KR20190104118A - 악테오사이드를 함유하는 뇌종양 치료 및 전이 억제용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌종양 세포의 사멸을 유도하고, 세포 이동을 억제하며 특히 테모졸로마이드와 병용 투여 시 상승 효과를 나타내는 뇌종양 치료/개선 및 전이 억제용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 악테오사이드(acteoside)를 유효성분으로 함유하는 뇌종양 치료/개선 및 전이 억제용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 뇌종양 세포의 사멸을 유도하고, 세포 이동을 억제하며 특히 테모졸로마이드와 병용 투여 시 상승 효과를 나타내는 뇌종양 치료/개선 및 전이 억제용 조성물에 관한 것이다.
뇌종양은 두개골 내에 생기는 종양을 포함하며, 뇌 자체에서 시작된 암종을 원발성 뇌종양이라 하고, 폐암, 유방암, 소화기계암과 같이 다른 부위에서 발생한 암이 뇌로 전이되어 발생되는 이차성 뇌종양을 전이성 뇌종양이라 한다. 폐, 위, 유방 등에 생기는 종양은 장기별로 한 두 종류에 국한되며 그 성질이 동일하거나 유사한 편이다. 그러나 뇌종양은 구성하는 세포에 따라 교모세포종, 뇌수막종, 신경초종, 뇌하수체 종양, 배아세포종 등 다양한 종양이 발생한다.
교모세포종(glioblastoma)은 신경교종, 교종, 아교모세포종, 교아종이라고도 불리우며, 암종 중 등급 IV에 해당하는 악성도가 매우 높은 종양이다. 교아세포종은 뇌의 피질측두엽 내 대뇌반구의 피질하 백질에 가장 흔히 발생하며, 조직학적으로 핵의 비정형성, 유사분열상, 혈관내피세포의 증식, 괴사를 동반한다. 더불어 이동 및 확산의 높은 잠재력을 가지고 있어 높은 침투력을 갖는다. 이로 인해 다른 종양에 비해 예후가 매우 나빠서 첫 진단 후 평균 생존기간이 14.6개월에 불과하다. 1986년 내지 1990년 사이의 5년 생존율은 8.0%였으며, 현재까지 종양 절제를 포함한 적극적인 치료에도 불구하고 5년 생존율이 10%에 미치지 못한다. 재발율 역시 매우 높아 6개월 무진행 생존율이 15~21%, 재발에 의한 평균 생존율이 25주로 예후가 극히 불량하다.
교모세포종은 뇌세포와 종양세포 간의 경계가 분명하지 않기 때문에 외과적 수술로 완전히 제거하는 것은 거의 불가능하며, 병변 제거 후 방사선 요법과 화학요법을 병행하는 치료가 표준 치료법으로 시행되고 있다. 화학요법에는 Merck 사의 경구용 항암제인 테모달(Temodal, 성분명 Temozolomide, 이하 "TMZ"라 함)이 유일하게 사용되고 있다. 테모달은 세포 내에서 자발적으로 분해되어 활성물질인 5-아미노이미다졸-4-카르복시미드(5-aminoimidazole-4-carboximide)를 생성하는 것에 의해 암세포 사멸작용을 나타낸다. 그러나 테모달은 환자에게 투여한 경우, 초기에는 어느 정도 약물에 반응을 보이지만 약물에 대한 내성이 빠르게 나타나고 일단 내성이 생긴 경우에는 더 이상 치료가 어려운 것이 현실이다.
악테오사이드(acteoside, verbascoside, caffeoyl phenylethanoid glycoside)는 다음 화학식 1의 화합물로서 다양한 약용 식물 내에 존재하며, 황색포도상구균을 포함한 미생물에 대한 항균활성과 항염활성도 갖는 것으로 알려져 있다. 이에 악테오사이드를 함유하는 식물로부터 악테오사이드를 추출하여, 이를 활용하고자 하는 시도들이 있었다. 등록특허 10-1356797호는 레몬버베나 유래 악테오사이드 함유 추출물 및 이를 포함하는 기능성 화장료 조성물에 대해, 공개특허 10-2007-0078656호는 누리장나무 잎으로부터 악테오사이드를 추출하는 방법 및 이를 함유하는 항산화 및 항염증 약학 조성물에 대해, 공개특허 10-2014-0020005호는 악테오사이드를 포함한 추출물을 유효성분으로 하는 탈모예방 및 발모촉진 효과를 갖는 육종용 및 후코이단 추출물을, 등록특허 10-0514076호는 악테오사이드를 포함하는 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 및 치료용 조성물을, 공개특허 10-2007-0082271호는 악테오사이드를 함유하는 지황 추출물 및 그 용도를 게시하였다. 그러나 악테오사이드의 뇌종양에 대한 치료 효능에 대해서는 알려진 바 없다.
[화학식 1]
본 발명은 새로운 뇌종양의 치료/개선 및 전이 억제용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 특히 종래 뇌종양의 치료제로 유일하게 사용되고 있는 테모졸로마이드의 치료 효능을 더욱 증진시킬 수 있는 뇌종양의 치료/개선 및 전이 억제용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 악테오사이드(acteoside)를 유효성분으로 함유하는 뇌종양 치료 및 전이 억제용 약학 조성물에 관한 것이다.
악테오사이드는 그 자체로도 뇌종양 세포의 사멸을 유도하고, 세포이동을 저해하여 전이를 억제하는 효능을 갖지만, 특히 테모졸로마이드(temozolomide)와 병용 투여하는 경우 악테오사이드 그 자체는 물론 테모졸로마이드의 효능보다 훨씬 더 현저한 세포 사멸 효과와 전이 억제 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 테모졸로마이드와 병용 투여되는 것이 바람직하다. 이때, 테모졸로마이드와 악테오사이드의 몰비는 1 : 0.001 ~ 1 : 0.1일 수 있다.
사전실험에서 C6 세포에 대하여 40~60%의 세포사멸을 유도하는 테모졸로마이드의 농도 1~20 mM에 대하여 악테오사이드의 비율을 변화시키며 효능을 검정한 결과, 악테오사이드를 1~200 μM 농도로 사용하고 테모졸로마이드와의 몰비가 1 : 0.0001 ~ 1 : 0.1인 경우에 병용처리에 의한 시너지 효과를 나타내었다. 악테오사이드의 몰비가 너무 낮은 경우에는 시너지 효과가 미미하였으며, 악테오사이드 몰비를 더욱 증가시키는 경우에도 시너지 효과가 향상되지는 않았다. 이에 하기 실시예에서는 테오졸로마이드의 농도를 5 mM로, 악테오사이드의 농도를 50 μM로 고정하여 효능을 검정하였다.
본 발명의 조성물은 뇌종양, 즉 두개골 내에 생기는 종양으로 교모세포종, 뇌수막종, 신경초종, 뇌하수체 종양, 배아세포종 등의 치료 및 전이 억제에 유용하나, 특히 악성도가 높고 치료가 제한적인 교모세포종에 더욱 유용하다.
본 발명의 조성물에서 상기 악테오사이드는 정제된 형태의 화합물일 수도 있으나, 악테오사이드 함유 식물의 추출물 형태이어도 무방하다. 악테오사이드는 다양한 약용식물 내에 존재하는 것으로 알려져 있는데, 예를 들면 미선나무, 레몬바베나, 누리장나무, 지황, 육종용, 초석잠 등을 예로 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 식물의 추출물은 통상의 식물 추출물의 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 식물의 줄기, 가지, 열매, 뿌리, 꽃 또는 잎 또는 이들의 혼합물을 물 또는 유기용매를 사용하여 추출하고 악테오사이드의 함량을 높일 수 있도록 추가적으로 분획을 실시하는 것은 당업자에게는 용이할 것이다. 또한, 상기 추출물을 악테오사이드 성분을 파괴시키지 않고 농축하거나 건조하는 등 보관, 유통 및 사용이 편리한 형태로 가공하는 것 역시 통상의 추출물의 가공 방법에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제로 이용하기 위하여, 약제학적 분야에서 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 그 자체 또는 약학적으로 허용되는 담체(carrier), 부형제(forming agent), 희석제 등과 혼합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 제제로 제형화하여 뇌종양의 치료 및 전이 억제제로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 상태, 증상의 정도 등에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 일반적인 투여량은 0.001mg/kg·일~10g/kg·일이다.
본 발명은 또한 악테오사이드를 유효성분으로 함유하는 뇌종양 개선 및 전이 억제용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다. 건강기능식품 조성물에서 역시 상기 악테오사이드는 정제된 화합물이 아닌 악테오사이드 함유 식물의 추출물 형태로 함유될 수 있음은 당연하다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 과자, 주류, 초콜릿, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다. 본 발명의 건강식품 조성물의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있다.
이상과 같이 본 발명의 조성물에 의하면 그 자체로도 뇌종양 세포의 사멸 및 세포 이동성을 억제하는 효과를 나타내며, 특히 종래 유일한 치료제로 사용되고 있는 테모졸로마이드의 치료 효능을 더욱 증진시키는 효능이 있어 뇌종양의 치료/개선 및 전이 억제에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 뇌종양 세포의 세포 생존율에 대한 효과를 보여주는 그래프.
도 2는 뇌종양 세포에서의 오토파지에 대한 효과를 보여주는 웨스턴 블랏 전기영동 이미지.
도 3은 뇌종양 세포에서의 자가포식에 대한 효과를 보여주는 면역 형광 이미지 및 웨스턴 블랏 전기영동 이미지.
도 4는 뇌종양 세포의 세포이동성에 대한 효과를 보여주는 현미경 이미지.
도 2는 뇌종양 세포에서의 오토파지에 대한 효과를 보여주는 웨스턴 블랏 전기영동 이미지.
도 3은 뇌종양 세포에서의 자가포식에 대한 효과를 보여주는 면역 형광 이미지 및 웨스턴 블랏 전기영동 이미지.
도 4는 뇌종양 세포의 세포이동성에 대한 효과를 보여주는 현미경 이미지.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
[실시예]
실시예 1 : 세포주 배양
신경교종(glioma) 세포인 C6 세포주는 미국(ATCC, Rockville, MD, USA)에서 분양받아 사용했다. 10% fetal bovine serum(FBS), 4 mM glutamine, 100 U/mL penicillin, 100 mg/mL streptomycin가 첨가된 DMEM 배지에서, 95% 상대습도, 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하여 사용하였다.
실시예 2 : 뇌종양 세포 사멸에 대한 효과 평가
1) 세포 생존율 평가
96-well plate에 well 당 5×103세포/웰의 농도로 실시예 1에서 배양한 C6 세포를 접종하여 5% CO2, 37℃에서 24시간 배양하여 세포단층을 도포하였다. 이후 웰에 TMZ 또는 악테오사이드(AC) 또는 TMZ와 악테오사이드를 동시에 처리한 후 24시간동안 추가로 배양하였다. 대조군으로는 TMZ나 악테오사이드를 함유하지 않은 DMEM을 처리하였다. 배양 후 MTT 용액을 각각의 well에 추가하여 37℃에서 4시간 동안 배양하고, 배양액을 제거한 다음 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 추가하여 30분간 상온에서 혼합하였다. 595 nm에서의 반응액의 흡광도로 세포 생존율을 측정하였다.
도 1은 그 결과를 도시한 그래프로, 악테오사이드는 그 자체로는 신경교종 세포에 대한 약한 사멸 효과를 나타내지만, 타모렌과 병용 시 신경교종 세포의 사멸에 대한 효과를 더욱 증강시킴을 보여준다.
2) 아포토시스(apoptosis)에 대한 영향 평가
카스파제는 아포토시스에 필수적인 역할을 수행하므로, C6 cell에서 악테오사이드 및/또는 TMZ가 카스파제 활성 유도에 의해 미치는 영향을 웨스턴 블랏에 의해 확인하였다.
구체적으로, C6 세포를 7×106 세포/㎖ 농도로 배양접시에서 전 배양시켰다. 이후, TMZ 또는 악테오사이드 또는 TMZ와 악테오사이드를 동시에 처리하고 24시간 배양하였다. 배양 후 세포들을 모아서 lysis buffer와 sonicator를 사용해 세포를 파쇄하였다. 배양된 세포를 RIPA buffer(50 mM tris-Cl, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% Na.dioxychloate, 0.5% SDS, protease inhibitors, phosphatase inhibitors)를 이용하여 용해하고, 12,000 rpm, 4℃에서 20분간 원심분리하여 단백질을 얻었다. 단백질은 bicinchoninic acid kit (Sigma-Aldrich)를 사용하여 정량하였으며, 동량의 단백질을 10% SDS-polyacrylamide gel에서 분리한 후 transfer kit를 이용하여 단백질을 nictrocellulose membrne로 이동시킨 후, pro-caspase-3, cleaved-caspase-3, Bax, Bcl-2, p-P53 항체를 이용하여 발현량을 측정하였다.
도 2는 웨스턴 블랏 결과를 보여주는 전기영동 이미지로, 악테오사이드의 단독 처리 시 아포토시스 전 단계의 마커인 Bcl-2의 양이 감소된 것을 확인하였다. TMZ와 악테오사이드를 병용 처리한 경우에는 Bcl-2의 발현이 감소하였을 뿐 아니라, 아포토시스 유도인자인 cleaved-caspase-3와 p-P53, Bax의 양이 현저하게 증가하였고, TMZ 단독 처리에 비해서도 그 효과가 현저하여 C6 cell의 아포토시스에 의한 세포사멸이 활성화됨을 확인할 수 있었다.
3) 자가포식에 대한 영향 평가
멸균된 유리 커버슬립에 C6 cell을 배양하였다. TMZ 또는 악테오사이드 또는 TMZ와 악테오사이드를 동시에 처리한 후 24시간 추가로 배양하고, 4% 파라포름알데히드로 세포를 고정하였다. 면역 형광 분석을 위하여, 10% 염소 혈청이 포함된 PBS로 세포를 차단하고, 1:500으로 희석된 LAMP1 일차항체와 LC3 일차항체로 염색한 후, 1:1000으로 희석된 Alexa 488-결합 이차항체(Invitrogen, A-11001)와 Alexa 594-결합 이차항체(Invitrogen, A-11007)로 염색하였다. 마지막으로, 슬라이드를 PBS로 3회 세척하고, DAPI로 염색한 후 마운팅 배지에 두었다.
염색된 이미지를 형광 현미경으로 관측하고, 그 결과를 도 3의 A에 도시하였다. 도 3의 A에서 확인할 수 있듯이, 악테오사이드는 TMZ보다는 미약하지만 자가포식을 활성화시키는 효과가 있다. 악테오사이드와 TMZ의 병용 처리는 LAMP1과 LC3의 발현을 크게 증가시킬 뿐 아니라 LAMP1과 LC3의 colocalization을 강하게 유도하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 자가포식소체와 리소좀의 융합이 효과적으로 일어나, 실질적인 자가포식이 증가됨을 시사한다.
자가포식의 지표인 LC3와 Rab7의 발현정도를 웨스턴 블랏에 의해 확인한 결과(도 3의 B) 역시 악테오사이드와 TMZ의 병용에 의해 자가포식이 크게 증가함을 나타내어 면역 형광 분석과 일치하는 결과를 보여주었다.
실시예 3 : 암세포 전이 억제에 대한 효과 평가
뇌종양 세포 전이 억제 효과를 분석하기 위하여, 세포 이동성을 상처 회복능 (Wound Healing assay)으로 분석하였다. 배양접시에 C6 세포를 도포하여 포화상태로 성장시킨 후, TMZ 또는 악테오사이드 또는 TMZ와 악테오사이드를 동시에 처리하고 살균된 200 μl 피펫 팁을 사용하여 세포를 긁어 일정한 넓이로 상처를 내었다. 잔해로 PBS를 사용하여 세척하고, 추가로 24시간 배양한 후 배양 전후의 사진으로부터 Image J software를 사용하여 상처 부위의 세포 이동 거리를 측정하는 것에 의해 상처 회복능을 평가하였다.
도 4는 배양 0시간 및 24시간의 현미경 이미지(A) 및 현미경 이미지로부터 계산한 상처 회복능을 그래프로 도시한 것(B)이다. 악테오사이드는 단독처리한 경우에도 어느 정도의 세포 이동 억제효과가 있으나, TMZ와 악테오사이드를 병용 처리하는 경우 시너지 효과에 의해 TMZ 단독 처리 시에 비해서 세포 이동이 매우 효과적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 이로부터 악테오사이드는 그 자체로서 암 전이 억제에 효과가 있을 뿐 아니라, 특히 TMZ와 병용 처리 시 TMZ의 암 전이 억제 효능을 더욱 증강시킬 수 있음을 알 수 있다.
Claims (5)
- 악테오사이드(acteoside)를 유효성분으로 함유하는 뇌종양 치료 및 전이 억제용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 뇌종양은 교모세포종, 뇌수막종, 신경초종, 뇌하수체 종양 또는 배아세포종인 것을 특징으로 하는 뇌종양 치료 및 전이 억제용 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 악테오사이드는 악테오사이드 함유 식물의 추출물 형태로 함유되는 것을 특징으로 하는 뇌종양 치료 및 전이 억제용 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,
상기 악테오사이드 함유 식물은 미선나무, 레몬바베나, 누리장나무, 지황, 육종용, 초석잠으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 뇌종양 치료 및 전이 억제용 약학 조성물.
- 악테오사이드(acteoside)를 유효성분으로 함유하는 뇌종양 개선 및 전이 억제용 건강기능식품 조성물.
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