KR100290030B1 - 자궁, 난소 및 유방암의 항증식작용을 갖는 약제제조시의 후라바노리그난류의 용도 - Google Patents

자궁, 난소 및 유방암의 항증식작용을 갖는 약제제조시의 후라바노리그난류의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자궁, 난소 및 유방암의 치료(및 예방)시 실리마린, 실리빈, 실리디아닌, 실리크리스틴, 그들의 혼합물, 그들을 함유한 추출물과 같은 후라바노리그난류(flavanolignanes)의 용도와 그들을 함유한 제제에 관한 것이다. 이들 후라바노리그난류는 이미 여러기원의 간장질환 처치를 위한 치료시 사용되어 왔으며, 놀라웁게도 그들은 타잎 II의 에스트로겐 수용체에 대하여 현저한 친화력을 보이며 자궁, 난소 및 유방의 암세포선에 대하여 항증식작용을 보인다.

Description

자궁, 난소 및 유방암의 항증식작용을 갖는 약제제조시의 후라바노리그난류의 용도
제1도는 실리빈(Silybin)으로 처리된 A2780 WT 세포선의 성장억제곡선도이다.
본 발명은 자궁, 난소 및 유방암의 치료와 예방을 위한 약제제조시의 후라바노리그난류(flavanolignanes) 단독 또는 공지된 화합화학요법제와의 조합에 따른 용도에 관한 것이다.
최근 몇몇 후라보노이드류(flavonoids)는 몇몇 암에 대하여 항암작용(Verna, Cancer Research 48, 5754, 1988)과 화학예방작용(Cassady. J. Nat. Prod. 53, 23, 1990)을 갖고 있음이 확인되었다. 특히, 쿠엘세틴(quercetin)은 식물중에 거의 존재하는 후라보노이드로서, 인간 백혈병 암세포의 증식을 억제하는 작용이 있음이 입증된바 있고(Larocca, Br. J. of Haematology 75, 489, 1990), 타암세포에 대해서도 억제작용이 입증된바 있으며, (Scambia, Br.J.Cancer 62, 942, 1990 - Int.J.Cancer 46, 1112, 1990 - Cancer Chemother. Pharmacol. 28, 255, 1991 - Gynecologic Oncology 45, 13, 1992), 게다가 타화학요법제와의 상승적인 효과를 갖음도 입증된바 있다.
이와같은 증식에 대한 억제작용의 기전은 알러진바 없지만, 타잎 II의 에스트로겐 수용체(estrogen receptors of type II)와 후라보노이드의 상호작용과 관련이 있는 듯하다. (Markaverich, J.Steroid. Biochem. 30, 71, 1998). 이들 수용체는, 처음 클라크(Clark, J.Biol. Chem. 253, 7630, 1978)에 의해 랫트의 자궁암세포에 대한 실험에서 기재된바 있고, 고농도로 존재하기 때문에 진실한 에스트로겐 수용체(estrogen receptors, ER)와는 차이가 있었고, 에스트로겐 수용체의 해리친화항수(KD:0.2-lnM)보다 낮은 에스트라디올을 위한 해리친화항수(dissociation affinity constant, KD;10-20 nM)를 갖는다.
본 발명에 의하면, 후라바노리그난류(flavanolignanes)은, 이미 여러기원의 간장질환 치료시 폭넓게 사용되어온 실리마린(silymarin)중 3개의 주요성분은 실리빈(silybin) 실리디아닌(silidianin), 실리크리스틴(silicristin)이고, 그리고 데하이드로실리빈(dehydrosilybin)을 포함하며 하기와 같은 구조를 갖으며:
Figure kpo00001
Figure kpo00002
타잎 II의 에스트로겐 수용체에 높은 친화력과 시스푸라틴(cisplatin) 및 아드리아마이신(adriamycin)에 저항성을 보이는 자궁, 난소 및 유방암 세포선에 대하여 아주 특징적인 항증식작용(antiproliferative activity)을 갖는다는 놀라운 사실을 발견하였다.
후라바노리그난류(flavanolignanes)의 항증식작용을 입증하기 위하여, 여러인체암에서 유도된 여러 안정한 세포선의 성장곡선을 여러물질 존재하 실험하였고, 난소암 시료중 타잎 II EBS와 작용하는 능력을 평가하였다.
에스트로겐 수용체와 결합능의 측정은, 송아지 혈청과 페니실린 200 Unities/ml를 첨가한 Dulbecco Modified Medium을 배지로 사용하여 단층에서 배양한 난소암 또는 기타 기관암의 세포에 대하여 수행하였다. 실험용 세포를 매주 트립신화하였으며 8x10-4/ml 밀도로 프레이트 위에 놓고 5% CO2와 습기(humidity)를 포함하는 대기압하에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 제품의 항증식작용의 대조를 위하여 세포를 4×104/m1의 농도로 웰(falcon 3046, 벡톤 딕슨 NY)중에 놓아두었다. 24시간후 배지를 신선한 배지로 대체하였고 절대알콜중에 용해된 후라바노리그난류를 첨가하였다. 대조군은 활성성분의 부재하 부형제만을 동일실험조건으로 처리하였다. 상술한 처치를 실험시간인 72시간동안 24시간 간격으로 반복하였다. 세포증식억제는 대조군의 성장과 처치된 시료의 성장을 비교하면서 세포를 직접세는 방법으로 평가하였다.
수용체의 용량을 위하여, 24시간후 세포를 4℃에서 2.5시간 표시된 에스트라디올(3H-E240Ci/mmol, Amershan UK)의 스칼라양 단독 또는 디에틸스틸베스트롤의 100배량 존재하 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 완료된 때에 세포를 신선한 기질(fresh substrate)로 재빨리 세척하고 30분동안 1M NaOH와 함께 인큐베이션시켰다. 방사능을 신틸러(scintiller)로 측정하고 결합특성(binding specificity)은 디에틸 스틸베스트롤(diethylstilbestrol)을 포함한 제제와 포함하지 않은 제제사이의 차이점으로 계산하였다. 결과는, 문헌에 게재된 통상의 방법으로 세포당 결합부위의 수로 나타내었다 (Raneletti, 1988)
세포증식에 대한 억제는, 대조군의 성장과 치료군의 성장을 비교하면서 세포의 수를 직접 세는 방법으로 평가하였다.
여러 세포선에 대한 결과는 제1도에 그리고 표 I 및 V에 기재하였다. 특히 제1도는, A2780 WT, 난소암세포선 ER 네거티브, 타잎 II 포지티브에 대한 실리빈(silybin)의 항증식작용을 도시하였다. 결과는 3회 실시된 두실험의 평균치이다. 표준편차(standard deviations)는 10%이하이다.
항증식능력은 용량의존성이다. 표 I 에는 세포증식에 0.0lμM 내지 20μM농도로 사용된 실리빈(silybin)관련 데이타를 기재하였고; 실리빈은 IC50이 4.8 내지 24μM로 화학요법으로 저항을 보이는 세포를 포함하여(MCF-7 ADRr, A2780 CIS), 여러 다른 세포선에 용량의존성 항증식효과를 발휘한다.
[표 I]
Figure kpo00003
실리빈(silybin)의 항증식작용을 추가 연구하기 위하여, A2780 WT 세포싸이클에 대한 상기 물질의 효과를 연구하였다. 표 II에서 볼 수 있는 바와같이, 싸이토후루오리메트릭 분석(cytofluorimetic analysis)으로, 실리빈(silybin)이 S세포상의 퍼센테이지를 감소시키고 GO/G1 상에서는 퍼센테이지를 약간 증가시킴을 알 수 있다.
[표 II]
Figure kpo00004
* A2780 WT세포를 10μM 실리빈과 함께 또는 부재하 2일간 배양하였다.
** 결과를 세포싸이클의 각상(phase)에서 세포퍼센테이지로 나타내었다.
이와 같은 결과를 근거로하여, 실리빈(silybin)을 몇몇 화학요법제, 특히 시스푸라틴(Cisplatin, CIS)와 아드리아마이신(adriamycin, ADR)의 효과에 대한 증강여부 실험을 하였다. 표 III에 기재된 바와같이, 실리빈이 CIS와 조합하여 사용하는 경우, 성장에 대한 상승적인 억제효과가 관찰되었고, 약제대응용량으로 단독사용시와 비교되었다. 유사한 결과를 실리빈을 ADR과 조합하여 사용할때에도 얻었다. (표 IV 참조)
실리빈과 아드리아마이신 또는 시스푸라틴의 조합효과가 상승작용인지 또는 상가적인지를 입증하기 위하여 베렌바우(Berenbau)에 의한 등흥분성 방법(isobolic method)으로 자료를 분석하였다(Adv. Cancer Res., 25, 269, 1981). 얻어진 결과, 조합 인덱스는 모세포선(A2780 WT 표 III 참조)과 내성세포선(MCF 7, ADRr, 표 IV 참조) 모두에 대하여 1이하였는바, 이는 두약제의 조합이 상승적인 항증식작용을 나타냄을 입증하는 것이다.
[표 III]
Figure kpo00005
[표 IV]
Figure kpo00006
실리빈 및 그의 동종체의 항증식작용을 안정화된 세포선뿐만아니라 인체암 초기 배양물에 대해서도 관찰하였다. 실험된 후라바노리그난 대다수가 유사한 반응을 보였다. 표 V에서 볼 수 있는 바와같이 실리빈(silybin), 실리디아닌(silidianin), 실리마린(silymarin) 및 데하이드로실리빈(dehydrosilybin)에 관한 데이타를 기재하였다. 실리빈과 이소실리빈의 광학 이성체인 디아스테레오메릭 유도체들이 본 실험에서 좋은 활성을 보였다.
[표 V]
Figure kpo00007
더욱이, 상기 후라바노리그난은 문헌에 기재된 통상의 조건으로 누드 아시믹 마우스(nude athymic mouse)에 이식된 암크기를 측정하여 생체내에서 세포증식을 억제한다는 것이 증명되었다. 1내지 100mg/kg 용량으로 동물치료시 개별적으로 높은 퍼센테이지로 소실될때까지 연구된 암의 현저한 퇴행이 입증되었다. 인체에 대한 제품은, 타목시펜(Tamoxifen)과 같은 공지된 약제의 효능보다 난소, 유방 및 자궁암에 대해 더높은 효과를 갖는다는 것이 입증되었다.
실리디아닌, 데하이드로실리빈 및 실리빈의 두광학이성체(diastereomeric forms)는 특히 현저한 활성이 있음을 보여준다.
후라보노리그난은 생체외 실험에서 이와같이 사용된 반면, EP-A-0209038에 기재된 포스포리피드와의 착체화합물은 생체내 실험에서 사용되었다.
본 발명에 따르면, 후라바노리그난은 경구 또는 주입(infusion)으로 투여될 수 있다: 경구경로를 위해서는, 천연 또는 합성 인지질(phospholipids)이 특히 담체로서 유용한데, 그들은 전술한 화합물과 상기 인용된 지용성의 안정한 착체화합물을 형성하기 때문이다; 뿐만 아니라 단일화합물, 그의 천연 혼합물 또는 그들을 함유한 추출물의 생물학적 동등성(bioavailability)을 증강시킬 수 있는 중간정도의 체인을 갖는 지방산의 트리글리세라이드 또는 그 동족체를 함유한 액체반합성 글리세라이드도 유용하다.
인체에 대한 후라바노리그난의 용량은 1일 50 내지 1500mg범위이고, 주로 경구로 투여한다. 따라서, 본 발명은 또한 실리마린 후라바노리그난과 항암제를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 항암요법에서 동시에, 연속해서 또는 분리사용을 위한 조합물 형태의 것이다.
다음의 예는 본 발명을 더욱 구체화하는 것이다.
실리빈(silybin)과 포스파티딜콜린(soy phosphatidylcholine)의 착체를 함유한 경질젤라틴 캅셀제.
조성 :
실리빈-소이 포스파티딜콜린 착체 300mg
소디움 카복시메틸셀룰로스 16mg
탈크 6mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
[실시예 2]
데아히드로실리빈(dehydrosilybin)을 함유한 연질젤라틴캅셀제.
조성 :
데하이드로실리빈 250mg
액체 반합성 글리세라이드 300mg
부분적으로 수화된 식물유 49mg
소이 레시틴(soy lecithin) 1mg
[실시예 3]
실리마린(silymarin)과 소이 천연 인지질의 착체를 함유한 경질젤라틴 캅셀제.
조성 :
실리마린-소이 천연인지질 착체 360mg
소디움 카복시메틸셀룰로스 21mg
탈크 6mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
[실시예 4]
실리디아닌(silidianin)과 소이포스파티딜콜린(soy phosphatidylcholine)의 착체를 함유한 경질젤라틴 캅셀제.
조성 :
실리디아닌-소이 포스파티딜콜린 착체 200mg
소디움 카복시 메틸셀룰로스 10mg
탈크 3mg
마그네슘 스테아레이트 2mg

Claims (7)

  1. 실리마린(silymarin), 실리빈(silybin), 실리디아닌(silidianin), 실리크리스틴(silicristin), 데하이드로실리빈(dehydrosilybin) 중에서 선택된 1 종의 후라바노리그난류(flavanolignanes) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유한 타잎 II의 에스트로겐수용체에 대하여 길항작용(antagonistic activity) 및 항증식작용(antiproliferative activity)을 갖는 항암제.
  2. 인지질(phospholipids)과 실리마린(silymarin), 실리빈(silybin), 실리디아닌(silidianin), 실리크리스틴(silicristin), 데하이드로실리빈(dehydrosilybin) 중에서 선택된 1 종의 후라바노리그난류 화합물(flavanolignanes)과의 착체 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유한 타잎 II의 에스트로겐 수용체에 대하여 길항작용(antagonistic activity) 및 항증식작용(antiproliferative activity)을 갖는 항암제.
  3. 활성물질로 실리마린(silymarin), 실리빈(silybin), 실리디아닌(silidianin), 실리크리스틴(silicristin), 데하이드로실리빈(dehydrosilybin) 중에서 선택된 1 종의 후라바노리그난류(flavanolignanes) 또는 이들의 혼합물과 담체로 구성된 타잎 II의 에스트로겐 수용체에 대하여 길항작용(antagonistic activity) 및 항증식작용(antiproliferative activity)을 갖는 항암제의 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 조성물이 경구투여에 적당한 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 조성물이 담체로서 액체반합성 중간적인 체인을 갖는 지방산의 글리세라이드(liquid semi-synthetic medium-chain fatty acids glicerides)를 함유한 조성물.
  6. 활성물질로 인지질(phospholipids)과 실리마린(silymarin), 실리빈(silybin), 실리디아닌(silidianin), 실리크리스틴(silicristin), 데하이드로실리빈(dehydrosilybin) 중에서 선택된 1 종의 후라바노리그난류 (flavanolignanes) 화합물과의 착체, 또는 이들의 혼합물과 담체로 구성된, 타잎 II의 에스트로겐 수용체에 대하여 길항작용(antagonistic activity) 및 항증식작용(antiproliferative activity)을 갖는 항암제의 약제학적 조성물.
  7. 활성물질로 실리마린(silymarin), 실리빈(silybin), 실리디아닌(silidianin), 실리크리스틴(silicristin), 데하이드로실리빈(dehydrosilybin) 중에서 선택된 1 종의 후라바노리그난류 (flavanolignanes) 화합물 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 인지질과의 착체, 담체, 항암제를 조합하여 동시에, 연속하여 또는 분리하여 복용할 수 있는, 타잎 II의 에스트로겐 수용체에 대하여 길항작용(antagonistic activity) 및 항증식작용(antiproliferative activity)을 갖는 항암제의 약제학적 조성물.
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