CN114650986A - 2-氨基喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

2-氨基喹唑啉酮衍生物 Download PDF

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Abstract

提供2‑氨基喹唑啉酮衍生物。式（1）所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
式中，X1表示CR1或N，X2表示CR2或N，X3表示CR3或N，Y表示任选被取代的C6‑10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，Z表示任选被取代的C6‑10芳基，RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1‑6烷基磺酰基、任选被取代的C1‑6烷基、或任选被取代的C1‑6烷氧基，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1‑6烷基、或任选被取代的C1‑6烷氧基。

Description

2-氨基喹唑啉酮衍生物
技术领域
本发明涉及具有神经过度兴奋抑制作用的2-氨基喹唑啉酮衍生物和其制药学上可接受的盐、以及含有它们作为有效成分的药物组合物。
背景技术
已知神经的过度兴奋与各种疾病相关。例如，癫痫是由脑神经细胞的过度兴奋引起的发作性的运动、意识、知觉的异常和行动异常反复的慢性疾病。大多数抗癫痫药的明确的作用机制还不确定，认为是通过多种机理复合作用来抑制神经的过度兴奋，从而发挥效果。实际上，据报道数种抗癫痫药对神经细胞具有过度兴奋抑制作用，而且以抑制活性作为指标进行了具有抗癫痫作用的化合物的筛选（非专利文献1）。
据报道，在肌萎缩性侧索硬化症患者中，神经轴索的兴奋性增大（非专利文献2、3）。此外，由来自患者的iPS细胞分化诱导的运动神经细胞显示出过度兴奋的表型，通过利用具有Kv7活化作用的抗癫痫药瑞替加滨来抑制过度兴奋，从而提高细胞的生存率（非专利文献4）。由以上可知，抑制神经过度兴奋的药剂被期待作为癫痫和肌萎缩性侧索硬化症的治疗剂。此外，在以阿尔茨海默病（非专利文献5）、帕金森病（非专利文献6）等为代表的神经退行性疾病、自闭症谱系障碍（非专利文献7）中，也报道了神经的过度兴奋。因此，抑制神经过度兴奋的药剂可以成为针对这些疾病的治疗药。
专利文献1中记载了具有Kv7活化作用的2,3-二氨基喹唑啉酮衍生物，但化学结构与后述的式（1）所示的化合物不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/142140号
非专利文献
非专利文献1：Pacico, N. et al. PLoS One, 2014, 9(1), e84755
非专利文献2：Shibuya, K. et al. Experimental Neurology, 2011, 232(2),149-53
非专利文献3：Kanai, K. et al. Brain, 2006, 129(Pt4), 953-962
非专利文献4：Wainger, B. J. et al. Cell Reports, 2014, 7(10), 1-11
非专利文献5：Palop, J. J. et al. Neuron, 2007, 55, 697-711
非专利文献6：Basso, M. A. et al. The Journal of Neuroscience, 1996,16, 7318-7330
非专利文献7：Takara, Y. et al. Brain Science, 2017, 7, 129。
发明内容
用于解决课题的手段
本公开提供2-氨基喹唑啉酮衍生物和其制药学上可接受的盐、以及含有该化合物等作为有效成分的神经过度兴奋抑制剂、可用于癫痫和肌萎缩性侧索硬化症的治疗或预防的药物、药物组合物和它们的用途、使用该化合物的预防或治疗方法。
本发明人等进行了深入研究，结果发现下述式（1）所示的化合物或其制药学上可接受的盐（以下，有时也成为“本发明的化合物”）显示出强的神经过度兴奋抑制作用，从而完成了本发明。根据本发明，提供本发明的化合物。
即，本发明如下所述。
［项目1］式（1）所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
[化12]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
其中，排除式（W-1）所示的化合物，
[化13]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中，
（A-1）Ra为氯，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基或4-氯苯基；
（A-2）Ra为氯，Xa为CH，Ya为2-溴苯基，Za为4-氯苯基；
（B-1）Ra为溴，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基或4-氯苯基；
（B-2）Ra为溴，Xa为CBr，Ya为2-氯苯基，Za为未取代苯基；
（C-1）Ra为碘，Xa为CH，Ya为4-甲基苯基，Za为未取代苯基或4-甲基苯基；
（C-2）Ra为碘，Xa为CH，Ya为2-甲基苯基，Za为未取代苯基；
（D）Ra为甲基，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基或4-氯苯基；
（E）Ra为氰基，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基；
（F-1）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2位被酮取代的苯基，Za为未取代苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、或4-甲氧基苯基；
（F-2）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为4-甲基苯基，Za为未取代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、或4-甲氧基苯基；
（F-3）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为4-氯苯基或4-甲氧基苯基，Za为4-甲基磺酰基苯基或4-磺胺胍基苯基；
（F-4）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、或萘基；
（F-5）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为未取代苯基，Za为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲磺酰基苯基、或2-羟基苯基；
（F-6）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基酯苯基、4-氯苯基、或2-羟基苯基，Za为未取代苯基；
（F-7）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2-溴苯基，Za为4-氰基-2-羟基苯基；
（F-8）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2,3-二甲基苯基，Za为4-乙基苯基；以及
（F-9）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2-甲基酯苯基，Za为3-甲基苯基。
［项目2］ 根据项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X1为CR1。
［项目3］根据项目1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X2为CR2。
［项目4］根据项目1～3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X3为CR3。
［项目5］根据项目1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立地为氢原子、卤素、C1-6烷氧基、或C1-6烷基，该烷氧基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代。
［项目6］根据项目1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立地为氢原子、氟、氯、C1-6烷氧基、或C1-6烷基。
［项目7］根据项目1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3均为氢原子。
［项目8］根据项目1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，RA为氢原子、卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、或C1-6烷基，该烷氧基、该甲磺酰基和该烷基任选被选自卤素、羟基、和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代。
［项目9］根据项目1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，RA为氢原子、氟、氯、C1-6烷氧基、或C1-6烷基，该烷氧基和该烷基任选被1～3个氟或甲氧基取代。
［项目10］根据项目1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，RA为氟或氯。
［项目11］根据项目1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-10芳基、或任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的6～10元的杂芳基。
［项目12］根据项目1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自氟和羟基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～3个取代基取代的苯基、或任选被选自氟、氯、C1-6烷氧基和C1-6烷基（该烷氧基和该烷基任选被1～3个氟取代）中的相同或不同的1～3个取代基取代的6元的杂芳基。
［项目13］根据项目1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自氟和羟基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～3个取代基取代的苯基、或6元的未取代杂芳基。
［项目14］根据项目1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和-CH2OH中的相同或不同的1～3个取代基取代的苯基、未取代吡啶、或未取代嘧啶。
［项目15］根据项目1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为未取代苯基、未取代吡啶、或未取代嘧啶。
［项目16］根据项目1～15中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z为任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基、C1-6烷基酯、-CONH2和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基、该烷基酯基和该烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和-NR4R5中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-10芳基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地表示氢原子、任选被取代的C3-6脂环式基团和任选被取代的C1-6烷基，其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环，该含氮非芳基杂环任选被取代。
［项目17］根据项目1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基、甲基酯、-CONH2和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基、该甲基酯基和该烷基任选被选自氟、羟基、C1-6烷氧基和-NR4R5中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地表示氢原子、任选被取代的C3-6脂环式基团和任选被取代的C1-6烷基，其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环，该含氮非芳基杂环任选被取代。
［项目18］根据项目1～17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2OH和-CH2NR4R5中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地表示氢原子、任选被取代的C3-6脂环式基团和任选被取代的C1-6烷基，其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环，该含氮非芳基杂环任选被取代。
［项目19］根据项目16～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地表示氢原子、C3-6脂环式基团和C1-6烷基（该脂环式基团和该烷基任选被选自卤素、羟基、C3-10脂环式基团、C1-6烷氧基、C3-6脂环式氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代），其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环（该含氮非芳基杂环任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～5个取代基取代）。
［项目20］根据项目16～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4和R5各自独立地且R4和R5有多个时它们也独立地表示C1-6烷基（该烷基任选被选自氟、羟基、C3-7脂环式基团、C1-6烷氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代），其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～7元的含氮非芳基杂环。
［项目21］根据项目16～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，-NR4R5在有多个时各自独立地为式（AM-1）、（AM-2）、（AM-3）、（AM-4）、（AM-5）、（AM-6）、（AM-7）、（AM-8）、（AM-9）、（AM-10）、（AM-11）、（AM-12）、（AM-13）、（AM-14）、（AM-15）、（AM-16）或（AM-17）：
[化14]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
［项目22］根据项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下的化合物：
2-苯胺基-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氟-3-（5-甲基吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2-氯-4-氟苯胺基）-3-（吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-［4-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（二甲基氨基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-［3-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
4-［（6-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基）氨基］苄腈、
3-［（6-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基）氨基］苄腈、
6-氯-2-［3-（甲磺酰基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2-氯-4-氟苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2,4-二氟苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2-氯-4-甲氧基苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-氟-2-甲氧基苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2-氟苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-3-苯基-2-｛4-［（哌啶-1-基）甲基］苯胺基｝喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（吗啉-4-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氯-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-｛［乙基（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（二乙基氨基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-｛［（2-甲氧基乙基）（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚烷-6-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（3-氟氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-｛［3-（二氟甲基）氮杂环丁烷-1-基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-｛［（2,2-二氟乙基）（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（3-氟苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-氯苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-苯基吡啶并[3,4-d］嘧啶-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-氯苯胺基）-3-苯基吡啶并[3,4-d］嘧啶-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-苯基吡啶并[2,3-d］嘧啶-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-苯基吡啶并[3,2-d］嘧啶-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（吡啶-2-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（哒嗪-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（吡嗪-2-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（吡啶-4-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（嘧啶-5-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（5-氟吡啶-2-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-（2-氯苯胺基）-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6,8-二氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-2-［4-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-3-苯基-2-｛4-［（哌啶-1-基）甲基］苯胺基｝喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-2-｛4-［（吗啉-4-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-（4-｛［乙基（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（二乙基氨基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-2-（4-｛［（2-甲氧基乙基）（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-（甲氧基甲基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-甲氧基-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-甲基-3-（吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛3-［（二甲基氨基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-2-［3-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛3-［（氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-乙基-2-［4-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-氯苯胺基）-3-苯基吡啶并[2,3-d］嘧啶-4（3H）-酮。
［项目23］药物，其含有项目1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
［项目24］根据项目23所述的药物，其为癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
［项目25］根据项目23所述的药物，其为肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
［项目26］神经过度兴奋抑制剂，其含有项目1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
［项目27］药物组合物，其含有项目1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
［项目28］根据项目27所述的药物组合物，其为癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
［项目29］用于治疗癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的项目1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
［项目30］项目1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制备癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗剂中的用途。
［项目31］项目1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗。
［项目32］药物组合物，其是将1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐与选自被分类为抗癫痫药、抗肌萎缩性侧索硬化症药、抗氧化药或抗炎症药的药剂中的至少1种以上的药剂组合而成的。
［项目33］含有项目1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的药物组合物，其用于与选自被分类为抗癫痫药、抗肌萎缩性侧索硬化症药、抗氧化药或抗炎症药的药剂中的至少1种以上的药剂并用而治疗癫痫或肌萎缩性侧索硬化症。
［项目34］作为癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药的药物，其含有下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分，
[化15]
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
［项目35］根据项目34所述的药物，其为肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
［项目36］神经过度兴奋抑制剂，其含有下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分，
[化16]
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
［项目37］作为癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药的药物组合物，其含有下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
[化17]
Figure DEST_PATH_IMAGE012
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
［项目38］用于治疗癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
[化18]
Figure DEST_PATH_IMAGE014
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
［项目39］下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐在制备癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗剂中的用途，
[化19]
Figure DEST_PATH_IMAGE016
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
［项目40］下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗，
[化20]
Figure DEST_PATH_IMAGE018
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
［项目41］药物，其是将下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐与选自被分类为抗癫痫药、抗肌萎缩性侧索硬化症药、抗氧化药、或抗炎症药的药剂中的至少1种以上的药剂组合而成的，
[化21]
Figure DEST_PATH_IMAGE020
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
［项目42］药物组合物，其含有下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于与选自被分类为抗癫痫药、抗肌萎缩性侧索硬化症药、抗氧化药、或抗炎症药的药剂中的至少1种以上的药剂并用而治疗癫痫或肌萎缩性侧索硬化症，
[化22]
Figure DEST_PATH_IMAGE022
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
本发明中，上述1个或多个特征，除了已明示的组合之外，还意欲进一步进行组合来提供。只要根据需要阅读并理解以下的详细说明，则本领域技术人员将认识到本发明的更进一步的实施方式和优点。
发明效果
本发明的化合物可用作神经过度兴奋抑制剂。此外，本发明的化合物可用作癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
附图说明
图1：图1是示出实施例1的化合物对试验例4的Wobbler小鼠（肌萎缩性侧索硬化症模型）的运动障碍进展的抑制作用的图。运动功能试验通过转棒疲劳试验（Rotarod）来进行。纵轴表示到落下为止的时间（Latency to fall）（秒），横轴表示处置天数（天）。黑色圆圈示出对照组（无药物：仅介质）的结果。菱形是以0.25mg/g食饵的浓度给药实施例1的化合物时的结果。三角形是以0.5mg/g食饵的浓度给药实施例1的化合物时的结果。正方形是以1.0mg/g食饵的浓度给药实施例1的化合物时的结果。误差棒表示标准误差。*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。
具体实施方式
以下，进一步详细说明本发明。
“任选被……取代”或“被……取代”中定义的基团中的取代基的数目只要可以取代则没有特别限制。此外，除非另外特别说明，否则对各基团的说明也适用于该基团为其它基团的一部分或取代基的情况。
作为“任选被……取代”中的取代基，选自由以下组成的取代基组α，且任选被相同或不同的1～5个取代基取代。不受取代基种类的特别限制，取代基键合的原子为氧原子、氮原子、硫原子时，由下述取代基中键合的原子限定为碳原子。
取代基组α可举出：
1）卤素原子
2）羟基
3）羧基
4）氰基
5）C1-6烷基
6）C2-6烯基
7）C2-6炔基
8）C1-6烷氧基
9）C1-6烷基硫基
10）C1-6烷基羰基
11）C1-6烷基磺酰基
其中，5）至11）的各取代基任选被选自取代基组β中的相同或不同的1～5个取代基取代，
12）C3-10脂环式基团
13）C3-10脂环式氧基
14）C6-10芳基氧基
15）5元或6元的杂芳基氧基
16）4～10元的非芳基杂环氧基
17）C3-10脂环式硫基
18）C6-10芳基硫基
19）5元或6元的杂芳基硫基
20）4～10元的非芳基杂环硫基
21）C6-10芳基
22）5元或6元的杂芳基
23）4～10元的非芳基杂环
24）C3-10脂环式羰基
25）C6-10芳基羰基
26）5元或6元的杂芳基羰基
27）4～10元的非芳基杂环羰基
28）C3-10脂环式磺酰基
29）C6-10芳基磺酰基
30）5元或6元的杂芳基磺酰基
31）4～10元的非芳基杂环磺酰基
其中，12）至31）的各取代基任选被1～5个取代基组β或前述1）C1-6烷基取代，
32）-NR10aR11a
33）-SO2-NR10bR11b
34）-NR10c-C（＝O）R11c
35）-NR10d-C（＝O）OR11d
36）-NR12a-C（＝O）NR10eR11e
37）-NR10f-C（＝S）R11f
38）-NR10g-C（＝S）OR11g、
39）-NR12b-C（＝S）NR10hR11h
40）-NR10i-SO2-R11i
41）-NR12c-SO2-NR10jR11j
42）-C（＝O）OR10k
43）-C（＝O）NR10lR11k
44）-C（＝O）NR10mOR11l
45）-C（＝O）NR12d-NR10nR11m
46）-C（＝S）OR10o
47）-C（＝S）NR10pR11n
48）-C（＝S）NR10qOR11o
49）-C（＝S）NR12e-NR10rR11p
50）-C（＝NR13a）R10s
51）-C（＝NR13b）CHO
52）-C（＝NR13c）NR10tR11q
53）-C（＝NR13d）NR12f-NR10uR11r
54）-NR17c-C（＝NR13k）R17d
55）-NR12g-C（＝NR13e）-NR10vR11s
56）-NR14-C（＝NR13f）NR12h-NR10wR11t
57）-OC（＝O）R10x
58）-OC（＝O）OR10y
59）-OC（＝O）NR10z1R11u
60）-NR12i-NR10z2R11v
61）-NR10z3OR11w
62）-C（＝N-OR13a）R10s
63）-C（＝N-OR13b）CHO
64）-C（＝N-OR13c）NR10tR11q
65）-C（＝N-OR13d）NR12f-NR10uR11r
66）-C（＝O）H；
取代基组β是由以下组成的组，
1）卤素原子、
2）羟基、
3）羧基、
4）氰基、
5）C3-10脂环式基团、
6）C1-6烷氧基、
7）C3-10脂环式氧基、
8）C1-6烷基硫基、
9）5元或6元的杂芳基硫基、
10）C6-10芳基、
11）5元或6元的杂芳基、
12）4～10元的非芳基杂环、
13）C1-6烷基羰基、
14）C3-10脂环式羰基、
15）C6-10芳基羰基、
16）5元或6元的杂芳基羰基、
17）4～10元的非芳基杂环羰基、
18）-NR15aR16a、
19）-SO2-NR15bR16b、
20）-NR15c-C（＝O）R16c
21）-NR17a-C（＝O）NR15dR16d、
22）-C（＝O）NR15eR16e、
23）-C（＝NR13g）R15f、
24）-C（＝NR13h）NR15gR16f
25）-NR16g-C（＝NR13i）R15h
26）-NR17b-C（＝NR13j）-NR15iR16h
27）-C（＝N-OR13g）R15f、
28）-C（＝N-OR13h）NR15gR16f
其中，取代基组β中，5）至17）的各取代基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、-NR18aR18b中的1～5个取代基取代，
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h、R13i、R13j、R13k相同或不同，各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R10k、R10l、R10m、R10n、R10o、R10p、R10q、R10r、R10s、R10t、R10u、R10v、R10w、R10x、R10y、R10z1、R10z2、R10z3、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k、R11l、R11m、R11n、R11o、R11p、R11q、R11r、 11s、R11t、R11u、R11v、R11w、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f、R12g、R12h、R12i、R14、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R16h、R17a、R17b、R17c、R17d相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基，该烷基任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、-NR18aR18b的相同或不同的1～3个取代基取代，
R18a、R18b相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
作为“任选被……取代”中的取代基，优选可举出下述取代基。
取代基组α优选可举出：
1）卤素原子
2）羟基
3）羧基
4）氰基
5）C1-6烷基
6）C1-6烷氧基
7）C1-6烷基硫基
8）C1-6烷基羰基
其中，5）至8）的各取代基任选被选自取代基组β中的相同或不同的1～5个取代基取代，
9）C3-10脂环式基团
10）C3-10脂环式氧基
11）C6-10芳基氧基
12）5元或6元的杂芳基氧基
13）4～10元的非芳基杂环氧基
14）C3-10脂环式硫基
15）C6-10芳基硫基
16）5元或6元的杂芳基硫基
17）4～10元的非芳基杂环硫基
18）C6-10芳基
19）5元或6元的杂芳基
20）4～10元的非芳基杂环
21）C3-10脂环式羰基
22）C6-10芳基羰基
23）5元或6元的杂芳基羰基
24）4～10元的非芳基杂环羰基
其中，9）至24）的各取代基任选被1～5个取代基组β或前述1）C1-6烷基取代，
25）-NR10aR11a
26）-SO2-NR10bR11b
27）-NR10c-C（＝O）R11c
28）-NR12a-C（＝O）NR10dR11d
29）-NR10e-SO2-R11e
30）-NR12b-SO2-NR10fR11f
31）-C（＝O）NR10gR11g
32）-C（＝NR13a）R10h
33）-C（＝NR13b）NR10iR11h
34）-NR11f-C（＝NR13c）R10g
35）-NR12c-C（＝NR13d）-NR10jR11i
36）-C（＝N-OR13a）R10h
37）-C（＝N-OR13b）NR10iR11h；
取代基组β优选为由以下组成的组，
1）卤素原子
2）羟基
3）氰基
4）C3-10脂环式基团
5）C1-6烷氧基
6）C1-6烷基硫基
7）5元或6元的杂芳基硫基
8）5元或6元的杂芳基
9）4～10元的非芳基杂环
10）C1-6烷基羰基
11）C3-10脂环式羰基
12）C6-10芳基羰基
13）5元或6元的杂芳基羰基
14）4～10元的非芳基杂环羰基
15）-NR15aR16a
16）-NR15b-C（＝O）R16b
17）-NR17a-C（＝O）NR15cR16c
18）-C（＝O）NR15dR16d
19）-C（＝NR13e）R15e
20）-C（＝NR13f）NR15fR16e
21）-NR16f-C（＝NR13g）R15g
22）-NR17b-C（＝NR13h）-NR15hR16g
23）-C（＝N-OR13e）R15e
24）-C（＝N-OR13f）NR15fR16e
其中，取代基组β中，4）至14）的各取代基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、-NR18aR18b中的1～5个取代基取代，
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h相同或不同，各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R12a、R12b、R12c、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17b相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基，该烷基任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、-NR18aR18b中的相同或不同的1～3个取代基取代，
R18a、R18b相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
作为“任选被……取代”中的取代基，进一步优选可举出下述取代基。
取代基组α进一步优选可举出：
1）卤素原子
2）羟基
3）氰基
4）C1-6烷基
5）C1-6烷氧基
6）C1-6烷基硫基
7）C1-6烷基羰基
其中，4）至7）的各取代基任选被选自取代基组β中的相同或不同的1～5个取代基取代，
8）5元或6元的杂芳基氧基
9）4～10元的非芳基杂环氧基
10）5元或6元的杂芳基硫基
11）4～10元的非芳基杂环硫基
12）C6-10芳基
13）5元或6元的杂芳基
14）4～10元的非芳基杂环
其中，4）至14）的各取代基任选被1～5个取代基组β或前述1）C1-6烷基取代，
15）-NR10aR11a
16）-NR11b-C（＝O）R10b
17）-NR12a-C（＝O）NR10cR11c
18）-C（＝O）NR10dR11d
19）-C（＝NR13a）R10e
20）-C（＝NR13b）NR10fR11e
21）-NR11f-C（＝NR13c）R10g
22）-NR12b-C（＝NR13d）-NR10hR11g
23）-C（＝N-OR13a）R10e
24）-C（＝N-OR13b）NR10fR11e；
取代基组β进一步优选为，
1）卤素原子、
2）羟基、
3）氰基、
4）-NR15aR16a、
5）-NR15b-C（＝O）R16b、
6）-NR17a-C（＝O）NR15cR16c、
7）-C（＝O）NR15dR16d、
8）-C（＝NR13e）R15e、
9）-C（＝NR13f）NR15fR16e、
10）-NR16f-C（＝NR13g）R15g、
11）-NR17b-C（＝NR13h）-NR15hR16g
12）-C（＝N-OR13e）R15e、
13）-C（＝N-OR13f）NR15fR16e，
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h相同或不同，各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12a、R12b、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17b相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基，该烷基任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基、-NR18aR18b中的相同或不同的1～3个取代基取代，
R18a、R18b相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
“C1-6”意指碳原子数为1～6。其它数字的情况也同样，例如，“C1-4”意指碳原子数为1～4。
“杂原子”意指氧原子、氮原子、硫原子等。
“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。其中优选氟原子和氯原子。有时也将“卤素原子”称为“卤素”。
“C1-6烷基”或“C1-6烷基基团”意指碳原子数为1～6的直链状或支链状的饱和烃基。作为C1-6烷基，优选可举出“C1-4烷基”，更优选可举出“C1-3烷基”。作为“C1-3烷基”的具体例，可举出例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。作为“C1-4烷基”的具体例，例如，除了作为前述“C1-3烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出丁基、1、1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作为“C1-6烷基”的具体例，例如，除了作为前述“C1-4烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出戊基、1、1-二甲基丙基、1、2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基
戊基、1-甲基戊基、己基等。
“C2-6烯基”或“C2-6烯基基团”意指含有1个或2个以上碳-碳双键的直链状或支链状的碳原子数2至6的不饱和烃基。作为“C2-6烯基”，优选为“C2-4烯基”。作为“C2-6烯基”的具体例，可举出例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等，但并不限定于此。
“C2-6炔基”或“C2-6炔基基团”意指具有1个或2个以上三键的直链或支链的不饱和脂肪族烃基。作为“C2-6炔基”，优选为“C2-4炔基”。具体可举出例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但并不限定于此。
“C3-20脂环式基团”意指碳原子数3～20的单环式或二环式的非芳香族烃环基，包括具有一部分不饱和键的那些、具有一部分交联结构的那些、一部分被螺化的那些以及具有1个或2个以上羰基结构的那些。“脂环式基团”包含环烷基、环烯基和环炔基。作为“C3-20脂环式基团”，优选可举出“C3-10脂环式基团”、进一步优选可举出“C3-7脂环式基团”。作为“C3-7脂环式基团”的具体例，可举出例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。作为“C3-10脂环式基团”的具体例，例如，除了作为前述“C3-7脂环式基团”的具体例所举出的那些之外，还可举出环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基等。
作为具有一部分交联结构的“C3-20脂环式基团”的具体例，可举出例如，下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化23]
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
此外，“C3-20脂环式基团”还包含与芳香族环稠合而成的化合物。作为具体例，可举出例如，下述所示的基团等。
[化24]
Figure DEST_PATH_IMAGE026
。
“C3-10脂环式基团”意指上述“C3-20脂环式基团”中“C3-10脂环式基团”为1价基团的取代基。
“C6-10芳基”意指碳原子数为6～10的单环式或二环式的芳香族烃基。“C6-10芳基”可以在所有可能的位置与前述“脂环式基团”或“非芳基杂环”稠合。作为“C6-10芳基”的具体例，可举出例如，苯基、1-萘基、2-萘基等。作为“C6-10芳基”，优选可举出苯基。作为该稠环结构的具体例，可举出例如下述所示的基团等。
[化25]
Figure DEST_PATH_IMAGE028
[化26]
Figure DEST_PATH_IMAGE030
。
“6～10元的杂芳基”意指包含独立地选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～4个原子的由6～10个原子构成的单环式或二环式的芳香族杂环基。“6～10元的杂芳基”可以在所有可能的位置与前述“脂环式基团”或“非芳基杂环”稠合。作为“6～10元的杂芳基”，优选可举出“6元的杂芳基”，更优选可举出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，进一步优选为吡啶基和嘧啶基。作为“6元的杂芳基”的具体例，可举出例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。作为“6～10元的杂芳基”的具体例，除了作为前述“6元的杂芳基”的具体例所举出的那些之外，还可举出例如，喹喔啉基、三唑并吡啶基等。
作为“9元或10元的杂芳基”的具体例，可举出下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化27]
Figure DEST_PATH_IMAGE032
[化28]
Figure DEST_PATH_IMAGE034
。
作为“5元的杂芳基”的具体例，可举出例如，噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑等，但并不限定于此，优选为吡唑、咪唑、噁唑、三唑、四唑或噻二唑，更优选为咪唑或噻二唑。
作为“5元或6元的杂芳基”的具体例，可举出上述“5元的杂芳基”和“6元的杂芳基”的具体例。此外，前述“5元或6元的杂芳基”或“5～10元的杂芳基”可以形成与C5-10脂环式基团的稠环结构、或与5～10元的非芳基杂环的稠环结构。作为具体例，可举出例如，下述所示的基团等。
[化29]
Figure DEST_PATH_IMAGE036
[化30]
Figure DEST_PATH_IMAGE038
[化31]
Figure DEST_PATH_IMAGE040
。
“4～20元的非芳基杂环基”意指除了碳原子以外还包含独立地选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1～2个杂原子的由4～20个原子构成的单环式或二环式的非芳香族的杂环，包含具有一部分不饱和键的那些、具有一部分交联结构的那些以及一部分被螺化的那些。作为“4～20元的非芳基杂环基”，优选为“4～6元的非芳基杂环基”。作为“4～6元的非芳基杂环基”的具体例，可举出例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。其中优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和氧杂环丁烷基。非芳基杂环可以与芳基或杂芳基形成稠环。例如，与C6-10芳基或者与5元或6元的杂芳基稠合了的情况也包含于非芳基杂环中。此外，构成该非芳基杂环时，可以包含1个或2个以上的羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基，例如，内酰胺、硫代内酰胺、内酯、硫代内酯、环状酰亚胺、环状氨基甲酸酯、环状硫代氨基甲酸酯等环状基团也包含于该非芳基杂环中。其中，羰基、亚磺酰基和磺酰基的氧原子和硫代羰基的硫原子不包括在4-20元的数目（环的大小）和构成环的杂原子的数目中。作为“4～20元的非芳基杂环”的具体例，可举出例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌啶、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃等、以及下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化32]
Figure DEST_PATH_IMAGE042
。
此外，作为具有一部分交联和螺结构的“4～20元的非芳基杂环”的具体例，可举出例如，下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化33]
Figure DEST_PATH_IMAGE044
。
“4～20元的含氮非芳基杂环”意指除了1个氮原子之外还包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的相同或不同的0个或1个以上杂原子的由4至20个原子构成的单环式或二环式的非芳香族的杂环，包含具有一部分不饱和键的那些、具有一部分交联结构的那些以及一部分被螺化的那些。作为“4～20元的含氮非芳基杂环”，可举出“4～10元的含氮非芳基杂环”、“4～7元的含氮非芳基杂环”。
此外，作为具有一部分不饱和键的“4元的非芳基杂环”的具体例，可举出例如下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化34]
Figure DEST_PATH_IMAGE046
。
此外，作为具有一部分不饱和键的“5元的非芳基杂环”的具体例，可举出例如下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化35]
Figure DEST_PATH_IMAGE048
。
此外，作为具有一部分交联结构的“5元的非芳基杂环”的具体例，可举出例如下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化36]
Figure DEST_PATH_IMAGE050
。
此外，作为包含羰基、硫代羰基等的“5元的非芳基杂环”的具体例，可举出例如下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化37]
Figure DEST_PATH_IMAGE052
。
此外，作为具有一部分不饱和键的“6元的非芳基杂环”的具体例，可举出例如下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化38]
Figure DEST_PATH_IMAGE054
。
此外，作为具有一部分交联结构的“6元的非芳基杂环”的具体例，可举出例如下述所示结构的那些等，但并不限定于此。
[化39]
Figure DEST_PATH_IMAGE056
。
“C1-6烷氧基”或“C1-6烷氧基基团”是指“C1-6烷基氧基”，“C1-6烷基”部分与前述“C1-6烷基”含义相同。作为“C1-6烷氧基”，优选可举出“C1-4烷氧基”，更优选可举出“C1-3烷氧基”。作为“C1-3烷氧基”的具体例，可举出例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作为“C1-4烷氧基”的具体例，例如，除了作为前述“C1-3烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作为“C1-6烷氧基”的具体例，例如，除了作为前述“C1-4烷基”的具体例所举出的那些之外，还可举出戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
“C3-6脂环式氧基”或“C3-6脂环式氧基基团”意指（C3-6脂环式基团）-O-基，该C3-6脂环式部分与C3-6脂环式基团含义相同。“C3-6脂环式氧基”包含“C3-6环烷氧基”。“环烷氧基”是指“环烷基氧基”，“环烷基”部分与前述“环烷基”含义相同。作为“C3-6脂环式氧基”的具体例，可举出例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“C6-10芳基氧基”的C6-10芳基部分与上述C6-10芳基含义相同。作为“C6-10芳基氧基”，优选可举出“C6或C10的芳基氧基”。作为“C6-10芳基氧基”的具体例，可举出例如苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等，但并不限定于此。
“5元或6元的杂芳基氧基”的5元或6元的杂芳基部分与上述“5元的杂芳基”或“6元的杂芳基”含义相同。作为“5元或6元的杂芳基氧基”的具体例，可举出例如吡唑基氧基、三唑基氧基、噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基等，但并不限定于此。
“4～10元的非芳基杂环氧基”的4～10元的非芳基杂环部分与上述“4～10元的非芳基杂环”含义相同。作为“4～10元的非芳基杂环氧基”，优选为“4～6元的非芳基杂环氧基”。作为“4～10元的非芳基杂环氧基”的具体例，可举出例如四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡咯基氧基等，但并不限定于此。
“C1-6烷基硫基”的C1-6烷基部分与上述C1-6烷基含义相同。作为“C1-6烷基硫基”，优选为“C1-4烷基硫基”，更优选为“C1-3烷基硫基”。作为“C1-6烷基硫基”的具体例，可举出例如，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、仲丁基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、1,2-二甲基丙基硫基等，但并不限定于此。
“C3-10脂环式硫基”或“C3-10脂环式硫基基团”意指（C3-10脂环式基团）-S-基，该C3-10脂环式部分与上述C3-10脂环式基团含义相同。作为“C3-10脂环式硫基”，优选为“C3-6脂环式硫基”。作为“C3-6脂环式硫基”的具体例，可举出例如环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等，但并不限定于此。
“C6-10芳基硫基”或“C6-10芳基硫基基团”的C6-10芳基部分与上述C6-10芳基含义相同。作为“C6-10芳基硫基”，优选可举出“C6或C10的芳基硫基”。作为“C6-10芳基氧基”的具体例，可举出例如，苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等，但并不限定于此。
“5元或6元的杂芳基硫基”或“5元或6元的杂芳基硫基基团”的5元或6元的杂芳基部分与上述“5元的杂芳基”或“6元的杂芳基”含义相同。作为“5元或6元的杂芳基硫基”的具体例，可举出例如，吡唑基硫基、三唑基硫基、噻唑基硫基、噻二唑基硫基、吡啶基硫基、哒嗪基硫基等，但并不限定于此。
“4～10元的非芳基杂环硫基”或“4～10元的非芳基杂环硫基基团”的4～10元的非芳基杂环部分与上述“4～10元的非芳基杂环”含义相同。作为“4～10元的非芳基杂环硫基”，优选为“4～6元的非芳基杂环硫基”。作为“4～10元的非芳基杂环硫基”的具体例，可举出例如四氢吡喃基硫基、吡咯基硫基等，但并不限定于此。
“C1-6烷基羰基”或“C1-6烷基羰基基团”意指被上述“C1-6烷基”取代的羰基。作为“C1-6烷基羰基”，优选为“C1-4烷基羰基”。作为“C1-6烷基羰基”的具体例，可举出例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等，但并不限定于此。
“C3-10脂环式羰基”或“C3-10脂环式羰基基团”意指被上述“C3-10脂环式基团”取代的羰基。作为“C3-10脂环式羰基”，优选为“C3-6脂环式羰基”。作为“C3-10脂环式羰基”的具体例，可举出例如环丙基羰基、环戊基羰基等，但并不限定于此。
“C6-10芳基羰基”或“C6-10芳基羰基基团”意指被上述“C6-10芳基”取代的羰基。作为“C6-10芳基羰基”，优选为“C6或C10的芳基羰基”。作为“C6-10芳基羰基”的具体例，可举出例如苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等，但并不限定于此。
“5元或6元的杂芳基羰基”或“5元或6元的杂芳基羰基基团”意指被上述“5元或6元的杂芳基”取代的羰基。作为“5元或6元的杂芳基羰基”的具体例，可举出例如吡唑基羰基、三唑基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、吡啶基羰基、哒嗪基羰基等，但并不限定于此。
“4～10元的非芳基杂环羰基”或“4～10元的非芳基杂环羰基基团”意指被上述“4～10元的非芳基杂环”取代的羰基。作为“4～10元的非芳基杂环羰基”，优选为“4～6元的非芳基杂环羰基”。作为“4～10元的非芳基杂环羰基”的具体例，可举出氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯基羰基、吗啉基羰基等，但并不限定于此。
“C1-6烷基磺酰基”或“C1-6烷基磺酰基基团”意指被上述“C1-6烷基”取代的磺酰基。作为“C1-6烷基磺酰基”，优选为“C1-4烷基磺酰基”。作为“C1-6烷基磺酰基”的具体例，可举出例如甲基磺酰基、丙酰基磺酰基、丁酰基磺酰基等，但并不限定于此。
“C3-10脂环式磺酰基”或“C3-10脂环式磺酰基基团”意指被上述“C3-10脂环式基团”取代的磺酰基。作为“C3-10脂环式磺酰基”，优选为“C3-6脂环式磺酰基”。作为“C3-10脂环式磺酰基”的具体例，可举出例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等，但并不限定于此。
“C6-10芳基磺酰基”或“C6-10芳基磺酰基基团”意指被上述“C6-10芳基”取代的磺酰基。作为“C6-10芳基磺酰基”，优选为“C6或C10的芳基磺酰基”。作为“C6-10芳基磺酰基”的具体例，可举出苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等，但并不限定于此。
“5元或6元的杂芳基磺酰基”或“5元或6元的杂芳基磺酰基基团”意指被上述“5元或6元的杂芳基”取代的磺酰基。作为“5元或6元的杂芳基磺酰基”的具体例，可举出吡唑基磺酰基、三唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、噻二唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、哒嗪基磺酰基等。
在式（1）所示的本发明的化合物中，X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、RA、Y和Z的优选方式如下所述，但本发明的技术范围并不限于下述列举的化合物的范围。
作为X1的优选方式，可举出CR1。
作为X2的优选方式，可举出CR2。
作为X3的优选方式，可举出CR3。
作为R1、R2、和R3的优选方式，可举出：
（1）氢原子、
（2）卤素、
（3）C1-6烷氧基、或
（4）C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）。
作为R1、R2、和R3的更优选方式，可举出：
（1）氢原子、
（2）氟、氯、
（3）C1-3烷氧基、或
（4）C1-6烷基。
作为R1、R2、和R3的进一步优选的方式，可举出：
（1）氢原子、
（2）氟、或氯。
作为R1、R2、和R3的最优选方式，可举出氢原子。
作为RA的优选方式，可举出：
（1）氢原子、
（2）卤素、
（3）氰基、
（4）C1-6烷氧基、或
（5）C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）。
作为RA的更优选方式，可举出：
（1）氢原子、
（2）氟、氯
（3）C1-3烷氧基、或
（4）C1-3烷基。
作为RA的最优选方式，可举出氟或氯。
作为Y的优选方式，可举出：
（1）任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基和C1-6烷基（该烷氧基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-10芳基、或、
（2）任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基和C1-6烷基（该烷氧基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的6～10元的杂芳基。
作为Y的更优选方式，可举出：
（1）任选被选自卤素、氰基、C1-3烷氧基和C1-3烷基（该烷氧基和该烷基任选被选自卤素和羟基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的苯基、或
（2）任选被选自卤素、氰基、C1-3烷氧基和C1-3烷基（该烷氧基和该烷基任选被1～3个氟取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的6元的杂芳基。
作为Y的进一步优选的方式，可举出：
（1）Y为任选被选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和-CH2OH中的相同或不同的1～3个取代基取代的苯基、或（2）6元的未取代杂芳基。
作为Y的最优选方式，可举出未取代苯基。
作为Z的优选方式，可举出：任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基、甲基酯、-CONH2和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基、该甲基酯基和该烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和-NR4R5中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-10芳基。
作为Z的更优选方式，可举出：任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自氟、羟基、C1-6烷氧基和-NR4R5中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基。
作为Z的进一步优选的方式，可举出：任选被选自氟、氯、氰基、甲氧基、C1-3烷基、-CH2OH和-CH2NR4R5中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基。
作为R4和R5的优选方式，可举出：
（1）氢原子、
（2）C3-6环烷基、或
（3）C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代）。
作为R4和R5的更优选方式，可举出：C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代）。
作为-NR4R5的优选方式，可举出：式（AM-1）、（AM-2）、（AM-3）、（AM-4）、（AM-5）、（AM-6）、（AM-7）、（AM-8）、（AM-9）、（AM-10）、（AM-11）、（AM-12）、（AM-13）、（AM-14）、（AM-15）、（AM-16）或（AM-17）。
[化40]
Figure DEST_PATH_IMAGE058
。
作为-NR4R5的更优选方式，可举出：式（AM-1）、（AM-2）、（AM-4）、（AM-6）、（AM-7）、（AM-8）、（AM-9）或（AM-10）。
作为-NR4R5的进一步优选的方式，可举出：式（AM-1）、（AM-7）、（AM-8）、（AM-9）或（AM-10）。
作为式（1）所示的化合物的1个方式，可举出以下的（A）。
（A）化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
X1为CR1或N，
X2为CR2或N，
X3为CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
R1、R2、和R3各自独立地为
（1）氢原子、
（2）卤素、
（3）C1-6烷氧基、或
（4）C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代），
RA为氢原子、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基（任选被选自卤素和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代），
Y为：
（1）任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-10芳基、或
（2）任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的6～10元的杂芳基，
Z为任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基、C1-6烷基酯、-CONH2和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基、该烷基酯基和该烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和-NR4R5中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-10芳基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地为：
（1）氢原子、
（2）C3-6环烷基、或
（3）C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代），其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环（该含氮非芳基杂环任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～5个取代基取代）。
作为式（1）所示的化合物的1个方式，可举出以下的（B）。
（B）化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
X1为CR1，
X2为CR2，
X3为CR3，
R1、R2、和R3各自独立地为
（1）氢原子、
（2）卤素、
（3）C1-6烷氧基、或
（4）C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代），
RA为氢原子、氟、氯、C1-6烷氧基、或C1-6烷基（该烷氧基和该烷基任选被1～3个氟或甲氧基取代），
Y为：
（1）任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自卤素和羟基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的苯基、或
（2）任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基和C1-6烷基（该烷氧基和该烷基任选被1～3个氟取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的6元的杂芳基，
Z为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基、甲基酯、-CONH2和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基、该甲基酯基和该烷基任选被选自氟、羟基、C1-6烷氧基和-NR4R5中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地为：C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代），其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环。
作为式（1）所示的化合物的1个方式，可举出以下的（C）。
（C）化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
X1为CR1，
X2为CR2，
X3为CR3，
R1、R2和R3各自独立地为
（1）氢原子、
（2）氟、或氯，
RA为氟或氯，
Y为：
（1）任选被选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和-CH2OH中的相同或不同的1～3个取代基取代的苯基、或
（2）6元的未取代杂芳基，
Z为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2OH和-CH2NR4R5中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地为：C1-6烷基（该烷基任选被选自卤素、羟基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代），其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环。
作为式（1）所示的化合物的1个方式，可举出以下的（D）。
（D）化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
X1为CR1，
X2为CR2，
X3为CR3，
R1、R2和R3均为氢原子，
RA为氟或氯，
Y为未取代的苯基、未取代的吡啶、或未取代的嘧啶，
Z为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2OH和-CH2NR4R5中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基，
-NR4R5在有多个时各自独立地为式（AM-1）、（AM-2）、（AM-3）、（AM-4）、（AM-5）、（AM-6）、（AM-7）、（AM-8）、（AM-9）、（AM-10）、（AM-11）、（AM-12）、（AM-13）、（AM-14）、（AM-15）、（AM-16）或（AM-17）：
[化41]
Figure DEST_PATH_IMAGE060
。
作为“制药学上可接受的盐”，可举出酸加成盐和碱加成盐。例如，作为酸加成盐，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。此外，作为碱加成盐，可举出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等无机碱盐，或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇［三（羟基甲基）甲胺］、叔丁胺、环己胺、二环己胺、N,N-二苄基乙胺的有机碱盐等。进一步，作为“制药学上可接受的盐”，还可举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸等碱性氨基酸或酸性氨基酸的氨基酸盐。
原料化合物和中间体的优选的盐以及作为医药品原料可接受的盐为惯用的无毒性盐，作为这些盐，除了有机酸盐（例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐或对甲苯磺酸盐等）和无机酸盐（例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等）之类的酸加成盐、与氨基酸（例如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等）的盐、碱金属盐（例如钠盐或钾盐等）和碱土金属盐（例如钙盐或镁盐等）等金属盐、铵盐、或有机碱盐（例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐或N,N'-二苄基乙二胺盐等）等之外，本领域技术人员还可以适宜选择。
意欲获得本发明的化合物的盐时，在本发明的化合物以盐的形式获得的情况中，可以直接纯化，此外，在以游离的形式获得的情况中，可以溶解或悬浮于适当的有机溶剂中，加入酸或碱，通过通常的方法形成盐。
本发明中，式（1）所示的化合物的任1个或2个以上的1H变换为2H（D）而得的氘变换体也包含在式（1）所示的化合物中。
本发明包括式（1）所示的化合物、或其制药学上可接受的盐。此外，本发明的化合物有时也以水合物和/或与各种溶剂的溶剂化物（乙醇化物等）的形式存在，因此这些水合物和/或溶剂化物也包含在本发明的化合物中。进一步，本发明中还包括本发明的化合物（1）的所有互变异构体、存在的所有立体异构体、和所有形态的晶型、以及它们的混合物。
本发明的化合物（1）中，可以存在基于光学活性中心的光学异构体、基于由分子内旋转的束缚产生的轴性或面性手性的阻转异构体、其它立体异构体、互变异构体、和几何异构体等，包括这些在内，所有可能的异构体和它们的混合物都包含在本发明的范围内。
特别是光学异构体、阻转异构体，可以以外消旋体形式得到，或者在使用光学活性的起始原料、中间体时，可以以光学活性体形式得到。根据需要，在下述制造方法的合适的阶段，可以通过使用光学活性柱的方法、分级结晶法等公知的分离方法，将对应的原料、中间体或最终品的外消旋体物理地或化学地拆分为它们的光学对映体。具体地，例如在非对映异构体法中，通过使用光学活性拆分剂的反应由外消旋体形成2种非对映异构体。该不同的非对映异构体通常物理性质不同，因此可以通过分级结晶等公知的方法来拆分。
以下记述本发明的化合物的制造方法，但本发明的化合物的制造方法并不限定于此。
本发明的化合物可以通过例如下述所述的制造方法来制造，但并不限定于此。这些制造方法可以基于熟悉有机合成化学的技术人员的知识而适宜改良。下述制造方法中，作为原料使用的化合物只要不影响反应，则可以使用它们的盐。
下述制造方法中，即使没有具体明示使用保护基，在除反应点之外的任一官能团于反应条件下发生变化时、或在不适于实施反应后的处理时，将除反应点之外根据需要进行保护，在反应结束后或进行一系列反应后进行脱保护，由此可以得到目标化合物。作为这些过程中可使用的保护基，可以使用文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts,“Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc.,New York (1999)）等中记载的通常的保护基。此外，保护基的导入和除去可以通过有机合成化学中常用的方法（例如，上述文献中记载的方法等）或基于其的方法来进行。
下述制造方法中的起始原料和中间体可以作为市售品购入，或者可以根据公知文献中记载的方法或由公知化合物根据公知的方法进行合成而获得。此外，这些起始原料和中间体只要不影响反应，则可以使用它们的盐。
下述制造方法中的中间体和目标化合物还可以通过对它们的官能团进行适当变换而变换为本发明中包含的其它化合物。此时的官能团的变换可以通过有机合成化学中常用的方法（例如，R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed.,John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)中记载的方法等）或基于其的方法来进行。
下述制造方法中的惰性溶剂意指不与反应中使用的原料、试剂、碱、酸、催化剂、配体等（以下，有时也称为“反应中使用的原料等”）发生反应的溶剂。此外，各工序中使用的溶剂即使与反应中使用的原料等发生反应的情况下，只要进行目标反应而得到目标化合物，则可以作为惰性溶剂使用。
式（1）所示的本发明的化合物可以通过例如下述制造方法1～3来制造。
制造方法1
式（1）所示的化合物中，式［A1］所示的化合物可以通过例如下述制法来制造。
[化42]
Figure DEST_PATH_IMAGE062
式中，RA1为氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，X11为CR1，X21为CR2，X31为CR3，Y1为任选被取代的C6-10芳基，Z、R1、R2和R3与项目1含义相同。
化合物a1可以使用市售品、或者可以根据公知的方法，例如，Anais da AcademiaBrasileira de Ciencias 2015, 87(3), 1525-1529等中记载的方法来制造。
化合物a2可以使用市售品、或者可以根据公知的方法，例如，国际公开第2009/131926号、Organic Letters (2016), 18(2), 188-191等中记载的方法来制造。
［工序1-1:环化反应］
化合物a3可以通过使化合物a1与化合物a2在适当的碱存在下、在无溶剂或适当的溶剂中、在常压或加压下反应来制造。作为碱，可由后述例示的碱等中适宜选择，优选可举出三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。作为溶剂，可由后述例示的溶剂等中适宜选择，优选可举出乙醇或异丙醇。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为1小时～12小时。反应温度通常为-78℃～150℃，优选为25℃～150℃。
本反应可以根据European Journal of Medicinal Chemistry 2016, 112, 106-113、Synthetic Communications 2017, 47(11), 1040-1045等中记载的方法来进行。
［工序1-2:氯化反应］
化合物a4可以通过使化合物a3在无溶剂或适当的溶剂中与适当的氯化试剂反应来制造。作为溶剂，可由后述例示的溶剂等中适宜选择，优选可举出甲苯或氯仿。作为氯化试剂，应当根据原料化合物的种类等适宜选择，可举出例如，磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯等。这些氯化试剂可以分别单独使用或以2种以上的混合物的形式使用，优选为磷酰氯和五氯化磷的混合物。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为1小时～12小时。反应温度通常为-78℃～150℃，优选为25℃～150℃。
本反应可以根据Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(5), 2091-2106、Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18(8), 2836-2848等中记载的方法来进行。
［工序1-3：取代反应］
化合物A1可以通过使化合物a4与化合物a5在无溶剂下或适当的溶剂中、在常压或加压下反应来制造。作为溶剂，可由后述例示的溶剂等中适宜选择，可举出N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为5分钟～12小时。反应温度通常为0℃～250℃，优选为50℃～200℃。本反应可以根据需要在碱的存在下进行。作为碱，可由后述例示的碱等中适宜选择，优选可举出氟化钾。
化合物a5可以使用市售品、或者可以根据公知的方法，例如，The Journal ofOrganic Chemistry 2009, 74 (12), 4542-4546等中记载的方法来制造。
制造方法2
式（1）所示的化合物中，式［B1］所示的化合物可以通过例如下述的制法来制造。
[化43]
Figure DEST_PATH_IMAGE064
式中，RA1为氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，X11为CR1，X21为CR2，X31为CR3，R1、R2、R3、Y、和Z与项目1含义相同。
化合物b1和化合物b2可以分别根据制造方法1中的化合物a1和化合物a5的制造方法来制造。
［工序2-1：取代反应］
化合物B1可以使用适当的碱和适当的溶剂并根据制造方法1中的工序1-3来制造。作为溶剂，可由后述例示的溶剂等中适宜选择，优选可举出N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或二甲亚砜。作为碱，可由后述例示的碱等中适宜选择，优选可举出双（三甲基甲硅烷基）氨基锂或氢化钠。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为5分钟～12小时。反应温度通常为-78℃～150℃，优选为0℃～100℃。
制造方法3
式（1）所示的化合物中，式［C1］所示的化合物可以通过例如下述制
法来制造。
[化44]
Figure DEST_PATH_IMAGE066
式中，RA、X1、X2、X3、Y、和Z与项目1含义相同。
［工序3-1：环化反应］
化合物C1可以根据Helvetica Chimica Acta (2016), 99(5), 378-383中记载的方法，通过使化合物c1与化合物c2在溴化铜和碱存在下、在无溶剂下或适当的溶剂中、在常压或加压下反应来制造。作为碱，可由后述例示的碱等中适宜选择，优选可举出三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。作为溶剂，可由后述例示的溶剂等中适宜选择，优选可举出二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为1小时～48小时。反应温度通常为0℃～150℃，优选为25℃～100℃。
化合物c1可以使用市售品、或者可以根据公知的方法，例如，国际公开第2001/018536号、国际公开第2001/19788号等中记载的方法来制造。
化合物c2可以使用市售品、或者可以根据公知的方法，例如，国际公开第2009/131926号、Journal of Organic Chemistry (1986), 51(13), 2613-15等中记载的方法，由化合物a5制造。
上述各制造方法的各工序中使用的碱应当根据反应、原料化合物的种类等而适宜选择，可举出例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碳酸氢碱类，碳酸钠、碳酸钾之类的碳酸碱类，氟化钾、氟化铯之类的金属氟化物，氢化钠、氢化钾之类的金属氢化物类，氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物，甲醇钠、叔丁醇钠之类的碱金属醇盐类，丁基锂、二异丙基氨基锂、双（三甲基甲硅烷基）氨基锂之类的有机金属碱类，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）之类的有机碱类。
上述各制造方法的各工序中使用的溶剂应当根据反应、原料化合物的种类等而适宜选择，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇之类的醇类，丙酮、甲基酮之类的酮类，二氯甲烷、氯仿之类的卤化烃类，四氢呋喃（THF）、二噁烷之类的醚类，甲苯、苯之类的芳香族烃类，己烷、庚烷之类的脂肪族烃类，乙酸乙酯、乙酸丙酯之类的酯类，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基-2-吡咯烷酮之类的酰胺类，二甲亚砜（DMSO）之类的亚砜类，乙腈之类的腈类，这些溶剂可以单独使用或将2种以上混合使用。此外，根据反应的种类，还可以使用有机碱类作为溶剂。
式（1）所示的本发明的化合物或其中间体可以用本领域技术人员公知的方法进行分离、纯化。例如，可举出萃取、分配、再沉淀、柱色谱（例如，硅胶柱色谱、离子交换柱色谱或制备液相色谱）或重结晶等。
作为重结晶溶剂，例如，可以使用甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶剂、二乙基醚等醚系溶剂、乙酸乙酯等酯系溶剂、苯或甲苯等芳香族烃系溶剂、丙酮等酮系溶剂、二氯甲烷或氯仿等卤素系溶剂、己烷等烃系溶剂、二甲基甲酰胺或乙腈等非质子系溶剂、水、或它们的混合溶剂等。作为其它纯化方法，可以使用实验化学讲座（日本化学会编，丸善）1卷等中记载的方法等。此外，本发明的化合物的分子结构的确定可以参照来自各原料化合物的结构，通过核磁共振法、红外吸收法、圆二色性光谱分析法等分光学的方法和质谱分析法而容易地进行。
此外，上述制造方法中的中间体或最终产物通过适宜变换其官能团，特别是从氨基、羟基、羰基、卤素等延伸出各种侧链，以及此时根据需要进行下述的保护、脱保护，由此也可以转化成本发明所包含的其它化合物。官能团的变换和侧链的延伸可以通过通常进行的一般方法（例如，参照Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, JohnWiley & Sons Inc.（1999）等）来进行。
作为氨基的保护基，可以使用例如，烷基羰基（例如，乙酰基、丙酰基）、甲酰基、苯基羰基、烷基氧基羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基）、苯基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基（例如，苄基氧基羰基）、三苯甲基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、苄基。
作为羧基的保护基，可以使用例如，烷基（例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基）、苯基、苄基、三苯甲基、甲硅烷基（例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基）。
作为羟基的保护基，可以使用例如，甲基、叔丁基、烯丙基、取代甲基（例如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基）、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯甲基、芳基烷基（例如，苄基）、烷基羰基（例如，乙酰基、丙酰基）、甲酰基、苯甲酰基、芳基烷基氧基羰基（例如，苄基氧基羰基）、甲硅烷基（例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基）。
羰基的保护可以通过使羰基转换成无环缩酮（二甲基缩酮、二乙基缩酮等）、环式缩酮（1,3-二氧戊环、1,3-二噁烷等）来进行。
式（1）所示的本发明的化合物或其制药学上可接受的盐有时会产生不对称或具有含不对称碳的取代基，在这样的化合物中存在光学异构体。本发明的化合物中包括这些各异构体的混合物、分离产物，可以根据通常的方法来制造。
作为制造方法，可举出例如，使用具有不对称点的原料的方法、或在中途阶段导入不对称的方法。例如，在光学异构体的情况下，可以通过使用光学活性原料，在制造工序的适当阶段进行光学拆分等来获得光学异构体。作为光学拆分方法，例如，在式（1）所示的化合物或其中间体具有碱性官能团时，可举出在惰性溶剂中（例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂，二乙基醚等醚系溶剂，乙酸乙酯等酯系溶剂，甲苯等烃系溶剂，乙腈等非质子系溶剂，或选自上述溶剂中的2种以上的混合溶剂），使用光学活性的酸（例如，扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、乳酸等单羧酸、酒石酸、邻二异亚丙基酒石酸、苹果酸等二羧酸、樟脑磺酸、溴樟脑磺酸等磺酸）而形成盐的非对映异构体法。
在式（1）所示的本发明的化合物或其中间体具有羧基等酸性官能团时，还可以通过使用光学活性的胺（例如1-苯基乙胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼定、辛可宁、士的宁等有机胺）形成盐来进行光学拆分。
作为形成盐的温度，可以由下述范围选择：-50℃至溶剂的沸点的范围、优选0℃至沸点的范围、更优选室温至溶剂的沸点的范围。为了提高光学纯度，优选将温度暂时升高至溶剂的沸点附近。在滤取析出的盐时，可以根据需要进行冷却，使收率提高。相对于基质，光学活性的酸或胺的使用量为约0.5～约2.0当量的范围、优选为1当量左右的范围是适当的。根据需要，可以将结晶在惰性溶剂中（例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂；二乙基醚等醚系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；甲苯等烃系溶剂；乙腈等非质子系溶剂；或选自上述溶剂中的2种以上的混合溶剂）进行重结晶，得到高纯度的光学活性的盐。此外，根据需要，也可以将光学拆分而得的盐通过通常的方法用酸或碱处理而以游离体形式得到。
以上说明的各种制造方法中的原料、中间体中，对于没有特别记载其制造方法的那些，可以是市售化合物，或者可以由市售化合物根据本领域技术人员公知的方法、或基于其的方法来合成。
本发明的化合物具有神经的过度兴奋抑制作用，可以用作癫痫和肌萎缩性侧索硬化症的治疗药、或其预防药。此外，本发明的化合物还可以用作神经的过度兴奋参与的其它疾病，例如，自闭症、帕金森病、阿尔茨海默病、认知障碍等的治疗药或预防药。
应予说明，本发明中，“预防”是指对未发生疾病的健康人给药本发明的有效成分的行为，例如，其目的在于防止疾病的发病。“治疗”是指对被医生诊断为疾病发病的人（患者）给药本发明的有效成分的行为。
作为本发明的化合物的给药途径，可以是口服给药、非口服给药或直肠内给药的任一者，其一日给药量根据化合物的种类、给药方法、患者的症状・年龄等而不同。例如，口服给药的情况下，通常相对于人或哺乳动物1kg体重，可以将约0.01～1000mg、进一步优选约0.1～500mg分1次～数次进行给药。在静脉输注等非口服给药的情形下，通常例如相对于人或哺乳动物1kg体重，可以给药约0.01mg～300mg、进一步优选约1mg～100mg。
本发明的化合物可以通过口服给药或非口服给药直接给药，或使用适当的剂型制成制剂后给药。剂型可举出例如，片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂、注射剂、贴剂、巴布剂等，但并不限定于此。制剂使用药学上可接受的添加剂通过公知方法来制造。添加剂根据目的可以使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、流动化剂、润滑剂、包衣剂、溶解剂、助溶剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、香料等。具体可举出例如，乳糖、甘露糖醇、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等。
本发明的化合物可以与其它肌萎缩性侧索硬化症药或抗癫痫药并用。作为肌萎缩性侧索硬化症药，可举出例如，利鲁唑、依达拉奉等。作为抗癫痫药，可举出例如，苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、唑尼沙胺、丙戊酸钠等。
本说明书中，“或”在能够采用文章中列举的项目的“至少1个以上”时使用。“或者”也同样。本说明书中，当以“2个值的范围内”的形式记载时，该范围也包括2个值自身。
本说明书中引用的科学文献、专利、专利申请等参考文献均以与各自具体记载的相同程度通过参考将其全部内容援用于本说明书中。
以上，为了便于理解而示出优选的实施方式对本发明进行了说明。以下，基于实施例对本发明进行说明，但上述说明和以下的实施例仅以例示的目的提供，并非以限定本发明的目的提供。因此，本发明的范围并不限于本说明书中具体记载的实施方式或实施例，而仅由权利要求书限定。
实施例
以下通过参考例、实施例和试验例进一步具体说明本发明，但本发明当然并不限定于此。应予说明，以下的参考例和实施例中示出的化合物名称不一定根据IUPAC命名法。
为了简化说明书的记载，在参考例、实施例和实施例中的表中有时也使用如下所示的缩写。作为可用作取代基的缩写，Me意指甲基，Ms意指甲磺酰基，Ph意指苯基。TFA意指三氟乙酸。作为NMR中使用的符号，s意指单峰、d意指双峰、dd意指二重双峰、t意指三重峰、td意指三重双峰、q意指四重峰、m意指多重峰、br意指宽峰、brs意指宽单峰、brs意指宽多重峰、以及J意指键合常数。
高效液体色谱-质谱仪；LCMS的测定条件如下所述，将观察到的质谱的值［MS（m/z）］用MH＋，保留时间用Rt（分钟）表示。应予说明，在各实测值中，附记测定中使用的测定条件。
测定条件A
检测设备：Agilent 1200系列, Agilent 6110 Quad
rupole LC/MS
柱：SunFire C18（3×30mm,2.5μm）
溶剂：
A液：0.01% TFA/H2O、B液：0.01% TFA/MeCN
梯度条件：
0.0-0.2分钟；A/B＝95：5
0.2-1.5分钟；A/B＝95：5～5：95（线性梯度）
1.5-2.8分钟；A/B＝5：95
流速；1.5ml/分钟
UV：254 nm
柱温：50℃
参考例1
2-氯-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮
[化45]
Figure DEST_PATH_IMAGE068
a）6-氟-3-苯基-2-亚硫烷基-2,3-二氢喹唑啉-4（1H）-酮（化合物d1）的制造
在5-氟邻氨基苯甲酸（1.55g）和N,N-二异丙基乙胺（2.58g）的乙醇（35ml）溶液中加入异硫氰酸苯酯（2.02g），加热回流下搅拌8小时。将反应液冷却至室温后，滤取生成的固体，用乙醇清洗。将固体在室温下减压干燥，由此得到化合物d1（2.5g）。
LC-MS（测定条件A）,m/z;457 (M+H)+ ESI, Rt; 1.58,
b）2-氯-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（参考例1）的制造
将化合物d1（2.17g）、五氯化磷（4.16g）和三氯氧磷（18.3g）的混合物在加热回流下搅拌6小时。将反应液注入冰水中，滤取生成的固体，进行水洗。将粗产物溶解于乙酸乙酯中，用饱和食盐水、然后饱和碳酸氢钠水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到参考例1（2.0g）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:7.29-7.32 (2H, m), 7.52-7.61 (4H,m,), 7.72-7.75 (1H,m), 7.90-7.93 (1H, m)。
参考例2
2-氨基-5-氯-N-（吡啶-3-基）苯甲酰胺
[化46]
Figure DEST_PATH_IMAGE070
将6-氯-2H-3,1,-苯并噁嗪-2,4（1H）-二酮（400mg）和吡啶-3-胺（950mg）在110℃下搅拌5小时。将反应液用氨基硅胶柱（洗脱液；己烷：乙酸乙酯）纯化，得到参考例2（240mg）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ:6.54(2H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25- 7.27(1H, m), 7.37 - 7.40 (1H,m), 7.73(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 - 8.12 (1H,m), 8.30 - 8.31 (1H, m), 8.87(1H, d, J =1.6 Hz), 10.27 (1H, s)。
参考例3
2-氯-4-氟-1-异硫氰酸酯基苯
[化47]
Figure DEST_PATH_IMAGE072
2-氯-4-氟苯胺（1.0g）、和1,1’-硫代羰基二（吡啶-（1H）-酮）（1.6g）的二氯甲烷（10ml）溶液在室温下搅拌3小时。将反应液用硅胶柱色谱（洗脱液；己烷：乙酸乙酯）纯化，得到参考例3（1.3g）。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ:6.91-7.02(1H, m), 7.13-7.28 (2H, m)。
参考例4
（4-异硫氰酸酯基苯基）甲醇
[化48]
Figure DEST_PATH_IMAGE074
将（4-氨基苯基）甲醇（25.0g）、和1,1’-硫代羰基二（吡啶-（1H）-酮）（47.1g）的二氯甲烷（400ml）溶液在室温下搅拌5小时。将反应液用硅胶柱色谱（洗脱液；己烷：乙酸乙酯）纯化，得到参考例4（23.5g）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ:4.49(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, t, J =5.6 Hz), 7.40-7.35 (4H, m)。
实施例1
2-苯胺基-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮
[化49]
Figure DEST_PATH_IMAGE076
将参考例1（5g）和苯胺（5.1g）的N-甲基吡咯烷酮（10ml）溶液在130℃下搅拌3小时。将反应液注入0.2mol/L的氢氧化钠水溶液（100ml）中，滤取生成的固体，进行水洗。将固体悬浮于甲醇后，滤取并干燥，由此得到实施例1（4.4g）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:5.95 (1H, s), 7.09-7.14 (1H, m),7.31-7.56(8H, m), 7.62-7.71 (3H, m), 7.81-7.84(1H, m)。
实施例2
2-苯胺基-6-氟-3-（5-甲基吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮
[化50]
Figure DEST_PATH_IMAGE078
向参考例1（50mg）和5-甲基吡啶-3-胺（59.1mg）的二甲亚砜（1ml）溶液中加入双（三甲基甲硅烷基）氨基锂（91mg），在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，滤取生成的固体。将粗产物用硅胶柱色谱（洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯）纯化，由此得到实施例2（20.0mg）。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ:2.43(3H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25(2H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, td,J =8.4, 2.8 Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.56(1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.2, 2.7Hz),8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s)。
实施例3
6-氯-2-（2-氯-4-氟苯胺基）-3-（吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮
[化51]
Figure DEST_PATH_IMAGE080
将参考例2（100mg）、参考例3（76.0mg）、溴化铜（57.9mg）、和三乙胺（40.9mg）的二甲基甲酰胺（2ml）溶液在80℃下搅拌4小时。将反应液通过氨基硅胶柱色谱（洗脱液；己烷：乙酸乙酯）纯化，得到实施例3（10.1mg）。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ:6.35(1H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.49 (1H, d,J = 8.5Hz), 7.61-7.68 (2H, m),7.80-7.86(1H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz),8.56-8.63 (1H, m), 8.74 (1H, d, J= 1.8 Hz),8.89 (1H, d, J = 3.7 Hz)。
实施例4
6-氯-2-［4-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮
[化52]
Figure DEST_PATH_IMAGE082
使用对应的原料化合物（参考例4），与实施例3相同地进行反应处理，得到实施例4。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ:4.45 (2H, d, J = 5.2 Hz),5.13 (1H, t, J =5.2 Hz),7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz),7.39-7.41 (2H, m),7.49-7.67(7H, m), 7.88 (1H, d, J =2.4 Hz)。
实施例5
4-［（6-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基）氨基］苯甲醛
[化53]
Figure DEST_PATH_IMAGE084
向实施例4（370mg）的二氯甲烷（3ml）溶液中加入二氧化锰（851mg），在室温下搅拌3小时。将反应液进行硅藻土（Celite）过滤，将滤液减压浓缩，由此得到实施例5（368mg）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ:7.46(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J =6.7 Hz),7.53-7.63 (3H, m),7.72-7.84 (5H, m),7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00(1H, s), 9.88 (1H, s)。
实施例6
6-氯-2-｛4-［（二甲基氨基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮
[化54]
Figure DEST_PATH_IMAGE086
向实施例5（50mg）和10%二甲胺THF溶液（0.13ml）的二氯甲烷（1ml）溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠（60mg），在室温下搅拌12小时。将反应液用氨基硅胶柱色谱（洗脱液；己烷：乙酸乙酯）纯化，得到实施例6（17mg）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ:2.11(6H, s), 3.32 (2H, s), 7.18 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz),7.40(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.51 (3H, m),7.52-7.63 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
实施例30
6-氯-2-｛4-［（3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮
[化55]
Figure DEST_PATH_IMAGE088
向实施例5（1g）、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐（0.69g）和N,N-二异丙基乙胺（0.67g）的二甲亚砜（12ml）溶液中加入乙酸（0.64g），在60℃下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.13g），在60℃下搅拌6小时。将反应液注入0.5mol/L的氢氧化钠水溶液中，滤取析出的固体。干燥后将粗产物用硅胶柱色谱（洗脱液；己烷：乙酸乙酯）纯化，得到实施例30（0.98g）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ:3.55 (4H, t, J = 12.3 Hz), 3.66 (2H, s),7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d,J = 9.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.46-7.53 (3H, m), 7.53-7.63 (4H, m),7.66 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.87(1H, d, J = 2.3 Hz)。
实施例7～188
使用对应的原料化合物，与实施例1～6相同地进行反应・处理，得到表1所示的化合物。
[表1-1]
Figure DEST_PATH_IMAGE090
[表1-2]
Figure DEST_PATH_IMAGE092
[表1-3]
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[表1-4]
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[表1-5]
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[表1-6]
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[表1-7]
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[表1-8]
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[表1-9]
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[表1-10]
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[表1-11]
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[表1-12]
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[表1-13]
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[表1-14]
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[表1-15]
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[表1-16]
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[表1-17]
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[表1-18]
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[表1-19]
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[表1-20]
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[表1-21]
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[表1-22]
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[表1-23]
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[表1-24]
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[表1-25]
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[表1-26]
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[表1-27]
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[表1-28]
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[表1-29]
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[表1-30]
Figure DEST_PATH_IMAGE148
[表1-31]
Figure DEST_PATH_IMAGE150
[表1-32]
Figure DEST_PATH_IMAGE152
试验例
以下，示出本发明的代表性化合物的药理试验结果，说明该化合物的药理作用，但本发明并不限于这些试验例。
试验例1：使用大鼠原代培养神经细胞的神经过度兴奋抑制活性测定试验
（1）来自大鼠胎儿的原代培养神经细胞
由第18天胚胎的Wistar系大鼠（日本Charles River公司）摘出大脑皮质，分离细胞，供培养。具体地，由吸入CO2安乐死的妊娠大鼠取出胎儿，在冰冷的含有10mM Hepes（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃15630-080）/1mM 丙酮酸钠(富士胶片和光纯药公司制,cat＃190-14881)/0.49w/v% D（＋）葡萄糖(富士胶片和光纯药公司制,cat＃079-05511)的Hank‘s缓冲液（HBSS）（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃14175-095）中摘出胎儿大脑。接着，在立体显微镜下采集大脑皮质，在0.3mg/mL 木瓜蛋白酶（Sigma-Aldrich公司制,cat＃P4762）、0.1mg/mL DNaseI（Roche公司制,cat＃11284932001）、5mM氯化镁溶液中，在37℃下孵育5分钟，由此将组织分散。通过添加含10%胎牛血清的培养基来停止分散反应，用HBSS清洗后通过吹打（pipetting）物理地分散组织，通过70μm细胞过滤器（Becton Dickinson公司制,cat＃352350）除去细胞团块，得到神经细胞悬浮液。将悬浮液以1000rpm离心分离4分钟，除去上清。接着，将细胞用少量的HBSS再悬浮后对细胞数进行计数，以每1孔达到3×104个的方式用培养基稀释神经细胞，接种于用多聚D-赖氨酸涂覆的384孔板（Corning公司制,cat＃356697）。培养基使用了含有GlutaMAX（Thermo FisherScientific公司制,cat＃35050061）、青霉素・链霉素（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃15140-122）和2% B27 Electro Supplement（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃A14097-01）的Neurobasal Electro培养基（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃A14098-01）。将接种的细胞在5% CO2下于37℃保温箱中培养15至17天。细胞接种次日，将培养液更换为含有3μM 阿糖胞苷（Sigma-Aldrich公司制,cat＃C1768）的新鲜培养基。之后每3～4天1次，将2/3量更换为新鲜培养基（不含阿糖胞苷）。
（2）荧光钙探针处置、化合物添加和细胞内钙浓度的评价
在培养第15至17天将全部量的培养液除去，添加含有荧光钙探针（MolecularDevice公司制,商品名FLIPRCalcium 6 Assay Bulk Kit,cat＃R8191）的测定用培养基30μL，静置2～4小时后供测定。测定用培养基使用了含有20mM Hepes（Thermo FisherScientific公司制,cat＃15630-080）、0.1%牛血清白蛋白（Sigma-Aldrich公司制,cat＃A9576）的Hank‘s缓冲液（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃14065-056）。
试验化合物以最终浓度达到0.1～30μM的方式用二甲亚砜（DMSO）溶液连续稀释。首先用DMSO稀释至最终浓度的333倍浓度后，用测定用培养基稀释，制作最终浓度的5倍浓度液。
用FDSS7000EX（Hamamatsu Photonics公司制）随时间经过测定钙探针的荧光强度，评价细胞内钙浓度的变化。使用FDSS7000EX来进行化合物添加，在添加10μL试验化合物120秒后，添加4-氨基吡啶（最终浓度100μM）（富士胶片和光纯药公司制,cat＃016-02781）10μL，进一步进行6分30秒的荧光强度测定。将由4-氨基吡啶诱发的钙振动的振幅数作为神经兴奋的指标进行定量。作为对照，将用DMSO处置的孔的平均振幅数设为100%，求出试验化合物的连续稀释各浓度下的抑制活性（%），求出各试验化合物的50%抑制浓度（IC50）或某浓度下的抑制率（%）。将代表性化合物的抑制活性数据示于表2。
[表2-1]
Figure DEST_PATH_IMAGE154
[表2-2]
Figure DEST_PATH_IMAGE156
[表2-3]
Figure DEST_PATH_IMAGE158
。
如上表所示，本发明的化合物在使用大鼠原代培养的神经过度兴奋抑制试验中具有抑制活性。
试验例2：使用由来自肌萎缩性侧索硬化症患者的iPS细胞分化诱导的运动神经细 胞的过度兴奋抑制试验
（1）由iPS细胞分化诱导运动神经细胞
将来自ALS患者的iPS细胞株（克隆名称CiRA00123,获自京都大学iPS细胞研究所）分化诱导成运动神经细胞。该患者的细胞被确认具有将TARDNA结合蛋白43（TDP-43）的氨基酸配列中的第337位蛋氨酸残基替换为缬氨酸残基的突变。首先，作为用于接种iPS细胞的饲养细胞，使用进行了丝裂霉素处理的SNL细胞（Cell Biolabs公司制,cat＃CBA-316）。SNL细胞的丝裂霉素处理如下所述进行。首先用0.1% 明胶（富士胶片和光纯药公司制,cat＃190-15805）在10cm培养皿（Iwaki公司制,cat＃3020-100）中在5% CO2下于37℃保温箱中处置1小时以上，然后抽吸除去明胶，使用SNL细胞用培养基［DMEM（Sigma-Aldrich公司制,cat＃D6429）、青霉素・链霉素（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃15140-122）、胎牛血清（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃10437-028）］，将解冻的SNL细胞接种1～2×106个细胞。每3～4天将细胞稀释8～16倍传代，使之增殖至所需的细胞数。接种，在进行了0.1%明胶处理的15cm培养皿（Iwaki公司制,cat＃3030-150）中接种2～4×106个SNL细胞，培养至80-90%汇合后，添加用SNL细胞用培养基稀释至0.4 mg/mL的丝裂霉素C（KyowaKirin公司制,YJ码4231400D1031），使终浓度为6.2μg/mL。在5% CO2下于37℃保温箱中静置2小时15分钟后，除去培养基，用PBS清洗1次。将2.5% 胰蛋白酶/EDTA（Thermo FisherScientific公司制,cat＃15090-046）用PBS稀释后（终浓度0.25%）添加至细胞中，在室温下静置1分钟后，将细胞回收至管中。离心后用CELLBANKER（R）（Zenoaq Resource公司制,cat＃CB011）悬浮，冷冻保存。iPS细胞的分化诱导如下所述进行。首先，在10cm培养皿（Iwaki公司制,cat＃3020-100）中添加0.1%明胶，在5% CO2下于37℃保温箱中处置1小时以上。使用SNL细胞用培养基，将经丝裂霉素处理过的SNL细胞悬浮，将1.5×106个接种于10cm培养皿中，培养2-3天。接着，将SNL细胞用培养基除去，用PBS清洗后，接种用含有青霉素・链霉素和Y-27632（Tocris公司制,cat＃1254）的灵长类ES/iPS细胞用培养基（ReproCELL公司制,cat＃RCHEMD001B）悬浮的iPS细胞。培养基更换是在接种两天以后至分化诱导开始每天实施。接着，在细胞培养上清中添加Y-27632，暴露于10μM的浓度1小时以上。除去培养上清，用磷酸缓冲液（PBS）（Nacalai Tesque公司制,cat＃14249-24）清洗细胞后，添加CTK溶液（ReproCELL公司制,商品名Cell dissociation solution,cat＃RCHETP002），在室温下反应1分钟。除去CTK溶液，用PBS清洗2次，然后添加含有青霉素・链霉素的灵长类ES/iPS细胞用培养基（ReproCELL公司制,cat＃RCHEMD001B）1mL。用细胞刮刀将细胞剥离，通过细胞过滤器（Becton Dickinson公司制,cat＃352350）将细胞团块分散，将所得悬浮液转移至6孔板（Corning公司制,cat＃3471）中。替换为在混合培养基A［DMEM/Ham‘sF12 GlutaMAX（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃10565-018）、2mM L-谷氨酰胺（Thermo FisherScientific公司制,社制,cat＃25030-081）、Non-Essential Amino Acid（NEAA）（ThermoFisher Scientific公司制,cat＃11140-050）、青霉素・链霉素、2μg/mL 肝素（Sigma-Aldrich公司制,H-4784）、N2补充剂（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃17502-048）］中添加0.3μM LDN193189（Stemgent公司制,cat＃04-0074）/2μM SB431542（Tocris公司制,cat＃1614）/3μM CHIR-99021（Stemgent公司制,cat＃04-0004-10）/10μM Y-27632而成的培养基，在5% CO2下于37℃保温箱中培养（培养第0天）。在培养第2天和第4天，用移液器除去培养液，更换为在上述混合培养基A中添加0.3μM LDN193189/2μM SB431542/3μMCHIR-99021而成的新鲜培养基。在培养第7天、第9天和第11天，用移液器除去培养液，更换为在上述混合培养基A中添加0.3μM LDN193189/2μM SB431542/3μM CHIR-99021/0.5μMPurmorphamine（富士胶片和光纯药公司制,cat＃166-23991）/0.1μM 视黄酸（Sigma-Aldrich公司制,cat＃R2625）而成的新鲜培养基。在培养第14天和第16天，用移液器除去培养液，更换为在上述混合培养基A中添加0.5μM Purmorphamine/0.1μM 视黄酸/10ng/mLHuman BDNF/200μM 抗坏血酸（Sigma-Aldrich公司制,cat＃A5960）而成的新鲜培养基。在培养第18天，更换为在混合培养基B［Neurobasal medium Electro （Thermo FisherScientific公司制,cat＃A14098-01）、2mM L-谷氨酰胺、NEAA、Antibiotic-Antimycotic（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃15240-062）、2μg/mL 肝素、N2补充剂、10ng/mLIGF-1（PeproTech公司制,cat＃100-11）、10ng/mL Human CNTF（PeproTech公司制,cat＃450-13）、10ng/mL Human GDNF（R＆D Systems公司制,cat＃212-GD-050）、B27补充剂,Electro（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃A14097-01）、200μM 抗坏血酸、10ng/mLHuman BDNF］中添加0.5μM Purmorphamine/0.1μM 视黄酸/0.1μM Compound E（Calbiochem公司制,cat＃565790）而成的新鲜培养基。在培养第21天，将细胞团块用PBS清洗后，进行离心分离，除去上清。添加Accutase（Innovative Cell Technologies公司制 Cat＃AT104）、10μM Y27632，在37℃孵育10分钟。将细胞冰冷后，通过吹打操作分散细胞团块。离心分离（300xg,5分钟,4℃）后，回收沉淀，悬浮于混合培养基B中的操作重复2次。所得运动神经细胞样细胞悬浮并分别注入CELLBANKER（R）中，冷冻保存。
（2）运动神经细胞的成熟培养
将大鼠星形胶质细胞（Cell Applications公司制,cat＃CAR882A05n）解冻，悬浮于Rat Astrocyte Medium Set（Cell Applications公司制,cat＃CAR821K500）后，离心分离，除去上清，再次悬浮于相同培养基中。将该大鼠星形胶质细胞以3000细胞/孔接种在用0.1%明胶涂覆的384孔板（Thermo Fisher Scientific公司制, Cat＃142761）上，在5% CO2下于37℃保温箱中培养。2天更换1次培养液，培养至达到汇合。接种，将上述项目中冷冻保存的运动神经细胞解冻，悬浮于在混合培养基B中加入25μM 2-巯基乙醇（Thermo FisherScientific公司制,cat＃21985-0123）/0.1% 牛血清白蛋白（Sigma-Aldrich公司制,cat＃A9576）/Culture One Supplement（Thermo Fisher Scientific公司制,A3320201）/0.1μMCompound E而成的培养基（＝混合培养基C）中后，离心分离，除去上清，再次悬浮于混合培养基C中。将该运动神经细胞以8000细胞/孔接种在接种有大鼠星形胶质细胞的384孔板上，在5% CO2下于37℃保温箱中培养25天。以2天1次的频率更换混合培养基C。培养开始第7天以后，培养基更换中使用从混合培养基C中除去了Culture One Supplement/Compound E（0.1μM）的组成的培养基。
（3）荧光钙探针处置、化合物添加和细胞内钙浓度的评价
在培养第25天将全部量的培养液除去，依照制造商推荐的方案添加含有荧光钙探针（Molecular Device公司制,商品名FLIPRCalcium 6 Assay Bulk Kit,cat＃R8191）的测定用培养基30μL，在室温下静置2～4小时。测定用培养基使用了混合了含有10mM Hepes、0.1% 牛血清白蛋白（Sigma-Aldrich公司制,cat＃A9576）、1mM 丙酮酸钠（富士胶片和光纯药株式会社社制,cat＃190-14881）、0.5w/v% D（＋）-葡萄糖溶液（富士胶片和光纯药株式会社社制,cat＃079-05511）的Hank’s缓冲液（Thermo Fisher Scientific公司制,cat＃14175-095）的培养基。
试验化合物以最终浓度达到0.1～30μM的方式用二甲亚砜（DMSO）溶液连续稀释。首先用DMSO稀释至最终浓度的333倍浓度后，用测定用培养基稀释，制作最终浓度的5倍浓度液。
用FDSS7000EX（Hamamatsu Photonics公司制）随时间经过测定钙探针的荧光强度，评价细胞内钙浓度的变化。使用FDSS7000EX来进行化合物添加，在添加10μL试验化合物120秒后，添加4-氨基吡啶（最终浓度100μM）（富士胶片和光纯药公司制,cat＃016-02781）10μL，进一步进行5分钟的荧光强度测定。将由4-氨基吡啶诱发的钙振动的振幅数作为运动神经兴奋的指标进行定量。作为对照，将用DMSO处置的孔的平均振幅数设为100%，求出试验化合物的连续稀释各浓度下的抑制活性（%），求出各试验化合物的50%抑制浓度（IC50）。将代表性化合物的抑制活性数据示于表3。
[表3-1]
Figure DEST_PATH_IMAGE160
[表3-2]
Figure DEST_PATH_IMAGE162
。
如上表所示，本发明的化合物在使用了由来自肌萎缩性侧索硬化症患者的iPS细胞分化诱导的运动神经细胞的过度兴奋抑制试验中显示出抑制活性。
试验例3：皮下注射戊四唑模型（最小痉挛模型、scPTZ）评价
本试验是评价药物的抗痉挛作用的试验。该试验中使用的动物模型是全身性的失神发作、肌阵挛发作的表现系。对Slc：ddY系雄性小鼠（一组5只、体重20～30g）口服给药受试化合物（实施例1）3、10、30和100mg/kg，1小时后皮下给药戊四唑85mg/kg。然后，观察30分钟内是否出现阵挛性痉挛。应予说明，对照给药0.5%甲基纤维素溶液。结果示于下表。
[表4]
Figure DEST_PATH_IMAGE164
。
如上表所示，本发明的化合物通过口服给药在皮下注射戊四唑模型（最小痉挛模型、scPTZ）评价中显示出抗痉挛作用。
试验例4：Wobbler小鼠（肌萎缩性侧索硬化症模型）的运动障碍进展抑制作用评价
本试验是使用呈现运动神经元疾病症状的Wobbler小鼠（Mitsumoto H.等,（1994）Ann.Neurol.36,142-148； Mitsumoto H.等,（1994）Science,265,1107-1110），评价受试化合物对运动神经障碍进展的保护效果的试验。
将在3周龄时确认到震颤、低体重症状的Wobbler小鼠供试验。首先，为了实施作为运动功能试验的转棒疲劳试验，作为对装置的适应，在旋转棒（8～10rpm）上持续3天实施300秒钟的行走训练。接着，在4周龄时实施转棒疲劳试验（10rpm,300秒），评价给药前的运动功能。测量在旋转棒上的行走时间，求出3次试验行走的最大值，作为各个体的行走时间。
接着，将个体分配至给药组。将给药前的转棒疲劳试验行走时间为210秒以上的个体供试验。分组使用Stat Preclinica（株式会社Takumi Information Technology）来进行，将转棒疲劳试验行走时间、体重、两前肢握力（使用握力计（Muromachi Kikai公司制,MK-380CM/R）测定）、前肢变形评分（依照Mitsumoto H.等,（1994）Ann.Neurol.36,142-148，对左右前肢变形进行评分而得的左右总计值）作为指标，进行“多变量块分配”。此时，雌雄分别分配到4组，1组的只数雌雄合计为16。
给药从4周龄时起分为受试化合物给药组（3剂量）、或对照组（无药物），进行6周给药。受试化合物以0.25、0.5、1.0 mg/g食饵的浓度混合于粉末食饵（CE-2；日本CLEA公司制）中，通过自由摄取食饵进行给药。
转棒疲劳试验是通过评价实施者不知道给药条件的盲检来实施，以每周2次的频率反复进行直至药物给药结束时。结果示于图1。
如上图所示，本发明的化合物显示出Wobbler小鼠（肌萎缩性侧索硬化症模型）的运动障碍进展抑制作用。
如上所述，使用本发明的优选的实施方式例示了本发明，但是应理解，本发明仅应通过权利要求书来解释其范围。本申请主张日本申请特愿2019-158612（2019年8月30日申请）的优先权，其内容通过参考整体援用于本说明书中。应理解，本说明书中引用的专利、专利申请和文献均应与其内容自身已在本说明书中具体记载相同地通过参考将其内容援用于本说明书中。
产业实用性
本发明的化合物在癫痫和肌萎缩性侧索硬化症模型动物中显示有效性，可用作抗癫痫药和肌萎缩性侧索硬化症治疗药。

Claims (42)

1.式（1）所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
[化1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
其中，排除式（W-1）所示的化合物，
[化2]
Figure 3033DEST_PATH_IMAGE002
式中，
（A-1）Ra为氯，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基或4-氯苯基；
（A-2）Ra为氯，Xa为CH，Ya为2-溴苯基，Za为4-氯苯基；
（B-1）Ra为溴，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基或4-氯苯基；
（B-2）Ra为溴，Xa为CBr，Ya为2-氯苯基，Za为未取代苯基；
（C-1）Ra为碘，Xa为CH，Ya为4-甲基苯基，Za为未取代苯基或4-甲基苯基；
（C-2）Ra为碘，Xa为CH，Ya为2-甲基苯基，Za为未取代苯基；
（D）Ra为甲基，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基或4-氯苯基；
（E）Ra为氰基，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基；
（F-1）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2位被酮取代的苯基，Za为未取代苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、或4-甲氧基苯基；
（F-2）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为4-甲基苯基，Za为未取代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、或4-甲氧基苯基；
（F-3）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为4-氯苯基或4-甲氧基苯基，Za为4-甲基磺酰基苯基或4-磺胺胍基苯基；
（F-4）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya和Za均为未取代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、或萘基；
（F-5）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为未取代苯基，Za为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲磺酰基苯基、或2-羟基苯基；
（F-6）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基酯苯基、4-氯苯基、或2-羟基苯基，Za为未取代苯基；
（F-7）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2-溴苯基，Za为4-氰基-2-羟基苯基；
（F-8）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2,3-二甲基苯基，Za为4-乙基苯基；以及
（F-9）Ra为氢原子，Xa为CH，Ya为2-甲基酯苯基，Za为3-甲基苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X1为CR1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X2为CR2。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X3为CR3。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立地为氢原子、卤素、C1-6烷氧基、或C1-6烷基，该烷氧基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立地为氢原子、氟、氯、C1-6烷氧基、或C1-6烷基。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3均为氢原子。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，RA为氢原子、卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、或C1-6烷基，该烷氧基、该甲磺酰基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，RA为氢原子、氟、氯、C1-6烷氧基、或C1-6烷基，该烷氧基和该烷基任选被1～3个氟或甲氧基取代。
10.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，RA为氟或氯。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-10芳基、或任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的6～10元的杂芳基。
12.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自氟和羟基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～3个取代基取代的苯基、或任选被选自氟、氯、C1-6烷氧基和C1-6烷基（该烷氧基和该烷基任选被1～3个氟取代）中的相同或不同的1～3个取代基取代的6元的杂芳基。
13.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基和该烷基任选被选自氟和羟基中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～3个取代基取代的苯基、或6元的未取代杂芳基。
14.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和-CH2OH中的相同或不同的1～3个取代基取代的苯基、未取代吡啶、或未取代嘧啶。
15.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为未取代苯基、未取代吡啶、或未取代嘧啶。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z为任选被选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基、C1-6烷基酯、-CONH2和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基、该烷基酯基和该烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和-NR4R5中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～5个取代基取代的C6-10芳基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地表示氢原子、任选被取代的C3-6脂环式基团和任选被取代的C1-6烷基，其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环，该含氮非芳基杂环任选被取代。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、甲磺酰基、二甲基氨基、甲基酯、-CONH2和C1-6烷基（该烷氧基、该甲磺酰基、该二甲基氨基、该甲基酯基和该烷基任选被选自氟、羟基、C1-6烷氧基和-NR4R5中的相同或不同的1～3个取代基取代）中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地表示氢原子、任选被取代的C3-6脂环式基团和任选被取代的C1-6烷基，其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环，该含氮非芳基杂环任选被取代。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Z为任选被选自氟、氯、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2OH和-CH2NR4R5中的相同或不同的1～2个取代基取代的苯基，
R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地表示氢原子、任选被取代的C3-6脂环式基团和任选被取代的C1-6烷基，其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环，该含氮非芳基杂环任选被取代。
19.根据权利要求16～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4和R5各自独立地且在R4和R5有多个时它们也独立地表示氢原子、C3-6脂环式基团和C1-6烷基（该脂环式基团和该烷基任选被选自卤素、羟基、C3-10脂环式基团、C1-6烷氧基、C3-6脂环式氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代），其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～10元的含氮非芳基杂环（该含氮非芳基杂环任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的相同或不同的1～5个取代基取代）。
20.根据权利要求16～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4和R5各自独立地且R4和R5有多个时它们也独立地表示C1-6烷基（该烷基任选被选自氟、羟基、C3-7脂环式基团、C1-6烷氧基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代），其中，R4和R5可以与键合的氮原子一起形成4～7元的含氮非芳基杂环。
21.根据权利要求16～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，-NR4R5在有多个时各自独立地为式（AM-1）、（AM-2）、（AM-3）、（AM-4）、（AM-5）、（AM-6）、（AM-7）、（AM-8）、（AM-9）、（AM-10）、（AM-11）、（AM-12）、（AM-13）、（AM-14）、（AM-15）、（AM-16）或（AM-17）：
[化3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
22.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下的化合物：
2-苯胺基-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氟-3-（5-甲基吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2-氯-4-氟苯胺基）-3-（吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-［4-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（二甲基氨基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-［3-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
4-［（6-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基）氨基］苄腈、
3-［（6-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基）氨基］苄腈、
6-氯-2-［3-（甲磺酰基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2-氯-4-氟苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2,4-二氟苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2-氯-4-甲氧基苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-氟-2-甲氧基苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（2-氟苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-3-苯基-2-｛4-［（哌啶-1-基）甲基］苯胺基｝喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（吗啉-4-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氯-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-｛［乙基（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（二乙基氨基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-｛［（2-甲氧基乙基）（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚烷-6-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（3-氟氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-｛［3-（二氟甲基）氮杂环丁烷-1-基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-｛4-［（3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-｛［（2,2-二氟乙基）（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（3-氟苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-氯苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-苯基吡啶并[3,4-d］嘧啶-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-氯苯胺基）-3-苯基吡啶并[3,4-d］嘧啶-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-苯基吡啶并[2,3-d］嘧啶-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-苯基吡啶并[3,2-d］嘧啶-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（吡啶-2-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（哒嗪-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（吡嗪-2-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（吡啶-4-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（嘧啶-5-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-氯-3-（5-氟吡啶-2-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-（2-氯苯胺基）-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6,8-二氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-2-［4-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-3-苯基-2-｛4-［（哌啶-1-基）甲基］苯胺基｝喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-2-｛4-［（吗啉-4-基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-（4-｛［乙基（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（二乙基氨基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-2-（4-｛［（2-甲氧基乙基）（甲基）氨基］甲基｝苯胺基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛4-［（3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-（甲氧基甲基）-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、2-苯胺基-6-甲氧基-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-苯胺基-6-甲基-3-（吡啶-3-基）喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛3-［（二甲基氨基）甲基］苯胺基｝-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氟-2-［3-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
2-｛3-［（氮杂环丁烷-1-基）甲基］苯胺基｝-6-氟-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-乙基-2-［4-（羟基甲基）苯胺基］-3-苯基喹唑啉-4（3H）-酮、
6-氯-2-（4-氯苯胺基）-3-苯基吡啶并[2,3-d］嘧啶-4（3H）-酮。
23.药物，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
24.根据权利要求23所述的药物，其为癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
25.根据权利要求23所述的药物，其为肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
26.神经过度兴奋抑制剂，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
27.药物组合物，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其为癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
29.用于治疗癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
30.权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制备癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗剂中的用途。
31.权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗。
32.药物组合物，其是将权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐与选自被分类为抗癫痫药、抗肌萎缩性侧索硬化症药、抗氧化药或抗炎症药的药剂中的至少1种以上的药剂组合而成的。
33.含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的药物组合物，其用于与选自被分类为抗癫痫药、抗肌萎缩性侧索硬化症药、抗氧化药或抗炎症药的药剂中的至少1种以上的药剂并用而治疗癫痫或肌萎缩性侧索硬化症。
34.作为癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药的药物，其含有下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分，
[化4]
Figure 920173DEST_PATH_IMAGE004
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
35.根据权利要求34所述的药物，其为肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药。
36.神经过度兴奋抑制剂，其含有下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分，
[化5]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
37.作为癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗药或预防药的药物组合物，其含有下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
[化6]
Figure 296315DEST_PATH_IMAGE006
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
38.用于治疗癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
[化7]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
39.下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐在制备癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗剂中的用途，
[化8]
Figure 691525DEST_PATH_IMAGE008
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
40.下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于癫痫或肌萎缩性侧索硬化症的治疗，
[化9]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
41.药物，其是将下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐与选自被分类为抗癫痫药、抗肌萎缩性侧索硬化症药、抗氧化药、或抗炎症药的药剂中的至少1种以上的药剂组合而成的，
[化10]
Figure 231529DEST_PATH_IMAGE010
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
42.药物组合物，其含有下式所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于与选自被分类为抗癫痫药、抗肌萎缩性侧索硬化症药、抗氧化药、或抗炎症药的药剂中的至少1种以上的药剂并用而治疗癫痫或肌萎缩性侧索硬化症，
[化11]
Figure DEST_PATH_IMAGE011
式中，
X1表示CR1或N，
X2表示CR2或N，
X3表示CR3或N，
其中，（1）X1为N时，X2为CR2且X3为CR3，（2）X2为N时，X1为CR1且X3为CR3，（3）X3为N时，X1为CR1且X2为CR2，
Y表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的6～10元的杂芳基，
Z表示任选被取代的C6-10芳基，
RA表示氢原子、卤素、氰基、任选被取代的C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素、任选被取代的C1-6烷基、或任选被取代的C1-6烷氧基。
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