描範圍：100 AMU至1000 AMU 掃描時間：0.27 s 掃描間延遲：0.10 sLCMS 方法 B 在40℃下在Acquity UPLC CSH C18管柱(50 mm × 2.1 mm i.d. 1.7 μm封裝直徑)上實施UPLC分析。 所用溶劑係： A = 水中之10 mM碳酸氫銨，用氨水溶液調節至pH 10。 B = MeCN。 所用梯度係： UV檢測係210 nm至350 nm波長之總信號。 注射體積：0.3 µL MS條件 MS：Waters ZQ 離子化模式：交替掃描正性及負性電噴霧 掃描範圍：100 AMU至1000 AMU 掃描時間：0.27 s 掃描間延遲：0.10 sLCMS 方法 C 在40℃下在X-Select CSH C18 XP管柱(30 mm × 4.6 mm i.d. 2.5 µm封裝直徑)上實施分析型HPLC。 所用溶劑係： A = 水中之0.1%氨。 B = MeCN中之0.1%氨。 所用梯度係： 在Waters ZQ質譜儀上使用電噴霧正離子化或電噴霧負離子化模式來記錄質譜(MS)。LCMS 方法 D 在40℃下在X-Select CSH C18 XP管柱(30 mm × 4.6 mm i.d. 2.5 µm封裝直徑)上實施分析型HPLC。 所用溶劑係： A = 水中之0.1%甲酸。 B = MeCN中之0.1%甲酸。 所用梯度係： 在Waters ZQ質譜儀上使用電噴霧正離子化或電噴霧負離子化模式來記錄質譜(MS)。LCMS 方法 E 在40℃下在X-Select CSH C18 XP管柱(30 mm × 4.6 mm i.d. 2.5 µm封裝直徑)上實施分析型HPLC。 所用溶劑係： A = 水中之0.1%甲酸。 B = MeCN中之0.1%甲酸。 所用梯度係： 在Waters ZQ質譜儀上使用電噴霧正離子化或電噴霧負離子化模式來記錄質譜(MS)。LCMS 方法 F 在35℃下在XSelect CSH C18 (150 mm × 3.0 mm i.d. 2.5 µm封裝直徑)上實施分析型HPLC。 所用溶劑係： A = 水中之5 mM碳酸氫銨。 B = MeCN。 所用梯度係： UV：190 nm至400 nm。 質譜方法： MS：Agilent SQD - 6130質量檢測器 離子化模式：電噴霧離子化(ESI) 極性切換：正/負 掃描範圍：100-1000 步長：0.10 峰寬度：0.080 minLCMS 方法 G 在35℃下在Acquity BEH C18 (50 mm × 2.1 mm i.d. 1.7 µm封裝直徑)上實施分析型HPLC。 所用溶劑係： A = 水中之0.05%甲酸。 B = MeCN中之0.05%甲酸。 所用梯度係： UV：190 nm至400 nm。 質譜方法： MS：Waters SQD - 3100質量檢測器 離子化模式：電噴霧離子化(ESI) 極性切換：正/負 掃描範圍：100-1000 掃描時間：0.5 (sec) 掃描間延遲：0.1 (sec)LCMS 方法 H 在35℃下在Xbridge C18 (50 mm × 4.6 mm i.d. 2.5 μm封裝直徑)上實施分析型HPLC。 所用溶劑係： A = 水中之5 mM碳酸氫銨(pH 10)。 B = MeCN。 所用梯度係： 質譜方法： MS：Waters TQD - Quattro micro API 離子化模式：電噴霧離子化(ESI) 極性切換：正/負 掃描範圍：100-1000 掃描時間：0.5 s 掃描間延遲：0.1 sLCMS 方法 I 在50℃下在Acquity BEH C18 (100 mm × 2.1 mm i.d. 1.7 μm封裝直徑)上實施分析型HPLC。 所用溶劑係： A = 水中之0.1% TFA。 B = MeCN中之0.1% TFA。 所用梯度係： 質譜方法： MS：Waters SQD - 3100質量檢測器 離子化模式：電噴霧離子化(ESI) 極性切換：正/負 掃描範圍：100-1000 掃描時間：0.5 s 掃描間延遲：0.1 s質量定向自動化製備型 HPLC 用於純化化合物之質量定向自動化製備型HPLC之方法闡述於下文中：質量定向自動化製備型 HPLC 管柱、條件及溶析液 方法 A 管柱：Xselect CSH C18管柱(150 mm × 30 mm i.d. 5 μm封裝直徑)，在環境溫度下。 所用溶劑係： A = 水中之10 mM碳酸氫銨，用氨調節至pH 10。 B = MeCN。 注射體積：1 mL DAD檢測為210 nm至350 nm。 MS條件 MS：Waters ZQ 離子化模式：交替掃描正/負電噴霧 掃描範圍：100 AMU至1000 AMU 掃描時間：0.50 s 掃描間延遲：0.2 s方法 B 管柱：Xselect CSH C18管柱(150 mm × 30 mm i.d. 5 μm封裝直徑)，在環境溫度下。 所用溶劑係： A = 甲酸於水中之0.1% v/v溶液 B = 甲酸於MeCN中之0.1% v/v溶液。 注射體積：1 mL DAD檢測為210 nm至350 nm。 MS條件 MS：Waters ZQ 離子化模式：交替掃描正/負電噴霧 掃描範圍：100 AMU至1000 AMU 掃描時間：0.50 s 掃描間延遲：0.2 s方法 C 管柱：Xselect CSH C18管柱(150 mm × 30 mm i.d. 5 μm封裝直徑)，在環境溫度下。 所用溶劑係： A = 水中之10 mM碳酸氫銨，用氨調節至pH 10。 B = MeCN。 注射體積：3 mL UV檢測係針對254 nm之信號波長。 MS條件 MS：Waters ZQ 離子化模式：交替掃描正/負電噴霧 掃描範圍：100 AMU至1000 AMU 掃描時間：0.50 s 掃描間延遲：0.2 s製備型 HPLC 管柱、條件及溶析液 用於純化化合物之製備型HPLC之方法闡述於下文中：方法 A ： 管柱：Kromosil苯基C18 (150 mm × 25 mm, 10 µm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液)。 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 方法 B ： 管柱：Kromo苯基己基(150 mm × 30 mm, 5 μm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液)。 移動相B：MeCN。 用35%溶劑B以25 mL/min之流速溶析管柱。方法 C ： 管柱：Xbridge C18 (250 mm × 30 mm, 5 µm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液) 移動相B：MeCN:MeOH。 所用梯度係： 方法 D ： 管柱：Sunfire C18 (250 mm × 30 mm, 5 µm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液)。 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 方法 E ： 管柱：Xbridge C18 (150 mm × 19 mm, 5 µm封裝直徑)。 移動相A：水中之0.1%甲酸。 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 方法 F ： 管柱：Xbridge C18 (150 mm × 19 mm, 5 µm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液) 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 方法 G ： 管柱：Kinetex苯基己基(150 mm × 30 mm, 10 μm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液)。 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 方法 H ： 管柱：Sunfire C18 (250 mm × 30 mm, 10 µm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液)。 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 方法 I ： 管柱：Xbridge C18 (250 mm × 30 mm, 10 µm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液)。 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 方法 J ： 管柱：Kinetex C-8 (150 mm × 30 mm, 10 μm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液)。 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 方法 K ： 管柱：Phenomenex LUNA C18 (250 mm × 21.2 mm, 5 µm封裝直徑)。 移動相A：10 mM碳酸氫銨(水溶液)。 移動相B：MeCN。 所用梯度係： 中間體及實例 中間體 1 N -(2- 溴吡啶 -4- 基 )-2,5- 二氯吡啶 -3- 磺醯胺 向在0℃下在氮下攪拌之2-溴吡啶-4-胺(75 g, 433 mmol)於吡啶(750 mL)中之溶液中逐份添加2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯(128 g, 520 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16 h。此後，在減壓下蒸發吡啶以獲得粗殘餘物，將其傾倒至冰水中。藉由過濾收集所得固體並乾燥。將固體溶解於EtOAc (2 L)中且用10% EDTA溶液(2 L)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並在減壓下濃縮，以提供棕色固體狀標題化合物 (120 g)。 LCMS (方法G) Rt = 2.16 min, [M+H]+ = 381.9/383.9/385.9。中間體 2 N -(2- 溴吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將甲醇鈉溶液(30% w/w, 600 mL, 157 mmol)逐滴添加至在室溫下在氮下攪拌之固體N -(2-溴吡啶-4-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺醯胺(60 g, 157 mmol)中。然後在80℃下將反應混合物攪拌1 h，隨後冷卻至0℃且用20%檸檬酸溶液(2 L)驟冷。藉由過濾收集所得固體並乾燥，以提供棕色固體狀標題化合物 (50 g)。 LCMS (方法G) Rt = 2.31 min, [M+H]+ = 377.9/379.9中間體 3 1-(3- 氟 -4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-4- 異丙基六氫吡嗪 方法 A 向4-溴-3-氟苯甲醛(100 g, 493 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (150 g, 591 mmol)於1,4-二噁烷(1000 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(121 g, 1231 mmol)。用氬將反應混合物脫氣30 min，隨後添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(20.11 g, 24.63 mmol)。在100℃下將所得反應混合物攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫，然後經由矽藻土過濾且用10% MeOH/DCM (2L)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供黑色液體狀粗殘餘物(140 g)。將上述粗化合物(140 g)、硫酸鈉(80 g, 560 mmol)及1-異丙基六氫吡嗪(0.042 L, 280 mmol)於DCM (1.5 L)中攪拌30 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(178 g, 840 mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌4 h。用DCM (3 L)稀釋反應混合物且用NaHCO3 水溶液(3 L)驟冷。分離有機層，用水(2 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮濾液，以獲得棕色液體狀粗殘餘物(180 g)。將粗化合物(180 g)預吸附至Florisil (250 g, 100-200目)上，且藉由Florisil (100-200目, 2.5 kg)上之正相管柱層析純化，首先用己烷溶析，然後用DCM中之5% MeOH溶析。合併期望部分並在減壓下濃縮，以提供淺黃色液體狀標題化合物 (150 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.56-7.61 (m, 1H), 7.13 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.04 (d,J =10.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 8H), 1.29 (s, 12H), 0.94 (d,J =6.58 Hz, 6H)。方法 B 將4-溴-3-氟苯甲醛(150.0 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (205.7 g)及1,4-二噁烷(1.5 L)裝填至反應容器中，將KOAc (181.6g)裝填至反應容器中，用N2 將反應容器脫氣三次，將Pd(dppf)Cl2 (27.1 g)添加至反應容器中，將反應容器調節至90℃-100℃，在90℃-100℃下將反應容器攪拌2 hr。用TLC檢查反應直至4-溴-3-氟苯甲醛消失(移動相：正庚烷中之10%乙酸乙酯，Rf=0.6)。將反應混合物冷卻至20℃-25℃，然後將溶劑切換成乙酸乙酯(1.5 L)，經由矽藻土(150.0 g)過濾混合物，用水(300 ml×3)洗滌濾液，合併有機相且在減壓下濃縮，以獲得黑色油狀標題 化合物 (243.3 g)。粗產物直接用於下一步驟。 將3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(243.3 g)、1-異丙基六氫吡嗪(103.9 g)及DCM (2.4 L)裝填至反應容器中，在20℃-30℃下將反應混合物攪拌15-30 min，將NaBH(OAc)3 (410.5 g)裝填至反應容器中。將反應容器調節至20℃-30℃，在20℃-30℃下將反應容器攪拌2 hr。將反應溶劑切換成乙酸乙酯且用5% NaHCO3 水溶液洗滌。分離有機相且在減壓下濃縮，以獲得棕色油狀標題 化合物 (210 g, 78%，經兩步)。方法 C 在約20℃下將4-溴-3-氟苯甲醛(18.8 kg, 92.6 mol)溶解於2-甲基四氫呋喃(86 kg)中。依序添加乙酸鉀(23 kg)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (28.5 kg)，且在約25℃下將反應物攪拌1 h。在約25℃下使氮鼓泡通過混合物達3 h，然後添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.7 kg)。使氮再鼓泡通過混合物達3 h，然後在約80℃下將混合物攪拌7 h。使溫度降至25℃且添加水(95 kg)。攪拌3 h後，丟棄水層。在減壓下將有機層濃縮至18.8-37.6 L，同時將溫度維持在45℃以下。在濃縮步驟期間分兩份添加2-甲基四氫呋喃(136 kg)。完成濃縮步驟後，再添加2-甲基四氫呋喃(86 kg)。 在約25℃下經3 h將1-異丙基六氫吡嗪(13.7 kg)添加至混合物中，然後將混合物攪拌1 h。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(50.8 kg)且在約28℃下將反應混合物攪拌4.5 h。在約28℃下經5 h添加水(61 kg)且將所得混合物攪拌2 h。添加30%氫氧化鈉水溶液(54 kg)直至pH達到7.0。丟棄水層，然後用5%碳酸氫鈉及10%氯化鈉水溶液(76 kg)洗滌有機層。最後，以93%產率獲得標題 化合物 (31.1 kg)於2-甲基四氫呋喃中之151.8 kg溶液。中間體 4 5- 氯 -N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 使用氬將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(35 g, 92 mmol)、1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-4-異丙基六氫吡嗪(粗製物) (56.9 g, 157 mmol)及Na2 CO3 (39.2 g, 370 mmol)於異丙醇(300 mL) /水(150 mL)中之混合物脫氣20 min，且然後添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(3.77 g, 4.62mmol)。在氬氣氛下將反應混合物再脫氣30 min，且然後在90℃下在氬下攪拌3 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用DCM中之10% MeOH (2 × 200 mL)洗滌矽藻土床。在減壓下濃縮濾液以獲得粗殘餘物，用1M HCl (100 mL)將其酸化至pH 1-2且用EtOAc (2 × 500 mL)洗滌。將混合物攪拌10 min且分離有機層。使用25%氨水溶液將水相調節至pH 8-9且用DCM中之10% MeOH (2 × 1000 mL)萃取產物。合併所有有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供獲得白色固體狀標題化合物 (17.5 g)。 LCMS (方法I) Rt = 2.77 min, [M+H]+ = 534.3中間體 5 N -(2-(4-((4-( 第三丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填水(15 mL)及EtOH (15 mL)中之N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(2230 mg, 5.89 mmol)、(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)酸(2600 mg, 8.84 mmol)、碳酸鈉(2498 mg, 23.57 mmol)及PdCl2 (dppf) (431 mg, 0.589 mmol)。將小瓶密封且在回流下將反應混合物以熱方式加熱30 min。在矽藻土上過濾反應混合物且用MeOH洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於4:1水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10):MeOH (25 mL)中，且在反相C18矽膠管柱上使用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至55% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，以提供黃棕色固體狀標題化合物 (3060 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.81 min, [M+H]+ = 548.1。中間體 6 (4-((4-( 第三丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 酸 將DCM (70 mL)中之(2-氟-4-甲醯基苯基)酸(4996 mg, 29.8 mmol)及1-(第三丁基)六氫吡嗪(4232 mg, 29.8 mmol)攪拌30 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7584 mg, 35.8 mmol)。將所得溶液攪拌18 h。將反應物加熱至40℃且與分子篩一起攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7584 mg, 35.8 mmol)且將混合物再攪拌21 h。然後在減壓下濃縮反應混合物，且在反相C18矽膠管柱上使用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之0%至20% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，以提供黃色固體狀標題化合物 (5243 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.64 min, [M+H]+ = 295.4。中間體 7 5- 氯 -N -(2-(4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(390 mg, 1.030 mmol)、1-異丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)六氫吡嗪(709 mg, 2.060 mmol)及2’-(二甲基胺基)-2-聯苯-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物(57.7 mg, 0.103 mmol)及磷酸三鉀(656 mg, 3.09 mmol)添加至微波小瓶中且溶解於EtOH (7 ml)及水(3 mL)中。將反應容器密封且在Biotage Initiator中加熱至130℃並保持10 min。經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH洗滌且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法C)純化。在真空中蒸發溶劑且在Radleys吹放裝置中在氮流下進一步乾燥產物，以提供標題化合物 (255 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.77 min, [M+H]+ = 516.5。中間體 8 1- 異丙基 -4-(4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 向在室溫下攪拌之2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2 g, 6.73 mmol)及碳酸鉀(1.210 g, 8.75 mmol)於DMF (20 mL)中之懸浮液中逐滴添加1-異丙基六氫吡嗪(1.349 mL, 9.43 mmol)。將反應混合物加熱至80℃。1 h後，將反應物冷卻且在真空中濃縮。將反應混合物溶解於EtOAc (100 mL)中，用水(100 mL)洗滌，分離有機相且用EtOAc (2 × 100 mL)再萃取水相。合併有機相，使用疏水釉料乾燥且在真空中蒸發，以提供橙色/棕色油狀標題化合物 (2.525 g)。 LCMS (方法A) Rt = 0.62 min, [M+H]+ = 345.2。中間體 9 5- 氯 -N -(2-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(665 mg, 1.229 mmol)、N ,N -二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲胺(642 mg, 2.459 mmol)、磷酸三鉀(783 mg, 3.69 mmol)及2’-(二甲基胺基)-2-聯苯-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物(34.5 mg, 0.061 mmol)添加至微波小瓶中且溶解於EtOH (7 mL)及水(3 mL)中。將反應容器密封且在Biotage Initiator中加熱至130℃並保持30 min。將反應物冷卻且經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH洗滌且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法C)純化。在真空中蒸發溶劑且在Radleys吹放裝置中在氮流下進一步乾燥產物，以提供標題化合物 (104 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.73 min, [M+H]+ = 433.4。中間體 10 N ,N - 二甲基 -1-(4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苯基 ) 甲胺 在室溫下，將二甲胺鹽酸鹽(11.83 g, 145 mmol)及碳酸鉀(27.9 g, 202 mmol)一起於丙酮(250 mL)中攪拌10 min。經20 min，將2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(5 g, 16.84 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在室溫下將反應混合物攪拌66 h。在真空中移除溶劑且用水(60 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (5 × 100 mL)萃取。合併有機層，使用疏水釉料乾燥且在真空中移除溶劑，以提供標題化合物 (2.89 g)。 LCMS (方法B) Rt = 1.25 min, [M+H]+ = 262.5。中間體 11 5- 氯 -N -(2-(3- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填4:1 EtOH:水(12.5 mL)中之N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(0.98 g, 2.59 mmol)、(3-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(2.33 g, 4.16 mmol)、磷酸三鉀(1.06 g, 4.99 mmol)及XPhos環鈀(0.19 g, 0.257 mmol)。將反應容器密封且以熱方式加熱至130℃過夜。終止反應，經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (60 mL)洗滌且在真空中移除溶劑。將殘餘物裝載於DMSO中且藉由反相(C18)管柱層析純化，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之0至40% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分並在真空中蒸發，以提供灰白色固體狀標題化合物 (598 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.59 min, [M+H]+ = 534.4。中間體 12 (3- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 酸 向3-氟-4-甲醯基苯基)酸(1.05 g, 6.25 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液中添加1-異丙基六氫吡嗪(0.92 mL, 6.43 mmol)，且將所得溶液攪拌1 h，此時經5 min逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.01 g, 9.48 mmol)。將混合物攪拌4 h，然後在真空中濃縮，以提供黃色膠狀標題產物 (3.91 g)。 LCMS (方法B) Rt = 0.66 min, [M+H]+ = 281.4。中間體 13 N -(2-(4-((4-( 第三丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 向微波小瓶中裝填N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(340 mg, 0.898 mmol)、1-(第三丁基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)六氫吡嗪(482 mg, 1.345 mmol)、PdCl2 (dppf) (66 mg, 0.090 mmol)、Na2 CO3 (295 mg, 2.78 mmol)、1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)。將小瓶密封且在Biotage微波系統中在100℃下將反應混合物加熱30 min。在矽藻土上過濾反應混合物且用MeOH洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於1:4 DCM:MeOH (約5 mL)中且裝載至samplet上，在高真空下將其乾燥1 h。然後將samplet裝載至C18反相二氧化矽柱上並用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之15%至55% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮所收集部分，以提供棕色固體狀標題化合物 (360 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.80 min, [M+H]+ = 530.3。中間體 14 1-( 第三丁基 )-4-(4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 用1-(第三丁基)六氫吡嗪(0.239 g, 1.684 mmol)於丙酮(1 mL)中之溶液逐滴處理2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.5 g, 1.684 mmol)及碳酸鈉(0.232 g, 2.189 mmol)於丙酮(4 mL)中之混合物。將反應混合物攪拌24 h。在減壓下濃縮反應混合物，且分配於2:1飽和NaCl溶液:水(30 mL)與EtOAc (50 mL)之間。分離有機層並用EtOAc (50 mL)進一步萃取水層。合併有機層，使用疏水釉料乾燥並在減壓下濃縮，以提供固化過夜之淺黃色油狀標題化合物 (482 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.62 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.29 (d,J =8.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.49 (br. s, 4H), 2.34 (br. s., 4H), 1.27-1.30 (m, 12H), 0.98 (s, 9H)。中間體 15 5- 氯 -N -(2-(4-((4- 環丁基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 向微波小瓶中裝填N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(267 mg, 0.705 mmol)、1-環丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)六氫吡嗪(377 mg, 1.058 mmol)、PdCl2 (dppf) (52 mg, 0.071 mmol)、Na2 CO3 (233 mg, 2.198 mmol)、1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)。將小瓶密封且在Biotage微波系統中在100℃下將反應混合物加熱30 min。在矽藻土上過濾反應混合物且用MeOH洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於1:4 DCM:MeOH (約5 mL)中，裝載至samplet上，在高真空下將其乾燥1 h。然後將samplet裝載至C18反相二氧化矽柱並用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之15%至55% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮所收集部分，以提供棕色固體狀標題化合物 (207 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.83 min, [M+H]+ = 528.3。中間體 16 1- 環丁基 -4-(4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 用1-環丁基六氫吡嗪二鹽酸鹽(0.359 g, 1.684 mmol)於丙酮(1 mL)中之溶液逐滴處理2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.5 g, 1.684 mmol)及碳酸鈉(0.589 g, 5.56 mmol)於丙酮(4 mL)中之混合物。將反應混合物攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，且分配於2:1飽和NaCl溶液:水(50 mL)與EtOAc (60 mL)之間。用EtOAc (50 mL)進一步萃取水層。合併有機層，使用疏水釉料乾燥並在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀標題化合物 (377 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.62 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.29 (d,J =8.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.11-2.45 (m, 8H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)。中間體 17 5- 氯 -N -(2-(2,6- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 向微波小瓶中裝填N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(200 mg, 0.528 mmol)、1-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-4-異丙基六氫吡嗪(300 mg, 0.789 mmol)、PdCl2 (dppf) (40 mg, 0.055 mmol)、Na2 CO3 (192 mg, 1.812 mmol)、1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)。將小瓶密封且在biotage微波系統中在100℃下將反應混合物加熱30 min。添加另一份PdCl2 (dppf) (40 mg, 0.055 mmol)，將小瓶密封且在biotage微波系統中在130℃下將反應混合物加熱45 min。添加其他各份PdCl2 (dppf) (40 mg, 0.055 mmol)及1-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-4-異丙基六氫吡嗪(200 mg)，將小瓶密封且在biotage微波系統中在150℃下將反應混合物加熱2 h。經由矽藻土過濾反應混合物並用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由C18反相二氧化矽層析純化殘餘物，用水(含有0.1%甲酸)中之5%至85% MeCN (含有0.1%甲酸)梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，以提供黃色玻璃狀粗產物(37 mg，可能呈甲酸形式)。 重複反應以獲得更多材料：向微波小瓶中裝填N-(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(200 mg, 0.528 mmol)、1-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-4-異丙基六氫吡嗪(300 mg, 0.789 mmol)、PdCl2 (dppf) (40 mg, 0.055 mmol)、Na2 CO3 (192 mg, 1.812 mmol)、1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)。將小瓶密封且在biotage微波系統中在150℃下將反應混合物加熱120 min。在矽藻土上過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由C18反相二氧化矽層析純化殘餘物，用水(含有0.1%甲酸)中之5%至85% MeCN (含有0.1%甲酸)梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，以提供粗產物(54 mg，可能為甲酸鹽)。 藉由反相C18二氧化矽上之層析純化合併之粗產物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至85% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析，以在減壓下濃縮期望部分後提供灰白色固體狀標題化合物 (75 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.63 min, [M+H]+ = 552.4。中間體 18 1-(3,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-4- 異丙基六氫吡嗪 在室溫下，將3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲醛(1 g, 3.73 mmol)及1-異丙基六氫吡嗪(0.534 mL, 3.73 mmol)於DCM (20 mL)及乙酸(0.200 mL)中攪拌10 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.186 g, 5.60 mmol)且在室溫下在氮氣氛下將反應混合物攪拌72 h。在真空中移除溶劑且用水(30 mL)稀釋殘餘物並使用2M NaOH溶液鹼化至pH 14。用DCM (3 × 30 mL)萃取水相。合併有機層，使用疏水釉料乾燥且在真空中移除溶劑。嘗試將殘餘物與DCM (30 mL)一起研磨但未形成沈澱。在真空中移除溶劑，以提供淺黃色油狀標題化合物 (1.220 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.86 (d,J =8.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.41-2.60 (m, 8H), 1.38 (s, 12H), 1.05 (d,J =6.6 Hz, 6H)。中間體 19 N -(2-(4-((4-( 第二丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將1-(第二丁基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)六氫吡嗪(885 mg, 2.469 mmol)、N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(850 mg, 2.245 mmol)、Xphos環鈀(166 mg, 0.224 mmol)及碳酸鈉(952 mg, 8.98 mmol)添加至微波小瓶中，然後添加EtOH (6 mL)及水(2 mL)。將小瓶密封且在微波裝置中加熱至100℃並保持30 min。然後在真空中濃縮反應混合物，且分配於EtOAc (200 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)之間，分離水相並再用EtOAc (200 mL)萃取。然後使合併之有機部分通過疏水釉料且在真空中濃縮，以獲得橙色膠狀物。藉由反相C18二氧化矽上之層析純化殘餘物(溶解於DMSO (約3 mL)中)，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至45% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析，以在減壓下濃縮期望部分後提供標題化合物 (591 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.90 min, [M+H]+ = 530.4。中間體 20 1-( 第二丁基 )-4-(4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 將1-(第二丁基)六氫吡嗪(自Fluorochem購得，620 µl, 4.20 mmol)溶解於丙酮(20 mL)中，添加碳酸鉀(1.117 g, 8.08 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌10 min。逐滴添加丙酮(20 mL)中之2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.2 g, 4.04 mmol)並在室溫下繼續將反應混合物再攪拌90 min。然後在真空中濃縮反應混合物，且分配於EtOAc (100 mL)與NaCl水溶液(100 mL)之間，分離水相，再用EtOAc (100 mL)萃取，使用疏水釉料乾燥合併之有機萃取物且在真空中濃縮，以提供標題化合物 (1.715 g，以粗製物用於下一反應中)。 LCMS (方法B) Rt = 1.49 min, [M+H]+ = 359.3, 65% a/a，且Rt = 0.82 min, [M+H]+ = 277.1, 32% a/a，此對應於母體酸(認為在LCMS中藉由水解形成)。中間體 21 5- 氯 -N -(2-(2- 氟 -4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(153 mg, 0.404 mmol)、(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)酸(117 mg, 0.525 mmol)、碳酸鈉(168 mg, 1.585 mmol)及Xphos環鈀(30 mg, 0.041 mmol)添加至微波小瓶中，然後添加EtOH (3 mL)及水(1 mL)。將小瓶密封且在biotage微波中加熱至100℃並保持30 min。添加其他各份(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)酸(117 mg, 0.525 mmol)及Xphos環鈀(30 mg, 0.041 mmol)並在微波中在100℃下將反應混合物加熱45 min。在真空中濃縮反應混合物且藉由反相C18二氧化矽上之層析純化，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之20%至40% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分並在真空中濃縮，以提供無色膠狀標題化合物 (102 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.55 min, [M+H]+ = 477.3。中間體 22 (2- 氟 -4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 酸 在室溫下，向(2-氟-4-甲醯基苯基)酸(3.3 g, 19.65 mmol)於DCM (50 mL)中之懸浮液中添加吡咯啶(1.640 mL, 19.65 mmol)。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.00 g, 23.58 mmol)且在室溫下將混合物攪拌18 h。在小二氧化矽墊上過濾粗產物，用DCM-MeOH (85:1)溶析。將濾液蒸發至乾燥，以提供黃色油狀標題化合物 (1.1 g)。 LCMS (方法C) Rt = 1.04 min, [M+H]+ = 224.2。中間體 23 5- 氯 -N -(2-(3- 氟 -4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)吡咯啶(184 mg, 0.602 mmol)、N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(152 mg, 0.401 mmol)、碳酸鈉(172 mg, 1.623 mmol)及PdCl2 (dppf) (42 mg, 0.051 mmol)添加至微波小瓶中，然後添加二噁烷(4 mL)及水(1 mL)。將小瓶密封且在biotage微波中加熱至100℃並保持30 min。添加另一份N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(60 mg, 0.158 mmol)且將小瓶密封並在biotage微波中加熱至100℃並保持15 min。在真空中濃縮反應混合物且藉由反相C18二氧化矽上之層析純化，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之20%至40% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分並在真空中濃縮，以提供無色膠狀標題化合物 (84 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.58 min, [M+H]+ = 477.3。中間體 24 1-(2- 氟 -4-( 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 吡咯啶 將1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯啶(3.4 g, 13.17 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (3.68 g, 14.49 mmol)、乙酸鉀(2.6 g, 26.5 mmol)及PdCl2 (dppf) (0.080 g, 0.109 mmol)密封於微波小瓶內。添加1,4-二噁烷(20 mL)且將反應混合物抽真空並用氮吹掃5次。在氮氣氛下將反應混合物加熱至100℃並保持6 h。使反應混合物達到室溫。添加水且用DCM (3 × 100 mL)萃取產物。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並蒸發至乾燥。藉由二氧化矽上之層析純化產物，用DCM中之0至5% MeOH梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮。於戊烷中研磨殘餘物，提供乳白色粉末狀標題化合物 (800 mg)。 LCMS (方法D) Rt = 1.64 min, [M+H]+ = 306.3。中間體 25 1-(4- 溴 -2- 氟苄基 ) 吡咯啶 將吡咯啶(1.4 g, 19.68 mmol)及碳酸鉀(5.16 g, 37.3 mmol)混合於丙酮(100 mL)中且在室溫下將混合物攪拌15 min。經20 min逐滴添加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(4 g, 14.93 mmol)於丙酮(25 mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌1 h。在真空中移除溶劑，傾倒至水(300 mL)中，且用DCM (2 × 100 mL)萃取產物。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並蒸發至乾燥。藉由二氧化矽層析純化殘餘物，用DCM中之0至5% MeOH梯度溶析。合併適宜部分並在真空中濃縮，以提供黃色油狀標題化合物 (3.4 g)。 LCMS (方法D) Rt = 0.96 min, [M+H]+ = 258.0/260.0。中間體 26 5- 氯 -N -(2-(3,5- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(150 mg, 0.396 mmol)、(3,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(154 mg, 0.515 mmol)、碳酸鈉(168 mg, 1.585 mmol)及Xphos環鈀(29 mg, 0.039 mmol)添加至微波小瓶中，然後添加EtOH (3 mL)及水(1 mL)。將小瓶密封且在biotage微波中加熱至100℃並保持30 min。添加其他各份(3,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(154 mg, 0.515 mmol)、Xphos環鈀(29 mg, 0.039 mmol)及EtOH (3 mL)。將小瓶密封且在100℃ biotage微波中加熱30 min。然後在真空中濃縮反應混合物且藉由反相C18二氧化矽層析純化，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之25%至45% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以提供白色固體狀標題化合物 (102 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.66 min, [M+H]+ = 552.5。中間體 27 (3,5- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 酸 在室溫下，向(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)酸(3 g, 16.14 mmol)於DCM (50 mL)中之懸浮液中添加1-異丙基六氫吡嗪(2.069 g, 16.14 mmol)。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.10 g, 19.36 mmol)，且在室溫下將混合物攪拌18 h。在小二氧化矽墊上過濾反應混合物，用DCM-MeOH (85:15)溶析。將溶劑蒸發至乾燥以提供黃色油狀標題化合物 (1.4 g)。 LCMS (方法E) Rt = 1.35 min, [M+H]+ = 299.1。中間體 28 5- 氯 -2- 甲氧基 -N -(2-(4-((4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 向微波小瓶中裝填4:1 1,4-二噁烷:水(1.25 mL)中之N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(98 mg, 0.259 mmol)、1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)六氫吡嗪(138mg, 0.385 mmol)、PdCl2 (dppf) (20 mg, 0.027 mmol)及碳酸鈉(119 mg, 1.123 mmol)。將反應容器密封且在Biotage Initiator微波中加熱至130℃並保持30 min。冷卻後，經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (40 mL)洗滌固體且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (2 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化。在真空中蒸發溶劑以提供白色固體狀標題化合物 (89 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.52 min, [M+H]+ = 530.4。中間體 29 1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 向1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(152 mg, 1.069 mmol)於丙酮(5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(265 mg, 1.917 mmol)，且將混合物靜置15 min，此時添加2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(200 mg, 0.673 mmol)。2 h後，終止反應，在真空中移除溶劑，將混合物再溶解於EtOAc (20 mL)中，用水(20 mL)分配並用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 9。分離有機層，用EtOAc (20 mL)再萃取水溶液，合併有機物，使用疏水釉料過濾並在真空中移除溶劑，以提供白色固體狀標題化合物 (219 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.62 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.50 (t,J =6.3 Hz, 2H), 4.40 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 2.16-2.45 (m, 8H), 1.29 (s, 12H)。中間體 30 5- 氯 -N -(2-(2,3- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將(2,3-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(409 mg, 1.372 mmol)、N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(525 mg, 1.387 mmol)、碳酸鈉(419 mg, 3.95 mmol)及Xphos環鈀(101 mg, 0.137 mmol)添加至微波小瓶中，然後添加EtOH (3 mL)及水(1 mL)。將小瓶密封且在微波中在100℃下加熱1 h。添加MeOH (20 mL)並經由矽藻土過濾溶液，然後用MeOH (20 mL)溶析。在真空中蒸發溶劑且藉由反相C18二氧化矽層析純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之20%至55% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以提供淺黃色膠狀標題化合物 (359 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.81 min, [M+H]+ = 552.5。中間體 31 (2,3- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 酸 將1-(4-溴-2,3-二氟苄基)-4-異丙基六氫吡嗪(804 mg, 2.413 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (735 mg, 2.90 mmol)、乙酸鉀(592 mg, 6.03 mmol)、PdCl2 (dppf) (88 mg, 0.121 mmol)及1,4-二噁烷(4 mL)添加至微波小瓶中。將小瓶密封，在微波儀器中加熱至100℃並保持3 h。添加MeOH (10 mL)且經由矽藻土過濾反應混合物並用MeOH (30 mL)洗滌。蒸發溶劑且藉由反相C18二氧化矽層析純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至60% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分並在真空中濃縮，以提供黃色油狀標題化合物 (409 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )包括δ (ppm) 7.38-7.48 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H), 3.64 (t,J =1.7 Hz, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.56 (br. s., 8H), 1.06 (dd,J =1.1, 6.5 Hz, 6H)。中間體 32 1-(4- 溴 -2,3- 二氟苄基 )-4- 異丙基六氫吡嗪 將1-異丙基六氫吡嗪(0.65 mL, 4.54 mmol)及4-溴-2,3-二氟苯甲醛(1 g, 4.52 mmol)溶解於DCM (10 mL)中且在室溫下在空氣中攪拌15 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.439 g, 6.79 mmol)且將反應物攪拌2 h。使反應混合物靜置整個週末。然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)且分離水相並用DCM (3 × 20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機溶液，過濾並在真空中濃縮。藉由反相C18二氧化矽層析純化粗產物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之40%至95% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以提供淺黃色油狀標題化合物 (804 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.59 min, [M+H]+ = 333.3 / 335.3。中間體 33 5- 氯 -N -(2-(2- 氟 -4-((4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 向5-氯-N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(102 mg, 0.242 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加DCM (2 mL)中之1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(42 mg, 0.295 mmol)及3滴乙酸。將反應物攪拌1 h，此時一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(84 mg, 0.396 mmol)。4 h後，在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (2 × 1 mL)中並藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化。在Radleys吹放裝置中在氮流下乾燥溶劑，以提供白色固體狀標題化合物 (68 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.54 min, [M+H]+ = 548.4。中間體 34 5- 氯 -N -(2-(2- 氟 -4- 甲醯基苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 為微波小瓶配備3:1 EtOH:水(1.3 mL)中之N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(500 mg, 1.321 mmol)、(2-氟-4-甲醯基苯基)酸(444 mg, 2.64 mmol)、磷酸三鉀(841 mg, 3.96 mmol)及2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基-氯化鈀(II)二降莰基膦錯合物(74.0 mg, 0.132 mmol)。將反應容器密封且在Biotage Initiator微波中加熱至120℃並保持20 min。將反應物冷卻後，經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (20 mL)洗滌且在真空中移除溶劑，以提供棕色油狀粗產物。將樣品預吸收於florosil上且藉由二氧化矽層析純化，用DCM中之0至10% MeOH梯度溶析。合併適宜部分並在真空中蒸發，以提供黃色固體狀標題化合物 (331 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.98 min, [M+H]+ = 422.3。中間體 35 5- 氯 -N -(2-(4-((4- 環丁基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 向5-氯-N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(103 mg, 0.244 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加DCM (2 mL)中之1-環丁基六氫吡嗪二鹽酸鹽(自Key Organics購得，60 mg, 0.281 mmol)及3滴乙酸。將反應物攪拌1 h，此時一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(85 mg, 0.401 mmol)。4 h後，再添加一份1-環丁基六氫吡嗪二鹽酸鹽(60 mg, 0.281 mmol)且將反應物攪拌過夜。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (2 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化。在真空中蒸發溶劑，以提供灰白色固體狀標題化合物 (61 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.60 min, [M+H]+ = 546.3。中間體 36 5- 氯 -N -(2-(2,5- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(450 mg, 1.188 mmol)、碳酸鈉(520 mg, 4.91 mmol)、PdCl2 (dppf) (89 mg, 0.122 mmol)及1-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-4-異丙基六氫吡嗪(615 mg, 1.617 mmol)懸浮於EtOH (3 mL)及水(3 mL)中。在100℃下在氮氣氛下將反應混合物加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫且藉由反相C18二氧化矽上之層析直接純化，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至60% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，以提供灰白色固體狀標題化合物 (519 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.63 min, [M+H]+ = 552.2。中間體 37 1-(2,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 苄基 )-4- 異丙基六氫吡嗪 將1-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-異丙基六氫吡嗪(1.38 g, 4.14 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (1.23 g, 4.84 mmol)、PdCl2 (dppf) (0.152 g, 0.207 mmol)、乙酸鉀(1.02 g, 10.39 mmol)及1,4-二噁烷(8 mL)添加至微波小瓶中。將小瓶密封，以熱方式加熱至100℃並保持3 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，用MeOH (2 × 10 mL)洗滌矽藻土。在減壓下濃縮濾液且藉由反相(C18二氧化矽)上之層析純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之0至50% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析，以在減壓下濃縮期望部分後提供黃色油狀標題化合物 (620 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.32-7.39 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.56 (br. s., 8H), 1.36 (s, 12H), 1.05 (d,J =6.6 Hz, 6H)中間體 38 1-(4- 溴 -2,5- 二氟苄基 )-4- 異丙基六氫吡嗪 將4-溴-2,5-二氟苯甲醛(自Fluorochem購得，1 g, 4.52 mmol)及1-異丙基六氫吡嗪(0.65 mL, 4.54 mmol)於DCM (12 mL)中攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2 g, 5.66 mmol)。將所得溶液攪拌15 h。然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)且分離水相並用DCM (30 mL)萃取。乾燥有機相(疏水釉料)且在減壓下濃縮。殘餘物(黃色油狀物)仍含有一些固體(推定為無機物)，因此將其溶解於EtOAC (50 mL)中且用水(2 × 50 mL)洗滌。乾燥有機相(疏水釉料)且在減壓下濃縮，以提供黃色油狀標題化合物 (1.38 g)。 LCMS (方法A) Rt = 0.57 min, [M+H]+ = 333.3/335.3。中間體 39 N -(2-(2- 氟 -4- 甲醯基苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填水(8 mL)及1,4-二噁烷(24 mL)中之N -(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(2809 mg, 7.30 mmol)、(2-氟-4-甲醯基苯基)酸(2494 mg, 14.85 mmol)、碳酸鈉(3100 mg, 29.2 mmol)及XPhos環鈀(520 mg, 0.704 mmol)。將小瓶密封且在120℃下以熱方式將反應混合物加熱60 min。經由矽藻土過濾反應混合物並用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物預吸收於florisil上且藉由二氧化矽上之層析純化，用環己烷中之0至50% 3:1 EtOAc:EtOH梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分且將殘餘物溶解於少量MeOH中並進行音波處理。藉由過濾收集沈澱並乾燥，以提供黃色固體狀標題化合物 (874 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.87 min, [M+H]+ = 473.3。中間體 40 N -(2- 氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填嗎啉(8.10 mL, 93 mmol)、2-異丁醯基環己酮(1.558 mL, 9.26 mmol)、碘化銅(I) (588 mg, 3.09 mmol)、碳酸鉀(6398 mg, 46.3 mmol)、5-溴-N -(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(5843 mg, 15.43 mmol)及DMSO (60 mL)。將小瓶密封，置於真空下，然後用氮(10次)沖洗，加熱至110℃且攪拌18 h。將反應物冷卻並將反應混合物添加至水(200 mL)中，用HCl水溶液(4M)酸化至pH 1，用EtOAc (200 mL)萃取且分離有機層。用HCl水溶液(4M)將水層再調節至pH 1且用EtOAc (2 × 200 mL)再萃取。合併有機層，使用疏水釉料過濾並在減壓下濃縮，以提供固化之棕色油狀粗產物。用MeOH (30 mL)稀釋殘餘物且進行音波處理。藉由過濾收集褐色沈澱，用MeOH (5 mL)洗滌且乾燥，以提供褐色固體狀標題化合物 (3373 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.89 min, [M+H]+ = 385.0。中間體 41 5- 溴 -N -(2- 氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 向圓底燒瓶中裝填5-溴-2-氯-N -(2-氯吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(8 g, 20.89 mmol)。添加MeOH中之甲醇鈉(0.5 M, 200 mL, 100 mmol)且將反應混合物置於真空下，然後用氮沖洗，密封，且在100℃下加熱6 h。在減壓下濃縮反應混合物並用HCl水溶液(4M)將混合物之pH調節至7。將殘餘物分配於水(100 mL)與EtOAc (200 mL)之間。分離有機層並用EtOAc (200 mL)再萃取水層。然後用HCl水溶液(4M)將水層之pH調節至6且用EtOAc (200 mL)再萃取。然後用HCl水溶液(4M)將水層之pH調節至4，且用EtOAc (200 mL)再萃取。合併有機層，使用疏水釉料乾燥，並在減壓下濃縮。然後將殘餘物溶解於少量MeOH中並進行音波處理。藉由過濾收集沈澱並乾燥，以提供褐色固體狀標題化合物 (6.531 g)。 LCMS (方法A) Rt = 1.06 min, [M+H]+ = 379.9。中間體 42 5- 溴 -2- 氯 -N -(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 向5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(自Enamine購得，13.73 g, 47.2 mmol)於吡啶(50 mL, 618 mmol)中之溶液中逐份添加2-氯吡啶-4-胺(6.7 g, 52.1 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物。用MeOH (50 mL)處理殘餘物且對混合物進行音波處理。藉由過濾收集棕色沈澱，用MeOH (5 mL)洗滌，乾燥，然後溶解於MeCN中並在減壓下濃縮，以提供棕色固體狀標題化合物 (15.44 g)。 LCMS (方法A) Rt = 0.64 min, [M+H]+ = 383.8。中間體 43 4-(3- 氟 -4-(4-(2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 , 甲酸鹽 向小瓶中裝填4-(4-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1428 mg, 2.412 mmol)、嗎啉(0.5 mL, 5.72 mmol)、第三丁醇鈉(1415 mg, 14.72 mmol)、Pd(OAc)2 (69 mg, 0.307 mmol)、RuPhos (234 mg, 0.501 mmol)及甲苯(15 mL)。將小瓶密封，以熱方式加熱至90℃且攪拌30 min。經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於16:3:1水(含有0.1%甲酸):MeOH:DMSO (20 mL)中，且在C18反相矽膠管柱上用水(含有0.1%甲酸)中之5%至30% MeCN (含有0.1%甲酸)梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，以提供深棕色固體狀標題化合物 (1.128 g)。 LCMS (方法A) Rt = 0.66 min, [M+H]+ = 643.2。中間體 44 4-(4-(4-(5- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氟苄基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 將六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(904 mg, 4.85 mmol)及(2-氟-4-甲醯基苯基)酸(799 mg, 4.76 mmol)於DCM (20 mL)中攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1350 mg, 6.37 mmol)。將所得溶液攪拌45 min。在減壓下濃縮反應混合物。將碳酸鈉(1341 mg, 12.66 mmol)、PdCl2 (dppf) (72 mg, 0.098 mmol)、N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(1199 mg, 3.17 mmol)、EtOH (10 mL)及水(10 mL)添加至殘餘物中，且在回流(100℃)下將反應物加熱1.5 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於13:4:2水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10):MeOH:DMSO (19 mL)中，且在C18反相矽膠管柱上用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之15%至70% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，以提供棕色固體狀標題化合物 (1.428 g)。 LCMS (方法B) Rt = 0.96 min, [M+H]+ = 594.3。中間體 45 5- 氯 -2-( 二甲基胺基 )-N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 在室溫下，向5-氯-2-(二甲基胺基)-N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(50 mg, 0.115 mmol)於MeOH (2 mL)及乙酸(0.2 mL)中之攪拌懸浮液中添加1-異丙基六氫吡嗪(29.5 mg, 0.230 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h，且然後添加2-甲吡啶硼烷(18.40 mg, 0.172 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌16 h。蒸發反應溶劑以獲得粗殘餘物(90 mg)。重複反應以獲得更多材料：在室溫下，向5-氯-2-(二甲基胺基)-N-(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(450 mg, 1.035 mmol)於MeOH (6 mL)及乙酸(0.5 mL)中之攪拌懸浮液中添加1-異丙基六氫吡嗪(265 mg, 2.070 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h，且然後添加2-甲吡啶硼烷(166 mg, 1.552 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌16 h。蒸發反應溶劑以獲得粗殘餘物(1.1 g)。合併兩次殘餘物(90 mg及1.1 g)，且藉由製備型HPLC (方法G)純化。蒸發所收集部分，以提供灰白色固體狀標題化合物 (500 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.64 min, [M+H]+ = 547.2。中間體 46 5- 氯 -2-( 二甲基胺基 )-N -(2-(2- 氟 -4- 甲醯基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 向N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺(2 g, 5.11 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(6 mL)中之攪拌溶液中添加(2-氟-4-甲醯基苯基)酸(0.943 g, 5.62 mmol)及K3 PO4 (2.71 g, 12.77 mmol)，然後將反應混合物脫氣30 min。向反應混合物中添加第2代Xphos前觸媒(0.201 g, 0.255 mmol)並將混合物再脫氣15 min，且然後在110℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM洗滌且蒸發溶劑，以獲得粗殘餘物。藉由矽膠管柱層析(100-200 μm)純化殘餘物，用正己烷中之40% EtOAc溶析。蒸發期望部分，以提供棕色固體狀標題化合物 (1 g)。 LCMS (方法G) Rt = 2.14 min, [M+H]+ = 435.1。中間體 47 N -(2- 溴吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 向N -(2-溴吡啶-4-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺醯胺(13 g, 33.9 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加二甲胺(85 mL, 170 mmol)，且在100℃下在密封管中將反應物攪拌16 h。蒸發反應混合物以獲得粗化合物(17 g)，藉由矽膠管柱層析(100-200 μm)純化該粗化合物，用DCM中之5% MeOH溶析。蒸發期望部分，以提供棕色固體狀標題化合物 (6 g)。 LCMS (方法G) Rt = 2.29 min, [M+H]+ = 391.0/393.0。中間體 48 N -(2-(4-((4-( 第三丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 在室溫下，向5-氯-2-(二甲基胺基)-N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(50 mg, 0.115 mmol)於MeOH (2 mL)及乙酸(0.2 mL)中之攪拌懸浮液中添加1-(第三丁基)六氫吡嗪(32.7 mg, 0.230 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h，然後添加2-甲吡啶硼烷(18.40 mg, 0.172 mmol)且在50℃下將反應混合物攪拌16 h。蒸發反應溶劑，以提供黃色膠狀粗殘餘物(86 mg)。重複反應以獲得更多材料：在室溫下，向5-氯-2-(二甲基胺基)-N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(450 mg, 1.035 mmol)於MeOH (6 mL)及乙酸(0.5 mL)中之攪拌懸浮液中添加1-(第三丁基)六氫吡嗪(294 mg, 2.070 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h，然後添加2-甲吡啶硼烷(166 mg, 1.552 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌16 h。蒸發反應溶劑以獲得粗殘餘物(1.2 g)。合併兩次粗殘餘物，且藉由製備型HPLC (方法I)純化。蒸發期望部分，以提供灰白色固體狀標題化合物 (350 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.70 min, [M+H]+ = 561.3。中間體 49 5- 氯 -N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N - 甲基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基-N -甲基吡啶-3-磺醯胺(660 mg, 1.681 mmol)溶解於EtOH (6 mL)及水(2.0 mL)中。向此中添加(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(706 mg, 2.52 mmol)、碳酸鈉(713 mg, 6.72 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (37.0 mg, 0.050 mmol)，且將反應混合物加熱至100℃並保持2 h。然後在真空中濃縮反應混合物，且分配於EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間，用1 M NaOH將pH調節至約10。然後分離水相且再用EtOAc (50 mL)萃取，藉由通過疏水釉料來乾燥合併之有機萃取物且在真空中濃縮，以獲得橙色膠狀物。藉由反相C18管柱層析純化橙色膠狀物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之50%至75% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以提供棕色膠狀標題化合物 (300 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.34 min, [M+H]+ = 548.1。中間體 50 (2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 酸 將(2-氟-4-甲醯基苯基)酸(8.15 g, 48.5 mmol)及1-異丙基六氫吡嗪(6.94 mL, 48.5 mmol)於DCM (100 mL)中攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12.34 g, 58.2 mmol)。將所得溶液攪拌2 h。然後在減壓下濃縮反應混合物且藉由反相C18二氧化矽層析純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之0至20% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，以提供黃色固體狀標題化合物 (11.7 g)。 LCMS (方法B) Rt = 0.56 min, [M+H]+ = 281.3。中間體 51 N -(2- 溴吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2- 甲氧基 -N - 甲基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(1.4 g, 3.70 mmol)溶解於無水DMF (10 mL)中，向此中添加碳酸鉀(0.613 g, 4.44 mmol)及碘甲烷(0.277 mL, 4.44 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌18 h。再添加碘甲烷(0.277 mL, 4.44 mmol)並在室溫下將反應混合物繼續攪拌3 h。然後在真空中濃縮反應混合物，且分配於EtOAc (200 mL)與飽和NH4 Cl水溶液(200 mL)之間。分離水相且再用EtOAc (200 mL)萃取，然後在真空中濃縮合併之有機萃取物且藉由二氧化矽層析純化，用環己烷中之0至50% EtOAc梯度溶析，以提供標題化合物 (960 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.16 min, [M+H]+ = 391.9/393.9/395.9。中間體 52 5- 氯 -N - 乙基 -N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將碳酸鉀(0.548 g, 3.96 mmol)及碘乙烷(0.320 mL, 3.96 mmol)添加至置於小瓶中之N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(1 g, 2.64 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中。將小瓶密封且室溫攪拌18 h。再添加碘乙烷(0.107 mL, 1.321 mmol)並將反應混合物繼續攪拌18 h。然後在真空中濃縮反應混合物，且分配於EtOAc (100 mL)與飽和NaCl水溶液(100 mL)之間。分離水相並再用EtOAc (100 mL)萃取，然後在真空中濃縮合併之有機溶液，以提供棕色油狀物(1.079 g)。將此棕色油狀物(1.079 g, 2.65 mmol)、(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(1.115 g, 3.98 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.058 g, 0.080 mmol)及碳酸鈉(1.125 g, 10.61 mmol)溶解於EtOH (15 mL)及水(5 mL)中，且將反應混合物加熱至100℃並保持4 h。添加其他各份[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.058 g, 0.080 mmol)及(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(0.743 g, 2.65 mmol)且在100℃下將反應混合物攪拌18 h。然後在真空中濃縮反應混合物，且分配於EtOAc (100 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)之間，分離水相並再用EtOAc (100 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機溶液且藉由離子交換NH2 SPE純化，用環己烷中之0至100% EtOAc梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以提供橙色油狀標題化合物 (785 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.39 min, [M+H]+ = 562.1。中間體 53 (2- 溴吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將2-溴吡啶-4-胺(100.0 g)、Et3 N (64.8 g)及DCM (1.0 L)裝填至反應容器中，在20℃-30℃下將反應混合物攪拌15-30 min。將DMAP (3.5 g)裝填至反應容器中，將(Boc)2 O (416.3 g)逐滴添加至反應容器中。在20℃-30℃下將反應容器攪拌16 h，用HPLC檢查反應。用水(2 L)洗滌反應混合物。分離有機相且在減壓下濃縮，以獲得黃色固體狀粗產物。在20℃-30℃下經30 min用MeOH (300.0 mL)將所獲得固體製成漿液，然後過濾以獲得灰白色固體狀標題化合物 (171.2 g)。中間體 54 5- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 磺醯氯 方法 A 步驟A：將水(2.1 L)裝填至第一反應容器中，將溫度調節至-5℃-0℃。在-5℃-0℃下將SOCl2 (550.0 g)緩慢裝填至反應容器，在0-5℃下將溶液攪拌18 h。將CuCl (1.34 g)添加至反應容器中並將溫度調節至約-15℃。 步驟B：將5-溴-2-氯吡啶-3-胺(140.0 g)及濃HCl (1.4 L)裝填至第二反應容器中，將溫度調節至約-15℃。將NaNO2 (84.2 g)緩慢添加至反應容器以將溫度維持在約-5℃，在約-5℃下將混合物攪拌15-30 min。 將第二反應容器中之混合物緩慢轉移至第一反應容器且將第一反應容器之溫度維持在約-10℃。在-10℃下將第一反應容器中之所得混合物攪拌2 h。過濾混合物且收集固體。在45℃-55℃下在減壓下將固體乾燥18 h，以獲得淺黃色固體狀粗產物(159.2 g)。 純化：用EtOAc (700 mL)處理粗產物(320 g)。將混合物攪拌5 min。過濾混合物且用EtOAc (100 mL)洗滌固體(無機鹽)。在減壓下將濾液至約300 mL。將正庚烷(300 mL)添加至混合物中並濃縮。在35℃-40℃下在減壓下將產物乾燥18 h，以獲得橙色固體狀標題化合物 (292 g)。方法 B 在容器1中在約0℃下，將亞硫醯氯(110.0 kg)添加至水(430 kg)中。在約3℃下將混合物攪拌7 h，然後在約3℃下添加氯化銅(I) (0.27 kg)。 在容器2中在約5℃下，將5-溴-2-氯吡啶-3-胺(28.2 kg, 136 Mol)與35%鹽酸水溶液(202 kg)混合。然後在約-10℃下添加亞硝酸鈉(8.5-14.1 kg)於水(19.7-25.4 kg)中之溶液。 將容器2中之溶液添加至容器1中之溶液中，同時將溫度維持在約-7℃下。在約-2℃下將反應混合物攪拌2 h。藉由過濾分離固體產物且在約23℃下在真空中乾燥18 h。以66%產率及84.3%分析獲得30.9 kg標題化合物 。中間體 55 (2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將(2-溴吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(187.3 g)、1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-4-異丙基六氫吡嗪(200.0 g)、Na2 CO3 (212.8 g)、IPA (1.4 L)及水(470 mL)裝填至反應容器中，用N2 將反應容器脫氣三次。將PdCl2 (dppf) (18.4 g)裝填至反應容器中，將反應容器調節至80℃-90℃，在80℃-90℃下將反應混合物攪拌18 h。用HPLC檢查反應。將反應混合物冷卻至20℃-30℃，經由矽藻土(200.0 g)過濾且在減壓下濃縮濾液，以移除大部分IPA。將DCM (1.0 L)裝填至殘餘物中且攪拌15-30 min。分離有機相且用水(2 × 1.0 L)洗滌，將標題化合物 之DCM溶液儲存在20℃-30℃下且直接用於下一步驟。中間體 56 2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 胺 方法 A 將(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(318.2 g，於DCM中)及2N HCl (3.0 L)裝填至反應容器中。在20℃-30℃下將反應混合物攪拌18 h。用HPLC檢查反應直至(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯消失。分離水層並用EtOAc (2 × 1.0 L)洗滌。用氨水將pH調節至9-10，然後用EtOAc (2 × 1.0 L)萃取。合併有機相且用水(2 × 1.0 L)洗滌。分離有機層且濃縮，以獲得黑色油狀標題化合物 (161.6 g)。方法 B 將2-溴吡啶-4-胺(11.5 kg)及1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-4-異丙基六氫吡嗪於2-甲基四氫呋喃中之溶液(145.4 kg溶液，含有29.8 kg / 82.3 Mol 1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)-4-異丙基六氫吡嗪)溶解於2-甲基四氫呋喃(約53 kg)中。添加碳酸鈉(35.0 kg)及水(75 kg)。在約25℃下使氮鼓泡通過混合物達3 h。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.36 kg)，然後在約25℃下使氮鼓泡通過混合物達3 h。在約73℃下將混合物攪拌16 h。使溫度降至約33℃且添加水(89 kg)。將所得混合物攪拌2 h，然後丟棄水層。經由急速矽膠管柱(3 kg)過濾有機層。將水(60 kg)添加至有機層中。添加20%檸檬酸水溶液(110 kg)直至pH=4-6。丟棄有機層且將正庚烷(60 kg)添加至水層中。在10℃下添加30%氫氧化鈉水溶液(51 kg)，調節pH=8-9。將溫度調節至約8℃，且用2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺(0.10 kg)對溶液加晶種。將所得懸浮液攪拌2 h。添加30%氫氧化鈉水溶液(15 kg)以調節pH=10-11。在約8℃下使懸浮液再老化15 h。藉由過濾分離固體產物，然後在約40℃下溶解於丙酮(262.0 kg)中。在減壓下將所得溶液濃縮至30 L，將溫度維持在35℃以下。在約8℃下經3 h添加水(65 kg)且將懸浮液攪拌2 h。在約8℃下經3.5 h添加水(45 kg)，然後在4℃下使懸浮液老化6 h。藉由過濾收集固體產物並在約28℃下在減壓下乾燥48 h。最後，以76%產率獲得20.1 kg標題化合物 。中間體 57 5- 溴 -2- 氯 -N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 方法 A 在N2 氣氛下，將2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺(65.6 g)及DCM (656 mL)裝填至反應容器中。將5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(87.4 g)逐份添加至溶液中。在15℃-25℃下將混合物攪拌15 min。經15 min將Et3 N (83.2 mL)緩慢添加至混合物中。在15℃-25℃下將所得混合物攪拌16 h。再添加5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(29.1 g)。將反應混合物再攪拌20 h，然後用Na2 CO3 水溶液(15%, 300 mL)驟冷。分離有機層且用2N HCl (600 mL)洗滌。丟棄有機層。用氨水溶液將水層鹼化至pH=10，用DCM (600 mL)洗滌，且分離。在減壓下濃縮有機層，以獲得黃色泡沫狀粗產物(105 g)及作為雜質之化合物2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺及雙-磺醯基副產物。方法 B 將2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-胺(藉由分析校正之14.8 kg，45.1 Mol)溶解於二氯甲烷(160 kg)中。在減壓下將溶液濃縮至44.4-59.2 L，將溫度維持在50℃以下。在濃縮步驟期間分兩份添加二氯甲烷(326 kg)。添加5-溴-2-氯吡啶-3-磺醯氯(藉由分析校正之24.6 kg)及三乙胺(18.2 kg)，同時將內容物溫度維持在30℃以下。在約25℃下將反應混合物攪拌5 h。添加5%碳酸氫鈉水溶液(74 kg，根據水1.3-1.4 wt及7%碳酸氫鈉3.6-3.7 wt來計算)且在約23℃下將混合物攪拌20 h。丟棄水相。將2.5%碳酸氫鈉水溶液(74 kg，根據水3.1-3.2 wt及7%碳酸氫鈉1.8-1.9 wt來計算)添加至有機相中，且在23℃下將所得混合物攪拌20 h。丟棄水相。將有機層濃縮至29.6-44.4 L。在濃縮期間分三份添加甲醇(322 kg)以置換二氯甲烷。最後，獲得標題化合物於甲醇中之溶液(含有藉由分析校正之18 kg標題化合物 )，純度為73.8%。中間體 58 5- 溴 -N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 方法 A 將5-溴-2-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(38 g)及MeOH (304 mL)裝填至反應容器中。將NaOMe (17.6 g)逐份添加至溶液中。在70℃下將所得混合物攪拌3 h。將反應混合物冷卻至15℃-25℃。將反應混合物濃縮至約150 mL。用DCM (200 mL)稀釋混合物且用水(400 mL)萃取。分離水層且用2N HCl將pH調節至約3。將DCM (300 mL)添加至水溶液中。用氨水溶液將此混合物之pH再調節至約10。分離有機層且用DCM (2 × 150 mL)洗滌水層。合併有機層且在減壓下濃縮至乾燥，以獲得淺黃色泡沫狀標題化合物 (81.0 g)。方法 B 向5-溴-2-氯-N-(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺於甲醇中之溶液(18 kg, 30.9 Mol)中添加氫氧化鈉於甲醇中之溶液(26.0 kg, 1.4-1.5 wt)，將溫度維持在30℃以下。在約67℃下將混合物攪拌14 h。。在減壓下將反應混合物濃縮至36-54 L，將溫度維持在50℃以下。添加二氯甲烷(113 kg)及製程用水(280 kg)。分離兩層且丟棄有機層。向水層中添加二氯甲烷(105 kg)及2 N鹽酸水溶液(48 kg)，將pH調節至約4。在25℃下添加25%氨水溶液(3 kg)直至將pH調節至約7.8。分離兩層且丟棄水層。向有機層中添加第三丁基甲醚(45 kg)。用5-溴-N-(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(0.199 kg)對混合物加晶種，然後在33℃下攪拌16 h。添加第三丁基甲醚(180 kg)，同時濃縮至72-90 L之體積。在3℃下將所得懸浮液老化2.5 h，然後藉由離心分離固體。在約38℃下在真空中乾燥固體產物，以70%產率提供18.8 kg標題化合物 。中間體 59 外消旋 -5- 氯 -N -(2-(4-(((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 磺醯胺 在0℃下在氮下經1分鐘，向5-氯-N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(200 mg, 0.474 mmol)、外消旋-(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(82 mg, 0.711 mmol)於MeOH (0.2 mL)及乙酸(5 mL)中之溶液中逐份添加2-甲吡啶硼烷(75 mg, 0.711 mmol)。在50℃下攪拌16 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)驟冷混合物且用DCM (2 × 10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供棕色固體狀標題化合物 (150 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.57 min, [M+H]+ = 519.1/521.0。中間體 60 外消旋 -5- 氯 -N -(2-(4-(((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 乙氧基吡啶 -3- 磺醯胺 將5-氯-2-乙氧基-N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(900 mg, 2.065 mmol)、外消旋-(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(238 mg, 2.065 mmol)於MeOH (10 mL)及乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌15 min。添加2-甲吡啶硼烷(331 mg, 3.10 mmol)且在50℃下將混合物攪拌16 h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)驟冷混合物且用DCM (60 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供棕色固體狀標題化合物 (350 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.70 min, [M+H]+ = 535.2。中間體 61 5- 氯 -2- 乙氧基 -N -(2-(2- 氟 -4- 甲醯基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 在室溫下，用氬將N -(2-溴吡啶-4-基)-5-氯-2-乙氧基吡啶-3-磺醯胺(900 mg, 2.292 mmol)、(2-氟-4-甲醯基苯基)酸(462 mg, 2.75 mmol)及Na2 CO3 (972 mg, 9.17 mmol)於密封管中之異丙醇(10 mL)、水(3.33 mL)中之攪拌溶液脫氣15 min。添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(94 mg, 0.115 mmol)且使用氬將混合物再脫氣10 min。在密封管中在90℃下將反應混合物加熱4 h。經由矽藻土過濾混合物，用10% MeOH/DCM (50 mL)洗滌且在真空中移除溶劑。將殘餘物與二乙醚(2 × 20 mL)一起研磨，以提供粗產物(900 mg)。粗產物直接用於下一步驟。中間體 62 N -(2- 溴吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2- 乙氧基吡啶 -3- 磺醯胺 在室溫下在氮下，向N -(2-溴吡啶-4-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺醯胺(1 g, 2.61 mmol)於乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙醇鈉(10 mL, 2.61 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌1 h，然後冷卻至室溫且在真空中濃縮。使殘餘物吸收於10%檸檬酸水溶液(50 mL)中且藉由過濾分離所得沈澱，以提供棕色固體狀標題化合物 (0.9 g)。 LCMS (方法G) Rt = 2.29 min, [M+H]+ = 391.9/393.9。實例 1 N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 方法 A 向1 L密封管中裝填無水甲苯(400 mL)中之5-氯-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(20 g, 37.4 mmol)、第三丁醇鈉(10.80 g, 112 mmol)及嗎啉(6.53 mL, 74.9 mmol)。使用氬將上述反應混合物脫氣30 min且添加2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯(1.748 g, 3.74 mmol)，然後添加Pd(OAc)2 (0.420 g, 1.872 mmol)。在90℃下將所得反應混合物攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，然後用EtOAc (1 L)稀釋且經由矽藻土過濾。用過量EtOAc (500 mL)洗滌矽藻土床且合併濾液，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(500 mL)中且使用1M HCl (50 mL)將pH調節至2-3。用EtOAc (2 × 500 mL)萃取水層。分離後，使用氨水溶液(25%)將水層調節至pH 8-9，然後用DCM中之10% MeOH (2 × 500 mL)萃取。合併有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供灰白色泡沫狀標題化合物 (19 g)。 使用GRACE REVELERIS儀器藉由矽膠層析進一步純化產物(19 g)。將材料分成兩批(10 g及9 g)。純化-1 (10 g，第1批)：將粗化合物(10 g)預吸收至矽膠(10 g, 100-200目)上且使用120 g二氧化矽柱純化，用DCM中之6% MeOH (含有0.1% NH3 (水溶液))溶析。合併期望部分且在減壓下蒸發，以提供7.5 g灰白色泡沫。純化-2 (9 g粗製物，第2批)：使用完全相同之方法純化粗化合物(9 g)，以提供7 g灰白色泡沫。將兩批(7.5 g及7 g)合併且溶解於MeOH (150 mL)中，以獲得澄清溶液，將其攪拌30 min。藉由過濾收集自溶液結晶之白色固體，用二乙醚(100 mL)洗滌並乾燥，以提供白色固體狀標題化合物 (12 g)。 LCMS (方法F) Rt = 3.47 min, [M+H]+ = 584.8N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺之1 H NMR：1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.00 (d,J =6.6 Hz, 6 H), 2.39 - 2.47 (m, 4 H), 2.53 - 2.58 (m, 4 H), 2.70 - 2.75 (m, 1 H), 3.04 - 3.08 (m, 4 H), 3.52 (s, 2 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 6.97 (dd,J =5.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.20 (d,J =11.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.23 (m, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.77 (t,J =8.2 Hz, 1 H), 7.84 (d,J =3.0 Hz, 1 H), 8.03 (d,J =3.0 Hz, 1 H), 8.32 (br d,J =5.6 Hz, 1 H), 11.01 (br s, 1 H)。方法 B 將5-溴-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(80 g)、嗎啉(24.1 mL)、NaO t Bu (26.6 g)及甲苯(800 mL)裝填至燒瓶中。用N2 將混合物吹掃3次，然後添加Pd2 (dba)3 (2.6 g)及Johnphos (3.3 g)。在80℃下將混合物攪拌1 h。將反應混合物冷卻至10℃-20℃，然後冷凝至約300 mL。用EtOAc (300 mL)稀釋混合物且用水(600 mL)洗滌。分離水層且用2 N HCl酸化至pH=3-4。用EtOAc (2 × 300 mL)洗滌水溶液。用氨水將水溶液之pH調節至7-8。用DCM/MeOH (10/1, 2 × 400 mL)洗滌溶液。合併有機層且濃縮，以獲得54 g黃色泡沫狀粗產物。用MeOH/MeCN (1/3, 8體積)使此粗產物重結晶，以獲得31 g 92.9%純度之產物。用MeOH/DCM (7/3, 6體積)再重結晶且在40℃-45℃下在減壓下乾燥18 h，以獲得98.9%純度之白色固體狀標題化合物 (22 g)。方法 C 向含有5-溴-N-(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(藉由分析校正之16.0 kg，27.7 Mol)之容器中依序添加甲苯(65.0 kg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.60 kg)、(2-聯苯)二-第三丁基膦(0.77 kg)及第三丁醇鈉(5.8 kg)。在25℃下添加嗎啉(5.4 kg)。在約83℃下將反應混合物攪拌1.5 h，然後在約25℃下添加水(48.7 kg)。添加四氫呋喃(6.5 kg)且過濾所得混合物。分離各層並丟棄有機層。向水層中添加四氫呋喃(100 kg)、甲苯(46.0 kg)及氯化鈉(8.0 kg)。在約25℃下添加N-乙醯基-L-半胱胺酸(9.9 kg)，將pH調節至約7.8。在約25℃下將混合物攪拌4 h，然後分離兩層。用四氫呋喃(2 × 100 kg)將水層萃取兩次且用甲苯(2 × 40.0 kg)萃取兩次。合併四個有機層。移除鈀殘餘物及第 1 次結晶之第 1 週期： 向合併之有機層中添加二氧化矽硫醇(1.7 kg)。在約48℃下將混合物攪拌16 h，然後過濾。在約48℃下使所得溶液循環通過CUNO柱達16 h，然後添加四氫呋喃(16 kg)。分三份添加甲醇(195 kg)，同時在真空中濃縮至48-64 L以移除四氫呋喃。將溶液加熱至約63℃，攪拌4 h，然後經3 h冷卻至約3℃，隨後攪拌8 h。藉由過濾分離固體。移除鈀殘餘物及第 2 次結晶之第 2 週期： 在約60℃下將濕固體溶解於四氫呋喃(210 kg)中。使溫度降至約25℃且添加二氧化矽硫醇(1.6 kg)。在約48℃下將混合物攪拌16 h，然後過濾。在約48℃下使所得溶液循環通過CUNO柱達16 h，然後添加四氫呋喃(16 kg)。分三份添加甲醇(194 kg)，同時在真空中濃縮至48-64 L以移除四氫呋喃。將溶液加熱至約63℃，攪拌3.5 h，然後冷卻至約3℃並攪拌8 h。藉由離心分離固體且用甲醇(24 kg)洗滌。移除鈀殘餘物及第 3 次結晶之第 3 週期： 在約60℃下將濕固體溶解於四氫呋喃(210.0 kg)中。使溫度降至約25℃且添加二氧化矽硫醇(1.8 kg)。在約48℃下將混合物攪拌19.5 h，然後過濾。在約48℃下使所得溶液循環通過CUNO柱達16 h，然後添加四氫呋喃(16 kg)。分三份添加甲醇(201 kg)，同時在真空中濃縮至48-64 L以移除四氫呋喃。將溶液加熱至約63℃且攪拌3 h，然後冷卻至約3℃且攪拌8 h。藉由離心分離固體且用甲醇(24 kg)洗滌。 在約48℃下在減壓下將固體產物乾燥36 h，以96.0%分析及61%產率提供10.2 kg標題化合物 。方法 D 在第一容器中在約73℃下，將中間體級N-(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(藉由分析校正之8.0 kg，13.7 Mol)溶解於二甲基亞碸(53.6 kg)中。將所得溶液轉移至第二容器。 在約72℃下向含有二甲基亞碸溶液之第二容器中添加異丙醇(20 kg)。經0.5 h將混合物冷卻至約41℃。將混合物冷卻，用真實N-(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(0.17 kg, 0.01-0.03 wt)加晶種，且在約41℃下將所得懸浮液攪拌18 h。在約41℃下經20 h添加異丙醇(104.0 kg)且將懸浮液攪拌3 h。經8 h將混合物冷卻至約5℃且老化8 h。藉由離心分離固體且用異丙醇(16.0 kg)洗滌。 在約41℃下在減壓下將固體產物乾燥36 h，以提供6.3 kg標題化合物 。實例 2 N -(2-(4-((4-( 第三丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向圓底燒瓶中裝填N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(3060 mg, 5.58 mmol)、嗎啉(1 mL, 11.43 mmol)、第三丁醇鈉(3425 mg, 35.6 mmol)、Pd(OAc)2 (127 mg, 0.566 mmol)、RuPhos (523 mg, 1.121 mmol)及甲苯(40 mL)。將系統密封，在氮氣氛下以熱方式加熱至90℃且攪拌30 min。經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於23:3水(含有0.1%甲酸):MeOH中且在C18反相矽膠管柱上使用水(含有0.1%甲酸)中之5%至25% MeCN (含有0.1%甲酸)梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分。將殘餘物溶解於DMSO (8 × 3 mL)中，且藉由Sunfire C18管柱上之層析再純化，用水(含有0.1%甲酸)中之5%至25% MeCN (含有0.1%甲酸)梯度溶析。合併不純部分，在減壓下濃縮，然後使用Sunfire C18管柱藉由層析再純化，且用MeCN/水(含有甲酸改質劑)梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分。合併來自純化之純殘餘物，且在C18反相矽膠管柱上使用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至55% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分。將殘餘物溶解於少量MeOH中且使白色固體結晶。藉由過濾收集固體，以提供白色固體狀標題化合物 (972 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.52 min, [M+H]+ = 599.4。實例 3 N -(2-(4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向微波小瓶中添加5-氯-N -(2-(4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(45 mg, 0.087 mmol)、嗎啉(0.015 mL, 0.174 mmol)及第三丁醇鈉(25.1 mg, 0.262 mmol)、雙[參(2-甲基苯基)膦]鈀(6.24 mg, 8.72 µmol)、BrettPhos (9.36 mg, 0.017 mmol)及四氫呋喃(1 mL)。將反應容器密封，用氮吹掃且在Biotage Initiator中加熱至100℃並保持30 min。將反應物冷卻後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化。在真空中蒸發溶劑且在Radleys吹放裝置中在氮流下進一步乾燥產物，以提供標題化合物 (12 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.68 min, [M+H]+ = 567.6。實例 4 N -(2-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向微波小瓶中裝填5-氯-N -(2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(100 mg, 0.231 mmol)、嗎啉(0.040 mL, 0.462 mmol)及DavePhos (13.64 mg, 0.035 mmol)、第三丁醇鈉(133 mg, 1.386 mmol)、Pd2 (dba)3 (10.58 mg, 0.012 mmol)及四氫呋喃(4 mL)。將反應容器密封且在Biotage Initiator中加熱至120℃並保持30 min。將反應物冷卻後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮，以提供粗產物。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在真空中蒸發溶劑，以獲得粗產物(69 mg)。將產物溶解於1:1 MeOH:DMSO中且藉由C18反相矽膠層析使用MeCN:H2 O (用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)溶劑系統再純化(實施層析以自第一次純化移除殘餘甲酸)。在真空中蒸發溶劑，以提供標題化合物 (22 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.43 min, [M+H]+ = 484.1。實例 5 N -(2-(3- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填甲苯(1 mL)中之5-氯-N -(2-(3-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(49 mg, 0.092 mmol)、嗎啉(0.017 mL, 0.194 mmol)、Pd(OAc)2 (2.5 mg, 0.011 mmol)、第三丁醇鈉(52 mg, 0.541 mmol)及RuPhos (9 mg, 0.019 mmol)。將反應容器密封且以熱方式加熱至90℃過夜。終止反應，在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中，並藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在Radleys吹放裝置中在氮流下乾燥溶劑，以獲得粗產物，推定為甲酸鹽。將樣品溶解於MeOH中且藉由反相(C18)管柱層析純化，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之0至40% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中蒸發，以提供標題化合物 (15.4 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.52 min, [M+H]+ = 585.3。實例 6 N -(2-(4-((4-( 第三丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(100 mg, 0.189 mmol)、嗎啉(0.04 mL, 0.464 mmol)、第三丁醇鈉(109 mg, 1.132 mmol)、Pd(OAc)2 (4.24 mg, 0.019 mmol)、RuPhos (17.61 mg, 0.038 mmol)及甲苯(5 mL)。在90℃下將小瓶以熱方式加熱2 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (2 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在減壓下濃縮期望部分，然後將殘餘物溶解於MeOH (2 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)再純化。在減壓下濃縮期望部分，以提供白色固體狀標題化合物 (41 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.50 min, [M+H]+ = 581.6。實例 7 N -(2-(4-((4- 環丁基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填5-氯-N -(2-(4-((4-環丁基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(103.5 mg, 0.196 mmol)、嗎啉(0.04 mL, 0.464 mmol)、第三丁醇鈉(113 mg, 1.176 mmol)、Pd(OAc)2 (4.40 mg, 0.020 mmol)、RuPhos (18.29 mg, 0.039 mmol)及甲苯(5 mL)。在90℃下將小瓶以熱方式加熱2 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (2 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在減壓下濃縮期望部分，然後將殘餘物溶解於MeOH (1×1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)再純化。在減壓下濃縮期望部分，以提供乳白色固體狀標題化合物 (47 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.50 min, [M+H]+ = 579.6。實例 8 N -(2-(2,6- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填5-氯-N -(2-(2,6-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(70 mg, 0.127 mmol)、嗎啉(0.03 mL, 0.348 mmol)、第三丁醇鈉(73 mg, 0.760 mmol)、Pd(OAc)2 (3 mg, 0.013 mmol)、RuPhos (12 mg, 0.026 mmol)及甲苯(4 mL)。在90℃下將小瓶以熱方式加熱2.5 h且在室溫下靜置過夜。在減壓下濃縮反應混合物 將殘餘物溶解於MeOH (2 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在氮吹放下濃縮期望部分，然後藉由反相C18二氧化矽上之層析純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至85% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析，以在減壓下濃縮期望部分後提供白色固體狀標題化合物 (32 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.57 min, [M+H]+ = 603.5。實例 9 N -(2-(4-((4-( 第二丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 將嗎啉(0.066 mL, 0.755 mmol)、N -(2-(4-((4-(第二丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(200 mg, 0.377 mmol)、第三丁醇鈉(218 mg, 2.264 mmol)、Pd(OAc)2 (8.47 mg, 0.038 mmol)及RuPhos (35.2 mg, 0.075 mmol)添加至小瓶中，然後添加甲苯(2 mL)。將小瓶密封且加熱至90℃並保持18 h。然後在真空中濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (3 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在真空中濃縮期望部分，將粗產物溶解於1:1 MeOH:DMSO (2 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)再純化。在真空中濃縮期望部分，以提供標題化合物 (109.6 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.82 min, [M+H]+ = 581.7。實例 10 N -(2-(2- 氟 -4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向微波小瓶中裝填5-氯-N -(2-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(309 mg, 0.648 mmol)、嗎啉(0.113 mL, 1.296 mmol)、第三丁醇鈉(375 mg, 3.90 mmol)、Pd(OAc)2 (16 mg, 0.071 mmol)、RuPhos (60.5 mg, 0.130 mmol)及甲苯(5 mL)。將系統密封，在氮氣氛下以熱方式加熱至90℃且攪拌30 min。經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMSO (4 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在減壓下濃縮期望部分。然後將殘餘物溶解於DMSO (1 mL)中且藉由反相C18二氧化矽上之層析再純化，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至55% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分。將殘餘物溶解於少量MeOH中，藉由過濾收集所形成之沈澱並乾燥，以提供白色固體狀標題化合物 (82 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.47 min, [M+H]+ = 528.2。實例 11 N -(2-(3- 氟 -4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 將5-氯-N -(2-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(39 mg, 0.082 mmol)、第三丁醇鈉(47.1 mg, 0.491 mmol)、Pd(OAc)2 (1.836 mg, 8.18 µmol)、RuPhos (7.63 mg, 0.016 mmol)、嗎啉(0.019 mL, 0.221 mmol)及甲苯(2 mL)添加至小瓶中。將小瓶密封且在90℃下加熱3 h。添加其他各份乙酸鈀(5 mg, 0.022 mmol)及RuPhos (8 mg, 0.017 mmol)且在90℃下將反應混合物攪拌1.5 h。添加MeOH (6 mL)並經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (6 mL)洗滌。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。藉由氮吹放蒸發期望部分。藉由反相C18二氧化矽上之層析再純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至80% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以提供白色固體狀標題化合物 (10 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.52 min, [M+H]+ = 528.5。實例 12 N -(2-(3,5- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 將5-氯-N -(2-(3,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(50 mg, 0.091 mmol)、第三丁醇鈉(51 mg, 0.531 mmol)、Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 mmol)、RuPhos (9 mg, 0.019 mmol)、嗎啉(0.021 mL, 0.245 mmol)及甲苯(2 mL)添加至小瓶中。將小瓶密封且在90℃下加熱2.5 h。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。藉由氮吹放蒸發期望部分。藉由反相C18二氧化矽上之層析再純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至80% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以提供白色固體狀標題化合物 (22 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.60 min, [M+H]+ = 603.5。實例 13 2- 甲氧基 -5- 嗎啉基 -N -(2-(4-((4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填甲苯(1 mL)中之5-氯-2-甲氧基-N -(2-(4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(90 mg, 0.170 mmol)、嗎啉(30 µL, 0.348 µmol)、第三丁醇鈉(82 mg, 0.849 mmol)、Pd(OAc)2 (4 mg, 0.018 mmol)及RuPhos (16 mg, 0.034 mmol)。將小瓶密封且加熱至90℃並保持6 h。將反應物冷卻，經由矽藻土過濾，用MeOH (30 mL)洗滌固體且在真空中蒸發濾液。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (2 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在Radleys吹放裝置中在氮流下移除溶劑，以獲得所需產物，推定為甲酸鹽。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由反相C18二氧化矽層析再純化，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之0至50% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中蒸發，以提供標題化合物 (19 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.46 min, [M+H]+ = 581.5。實例 14 N -(2-(2,3- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 將5-氯-N -(2-(2,3-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(160 mg, 0.290 mmol)、嗎啉(0.068 mL, 0.783 mmol)、第三丁醇鈉(167 mg, 1.739 mmol)、Pd(OAc)2 (13.01 mg, 0.058 mmol)、RuPhos (27.0 mg, 0.058 mmol)及甲苯(2 mL)添加至小瓶中。將小瓶密封且以熱方式加熱至90℃並保持3 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (40 mL)洗滌。濃縮濾液並將殘餘物溶解於DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。藉由氮吹放蒸發期望部分。藉由反相C18二氧化矽層析再純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之0至80% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以提供淺黃色固體狀標題化合物 (24 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.57 min, [M+H]+ = 603.6。實例 15 N -(2-(2- 氟 -4-((4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 , 3 甲酸鹽 向小瓶中裝填5-氯-N -(2-(2-氟-4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(51 mg, 0.093 mmol)、嗎啉(0.020 mL, 0.229 mmol)、第三丁醇鈉(53 mg, 0.551 mmol)、Pd(OAc)2 (2.2 mg, 9.80 µmol)及RuPhos (9 mg, 0.019 mmol)及甲苯(2 mL)。將小瓶密封，加熱至90℃並保持2 h。添加其他各份嗎啉(0.020 mL, 0.229 mmol)、Pd(OAc)2 (2.2 mg, 9.80 µmol)及RuPhos (9 mg, 0.019 mmol)且將反應物攪拌過夜。在真空中移除溶劑並將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在Radleys吹放裝置中在氮流下乾燥溶劑，以提供灰白色固體狀標題化合物 (15 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.60 min, [M+H]+ = 599.6。實例 16 N -(2-(4-((4- 環丁基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 , 2.5 甲酸鹽 向小瓶中裝填甲苯(2 mL)中之5-氯-N -(2-(4-((4-環丁基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(48 mg, 0.088 mmol)、嗎啉(0.020 mL, 0.229 mmol)、第三丁醇鈉(51 mg, 0.531 mmol)、Pd(OAc)2 (2.0 mg, 8.91 µmol)及RuPhos (8.6 mg, 0.018 mmol)。將小瓶密封，加熱至90℃並保持2 h。在真空中移除溶劑並將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在Radleys吹放裝置中在氮流下乾燥溶劑，以提供灰白色固體狀標題化合物 (12 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.74 min, [M+H]+ = 597.5。實例 17 N -(2-(2,5- 二氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 在氮氣氛下，將5-氯-N -(2-(2,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(516 mg, 0.935 mmol)、嗎啉(0.164 mL, 1.869 mmol)、第三丁醇鈉(539 mg, 5.61 mmol)、Pd(OAc)2 (20.99 mg, 0.093 mmol)、RuPhos (87 mg, 0.187 mmol)及甲苯(5 mL)之混合物以熱方式加熱至90℃並保持3 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由C18反相矽膠管柱純化殘餘物，用水(含有0.1%甲酸)中之5%至25% MeCN (含有0.1%甲酸)梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分。使用Sunfire C18管柱藉由反相製備型層析再純化殘餘物，用水(含有0.1%甲酸)中之5%至35% MeCN (含有0.1%甲酸)梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分且藉由反相C18二氧化矽層析再純化殘餘物，用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至55% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮所收集部分且在烘箱(40℃)中乾燥72 h，以提供灰白色固體狀標題化合物 (139 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.57 min, [M+H]+ = 603.4。實例 18 N -(2-(2- 氟 -4-((4-(2- 甲氧基乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 , 1.2 甲酸鹽 向N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(40 mg, 0.085 mmol)於MeOH (0.45 mL)及乙酸(0.05 mL)中之攪拌懸浮液中添加1-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪(14.42 mg, 0.100 mmol)。將所得溶液攪拌30 min，此時添加2-甲吡啶硼烷(13.58 mg, 0.127 mmol)且在50℃下將溶液攪拌過夜。冷卻後，藉由氮吹放移除溶劑。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在Radleys吹放裝置中在氮流下乾燥溶劑，以提供標題化合物 (29.2 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.51 min, [M+H]+ = 601.1。 以類似方式製備： 實例 22 N -(2-(2- 氟 -4-((4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向N -(2-(2-氟-4-甲醯基苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(99 mg, 0.210 mmol)於MeOH (1 mL)及乙酸(0.1 mL)中之攪拌溶液中添加2-(六氫吡啶-4-基)丙-2-醇(34 mg, 0.237 mmol)，且在室溫下將反應物攪拌30 min，此時一次性添加2-甲吡啶硼烷(32 mg, 0.299 mmol)。攪拌整個週末後，在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (2 × 1 mL)中並藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化。在真空中蒸發溶劑，以提供白色固體狀標題化合物 (82 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 0.69 min, [M+H]+ = 600.2。實例 23 N -(2-(4-((( 順式 )-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 在室溫下，向(4-(溴甲基)苯基)酸(1 g, 4.65 mmol)於2-甲基四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加(順式)-2,6-二甲基嗎啉(0.536 g, 4.65 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (50 mL)洗滌且將濾液蒸發至粗(4-(((順式)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)苯基)酸(1.6 g)。 在室溫下，向N -(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(250 mg, 0.650 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液中添加一部分粗(4-(((順式)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)苯基)酸(405 mg)、K3 PO4 (344 mg, 1.624 mmol)。在室溫下將反應混合物脫氣30 min。在室溫下添加第2代Xphos前觸媒(51.1 mg, 0.065 mmol)，且在室溫下將反應混合物再脫氣30 min。在110℃下將密封管攪拌18 h。經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOAc (100 mL)洗滌。蒸發濾液且藉由製備型HPLC (方法B)純化殘餘物(500 mg)。凍乾所收集之部分，以提供白色固體狀標題化合物 (54 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.40 min, [M+H]+ = 554.3。實例 24 2- 甲氧基 -5- 嗎啉基 -N -(2-(4-( 嗎啉基甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 在室溫下，向(4-(溴甲基)苯基)酸(1 g, 4.65 mmol)於2-甲基四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加嗎啉(0.405 g, 4.65 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h。在矽藻土上過濾反應混合物，用EtOAc (50 mL)洗滌且蒸發濾液，以提供粗(4-(嗎啉基甲基)苯基)酸(1.5 g)。 在室溫下，向N -(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(250 mg, 0.650 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液中添加一部分粗(4-(嗎啉基甲基)苯基)酸(359 mg, 1.624 mmol)、K3 PO4 (344 mg, 1.624 mmol)。在室溫下將反應混合物脫氣30 min。在室溫下添加第2代Xphos前觸媒(25.5 mg, 0.032 mmol)。在室溫下將反應混合物再脫氣30 min。在110℃下將密封管攪拌18 h。經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌且蒸發濾液。藉由製備型HPLC (方法C)純化殘餘物(400 mg)。凍乾所收集之部分，以提供白色固體狀標題化合物 (116 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.29 min, [M+H]+ = 526.3。實例 25 N -(2-(2- 氟 -4-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向圓底燒瓶中裝填4-(3-氟-4-(4-(2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺基)吡啶-2-基)苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1128 mg, 1.755 mmol)及DCM (10 mL)。然後添加三氟乙酸(1.5 mL, 19.60 mmol)，將容器密封且在室溫下將反應物攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於4:9 DMSO:水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中，且在C18反相矽膠管柱上使用水(用碳酸氫銨改質劑調節至pH 10)中之5%至95% MeCN (含有0.1% NH3 )梯度溶析。在減壓下濃縮期望部分，溶解於少量50:50 DCM:MeOH中且藉由過濾收集所形成之沈澱並乾燥，以提供白色固體狀標題化合物 (763 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.45 min, [M+H]+ = 543.3。實例 26 2-( 二甲基胺基 )-N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向小瓶中裝填無水四氫呋喃(10 mL)中之嗎啉(0.064 mL, 0.731 mmol)、第三丁醇鈉(176 mg, 1.828 mmol)及5-氯-2-(二甲基胺基)-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺(200 mg, 0.366 mmol)。使用氬將反應混合物脫氣30 min，且添加2'-(二環己基膦基)-N ,N -二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺(23.02 mg, 0.058 mmol)，然後添加Pd2 (dba)3 (16.74 mg, 0.018 mmol)。將反應容器密封且在Anton Parr微波中加熱至120℃並保持40 min。經由矽藻土過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM (10 mL)洗滌且蒸發濾液。藉由製備型HPLC (方法F)純化殘餘物(350 mg)。凍乾所收集之部分，以提供淺黃色固體狀標題化合物 (97 mg)。 LCMS (方法H) Rt = 2.96 min, [M+H]+ = 598.3。實例 27 N -(2-(4-((4-( 第三丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-( 二甲基胺基 )-5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 向密封管中裝填無水四氫呋喃(10 mL)中之嗎啉(0.078 mL, 0.891 mmol)、第三丁醇鈉(214 mg, 2.228 mmol)及N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-3-磺醯胺(250 mg, 0.446mmol)。使用氬將反應混合物脫氣30 min，且添加2'-(二環己基膦基)-N ,N -二甲基-[1,1'-聯苯]-2-胺(28.1 mg, 0.071 mmol)，然後添加Pd2 (dba)3 (20.40 mg, 0.022 mmol)。在120℃下將所得反應混合物攪拌40 min。過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM (10 mL)洗滌且蒸發濾液。藉由製備型HPLC (方法H)純化殘餘物(450 mg)。凍乾期望部分，以提供淺黃色固體狀標題化合物 (50 mg)。 LCMS (方法H) Rt = 3.11 min, [M+H]+ = 612.3。實例 28 N -(2-(4-((4-( 第三丁基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N- 甲基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 將N-(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(100 mg, 0.167 mmol)溶解於DMF (2 mL)中，且用碳酸鉀(27.7 mg, 0.200 mmol)處理。10 min後，添加碘甲烷(0.013 mL, 0.200 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌18 h。然後在真空中濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化。在Radleys吹放裝置中在氮流下乾燥溶劑，以提供標題化合物 (42.3 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.25 min, [M+H]+ = 613.2。實例 29 N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -N- 甲基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 將5-氯-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N -甲基吡啶-3-磺醯胺(150 mg, 0.274 mmol)、第三丁醇鈉(132 mg, 1.368 mmol)、嗎啉(0.048 mL, 0.547 mmol)、Pd2 (dba)3 (12.53 mg, 0.014 mmol)及Davephos (16.16 mg, 0.041 mmol)添加至微波小瓶中，然後添加四氫呋喃(5 mL)。將小瓶密封且在微波裝置中加熱至120℃並保持30 min。重複相同程序(以完全相同之規模)以產生更多粗材料。合併2個反應之反應混合物，且在真空中濃縮，將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO (3 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在真空中濃縮溶劑並將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO 2 × 1 mL中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)再純化。在真空中濃縮溶劑，以獲得黃色膠狀物，將其轉移至小瓶中且在真空烘箱中保持2 h，以提供黃色固體狀標題化合物 (98.7 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.20 min, [M+H]+ = 599.2。實例 30 N - 乙基 -N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 將嗎啉(0.243 mL, 2.79 mmol)、5-氯-N -乙基-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(785 mg, 1.397 mmol)、Davephos (82 mg, 0.209 mmol)、第三丁醇鈉(671 mg, 6.98 mmol)及Pd2 (dba)3 (63.9 mg, 0.070 mmol)添加至微波小瓶中，然後添加四氫呋喃(12 mL)。將小瓶密封且在微波裝置中加熱至120℃並保持30 min。然後在真空中濃縮反應混合物，且分配於EtOAc (150 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)之間，分離水相並再用EtOAc (150 mL)萃取。然後經由疏水釉料乾燥合併之有機萃取物且在真空中濃縮，以獲得橙色油狀物。藉由離子交換NH2 SPE (50 g)純化該油狀物，用環己烷中之0至25% EtOAc梯度溶析。合併適宜部分且在真空中濃縮，以獲得黃色油狀物。然後將黃色油狀物溶解於1:1 MeOH:DMSO (3 × 1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法B)純化。在真空中濃縮溶劑，以獲得灰白色固體。將固體溶解於1:1 MeOH:DMSO (1 mL)中且藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)再純化。在真空中濃縮溶劑，以提供淺黃色固體狀標題化合物 (222.4 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.25 min, [M+H]+ = 613.4。實例 31 N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基 - 正丙基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(50 mg, 0.086 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。向此中添加碳酸鉀(20 mg, 0.145 mmol)及1-碘丙烷(13 µl, 0.133 mmol)。在室溫下在氮氣氛下將反應混合物攪拌4 h。再添加一份1-碘丙烷(130 µl, 1.33 mmol)且在室溫下將反應物攪拌16.5 h。將反應混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。乾燥(疏水釉料)有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，以提供淺棕色固體狀標題化合物 (34 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.32 min, [M+H]+ = 627.4。實例 32 N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-N - 異丙基 -2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 將N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(100 mg, 0.171 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。向此中添加碳酸鉀(100 mg, 0.724 mmol)及2-碘丙烷(0.1 mL, 1.0 mmol)。在60℃下將反應混合物加熱15.5 h。再添加一份2-碘丙烷(0.1 mL, 1.0 mmol)且在60℃下將反應混合物加熱9 h。添加其他各份碳酸鉀(100 mg, 0.724 mmol)及2-碘丙烷(0.5 mL, 5.0 mmol)且在60℃下將反應混合物加熱15 h。將反應混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc (20 mL)與水(20 mL)之間。乾燥(疏水釉料)有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，以提供灰白色固體狀標題化合物 (39 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.29 min, [M+H]+ = 627.4。實例 33 2-(N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺基 ) 乙酸乙酯 將N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(50 mg, 0.086 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。向此中添加碳酸鉀(20 mg, 0.145 mmol)及2-氯乙酸乙酯(0.014 mL, 0.128 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌4 h。再添加一份2-氯乙酸乙酯(0.14 mL, 1.28 mmol)且在室溫下將反應物攪拌18 h。將反應混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。乾燥(疏水釉料)有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，以提供灰白色固體狀標題化合物 (28 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.23 min, [M+H]+ = 671.4。實例 34 新戊酸 (N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺基 ) 甲酯 將N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(50 mg, 0.086 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。向此中添加碳酸鉀(20 mg, 0.145 mmol)及新戊酸氯甲酯(0.018 mL, 0.128 mmol)。在室溫下在氮氣氛下將反應混合物攪拌4 h。再添加一份新戊酸氯甲酯(0.180 mL, 1.28 mmol)且在室溫下將反應物攪拌18 h。將反應混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。乾燥(疏水釉料)有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由質量定向自動化製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，以提供灰白色固體狀標題化合物 (32 mg)。 LCMS (方法B) Rt = 1.39 min, [M+H]+ = 699.5。 製備之另一化合物係：實例 35 N -(2-(5- 氯 -2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 LCMS (方法G) Rt = 1.60 min, [M+H]+ = 619.6。 實例35可藉由以下方法來製備： 在室溫下，向N -(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(50 mg, 0.130 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(3 mL)中之攪拌溶液中添加(5-氯-2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(300 mg, 0.954 mmol)、K3 PO4 (69 mg, 0.326 mmol)。在室溫下將反應混合物脫氣30 min。在室溫下添加第2代Xphos前觸媒(10 mg, 0.013 mmol)且在室溫下將反應混合物再脫氣30 min。在110℃下將密封管攪拌18 h。經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌且在真空中濃縮濾液，以提供300 mg粗殘餘物。 以較大規模重複該反應： 在室溫下，向N -(2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(250 mg, 0.650 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(6 mL)中之攪拌溶液中添加(5-氯-2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)酸(1635 mg, 5.20 mmol)、K3 PO4 (344 mg, 1.624 mmol)。在室溫下將反應混合物脫氣30 min。在室溫下添加第2代Xphos前觸媒(51 mg, 0.065 mmol)且在室溫下將反應混合物再脫氣30 min。在110℃下將密封管攪拌18 h。經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (300 mL)洗滌且在真空中濃縮濾液，以提供2.5 g粗殘餘物。 藉由製備型HPLC (方法J)純化合併之粗殘餘物(2.8 g)。凍乾所收集之部分，以提供白色固體狀標題化合物 (40 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.60 min, [M+H]+ = 619.6。實例 36 外消旋 -N -(2-(4-(((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 使用氬將外消旋-5-氯-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(0.150 g, 0.288 mmol)及第三丁醇鈉(0.083 g, 0.864 mmol)於無水甲苯(5 mL)中之溶液脫氣15 min。添加2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯(0.013 g, 0.029 mmol)、Pd(OAc)2 (0.003 g, 0.014 mmol)及嗎啉(0.050 mL, 0.576 mmol)，且使用氬將混合物再脫氣15 min。然後在90℃下在密封管中將反應混合物攪拌6 h。經由矽藻土過濾混合物，用EtOAc (2 × 50 mL)洗滌且在真空中移除溶劑，以提供棕色固體狀粗材料。以0.08 g規模重複該反應且藉由製備型HPLC (方法K)純化合併之粗批次。在真空中濃縮所收集之部分，以提供灰白色固體狀標題化合物 (48 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.48 min, [M+H]+ = 572.2。實例 37 外消旋 -N -(2-(4-(((2S,6R)-2,6- 二甲基嗎啉基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 乙氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 使用氬將外消旋-5-氯-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-乙氧基吡啶-3-磺醯胺(300 mg, 0.561 mmol)及第三丁醇鈉(162 mg, 1.682 mmol)於無水甲苯(5 mL)中之溶液脫氣15 min。添加2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯(26 mg, 0.056 mmol)、Pd(OAc)2 (6 mg, 0.028 mmol)及嗎啉(0.098 mL, 1.121 mmol)，且使用氬將混合物再脫氣5 min。然後在90℃下在密封管中將反應混合物攪拌6 h。用水(30 mL)驟冷混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料與二乙醚(2 × 20 mL)一起研磨，以提供淺黃色固體狀標題化合物 (58 mg)。 LCMS (方法G) Rt = 1.58 min, [M+H]+ = 586.2。多形體實驗 X 射線粉末繞射 (XRPD) 在PW3040/60型PANalytical X’Pert Pro粉末繞射儀上使用X’Celerator檢測器來獲取數據。獲取條件係：輻射：Cu Kα，發生器電壓：40 kV，發生器電流：45 mA，初始角度：2.0° 2θ，終止角度：40.0° 2θ，步長：0.0167° 2θ，每步之時間：31.75秒。藉由將幾毫克樣品安裝於矽晶圓(零背景)板上來製備樣品，以產生粉末薄層。 N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 ( 無水物 - 形式 1) 方法 A 呈無水物形式1之N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺係藉由以下步驟來製備： 1. 在70.6℃下在反應容器(R1用於溶解)中，將淨8 kgN -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(水合物-形式3)溶解於6體積(53.5 kg) DMSO中。 2. 精製過濾。 3. 使用0.32體積(2.8 Kg) DMSO來洗滌R1及管道。 4. 確保溶液在第二反應容器(R2用於結晶)時係澄清的 5. 在68℃以上將3.18體積(20 Kg) IPA添加至R2中。 6. 在0.5小時中冷卻至40℃-42℃。 7. 用微粉化種子加晶種(2.1%)(170 g)。 8. 在40℃-42℃下保持27小時。 9. 在20小時中將16.55體積(104 Kg) IPA添加至R2中。 10. 在40℃-42℃下保持3小時。 11. 在8小時中冷卻至約4℃-5℃。 12. 在4℃-5℃下保持13.5小時。 13. 離心懸浮液且用2.55體積IPA洗滌R2及濾餅，以獲得8.86 Kg濕固體。 14. 在40℃下在真空下乾燥36小時，以獲得6.46 Kg固體，篩分後獲得6.44 Kg固體。方法 B 呈無水物形式1之N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺係藉由以下方式來製備：使溫度在40℃與5℃之間循環的同時，將N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(水合物-形式3)於多種溶劑(例如1-丁醇、2-甲氧基乙醇、硝基甲烷、乙腈、乙酸甲酯或4-甲基-2-戊酮)中之一者中之懸浮液攪拌4天。 X射線粉末繞射(XRPD)數據顯示於圖1中。 固態形式之特徵峰與經計算之晶格間距一起匯總於表1中。使用Highscore軟體來量測峰位置。 表 1 N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 ( 水合物 - 形式 1) 方法 A 在種子存在下經約7天將N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(各形式之混合物)於水中製成漿液。藉由FT-Raman及XRPD監測至水合物形式1之轉化。過濾固體且用水洗滌，以獲得水合物形式1。方法 B 呈水合物形式1之N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺係藉由以下方式來製備：使溫度在40℃與5℃之間循環的同時，將N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(水合物-形式3)於多種溶劑(例如乙腈/5體積%水、丙酮/5體積%水、THF/5體積%水、2-丙醇/5體積%水、乙腈/10體積%水或丙酮/10%水)中之一者中之懸浮液攪拌4天。 水合物形式1係1.5當量水合物。 X射線粉末繞射(XRPD)數據顯示於圖2中。 固態形式之特徵峰與經計算之晶格間距一起匯總於表2中。使用Highscore軟體來量測峰位置。 表 2 N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 ( 無水物 - 形式 2) 方法 A 將IPA添加至N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(約1 g)於DMSO (約5.9 ml)中之溶液中直至組合物為約60% v/v IPA。在30℃下攪拌渾濁溶液以在50分鐘內獲得稠漿液。將漿液攪拌整個週末且藉由過濾分離無水物形式2。方法 B 呈無水物形式2之N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺係藉由以下方式來製備：使溫度在40℃與5℃之間循環的同時，將N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(水合物-形式3)於多種溶劑(例如1-丙醇、二甲基亞碸、丙酮、2-丁酮、氯仿或THF)中之一者中之懸浮液攪拌4天。 X射線粉末繞射(XRPD)數據顯示於圖3中。 固態形式之特徵峰與經計算之晶格間距一起匯總於表3中。使用Highscore軟體來量測峰位置。 表 3 N -(2-(2- 氟 -4-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 磺醯胺 ( 水合物 - 形式 3) 濃縮藉由層析獲得之含有N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺之純部分，且將固體懸浮於DCM中。在真空中移除溶劑且在約43℃-44℃下將固體乾燥24小時，以獲得呈水合物形式3之N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺。 水合物形式3係0.225當量水合物。 X射線粉末繞射(XRPD)數據顯示於圖4中。 固態形式之特徵峰與經計算之晶格間距一起匯總於表4中。使用Highscore軟體來量測峰位置。 表 4 生物數據 PI3K HTRF 分析 藉由均相時間解析螢光(HTRF)分析如下測定化合物與PI3K-α/β/δ/γ之結合： 簡言之，將固體化合物以2 mM之濃度溶解於100% DMSO中。在100% DMSO中使用1:4連續步進稀釋來製備稀釋物。將稀釋物轉移至黑色小體積Greiner分析板，以確保DMSO濃度在整個板上恆定在1% (0.1 μl/孔)。 PI3K反應緩衝液含有50 mM HEPES pH7.0 (NaOH)、150 mM NaCl、10 mM MgCl2 、2.3 mM膽酸鈉、10 μM CHAPS，於milliQ水中補足。在使用當天以1 mM之最終濃度添加新鮮DTT。將足以產生100%抑制之濃度(8.33e-6 M)之渥曼青黴素添加至化合物板之管柱18中。 酶溶液：1× PI3K分析緩衝液，其含有： ● 550 pM PI3K-α酶(275pM最終分析濃度) ● 800 pM PI3K-β酶(400 pM最終分析濃度) ● 3 nM PI3K-δ酶(1.5 nM最終分析濃度) ● 10 nM PI3K-γ酶(5 nM最終分析濃度) 該等濃度係最佳的以達成介於1.5-4.5之間之信號:背景。將酶溶液添加至管柱1-24 (3 μl/孔)中且在室溫下將板培育15分鐘。 受質溶液：1× PI3K分析緩衝液，其含有： ● PI3K-α：500 μM ATP、20 μM PIP2及120 nM生物素-PIP3。(最終分析濃度為250 μM ATP、10 μM PIP2 (二者皆為Km )及40 nM生物素-PIP3) ● PI3K-β：800 μM ATP、20 μM PIP2及120 nM生物素-PIP3。(最終分析濃度為400 μM ATP、10 μM PIP2 (二者皆為Km )及40 nM生物素-PIP3) ● PI3K-δ：160 μM ATP、20 μM PIP2及120 nM生物素-PIP3。(最終分析濃度為80 μM ATP、10 μM PIP2 (二者皆為Km )及40 nM生物素-PIP3) ● PI3K-γ：30 μM ATP、20 μM PIP2及120 nM生物素-PIP3。(最終分析濃度為15 μM ATP、10 μM PIP2 (二者皆為Km )及40 nM生物素-PIP3) 將此添加至所有孔中且在室溫下將板培育1小時。 檢測溶液：PI3K檢測緩衝液(含有50 mM HEPES pH7.0 (HCl)、150 mM NaCl、2.3 mM膽酸鈉、10 μM CHAPS、240 mM氟化鉀)，含有2 mM DTT (2×最終濃度)、90 nM GRP-1 PH結構域、300 nM鏈黴抗生物素蛋白(Streptavidin)-APC及24 nM銪-抗GST (6×最終濃度) 將此在室溫(避光)下混合。 終止溶液：PI3K終止緩衝液(含有50 mM HEPES pH7.0 (HCl)、150 mM NaCl、2.3 mM膽酸鈉、10 μM CHAPS、150 mM EDTA)。 用終止溶液以1:1稀釋檢測溶液且將其添加至所有孔中(3 μl/孔)。將板覆蓋且在實驗臺上培育45-60分鐘。 在PerkinElmer Envision上讀取板，以量測在皆招募螢光團(分別為經銪標記之抗GST及Strep-APC)之帶GST標籤之PH結構域與生物素化PIP3之間形成之複合物的TR-FRET。在抑制劑存在下，此複合物被非生物素化PIP3 (在分析中藉由激酶及ATP將PIP2磷酸化來形成)之競爭性作用破壞。自此計算受體/供體之比率(λex = 317 nm，λem供體= 615 nm，em受體= 665 nm)且用於數據分析。 在上述PI3K α、β、δ及/或γ分析或類似分析中測試實例1至37之化合物及鹽且發現在PI3K δ分析中平均pIC50 為至少5或更大。發現在PI3K δ分析中實例1至3、5至9、12至19、21至27及35至37之平均pIC50 為至少8.5或更大。舉例而言，發現在PI3K δ分析中實例1之平均pIC50 為9。
圖1顯示N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(無水物-形式1)之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 圖2顯示N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(水合物-形式1)之XRPD圖案。 圖3顯示N-(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(無水物-形式2)之XRPD圖案。 圖4顯示N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺(水合物-形式3)之XRPD圖案。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物，(I) 其中 R1 係C1-6 烷氧基或-N(C1-6 烷基)2 ； R2 係氫或視情況經-C(O)OC1-6 烷基或-OC(O)C1-6 烷基取代之C1-6 烷基； R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自氫及鹵素； R7 及R8 各自獨立地係C1-6 烷基，或 R7 及R8 與其所附接之氮原子連接在一起形成5員或6員雜環基，其中該5員或6員雜環基視情況含有另一氮原子且視情況經以下基團取代：C3-6 環烷基、含有一或兩個獨立地選自氧及氮之雜原子之4至6員雜環基或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基或C1-6 烷氧基取代，或 R7 及R8 與其所附接之該氮原子連接在一起形成5員或6員雜環基，其中該5員或6員雜環基含有氧原子且視情況經一或兩個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代； 或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R1 係C1-6 烷氧基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R2 係氫。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地選自氫及氟。
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R7 及R8 與其所附接之該氮原子連接在一起形成5員或6員雜環基，其中該5員或6員雜環基視情況含有另一氮原子且視情況經以下基團取代：C3-6 環烷基、含有一或兩個獨立地選自氧及氮之雜原子之4至6員雜環基或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基或C1-6 烷氧基取代。
  6. 一種化合物，其係：N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-環丁基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,6-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第二丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-甲氧基-5-嗎啉基-N -(2-(4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,3-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-環丁基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2,5-二氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-(((順式)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-甲氧基-5-嗎啉基-N -(2-(4-(嗎啉基甲基)苯基)吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-(二甲基胺基)-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-((4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -乙基-N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基-正丙基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-N -異丙基-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 2-(N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺基)乙酸乙酯； 新戊酸(N -(2-(2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺基)甲酯；或N -(2-(5-氯-2-氟-4-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺；N -(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-2-乙氧基-5-嗎啉基吡啶-3-磺醯胺； 或其鹽。
  7. 一種化合物，其係：； 或其鹽。
  8. 2、6及7中任一項之化合物，其呈其醫藥上可接受之鹽形式。
  9. 2、6及7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法中。
  10. 2、6及7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用來治療由不適宜PI3激酶活性調介之病症之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該由不適宜PI3激酶活性調介之病症係呼吸疾病、纖毛病變、呼吸病況或肺損害之細菌性感染或細菌性加劇、呼吸病況或肺損害之病毒性感染或病毒性加劇、非病毒性呼吸感染、過敏性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、糖尿病、心血管疾病、血液惡性病、神經退化疾病、胰臟炎、多器官衰竭、腎病、血小板聚集、癌症、精子運動性、移植排斥、移植物排斥、肺損傷、疼痛、纖維變性疾病、抑鬱症或精神病症。
  14. 如請求項12之用途，其中該由不適宜PI3激酶活性調介之病症係呼吸疾病。
  15. 如請求項12之用途，其中該由不適宜PI3激酶活性調介之病症係氣喘。
  16. 如請求項12之用途，其中該由不適宜PI3激酶活性調介之病症係COPD。
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