KR20130069572A - 과형성 및 염증성 질병 치료용의 디인돌릴메탄 기재 약물 - Google Patents

과형성 및 염증성 질병 치료용의 디인돌릴메탄 기재 약물 Download PDF

Info

Publication number
KR20130069572A
KR20130069572A KR1020127027050A KR20127027050A KR20130069572A KR 20130069572 A KR20130069572 A KR 20130069572A KR 1020127027050 A KR1020127027050 A KR 1020127027050A KR 20127027050 A KR20127027050 A KR 20127027050A KR 20130069572 A KR20130069572 A KR 20130069572A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dim
treatment
patients
diindoleylmethane
medicament
Prior art date
Application number
KR1020127027050A
Other languages
English (en)
Inventor
브세볼로드 이바노비치 키셀레브
Original Assignee
자크리토에 악치오네르노에 오브쉐스트보 “벨레스 파르마”
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자크리토에 악치오네르노에 오브쉐스트보 “벨레스 파르마” filed Critical 자크리토에 악치오네르노에 오브쉐스트보 “벨레스 파르마”
Publication of KR20130069572A publication Critical patent/KR20130069572A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

고 생체이용률의 3,3'- 디인돌릴메탄(DIM)을 기본으로 한 의약 및 인간의 과형성 질병 및 염증성 질병의 치료에서 그의 용도
본 발명은 의약 및 약학 산업에 관한 것이다. 활성제인 3,3'-디인돌릴메탄 및 담체를 함유하는 인간 과형성 질병 및 염증성 질병을 치료하기 위한 의약으로서, 상기 의약은 하기 성분 비율(중량%)의 간유 및 적어도 하나의 폴리소르베이트의 혼합물을 함유하는 용액을 담체로 하는 의약:
3,3'-디인돌릴메탄 1-20
간유 10-20
폴리소르베이트 나머지량.

Description

과형성 및 염증성 질병 치료용의 디인돌릴메탄 기재 약물 {DIINDOLYLMETHANE-BASED DRUG FOR THE TREATMENT OF HYPERPLASTIC AND INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 의약 및 화학-약학 산업에 관한 것이다.
양배추, 방울다다기양배추, 꽃양배추, 및 브로콜리를 포함한 십자화과 (Cruciferous family)로부터 유도된 인돌 화합물을 기본한 의약, 및 또한 그의 합성 유사체는 오늘날 의료행위에서 광범위하게 사용된다. 이 그룹 화합물 중의 화합물에 대한 관심은 특히 항발암물질 및 항에스트로겐 특성으로 설명되어 있고, 그에 의해 상기 화합물이 여성 생식계 기관 및 과형성 과정을 수반하는 특정 호르몬 병리의 질병을 치료하는데 적합하게 된다. 이 카테고리의 가장 널리 퍼진 질병은 유선증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁선근종, 다양한 원인으로 인한 자궁경부의 이형성증, 및 갑상선의 과형성을 포함한다.
생식기관의 종양은 여성 중에서 종양학적 이환율 구조에서 가장 먼저 나오며, 또 이환율은 매년 평균 1% 정도 증가하고 있다. 종양은 사망률 구조에서 두 번째이며, 사망률 "성장 속도"(28%)는 가장 높다. WHO 전문가에 따르면, 약 백만건의 포유동물 암 증례가 매년 전 세계적으로 보고되어 있고, 이들의 1/3은 치명적 결과를 나타낸다. 일부 연구자의 추정에서, 다가오는 10여년 내에 전 세계적으로 5백만의 여성이 이러한 악성 종양에 걸릴 것이라 보고 있다.
생식기관 조직이 활성 분열(증식)을 자극하여 특정의 신호 캐스케이드의 개시를 유도하는 다수의 인자의 효과에 연속적으로 노출되고 있는 것은 주지의 사실이다. 이들은 세포 증식의 활성화를 유발하는 3개의 주요 세포내 메카니즘을 포함한다: (1) 호르몬성 (또는 에스트로겐-의존적) 메카니즘; (2)　성장인자에 의해 유도된 메카니즘; 및 (3) 염증유발성(pro-inflammatory) 사이토카인에 의해 활성화된 메카니즘.
호르몬-의존적 조직(유선의 상피, 자궁내막, 및 자궁경부)에서 신생물형성(neoplastic) 과정의 발병에서 에스트로겐의 관여는 오늘날 흔히 인지되어 있고 또 이들 발병에 대한 주요 병인의 하나로 간주되고 있다.
유선에서 발병하는 과형성 과정의 병원성 메카니즘은 현재 잘 연구되어 있다. 명백히, 유선세포의 증식을 자극하는 신호의 주요 신호 전달 채널을 차단하는 것에 의해, 이를 기초로 하여 생기는 병리학적 증례를 방지하고 치료하는데 성공적일 것으로 예상할 수 있다. 다시말해, 생식계 기관의 과증식 질병의 약리학적 교정은 모든 단계에서 또 주요 병리생리학적 작용을 매개하는 모든 신호 캐스케이드의 관점에서 행해져야 한다.
호르몬-의존적 관점에서 과형성 과정의 발병을 차단하는 천연 화합물을 찾으려는 수년간의 노력으로 마침내 성공하기에 이르렀다. 인돌-3-카르비놀(I3C) 식물영양소는 십자화 채소(다양한 종류의 양배추)에 함유된 이들 화합물 중의 하나이다. I3C는 그의 생리학적 활성의 넓은 스펙트럼으로 인하여 종양에 대한 보호를 제공한다. 다양한 병리에서 I3C의 임상 효과는 약물을 섭취하는 환자의 대사의 개별 특이성, 특히 I3C를 그의 다양한 유도체로 전환하는 환자의 능력에 따라 특히 상이하며, 다시 말해, 상승작용적이거나 및/또는 상극일 수 있다[참조: Dalessandri K.M., Firestone G.L., et al. (2004), Pilot Study: Effect of 3-Diindolylmethane Supplements on Urinary Hormone Metabolites in Postmenopausal Women with a History of Early-Stage Breast Cancer. Nutrition and Cancer, 50(2), 161-167].
3,3'-디인돌릴메탄(DIM)은 올리고머화되면 인돌-3-카르비놀에 의해 생성되는 유도체 중의 하나이다. 이 화합물은 에스트로겐 대사물질의 비율에서의 변화에 긍정적으로 영향을 주는 효능을 비롯하여 인돌-3-카르비놀 고유한 거의 모든 생물학적 효과를 나타낸다. 그러나, DIM은 인간 기관에서 대사작용으로 변환되지 않고 안정한 화학적 화합물이다. 인돌-3-카르비놀을 디인돌릴메탄으로부터 구별하는 것은 과형성 및 증식성 질병을 치료하기 위한 다른 약리학적 활성 물질과 함께 약학적 조성물에서 DIM을 더욱 바람직한 선택으로 만든다.
DIM은 다양한 염증성 질병을 치료하기 위하여 사용될 수 있다(WO 2006105196호, 2006년 10월 5일 공개).
DIM은 장애가 있는 대사를 갖는 세포의 전세포 사멸(proapoptotic death)을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 특히, DIM은 주요 세포사멸 효소 중의 하나인 카스파제-8을 활성화하여, 장암(intestinal cancer)의 형질변환된 세포의 치사를 초래한다 (Kim E.J,, Park S.Y., et al. (2007), Activation of Caspase-8 Contributes to Diindolylmethane-Induced Apoptosis in Colon Cancer Cells, J of Nutrition, 137, 31-36). 우리는 세포사멸 메카니즘을 활성화하는 DIM의 능력이 세포내 미생물, 특히 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia Trachomatis)에 의해 감염된 세포까지 연장될 수 있을 것으로 추정하였다. 클라미디아 감염은 아주 널리 퍼져있고, 또 다수의 연구자가 보기에, 여성 불임의 주요 원인의 하나이다. 항생물질은 클라미디아에 의한 자궁경부염(cervicitis)을 치료하기 위한 전통적인 요법이다. 아직도, 감염제는 처리 경로의 말기에서 증례의 거의 30% 내지 40%에서 완전히 박멸될 수 없으며, 이 때문에 상기 질병의 재발을 초래한다. 그 이유는 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia Trachomatis)의 생활 주기가 몇 개의 단계로 구성되고, 그 하나인 "봉입체(inclusion bodies)"가 항생물질에 내성이기 때문이다. 이것은 항생물질 요법의 불충분한 효능을 설명한다.
연구자들은 높은 디인돌릴메탄 흡수를 갖는 제형(formulation)을 개발하려는 노력을 하였다.
특히, 유선증 및 자궁내막증을 치료하기 위해 개발된 종래 기술의 약학적 조성물(미국특허 번호　6,689,387호, 2004년 2월 10일 공고)은 예컨대 경구 투여를 위한 고체 약물 제형과 같이 녹말 매트릭스 내에 I3C 또는 3,3'-디인돌릴메탄의 미세입자로 구성된다. 이들 제형은 저장에 충분한 안정성을 제공하지 않고 활성제 용해도를 개선하는 30% 내지 70%의 녹말을 함유한다.
페길화된(pegylated) 비타민 E를 기본으로 하는 DIM 제형은 종래 기술에 공지되어 있다(미국특허 번호　6,416,793호, 2002년 7월 9일 공고). TPGS-계 조성물은 DIM, 그의 유사체 및 유도체의 생물학적 이용률에서 아주 미약한(기껏해야 50% 내지 100%) 증가를 달성하였고, 이러한 이유로 이들 화합물의 치료 잠재성은 그 능력만큼 이용될 수 없었다. 게다가, 상기 제제는 매우 전력 집약적 공정으로 분무 건조되어야하는데, 이는 제조 비용을 증가시킨다.
국제 출원 WO　2009032699호(2009년 3월 12일 공고)에 기재된 본 발명의 가장 가까운 종래 기술은 DIM, 다중불포화 지방산(PUFA) 및 엽산의 항-증식성 조합을 기본으로 한 약학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 충분히 안정하지 않고 주요 성분이 저장 중에 작은 결정으로 석출되기 때문에 불리하다. 또한, 대부분의 사람들은 오메가-3 지방산이 부족하므로, 유도된 PUFA는 과장된 효과를 가질 수 있다. 최근의 발견에 따르면, 자가면역형의 염증성 질병을 갖는 어린이에 대해서는 엽산 부가가 바람직하지 않다.
분명히, 인돌 유도체들은 소아과 의료행위에 효과적인 것으로 밝혀져 있다. 특히, 인돌-3-카르비놀 및 3,3'-디인돌릴메탄은 유아에서 후두의 호흡기성 유두종증을 치료하기 위해 광범위하게 사용된다(Auborn K.J. (2002), Therapy for Recurrent Respiratory Papillomatosis, Antiviral Therapy, 7(1), 1-9). 고체 약물 제형은 투약량으로 나누기 어렵다. 임상 실시는 체중 1 kg당 1 밀리그램으로 정확하게 투여될 수 있는 액체 약물 제형을 필요로 한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 다음에 관한 것이다:
(1)　만성 염증성 및 과형성 과정에 대한 효과적인 치료제이고 또 최대 생체이용률을 갖고 또 환자의 혈액에서 활성제 농도가 혈액 밀리리터에서 200 ng을 상당히 초과하게 하는 3,3'-디인돌릴메탄을 기본으로 한 약물 제형의 개발; 및
(2)　소아과 의료에서 투여하기 쉬운 액체 3,3'-디인돌릴메탄 약물 제형의 개발.
상기 목적은 3,3'-디인돌릴메탄의 신규 약물 제형으로 달성된다. 이 신규 제형은 하기 성분비(중량%)의 활성제- 3,3'-디인돌릴메탄 및 간유 담체 및 적어도 하나의 폴리소르베이트를 함유하는 용액이다:
3,3'-디인돌릴메탄 1-20
간유 10-20
폴리소르베이트 나머지양(the balance)
최대 생체이용률 및 저장 안정성은 담체로서 간유 및 폴리소르베이트를 특정 비율로 선택하는 것에 의해 달성된다.
폴리소르베이트는 대체로 수계 약물에 대하여 지방의 유화제 및 용해제(용매)인 계면활성제이다. 폴리소르베이트 수(20, 40, 60, 및 80)는 일부 분자에 결합된 지방산의 유형과 관련된다(코코오일 산은 폴리소르베이트 20과 관련되고, 팜오일 산은 폴리소르베이트 40과 관련되며, 또 올리브오일 산은 폴리소르베이트 80과 관련된다). 임의의 폴리소르베이트 또는 그의 혼합물은 본 발명의 특허청구범위에 따라 사용될 수 있다. 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20을 사용하는 것이 바람직하다.
간유에서 더 낮은 혈전형성 활성을 갖는 주로 혈관확장성 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 아라키돈산과 동시에 생합성할 수 있는 다중불포화 지방산(EPA 및 DHA)은 치료 효과를 갖도록 불충분하게 농축되며, 이 때문에 이들은 담체로 사용되면 DIM 생체이용률을 증가시키지만 소망하는 효과를 생성하지 않는다.
상기 용액은 어두운 유리 플라스크에 또는 캡슐에 포장될 수 있다. 오일-기제 약물 제형을 연질 젤라틴 캡슐에 포장하는 것이 전통이다. 이러한 캡슐은 공기-기밀성이 아니지만, DIM은 서서히 산화되고 그 결과 주요 약물의 농도는 감소된다. 따라서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 그의 프탈레이트에 의해 코팅된 고체 젤라틴 캡슐을 사용하는 것이 바람직하다. 가능한 선택은 예컨대 캡슐겔 컴패니에 이해 개발된 Licaps 캡슐이다. 용액은 아르곤 내에서 이들 캡슐에 포장되고 또 레이저에 의해 밀봉될 수 있다.
상기 약물은 인간에서 과형성 및 염증성 질병을 치료하기 위한 것이다. 특허청구된 약물이 처방하기에 유용한 질병의 예는 근종, 자궁선근종, 갑상선의 과형성, 아토피성 피부염, 크론병, 및 다른 염증성 장 질환, 후두의 유두종증, 및 클라미디어성 자궁경부염을 포함한다. 상기 약물은 바람직하게는 환자의 체중 kg당 3,3'-디인돌릴메탄 0.5 내지 2 mg 비율로 투여된다. 질병의 심각성, 연령, 성별 및 치료하려는 병리학에 따라서, 투여량은 증가되거나 감소될 수 있다.
본 발명은 하기 도면으로 설명된다.
도 1은 대조군으로 흉선(nu/nu) C57Black/6을 갖지 않는 마우스에서 접종된 MCF-7 종양의 성장 역학(
Figure pct00001
) 및 특허청구된 약물을 동물에 위내(intrastomachic) 투여한 후의 종양의 성장 역학(
Figure pct00002
), 및 결정성 DIM을 기본으로 한 제제를 투여한 후의 종양의 성장 역학(
Figure pct00003
)을 도시하고;
도 2는 DIM을 200.0 mg/kg의 비율로 위내 투여할 때 실험 동물의 혈장에서 DIM의 농도의 평균적 역학(선형 좌표)을 도시하며;
도 3은 DIM을 200.0 mg/kg의 비율로 위내 투여할 때 실험 동물의 혈장에서 DIM의 농도의 평균적 역학(대수 좌표)을 도시하고;
도 4는 0.10 mg/kg의 고 생체이용률을 갖는 DIM 캡슐을 위내 투여할 때 실험 동물의 혈장의 DIM 농도에서 평균적 역학(선형 좌표)을 도시하며;
도 5는 0.10 mg/kg의 고 생체이용률을 갖는 DIM 캡슐을 위내 투여할 때 실험 동물의 혈장에서 DIM 농도의 평균적 역학(대수 좌표)을 도시하고;
도 6은 치료 전후의 아토피성 피부염 환자의 말초 혈액 림프구에 의한 사이토카인의 생성을 도시하며; 또
도 7은 혈청에서 전체 IgE 양에서 아토피성 피부염 환자의 치료 효과를 도시한다.
본 발명의 바람직한 실시양태의 설명
본 발명은 이하의 특정 실시양태의 실시예에 따라 설명된다:
실시예 1
높은 생체이용률의 3,3'-디인돌릴메탄( DIM -고 생체이용률 ( DIM - HB ))의 용해성 약물 제형의 제조 방법.
간유를 조성물 전체 중량의 10% 내지 20% 비율로 폴리소르베이트(또는 폴리소르베이트의 혼합물)에 부가하고, 또 생성한 혼합물을 균일한 유체가 얻어질 때까지 조심스럽게 교반하였다. 생성한 용액에 1% 내지 20% 비율(조성물 1g당 물질 10 내지 200 mg)로 3,3'-디인돌릴메탄을 부가하고 또 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 생성한 용액을 특수한 목적의 캡슐 또는 어두운 유리 플라스크에 포장하였다.
실시예 2
3,3'- 디인돌릴메탄을 기본으로 한 약물 제형
A.　100 mg의 3,3'-디인돌릴메탄, 100 mg의 간유, 및 80 내지 400　mg의 폴리소르베이트를 함유하는 캡슐.
B.　50　mg의 3,3'-디인돌릴메탄, 50　mg의 간유, 및 80 내지 400　mg의 폴리소르베이트를 함유하는 캡슐.
C.　20 mg의 3,3'-디인돌릴메탄, 80　mg의 간유, 및 80 내지 450　mg의 폴리소르베이트를 함유하는 캡슐.
D.　용액 1 g당 농축된 3,3'-디인돌릴메탄 용액, 10%의 간유, 및 나머지 양의 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 40의 혼합물을 함유하는 10 ml 어두운 유리 플라스크.
E.　용액 1 g당 농축된 3,3'-디인돌릴메탄 용액, 15%의 간유, 및 나머지 양의 폴리소르베이트 80을 함유하는 50 ml 어두운 유리 플라스크.
실시예 3
특허청구된 약물의 생체 내에서 특정 약리학적 활성의 실험 연구.
흉선 (nu/nu) 주 C57Black/6을 갖지 않는 자성(female) 마우스에 종양 세포를 접종하기 일주일 전에, 0.72 mg의 에스트라디올을 함유하며 그로부터 호르몬이 60일 이내에 방출되는 환약을 상기 마우스의 견갑하(subscapular) 영역에 이식하였다.
고형 종양을 유도하기 위하여, 인간 유선 선암주 MCF-7의 종양 세포를 Tripsin-EDTA(시그마 제조, 미국)의 0.05% 용액을 사용하여 수집하고 또 멸균 포스페이트 염 완충액(PBS)을 사용하여 3회 헹구며, 그 결과 0.1 ml의 생리학적 염용액 중의 3백만 세포를 각 실험 동물의 측면에 피하 주사하였다(생존 세포의 수는 트립탄 블루(0.1%) 및 광현미경에 의해 계수하였다).
실시예 2의 특허청구된 약물, 아이템 D는 이종 포유동물 종양 세포를 접종한 후 매 24일 마다 시험군(군에서 10마리 동물)의 1개 마우스당 1 mg 당량으로 위내(프로브를 통하여)로 도입하였다. 생리학적 염용액은 대조 동물에 투여하였다.
고체 종양의 크기는 이들이 나타난 후 매 2일 또는 3일 마다 1회 측정하였다.
마우스 세포주 C57Black/6의 혈액의 혈장 중의 DIM의 양은 다양한 파장에서 UV 검출기를 사용하여 시스템 골드 리퀴드 크로마토그래프(베크만 제조, 미국) 상에서 HPLC 방법에 의해 결정하였다.
20　mg의 DIM/kg 양으로 상기 특허청구된 약물을 시험군 동물(모든 군에서 36마리 동물)에 위장내(프로브 통함)로 투여하고 개별 I3C를 250　mg의 DIM/kg(군에서 30마리 동물) 비율로 투여하여 혈액 샘플을 얻었다. 생리학적 염 용액을 대조군에게 투여하였다. 특허청구된 제형을 투여한지 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 4.0, 6.0, 12.0, 18.0, 24.0, 및 36.0 시간 후 및 개별 DIM을 투여한지 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 4.0, 6.0, 12.0, 및 24.0 시간 후, 시험 동물의 꼬리 정맥으로부터 헤파린 처리된 주사기에 의해 말초 혈액을 채혈하였다(매 시험 시점에서 3마리 동물). 각 혈액 샘플을 헤파린-함유 시험관에 두었다. 상기 혈액 샘플을 원심분리(10,000 x g에서 5분간)하고, 그 결과로 1.5 내지 2.0 ml의 혈장을 제거하고, 냉동하여 -20℃에서 저장하였다.
HPLC 분석 직전에, 내부 표준, 4-메톡시-인돌(IS)(0.4 mg/ml 농도에서 2.5 ㎕의 용액)을 250 ㎕ 부피의 실험 혈액 샘플에 부가하고, 보르텍스에 의해 교반하고, 또 실온에서 30분간 방치하고, 샘플을 tett-부틸 메틸 에스테르(750 ㎕)에 의해 2회 추출하였다.
원심분리(2,800 x g에서 10분간)에 의해 각 샘플에서 수성 상으로부터 유기 상을 분리하고 또 새로운 4 ml 시험관으로 전달하였다. 샘플의 유기층을 각 실험 시점에 대해 조합하고, 질소 흐름에서 에스테르를 증발시키고, 또 150 ㎕의 용리제(eluent)(아세토니트릴/50 mM 헤페스 완충액, 40 대 60 부피비, pH 7.4)를 잔류물에 부가하고, 또 50 ㎕의 생성 샘플을 크로마토그래프에 두었다.
대조군 혈장 샘플 상에 대해서도 유사한 과정을 실시하며, 여기에 0.05 내지 10.0　㎍/ml 농도 범위의 특정 양의 디인돌릴메탄을 부가하였다.
혈장 중의 DIM의 양은 280 nm 파장에서 UV 검출기를 사용하여 System Gold(베크만 제조, 미국) 액체 크로마토그래프 상에서 측정하였다.
액체 크로마토그래피는 Nucleosil 컬럼 상, C18.5 mm(4.6 x 50　mm), 실온(22℃ 내지 24℃)에서 실시되었다. 용리제(이동상)는 물과 아세토니트릴(AC)로 구성되었다. 상기 이동상은 크로마토그래피 전에 탈가스되고 또 여과되었다. 용출은 이하의 순서로 AC 농도 구배에서 실시되었다: (1)　최초 20분 이내에 15% 내지 60%의 AC; (2)　20 내지 40분에 선형 AC 구배 60% 내지 65%; (3) 40 내지 65분에 선형 AC 구배 65% 내지 85%; 및 (4) 5분 동안 15%의 AC에 의해 반복 컬럼 밸런싱(column balancing). 용출은 총 70분간 1 ml/분의 용출 속도로 실시하였다.
실험 샘플 중의 DIM 농도는 검량 그래프 상에서 측정하며, 이들 물질의 농도와 크로마토그래프 피크 면적 사이의 관계를 나타낸다.
HPLC 분석에 사용된 방법은 0.05　㎍/ml의 민감성을 가졌다.
상기 화합물의 항신생물 효능은 동물 실험군 및 대조군에서 고형 종양의 크기를 측정하는 것에 의해 평가하였다.
도 1은 실험 개시한지 약 12일에서 시작으로, 특허청구된 약물이 투여되지 않은 대조군 동물이 고형 종양 크기에서 집중적인 성장을 나타냄을 보였다. 이후 20일 초과(실험의 14일 내지 34일) 동안, 인간의 선암 세포주 MCF-7에 의해 유도된 종양의 평균 크기는 약 10배 증가하였다. 동일 기간 동안, 특허청구된 약물이 투여된 동물에서 평균 종양 크기는 5배만 증가하였다.
특허청구된 약물을 흉선 (nu/nu) C57Black/6을 갖지 않는 마우스에 1 mg 투여량으로 투여하면 동물에 인간 포유동물 종양세포주 MCF-7를 접종하여 유도된 고형종양의 성장은 현저히 늦추어 졌다. 또한, 규정되지 않은 투여량으로 사용되면, 특허청구된 약물은 간, 신장 및 기타 기능적으로 중요한 기관의 세포 형태에서 어떠 한 변화도 유발하지 않을뿐더러 실험 동물의 체중에 어떠한 영향을 주지 않았다.
따라서 이종이식 동물 모델 상에서 생체내에서 포유동물 암에 대하여 항신생물 효과를 갖는다고 결론지을 수 있다.
소정 특허청구된 약물의 동물(실험의 말기에 에테르 마취로 치사됨) 조직의 조직학적 연구는 특정 투여량으로 사용된 상기 약물이 간, 신장 및 기타 기능적으로 중요한 기관의 세포 형태에서 어떠한 변화도 유발하지 않고 또 실험 동물의 체중에 대해서도 어떠한 효과도 갖지 않음을 밝혔다.
실시예 4
200.0 mg / kg 의 3,3'- 디인돌릴메탄 물질이 위장내 투여된 실험 동물의 혈장에서 3,3'-디 인돌릴메탄(㎍/ml )의 농도
위내에 물질이 투여된 혈장 중의 3,3'-디인돌릴메탄 물질 농도의 측정 결과는 표 1에 나타낸다. 평균 약물동력학적 곡선은 도 2 및 도 3에 도시한다.
번호 혈액 샘플링 시간, Hr
0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 12.0
1 0.05 0.13 0.17 0.12 0.07 0.04 0.03 <0.03
2 0.05 0.12 0.15 0.12 0.06 0.03 0.03 <0.03
3 0.04 0.11 0.16 0.10 0.07 0.04 0.03 <0.03
4 0.03 0.12 0.13 0.11 0.06 0.05 0.04 <0.03
5 0.04 0.13 0.15 0.13 0.06 0.04 0.03 <0.03
6 0.03 0.15 0.14 0.12 0.08 0.03 0.03 <0.03
산술평균 0.04 0.13 0.15 0.12 0.07 0.04 0.03 <0.03
평균 오차 0.00 0.01 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
표준편차 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.00 0.0
변이계수 22.36% 10.79% 9.43% 8.85% 12.25% 19.97% 12.27%
중앙치 0.04 0.13 0.15 0.12 0.07 0.04 0.03
기하평균 0.04 0.13 0.15 0.12 0.07 0.04 0.03
투여한 후, 계 혈액 흐름에서 3,3'-디인돌릴메탄은 매 15분 측정하고, 최대 농도는 (0.13 내지 0.17 ㎍/ml) 상에서 약 1시간 관찰하였다. 이어 3,3'-디인돌릴메탄 농도는 서서히 떨어지기 시작하여 투여한지 12시간 후 최소(0.03 ㎍/ml)로 되었다. 개별 값은 중정도로 퍼졌고, 변이계수 CV는 8% 내지 22% 범위이었다.
실시예 5
0.10 mg / kg 의 고 생체이용률의 3,3'- 디인돌릴메탄을 위내로 투여한 실험 동물의 혈장에서 3,3'- 디인돌릴메탄 물질 농도 (㎍/ kg )
물질이 장내로 투여된 혈장 중의 3,3'-디인돌릴메탄 물질 농도의 측정 결과는 표 2에 나타낸다. 평균 약물동력학적 곡선은 도 4 및 도 5에 나타낸다.
번호 혈액 샘플링 시간, Hr
0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 12.0
1 1.38 1.70 0.20 0.98 0.15 0.12 0.11 0.04
2 1.52 1.61 0.19 1.10 0.16 0.11 0.07 0.03
3 1.29 1.65 0.25 1.06 0.12 0.10 0.09 0.03
4 1.40 1.88 0.18 0.93 0.14 0.11 0.10 0.04
5 1.12 1.59 0.16 0.88 0.14 0.11 0.11 0.05
6 1.64 1.80 0.23 1.08 0.14 0.11 0.07 0.03
산술평균 1.39 1.71 0.20 1.01 0.14 0.11 0.09 0.04
평균오차 0.07 0.05 0.01 0.04 0.01 0.00 0.01 0.00
표준편차 0.18 0.11 0.03 0.09 0.01 0.01 0.02 0.01
변이계수 12.95% 6.68% 16.42% 8.85% 9.38% 5.75% 20.02% 22.27%
중앙치 1.39 1.68 0.20 1.02 0.14 0.11 0.10 0.04
기하평균 1.38 1.70 0.20 1.00 0.14 0.11 0.09 0.04
투여 후, 3,3'-디인돌릴메탄을 매 15분 마다 계 혈액 흐름에서 측정하고, 최대 농도는 (1.6 내지 1.8 mg/ml) 상에서 30분간 측정하고, 또 농도는 8 인자(factor) 정도 저저하되었고, 이어 2시간 후 최대 농도(0.9 내지 1.1 ㎍/ml)로 투여하였다. 3,3'-디인돌릴메탄 농도는 서서히 떨어지기 시작했고, 투여한지 12시간까지 최소 양(약 0.03　mg/ml)으로 혈액 중의 디인돌릴메탄을 측정하였다. 개별 값은 중정도의 퍼짐을 가졌고, 변이 계수 CV 범위는 5% 내지 20%이다.
중요한 사실은 동물당 개발된 DIM 제형의 투여량은 결정성 DIM에 비하여 2000 인자 더 적다.
이들 투여량에서 차이에도 불구하고, 실험 동물의 혈장 중의 DIM 농도는 2개 제제에 대해 필적하였다.
실시예 6
특허청구된 약물의 아토피성 피부염 치료의 효율.
우리는 18세 내지 25세 사이의 43명의 43 아토피성 피부염 환자, 이때 35명의 남성(81.4%) 및 8명의 여성(18.9%)을 조사하였다. 이 질병의 표시는 이 피부염의 전형적인 형태 및 분출 국재화를 갖는 아토피성 피부염의 임상 패턴과 일치하였다.상기 환자들은 아토피성 피부염(AD)의 다음 임상적 형태를 갖는 것으로 밝혀졌다: 34명의 환자(78.3%)는 경증 또는 중증의 태선화를 갖는 홍반성 비늘모양의 AD, 1명의 환자(2.3%)는 태선상 AD였고, 2명의 환자(4.6%)는 양진 AD이었고, 또 6명의 환 자(13.8%)는 습진성 AD이었다. 질병의 심각성은 12.4 내지 61.2 범위의 SCORAD 지 수에 의해 평가하였다. 전체 수 중에서, 27명의 환자(62.8%)는 경증 형태이었고, 15명의 환자(34.9%)는 중증 형태이었으며, 또 1명의 환자(2.3%)는 심각한 형태이었다. 백색 확산 지속성 피부문화증(White diffuse persistent dermographism)이 44%의 환자에서 나타났다. 모든 환자는 미약한 것에서부터 생체검사에 이르는 다양한 정도의 가려움을 호소하였다. 가려움은 35명의 환자(81.4%)에 의해 중증이고 또 허용가능하였고, 또 8명 환자에 의해서는 견딜 수 없는 정도였다. 대다수 또는 37명의 환자(86%)는 짜증, 우울함, 피로 및 수면 장애를 호소하였다. 대다수의 환자(90.7%) 는 그 질병에서 기복이 있었다. 일년의 추운 시절 동안에 AD 악화가 가장 흔한 것 이었다. 연속적인 악화를 유발하는 인자는 27명의 환자(62.8%)의 경우 저자극성 식이로부터 이별, 8명 환자(18.6%)의 경우 스트레스, 5명의 환자(11.6%)의 경우 감염성 질병, 및 4명의 AD 환자(9.3%)의 경우 약물 섭취를 포함한다.
신규 제제를 사용하여 환자를 치료하였다. 고 생체이용률의 액체 제형 중의 3.3'-디인돌릴메탄은 상기 제제의 활성제이었다.
상기 제제는 10, 20, 50, 및 100 mg의 활성제를 함유하는 캡슐로 사용되었다. 모든 환자는 매일 체중 1 kg당 1 mg 투여량으로 제제를 투여받았다.
치료 결과는 치료한지 7일째 및 14일째 되는 날 및 치료개시로부터 1개월에 임상에서 변화를 기초로 하여 평가하였다. 피부 질병 증상에서 역학은 목적하는 기준으로 작용하는 SCORAD를 기본으로 평가하였다.
상기 제제를 투여받은 43명의 환자 중에서, 가려움 및 염증성 피부 변화로부터 임상적 회복이 경증 형태를 경험한 10명의 환자(23.3%) 및 요법의 개시로부터 평균 2주 이내에 중증 심각성을 갖는 9명 환자(20.9%)에서 달성되었다. 중증 형태의 8명의 환자(18.6%) 및 중증 심각도 형태의 5명의 환자(11.6%)는 현저한 개선을 나타내었다. 경증 형태의 다른 7명의 환자(16.3%) 및 아주 심각한 형태의 1명의 환자(2.3%)는 개선에 의해 요법에 대한 포지티브 반응을 나타내었다. 경증 형태의 2명의 환자(4.6%) 및 중증 심각도 형태의 1명의 환자(2.3%)에서는 치료 효과가 없었다. 상기 제제는 74.4%의 임상 효율을 가졌다.
사이토카인 생성
치료하기 전 또는 후에 아토피성 피부염 환자 중의 사이토카인의 항체에 의해 덮힌 비드 상에서 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 및 인터페론 γ(IFN-γ)의 생산 속도를 결정하기 위하여 플로우-쓰루 사이토메트리(Flow-through cytometry)를 사용하였다.
TNF-α 및 IFN-γ 생산에서 인증된 (t-시험, p<0.05) 감소는 치료 후에 관찰되었다(도 6).
IgE 생성
제제에 의한 치료는 IgE 양에서 감소를 초래하였고, 이는 이 질병에서 드물게 관찰되는 사실이다. 치료한지 1.5 내지 2개월 후 환자로부터 다시 혈액 샘플을 채 혈하였다. 혈청 중의 면역글로불린은 약 1개월의 수명을 갖는다. 따라서, 치료한 후 AD 환자 혈청 중의 IgE 양의 감소는 상기 제제가 IgE 생성을 갖는 직접적 효과를 의미한다. IgE 감소는 개시로부터 낮은 경우에서도 증례의 100%에서 관찰되었다 (도 7).
실시예 7
크론병의 재발을 예방하기 위한 DIM 제형의 임상적 효능
목적
크론병 차도를 유지하는데 있어서 새로운 DIM 제형의 효능을 결정하는 것이 이 연구의 목적이었다.
연구 구조
1년 방향의 랜덤화된 이중맹(double-blind) 위약 제어된 연구
환자
이 연구는 비록 재발의 위험이 높지만 임상적 차도 단계에서 크론병에 걸린 58 명의 환자(연령 18세 내지 67세, 웅성의 50%)를 포함하였다. 실험실 시험은 만성 염증성 과정을 나타내었다. 배제 기준은 <18세 또는 >75세의 연령; 3개월 전 동안에 섭취한 메살아민, 설파살라진, 또는 코르티코스테로이드, 또는 이전의 6개월에 걸쳐 섭취한 면역억제제 약물을 포함하였다.
치료
환자들은 하루에 2회 또는 3회 50　mg 캡슐 중의 DIM(실시예 2, 아이템 B) 또는 위약을 투여받았다.
평가 기준
재발 빈도 및 차도 기간. 재발은 기본 수준으로부터 크롬병 활성 지수에서 100점 증가에 의해 측정되며, 2주 동안 >150점 수준으로 유지되었다.
기본 결과
50　mg 캡슐 중의 DIM에 의한 치료는 위약과 대비하여 재발 빈도를 저하시켰다 (각각 28% 및 69%, p<0.001).
결론:
50 mg 캡슐 중의 DIM에 의한 치료는 재발빈도를 감소시키고 또 질병의 임상적 표시가 부재하는 크론병 차도를 유지하여, 혈액에서 염증 마커의 함량을 증가시켰다.
실시예 8
환자의 혈장에서 DIM 농도의 연구
모든 전통적 연구는 동일 투여량의 DIM-HB 및 결정성 DIM의 효율을 비교하였다. 환자의 모든 연구군은 DIM-HB 치료에 대한 반응에서 현저한 포지티브 역학(dynamics)을 나타내었고 또 결정성 DIM을 투여했을 때에는 어떠한 역학도 존재하지 않았다.
이들 차이는 DIM-HB 치료에 대한 반응에서 말초 혈액 및 표적 조직에서 도달한 효과적인 치료 DIM 농도에 아마도 기인할 것이다. 이들 변수의 측정 결과는 하기 표 3에 나타낸다.
제제 투여량 임상 효능 혈장 내 DIM 농도
결정성DIM 10 mg 측정되지 않음
DIM-HB 10 mg + 100 ng/ml 초과
결정성 DIM 100 mg 20-30 ng/ml
DIM-HB 100 mg + 300 ng/ml 초과
우리는 우리의 관찰을 통하여 안정한 임상적 효과는 하루에 100 mg의 투여량으로 DIM-HB를 투여하는 것에 의해 달성될 수 있음을 확립하였다. 이 경우, 혈장 중의 DIM 농도는 100 mg의 DIM-HB에 대한 반응에서 300 ng/ml에 도달하였다.
실시예 9
자궁내막 내에서 과형성 과정을 갖는 여성에 투여된 DIM - HB
이 연구는, 평균 연령 47.3±1.53세이고, 호르몬 요법을 거부하고 수술 의향이 없는 32명의 환자를 포함하였다.
상기 환자들에게 6개월 동안 하루에 2회 50 mg의 DIM-HB를 투여하였다.
효능은 임상적 데이터, 호르몬 수준, 초음파검사, 별개의 진단 소파술, 및 경부 자궁내막 생검으로부터 3개월 및 6개월 말기에 평가하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
표시 치료전, % 치료 3개월 후, % 치료 6개월 후, %
월경과다 (과도한 월경) 65.6 56.3 34.4
자궁출혈 46.9 28.1 15.6
월경 주기와 관련하여 하부복부에서 통증 28.1 18.8 15.6
액월경 전 및 월경 후 출혈 21.9 21.9 12.5
(근소)
실시예 10
자궁선근종 및 자궁의 근종의 조합된 병리를 갖는 환자의 치료에서 DIM - HB 효능의 임상적 연구 결과
이 연구는 10년 동안 질병에 걸려 있고 평균 연령이 38.5±2.7세인 72명의 환자를 포함하였다.
환자들은 다음 기준으로 선택하였다:
1. 질병의 초기 표시에서 호르몬 제제 투약을 거절한 환자.
2. 효과가 없는 초기 요법을 받았던 환자.
3. 수술 의향이 없는 환자.
상기 환자들은 6개월 동안 하루에 2회 50 mg의 DIM-HB를 사용하여 치료하였다.
치료한 지 6개월 후 자궁선근종 및 자궁근종의 조합 병리를 갖는 환자의 임상적 증상의 역학은 표 5에 나타낸다.
표시 치료전, % 치료 후, %
일반적 약함, 피로 증가, 작업능 감소 21.7 4.3
과다빈발월경 65.2 10.9
월경곤란 45.7 8.7
월경전 출혈 39.1 10.9
비순환성 출혈 10.9 2.2
월경 주기와 무관한 하부 복부에서 통증 48 17
성교동통 10.9 2.2
인접 기관의 기능적 장애 19.6 6.5
유방통 76.1 8.7
자궁 용적 522.7 ±60.2 cm3 480 ±55.8 cm3
자궁선근종에 의해 영향을 받은 자궁 후벽의 두께 29.4 mm 25.2 mm
실시예 11
대조군과 비교하여 DIM - HB 투여한 후 자궁근종 결절에서 분자 마커 양에서 변화
이 연구는 다양한 이유로 연기된 수술의향을 가진 24명의 환자를 포함하였다.
DIM-HB는 3.5개월 동안 하루에 2회 50 mg의 투여량으로 투여되었다.
면역조직화학적 연구의 결과(착색된 세포의 비율에 따른 반정량법에 의해 점수로 평가 (Colvin R. et al., 1995) (p<0.05))는 표 6에 나타낸다.
Figure pct00004
* 3,000개 세포당 착색된 핵의 %의 계수
** 3,000개 세포당 검출된 치사 혈구의 %의 계수
실시예 12
갑상선 병리를 가진 사람에게 투여된 DIM - HB -기제 제제의 치료 효능의 연구
이 연구를 위하여, 138명의 사람에 의해 수용된 치료 효능은 임상적-생화학적 분석 처리로 실시하였다. 1개 환자군(그룹 I)은 하루에 10 mg 내지 100 mg 사이의 투여량으로 DIM-HB를 기본으로한 제제로 치료받은 환자를 포함하였다. 두번째 그룹은 표준 치료를 받은 환자를 포함하였다. DIM-HB 기제 제제에 의한 그룹 I 환자의 치료 효능은 표 7에 나타낸다.
질병분류 연구된 환자의 수 하기 개월 이후 효능 제제의 부작용
3개월 12개월
광범성 갑상선종 I-III 단계 68 52 68 모든 증례에서 네가티브 부작용은 없었다. 다른 기관의 작용과 관련하여 포지티브 부작용이 관찰되었다.
결절성 갑상선종 47 21 47
광범성 독성
갑상선종		 9 9 9
특발성 갑상선
기능저하증		 14 3 14
제1 그룹에서 치료 효능의 분석은 모든 면에서 개선을 나타내었다. 환자들이 (의사로 가기 전에) 표준 치료를 받은 갑상선기능저하증 증례에서, DIM-HB 치료는 이들이 서서히 없어지거나 또는 L-티록신(또는 그의 유사체)의 투여를 현저하게 감소시켰다.
그룹 II 환자(표준 요법)에서 치료 효능은 표 8에 나타낸다.
질병분류 환자의 수 치료 방법 하기 개월 이후의 효능 하기개월 후
효과없음 		제제의 부작용
3
개월		 12 개월 12
개월		 환자의
수		 기재
광범성
갑상선종 II-III
단계		 73 갑상선
호르몬.
요오드 제제		 56 64 9 17 만성 헤파토콜릭에스티티스(hepatocolicestitis), 심근 심경화증, CPN,
알레르기,
약리학적 갑상선중독증의 악화
결절성 갑상선종 43 갑상선
호르몬		 20 25 18 7 높은 동맥 혈압, 빈맥, 만성 담낭-췌장염의 발병
광범성 독성 갑상선종 19 세포분열
억제제
 16 16 3 4 백혈구감소증,
두통,
스트루모게닉 효과(strumogenic effect),
부종 증상
특발성
갑상선기능저하증
 17 갑상선
호르몬
+ 요오드 제제 + 칼슘을 사용한
대체요법		 13 17 4 약리학적 갑상선
중독증(1개 증례), 심혈관계의
기능장애
결론:
갑상선 병리를 치료하기 위한 독립적인 방법으로서 DIM-HB-계를 사용한 치료는 포지티브 임상 결과를 얻게 돕는다; 이들의 효능은 실험실 및 기구적 연구에 의해 확인된다.
갑상선 병리를 치료하기 위해 이들 제제를 사용하는 이점은 다른 기관(부작용 없음)에 대하여 해를 주지 않고 안정된 임상적 효과로 구성된다. 이들 제제는 갑상선기능저하증 치료에서 포지티브 역학을 달성할 수 있도록 하고(대체 요법은 점점 포기되거나 용량이 감소됨); 많은 경우에서 수술을 피하게 하며, 또 광범성 독성 갑상선종 및 결절성 갑상선종의 증례에서 갑상선 구조와 기능을 정상화시킨다.
실시예 13
DIM - HB -계 제제를 사용한 후두의 호흡기성 유두종증 재발에 대한 요법
실시예 2의 DIM-HB-계 제제, 아이템 D는 어린이의 체중 1 kg당 1 mg의 투여량으로 투여되었다. 이 제제는 식사 사이에 1회 내지 3회 투여된다. 상기 치료는 적어도 12주 동안 실시되었다. 요법은 유두종의 최근 제거 이후에 개시되었다.
재발 사이의 기간은 제제를 투여하기 전후에 분석하였다.
치료의 효능은 하기 기준에 따라 평가하였다:
- 재발하기까지 오래 걸림(2년 이상 동안 유두종 성장이 관찰되지 않음);
- 재발하는 기간의 증가(유두종을 제거하기 위한 수술 사이의 기간이 전처리 기간으로부터 50% 이상으로 증가됨); 및
- 아무런 효과도 보고되지 않음(수술 사이의 기간은 변화되지 않거나 전처리 기간의 50% 미만으로 변화됨).
연구에 대한 배제 기준은 DIM-HB-계 제제를 사용한 치료의 공인되지 않은 종료(2명 환자) 및 짧은 관찰 기간(제제를 취하는 기간 및 치료 결과의 분석 사이의 관찰 기간은 7명 환자에 대한 재발 사이의 전처리 기간보다 더 짧았다)을 포함하였다.
46명의 환자에게 투여된 제제를 사용하여 재발성 호흡기 유두종의 항-재발 요법의 결과를 분석하였다. 이들 46명의 환자는 1세 내지 156개월(평균 44.7±29.38 개월)에서 질병의 초기 증상을 나타내었다. 유두종을 제거하기 위한 최초의 수술 연령은 2세 내지 162개월(평균 56.7±29.26 개월) 범위이었다.
상기 제제를 사용하여 치료하기 전에, 상기 어린이들은 유두종을 제거하기 위하여 2 내지 64회 수술을 거쳤다(평균 13.4±9.01). 상기 제제를 사용한 치료 이전의 재발 기간의 길이는 2주 내지 12개월로 다양하였다(평균 5.6±2.26 개월). 치료 개시시의 환자 연령은 2 내지 14세이었다(평균 8.9±3.49세).
결과:
상기 제제를 사용한 항-재발 치료의 현저한 포지티브 효과는 41명의 환자(89.1%)에서 보고되었고, 그 중 21명(45.6%)에서는 긴 재발 기간(2년 내지 3년 10개월의 관찰)이 달성되었고, 또 나머지 20명(43.4%)에서는 재발 기간의 길이가 50%정도로 6배 증가하였다.
치료의 부작용은 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 14
클라미디어성 자궁경부염 면에서 활성.
클라미디어성 자궁경부염으로 진단된 30명의 여성을 시험을 위해 선발하였다. 1개 그룹(15명 환자)에게는 항생물질 (250　mg의 Sumamed를 하루에 2회)을 사용한 표준 치료를 하였다. 나머지 그룹(15명 환자)에게는 50　mg의 DIM (실시예 2, 아이템 B)를 하루에 3회 투여하였다. 30일의 치료 후, 경관(cervical canal)으로부터 취한 샘플을 클라미디어 트라코마티스(Clamydia Trachomatis)에 대해 중합효소 연쇄반응에 의해 연구하였다. 첫 그룹에서, 9명의 여성은 실험실 시험에서 네가티브를 보였고, 두번째 그룹에서 클라미디어 트라코마티스(Clamydia Trachomatis)는 14명의 여성에서 검출되지 않았다.
결론: 클라미디어성 자궁경부염을 시험하기 위한 고-생체이용률의 DIM-계 제제의 사용은 감염 세포의 세포 사멸을 유발하고 또 치료 효능을 증가시켰다.
실시예 15
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 DIM 제형의 안정성 연구
연질 젤라틴 캡슐 및 고체 젤라틴 캡슐 Licaps을 사용하여 약물 제형을 제조 하였다. 상기 캡슐을 실온에 저장하고, 또 DIM 활성제의 양을 고압력 크로마토그래 피에 의해 특정 간격으로 측정하였다.
이 연구의 결과를 하기 표 9에 나타낸다.
캡슐 유형 DIM 투여량 실온에서 저장한 후 DIM 함량
30 일 60 일 90 일 120 일
연질
 50 mg 40 mg 35 mg 30 mg 28 mg
경질 (Licaps) 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg 50 mg
이 연구의 결과는 DIM 활성제의 양이 고체 젤라틴 캡슐 Licaps에서 변화되지 않은 반면에, 연질 젤라틴 캡슐에서 DIM 물질의 농도는 DIM 산화로 인하여 감소됨을 나타내 보였다.

Claims (6)

  1. 활성제인 3,3'-디인돌릴메탄 및 담체를 함유하는 인간 과형성 질병 및 염증성 질병을 치료하기 위한 의약으로서, 상기 의약은 하기 성분 비율(중량%)의 간유 및 적어도 하나의 폴리소르베이트의 혼합물을 함유하는 용액을 담체로 하는 의약:
    3,3'-디인돌릴메탄 1-20
    간유 10-20
    폴리소르베이트 나머지량.
  2. 제1항에 있어서, 어두운 유리 플라스크에 포장된 의약.
  3. 제1항에 있어서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 그의 프탈레이트에 의해 코딩된 고체 젤라틴 캡슐에 포장된 의약.
  4. 인간 과형성 질병 및 염증성 질병을 치료하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 약물의 적용법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 의약은 환자의 체중 kg당 0.5 내지 2　mg의 3,3'-디인돌릴메탄의 투여량으로 투여되는 적용법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 질병은 근종, 자궁선근종, 갑상선 과형성, 아토피성 피부염, 크론병, 후두의 유두종증, 및 클라미디어성 자궁경부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병인 적용법.
KR1020127027050A 2010-04-26 2011-03-05 과형성 및 염증성 질병 치료용의 디인돌릴메탄 기재 약물 KR20130069572A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010116353 2010-04-26
RU2010116353/15A RU2419426C1 (ru) 2010-04-26 2010-04-26 Лекарственное средство на основе дииндолилметана (dim) с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека
PCT/RU2011/000141 WO2011136691A1 (ru) 2010-04-26 2011-03-05 Лекарственное средство на основе дииндолилметана для лечения гиперпластических и воспалительных заболеваний

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130069572A true KR20130069572A (ko) 2013-06-26

Family

ID=44734801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127027050A KR20130069572A (ko) 2010-04-26 2011-03-05 과형성 및 염증성 질병 치료용의 디인돌릴메탄 기재 약물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8697123B2 (ko)
EP (1) EP2564845B1 (ko)
KR (1) KR20130069572A (ko)
CN (1) CN102858337A (ko)
CA (1) CA2797558C (ko)
EA (1) EA019701B1 (ko)
RU (1) RU2419426C1 (ko)
UA (1) UA101903C2 (ko)
WO (1) WO2011136691A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2456987C1 (ru) * 2011-03-21 2012-07-27 Сергей Владимирович Енгашев Способ получения желатиновых капсул на основе 3,31- дииндолилметана
GB201105050D0 (en) 2011-03-25 2011-05-11 Iiaa Ltd Pharmaceutical agent
CN102895227A (zh) * 2012-09-28 2013-01-30 达瑞医药香港有限公司 3,3’-二吲哚甲烷在制备治疗乳痛症的药物中的应用
KR101392177B1 (ko) 2012-12-17 2014-05-08 한국식품연구원 다이인돌리메탄을 유효성분으로 함유하는 후각과민증 예방 및 치료용 조성물
RU2537025C1 (ru) 2013-05-28 2014-12-27 Всеволод Иванович Киселев Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
GB2533381A (en) * 2014-12-18 2016-06-22 Nordic Labs Ltd Novel treatment of STIs
GB2542106A (en) * 2015-04-01 2017-03-15 Nordic Labs Ltd Novel treatment of STIs
EP3280398A4 (en) 2015-04-10 2018-12-12 Bioresponse LLC Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
WO2017001979A1 (en) * 2015-06-27 2017-01-05 Reform Bio Inc. Diindolyl methane compositions, formulations and use thereof
WO2017200413A1 (ru) * 2016-05-16 2017-11-23 Нордик Лабз Лимитед Средства для лечения инфекционных заболеваний, передаваемых половым путём
US11241467B2 (en) * 2017-01-20 2022-02-08 Skintech Life Science Limited Composition for treating acne
RU2666242C1 (ru) * 2017-05-29 2018-09-06 Акционерное общество "МираксБиоФарма" ("MiraxBioPharma") Пероральная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана
RU2738658C1 (ru) 2020-03-18 2020-12-15 Всеволод Иванович Киселёв Лекарственное средство в виде комплекса 3,3'-дииндолилметана и β-циклодекстрина, способ его получения и способ лечения цервикальных неоплазий с его применением
RU2740250C1 (ru) * 2020-09-16 2021-01-12 Всеволод Иванович Киселёв Способ консервативного лечения полипов эндометрия

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69808463T2 (de) 1997-07-29 2003-06-26 Upjohn Co Selbstemulgierende formulierung enthaltend saure lipophile verbindungen
US6689387B1 (en) 1999-09-23 2004-02-10 Bioresponse Llc Phytochemicals for treatment of mastalgia and endometriosis
US7384971B2 (en) * 1999-09-23 2008-06-10 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for the treatment of cervical dysplasia
US6416793B1 (en) 2000-07-11 2002-07-09 Bioresponse, L.L.C. Formulations and use of controlled-release indole alkaloids
WO2006105196A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane-based compositions and methods of use thereof for promoting oral mucosal and bone health
RU2318509C2 (ru) 2006-02-10 2008-03-10 Всеволод Иванович Киселев Твердая лекарственная форма дииндолилметана для лечения неопластических заболеваний
US20090068190A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Drugtech Corporation Anti-proliferative combinations

Also Published As

Publication number Publication date
EP2564845A1 (en) 2013-03-06
US8697123B2 (en) 2014-04-15
US20130039979A1 (en) 2013-02-14
EP2564845A4 (en) 2014-06-04
EA019701B1 (ru) 2014-05-30
EA201101706A1 (ru) 2013-03-29
WO2011136691A1 (ru) 2011-11-03
CA2797558A1 (en) 2011-11-03
CN102858337A (zh) 2013-01-02
CA2797558C (en) 2014-12-02
RU2419426C1 (ru) 2011-05-27
EP2564845B1 (en) 2016-03-02
UA101903C2 (ru) 2013-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130069572A (ko) 과형성 및 염증성 질병 치료용의 디인돌릴메탄 기재 약물
RU2468809C2 (ru) Экстракт андрографиса метельчатого (andrographis paniculata)
KR100290030B1 (ko) 자궁, 난소 및 유방암의 항증식작용을 갖는 약제제조시의 후라바노리그난류의 용도
JP5308160B2 (ja) 前立腺疾病及び皮膚癌におけるイソチオシアネート系化合物の使用
RU2273476C2 (ru) Каннабиноидные лекарственные средства
Yang et al. Inhibition of mTORC1 by RAD001 (everolimus) potentiates the effects of 1, 25-dihydroxyvitamin D3 to induce growth arrest and differentiation of AML cells in vitro and in vivo
WO2009126926A2 (en) Anticancer methods employing extracts of gleditsia sinensis lam
RU2744573C2 (ru) Куркумин-пептидные конъюгаты и их композиции
Khazaei et al. Inhibitory effect of resveratrol on the growth and angiogenesis of human endometrial tissue in an In Vitro three-dimensional model of endometriosis
KR20070007783A (ko) 암 및 건선 등의 혈관의존성 질환의 치료를 위한 약제제조시의 2,5-디히드록시벤젠 술폰산의 용도
US20040102421A1 (en) Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments
US7897640B2 (en) Method of treatment of virus infections using shikonin compounds
US11541030B2 (en) Methods for the treatment of inflammation associated with infection
CN108125963A (zh) 聚普瑞锌直肠给药制剂及制备溃疡性结肠炎药物的应用
JP2005325119A (ja) バクチオール含有薬剤組成物
EP1542682A2 (en) Novel inhibitors of ubiquitin isopeptidases
EP1967187B1 (fr) Composition à base de rutine et de L-lysine
RU2740377C1 (ru) Способ лечения эндометриоза и сопутствующего спаечного процесса лекарственным средством на основе 3,3&#39;-дииндолилметана в комплексе с B-циклодекстрином
RU2775008C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая иммуномодулирующей, иммунокорректирующей, иммуносупрессорной, противовирусной, противовоспалительной и онколитической активностями
KR102470029B1 (ko) 오메가-3 지방산 및 우르소데옥시콜산(udca)을 포함하는 콜레스테롤 담석 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 제조방법
RU2684111C1 (ru) Способ получения лекарственного средства с метионином и экстрактом куркумы в виде гранул с кишечнорастворимым покрытием системного действия
CN110833550B (zh) 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性胰腺炎致肝损伤的用途
CN115192569B (zh) Sphaeropsidin A在制备预防或治疗炎症诱发疾病药物中的应用
RU2131249C1 (ru) Способ лечения онкологических заболеваний и иммунодефицитных состояний магнитоактивными органическими соединениями железа и иммуностимулирующее и противоопухолевое средство на их основе
WO2001045740A2 (en) Compositions and methods for treatment of breast cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application