HU220627B1 - Flavanolignánok alkalmazása II. típusú ösztrogénreceptor antagonista és antiproliferatív hatású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Flavanolignánok alkalmazása II. típusú ösztrogénreceptor antagonista és antiproliferatív hatású gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220627B1
HU220627B1 HU9801682A HU9801682A HU220627B1 HU 220627 B1 HU220627 B1 HU 220627B1 HU 9801682 A HU9801682 A HU 9801682A HU 9801682 A HU9801682 A HU 9801682A HU 220627 B1 HU220627 B1 HU 220627B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
silibin
type
flavanolignans
activity
silidianin
Prior art date
Application number
HU9801682A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77966A (hu
Inventor
Ezio Bombardelli
Paolo Morazzoni
Original Assignee
Indena S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S.P.A. filed Critical Indena S.P.A.
Publication of HUT77966A publication Critical patent/HUT77966A/hu
Publication of HU220627B1 publication Critical patent/HU220627B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

A találmány tárgya szilimarin, szilibin, szilidianin, szilikrisztin ésdehidroszilibin közül választott flavanolignánok, azok keverékei, vagyezeket tartalmazó extraktumok, illetve ezek foszfolipidekkel képzettkomplexeinek alkalmazása II. típusú ösztrogénreceptor antagonistahatású és méhben, petefészekben és emlőben antiproliferatív hatásúgyógyszerek előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya flavanolignánok alkalmazása önmagukban vagy ismert kemoterápiás szerekkel kombinálva méh-, petefészek- és emlőtumorok terápiájára és profilaxisára használható gyógyszerek előállítására.
Újabban egyes flavonoidokról kiderült, hogy tumor- 5 ellenes hatással rendelkeznek (Vema, Cancer Research 48, 5754, 1988), valamint egyes tumorok esetén kemoprofilaktikus aktivitással (Cassady, J. Nat. Prod. 53, 23, 1990). Különösen a quercetin - egy flavonoid, amelyik csaknem mindenütt jelen van a növényvilágban - muta- 10 tott gátlóhatást a humán leukémiasejtek proliferációjára (Larocca, Br. J. of Haematology 75, 489, 1990) és más sejtvonalakra (Scambia, Br. J. Cancer 62, 942, 1990 Int. J. Cancer 46,1112,1990 - Cancer Chemother. Pharmacol. 28, 255, 1991 - Gynecologic Oncology 45, 13, 15 1992), emellett szinergista hatású a szokásos kemoterapeutikumokkal. Az ilyen proliferációra kifejtett gátlóhatás mechanizmusa ugyan nem ismert, azonban úgy tűnik, hogy ezen flavonoid II. típusú ösztrogénreceptorral való interakciójával kapcsolatos (Markaverih, J. Steroid 20 Biochem. 30, 71, 1988). Ezek a receptorok, amelyeket először Clark (J. Bioi. Chem. 253, 7630, 1978) írt le patkányuterusban, különböznek a valódi ösztrogénreceptoroktól (ER), minthogy magasabb koncentrációban vannak jelen, és az ösztradiolhoz való disszociációs affinitá- 25 suk állandó (KD: 10-20 nmol) és alacsonyabb, mint az ösztrogénreceptoroké (KD: 0,1-1 nmol/1).
Váratlan módon azt találtuk, hogy a flavonolignánok, köztük a szilimarin, ami széles körben használatos különböző eredetű hepatopathiák kezelésében és amely- 30 nek három fő komponense az (I) képletű szilibin, a (II) képletű szilidianin, a (III) képletű szilikrisztin és további alkotója a dehidroszilibin, nagy affinitással rendelkeznek a II. típusú ösztrogénreceptorokhoz, és igen kifejezett antiproliferatív hatást fejtenek ki a cisz-platinra 35 és adriamicinre rezisztens méh-, petefészek- és emlőtumor-sejtvonalakra. A flavanolignánok antiproliferatív hatásának igazolása céljából humántumorokból származó különböző stabilizált sejtvonalak szaporodási görbéjét vizsgáltuk a vegyületek jelenlétében és az interakci- 40 ós képességüket értékeltük II. típusú EBS-sel ovarium carcinoma mintákban.
Az ösztrogénreceptorhoz való kötődés meghatározását ovariumtumor vagy más szervből származó tumorsejteken végeztük úgy, hogy egyrétegeket tenyésztet- 45 tünk, tenyésztőközegként Dulbecco Modified Médiumot használtunk, amihez boíjúszérumot és 200 egység/ml penicillint adtunk. A vizsgálatra szolgáló sejteket minden héten tripszinnel kezeltük, és 8 χ 10“4/ml sűrűségben egy lemezre helyeztük, és 37 °C-on 5% CO2-t és nedvességet tartalmazó levegőatmoszférában inkubáltuk. A termékek antiproliferatív hatásának szabályozására a sejteket lyukakba helyeztük (Falcon 3046, Becton Dickinson NY) 4 χ lOVml koncentrációban. 24 óra múlva a közeget kiegészítettük friss közeggel és az abszolút alkoholban oldott flavanolignánokat hozzáadtuk. A kontrollokat ugyanilyen kísérleti körülmények között kezeltük, azzal a különbséggel, hogy az aktív résztvevő helyett csak vivőanyagot adtunk hozzá. A fent ismertetett kezelést 24 órás időintervallumokban megismételtük a vizsgálat 72 óra ideje alatt. A sejtproliferáció gátlását a sejtek közvetlen számlálásával értékeltük, összehasonlítva a kontrollok szaporodását a kezelt mintákéval.
A receptorok mennyiségének megállapításához a sejteket 24 óra elteltével vagy csak jelölt ösztradiol (3H-E2 40 Ci/mmol, Amershan, UK) skaláris mennyiségeivel vagy 100-szoros mennyiségű dietil-sztilbösztrol jelenlétében inkubáltuk 4 °C-on 2,5 órán át.
Az inkubálás után a sejteket gyorsan átmostuk friss szubsztráttal és 30 percig 1 mol/1 NaOH-ban inkubáltuk. A radioaktivitást szcintillációs számlálóval mértük, és a kötés specificitását a dietil-sztilbösztrolt tartalmazó vagy anélküli készítmények közötti különbségből számítottuk ki. Az eredményeket a sejtek kötési helyeinek számával fejeztük ki az irodalom szerinti konvencionális eljárásnak megfelelően (Raneletti, 1908).
A sejtproliferáció gátlását a sejtek közvetlen számlálásával értékeltük, összehasonlítva a kontrollok szaporodását a kezeitekével.
A különböző sejtvonalak esetében észlelt eredményeket az 1. ábra és az I. és V. táblázat ismertetik. Kiemelten az 1. ábra mutatja a szilibin antiproliferatív hatását az A 2780 WT-re, egy ER negatív, II. típus pozitív petefészek carcinoma sejtvonalra.
Az eredmények két vizsgálat eredményei, amelyeket háromszorosan végeztünk el. A standard deviáció kevesebb mint 10%.
Az antiproliferatív hatás dózisfiiggő. Az 1. táblázat bemutatja, hogy szilibinnel kapcsolatos adatokat 0,01 pmol/l-20 pmol/l koncentrációknál használtuk a sejtproliferációban, a szilibin dózisfüggő antiproliferatív hatást fejt ki a különböző sejtvonalakra, beleértve azokat, amelyek rezisztensek kemoterapeutikumokra (MCF-7, ADRr, A2780 CIS), IC5o értéke 4,8-24 pmol/l.
1. táblázat
Szilibin antiproliferatív hatása különböző stabilizált sejtvonalakra
Scjtvonal Vizsgálat* száma Sejttípus Hatásidő IC50 (pmol/)
A2780 WT 8 ovarium cc. 72 óra 12
A2780 CIS 5 ovarium cc. 72 óra 14
CIS-rezisztens
OVCA-433 3 ovarium cc. 72 óra 4,8
MCF-7 ADRr 5 emlő cc. ADR-rezisztens 72 óra 24
* minden vizsgálatot háromszor végeztünk el.
HU 220 627 Bl
A szilibin antiproliferatív hatásának további vizsgálata céljából ezen anyag hatását A2780 WT sejtciklusra néztük. Amint azt a II. táblázat mutatja, a citofluorimetriás analízis feltárta, hogy a szilibin az S fázisú sejtek százalékos mennyiségének csökkenését okozta, és G0/G1 fázisban mérsékelt növekedést hozott létre.
2. táblázat
Kezelés
Kontroll Szilibin (10 pmol/l)
GO/G1 58,7** 70,5
S 31 20,9
G2/M 10,3 8,6
*A2780 WT sejteket 2 napig 10 pmol/l szilibin jelenlétében vagy anélkül tenyésztettünk.
** t\z eredményeket a sejtek százalékában fejeztük ki a sejtciklus minden fázisában.
Ezen eredmények alapján vizsgáltuk a szilibint arra vonatkozóan, hogy növeli-e egyes kemoterapeutikumok hatását, különösen a ciszplatinét (CIS) és az adriamycinét (ADR). Amint azt a III. táblázatban bemutat5 juk, ha a szilibint CIS-sel kombinálva alkalmazzuk, szinergista gátlóhatást figyelhetünk meg a szaporodásra, az egyedül alkalmazott gyógyszer megfelelő dózisaihoz viszonyítva.
Hasonló eredményeket kapunk, ha a szilibint ADR10 rel kombinálva alkalmazzuk (IV. táblázat).
Annak igazolására, hogy a szilibin adriamycinnel vagy ciszplatinnal való kombinációjának ilyetén hatása szinergista vagy additív hatásnak köszönhető-e, az adatokat Berenbau (Adv. Cancer. Rés., 25, 269, 1981) izo15 bolikus eljárása szerint analizáltuk. A kapott kombinációs index kisebb volt 1-nél mind a (mindkét) szülői (A2780 WT, III. táblázat), mind a rezisztens (MCF7, ADRr, IV. táblázat) sejtvonalak esetén, igazolva, hogy a két gyógyszer kombinációja szinergista antiprolife20 ratív hatást fejt ki.
3. táblázat
A CIS-szilibin kombináció szinergista antiproliferatív hatása az A278O WT sejtvonalra
CIS (pg/ml) Szilibin (pmol/l) Kontroll (%) CIS (pg/ml) Szilibin (pmol/l) Kombinációs index
0,1 0,1 67 0,23 2,9 0,46
0,25 0,1 58 0,31 6,4 0,81
0,5 0,1 37 0,54 >50 <0,92
1 0,1 18 >1 >50 <1,00
0,1 1 54 0,34 8,2 0,41
0,25 1 35 0,56 >50 <0,46
0,5 1 25 0,82 >50 <0,62
1 1 12 >1 >50 <1,02
4. táblázat
ADR és szilibin kombinációjának szinergista antiproliferatív hatása az MCF-7 ADRr vonalra
CIS (pg/ml) Szilibin (pmol/l) Kontroll (%) CIS (pg/ml) Szilibin (pmol/l) Kombinációs index
0,1 0,1 67 0,23 2,9 0,46
0,25 0,1 58 0,31 6,4 0,81
0,5 0,1 37 0,54 >50 <0,92
1 0,1 18 >1 >50 <1,00
0,1 1 54 0,34 8,2 0,41
0,25 1 35 0,56 >50 <0,46
0,5 1 25 0,82 >50 <0,62
1 1 12 >1 >50 <1,02
A szilibin és analógjainak antiproliferatív hatását nemcsak stabilizált sejtvonalakon figyeltük meg, hanem primer humántumor-tenyészetekben is. A vizsgált flavanolignánok többsége hasonló tulajdonságú. Az V.
táblázatban a szilibinnel, szilidianinnal, szilimarinnal és dehidroszilibinnel kapcsolatos adatokat közöljük. A szilibin és izoszilibin diasztereoizomer formái egy60 aránt hatékonyak ezekben a vizsgálatokban.
HU 220 627 Bl
5. táblázat
Vegyület Vizsgálatok száma Expozíciós idő IDJ0 pmol/l
Szilibin 8 72 óra 12
Dehidroszilibin 3 72 óra 2,88
Szilidianin 3 72 óra 12
Szilimarin 3 72 óra 15
A fenti flavanolignánokról bebizonyosodott továbbá, hogy in vivő gátolják a sejtproliferációt, amit szőrtelen athymiás egerekbe ültetett tumorok méretének mérésével igazoltunk, az irodalom szerinti konvencionális körülmények között. Az állatok kezelése 1-100 mg/kg közötti dózisokkal jelentős regressziót igazolt a vizsgált tumoroknál, továbbá a vizsgált egyedek jelentős százalékában el is tűntek. A termékekről bebizonyosodott, emberek esetében az ismert gyógyszereknél - mint a Tamoxifen - nagyobb hatást fejtenek ki petefészek-, emlő- és méhtumorokra.
A szilidianin, dehidroszilibin és a szilibin két diasztereomer formája különösen jelentős aktivitást mutatott. In vitro vizsgálatokban a flavanolignánokat önmagukban használtuk, míg in vivő vizsgálatokban foszfolipidekkel alkotott komplexeiket, amit az EP-A-0209038 ismertet.
A találmány szerint a flavanolignánokat alkalmazhatjuk orálisan vagy infúzióban: orális alkalmazásra a természetes vagy szintetikus foszfolipidek bizonyultak különösen alkalmas vivőanyagnak, minthogy ezek a fent citált vízben oldódó stabil komplexeket képezik az említett vegyületekkel; valamint a folyékony félszintetikus gliceridek, amelyek közepes láncú zsírsav-triglicerideket vagy analógjait tartalmazzák, ami növelheti az egyedi vegyületek vagy természetes keverékeik, vagy azokat tartalmazó extraktumok biológiai hatékonyságát.
A flavanolignánok adagja emberben 50-1500 mg/nap, főleg orálisan alkalmazva.
A találmány tárgya továbbá szilimarin flavanolignánok és egy tumorelenes szer kombinációját tartalmazó készítmények használata tumorellenes terápiában egyidejűleg, felváltva vagy külön-külön alkalmazva.
A következő példák illusztrálják közelebbről a találmányt.
1. példa
Szilibin és szója-foszfatidil-kolin komplexet tartalmazó keményzselatin kapszulák Készítmény:
szilibin/szója-foszfatidil-kolin komplex 300 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 16 mg talkum 6 mg magnézium-sztearát 3 mg.
2. példa
Dehidroszilibint tartalmazó lágyzselatin kapszula
Készítmény dehidroszilibin 250 mg folyékony félszintetikus gliceridek 300 mg részlegesen hidrogénezett növényi olajok 49 mg szójalecitin 1 mg.
3. példa
Szilimarin és szója természetes foszfolipidjeinek komplexét tartalmazó keményzselatin kapszulák
Készítmény:
Szilimarin/szója természetes foszfolipid komplex 360 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 21 mg talkum 6 mg magnézium-sztearát 3 mg.
4. példa
Szilidiamin és szója-foszfatidil-kolin komplexét tartalmazó keményzselatin kapszulák
Készítmény:
szilidiamin/szója-foszfatidil-kolin komplex 200 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 10 mg talkum 3 mg magnézium-sztearát 2 mg.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Szilimarin, szilibin, szilidianin, szilikrisztin és dehidroszilibin közül választott flavanolignánok, azok keverékei, vagy ezeket tartalmazó extraktumok alkalmazása II. típusú ösztrogénreceptor antagonista hatású és antiproliferatív hatású gyógyszerek előállítására.
  2. 2. Szilimarin, szilibin, szilidianin, szilikrisztin és dehidroszilibin közül választott flavanolignánok, azok keverékei vagy ezeket tartalmazó extraktumok foszfolipidekkel képzett komplexeinek alkalmazása II. típusú ösztrogénreceptor antagonista hatású és antiproliferatív hatású gyógyszerek előállítására.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az előállított gyógyszer, a megadott hatóanyagokon kívül további tumorellenes szereket is tartalmaz, és egyidejűleg, egymást követően vagy külön-külön történő alkalmazásra megfelelő formában van kiszerelve.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az előállított gyógyszer orális felhasználási formában van kiszerelve.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az előállított gyógyszer vivőanyagként folyékony, félszintetikus közepes lánchosszúságú zsírsavglicerideket tartalmaz.
HU9801682A 1995-05-23 1995-10-10 Flavanolignánok alkalmazása II. típusú ösztrogénreceptor antagonista és antiproliferatív hatású gyógyszerkészítmények előállítására HU220627B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI951047A IT1274549B (it) 1995-05-23 1995-05-23 Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
PCT/EP1995/003993 WO1996037209A1 (en) 1995-05-23 1995-10-10 Use of flavanolignanes for the preparation of medicaments with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77966A HUT77966A (hu) 1998-12-28
HU220627B1 true HU220627B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=11371650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801682A HU220627B1 (hu) 1995-05-23 1995-10-10 Flavanolignánok alkalmazása II. típusú ösztrogénreceptor antagonista és antiproliferatív hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5912265A (hu)
EP (1) EP0828500B1 (hu)
JP (1) JP3178844B2 (hu)
KR (1) KR100290030B1 (hu)
CN (1) CN1148181C (hu)
AT (1) ATE268183T1 (hu)
AU (1) AU709802B2 (hu)
CA (1) CA2221753C (hu)
DE (1) DE69533112T2 (hu)
DK (1) DK0828500T3 (hu)
ES (1) ES2222466T3 (hu)
FI (1) FI119100B (hu)
HK (1) HK1006222A1 (hu)
HU (1) HU220627B1 (hu)
IT (1) IT1274549B (hu)
NO (1) NO317153B1 (hu)
PL (1) PL182064B1 (hu)
PT (1) PT828500E (hu)
RU (1) RU2161488C2 (hu)
SI (1) SI0828500T1 (hu)
WO (1) WO1996037209A1 (hu)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2432560A1 (fr) 1978-08-02 1980-02-29 Texas Instruments Inc Procede de decapage de metaux, en particulier d'aluminium, au plasma de tetrachlorure de silicium
US6379714B1 (en) 1995-04-14 2002-04-30 Pharmaprint, Inc. Pharmaceutical grade botanical drugs
EP1361210B1 (en) * 1996-08-12 2008-12-24 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
US6239114B1 (en) * 1997-09-26 2001-05-29 Kgk Synergize Compositions and methods for treatment of neoplastic diseases with combinations of limonoids, flavonoids and tocotrienols
US6486193B2 (en) 1998-12-31 2002-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000066232A2 (fr) 1999-04-30 2000-11-09 Salomon S.A. Chassis articule
FR2792846B1 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Salomon Sa Patin a roues en ligne du type a platine superieure articulee
KR100342942B1 (ko) * 1999-07-05 2002-07-02 민경윤 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물
US20010025027A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-27 Sonis Stephen T. Inhibition of ceramide for the prevention and treatment of oral mucositis induced by antineoplastic drugs or radiation
WO2002067853A2 (en) * 2000-10-06 2002-09-06 Probiochem, Llc A combination and method of treatment of hiv and viral diseases, vascular disease and cancer utilizing a cox-2 inhibitor and cystine
WO2002083124A1 (en) * 2000-10-06 2002-10-24 Probiochem, Llc A composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
EP1314438A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-28 Nutricia N.V. Anti-proliferative composition
MXPA05003889A (es) * 2002-10-15 2005-06-22 Celgene Corp Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico.
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
KR20050061586A (ko) * 2002-10-31 2005-06-22 셀진 코포레이션 황반 변성의 치료를 위한 조성물
MXPA05004777A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos.
EP1581205A1 (en) * 2002-11-18 2005-10-05 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
CN100402023C (zh) * 2003-06-21 2008-07-16 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
KR100577514B1 (ko) * 2003-10-21 2006-05-10 한미약품 주식회사 비페닐디메틸디카복실레이트, 및 카르두스 마리아누스추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 함유하는 경구용마이크로에멀젼 조성물
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20060084704A1 (en) * 2004-01-28 2006-04-20 Charles Shih Methods and compositions for enhancing degradation of nuclear receptor transcription factors and uses thereof
CA2554025A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Androscience Corporation Enhancement of anti-androgenic activity by a combination of inhibitors targeting different steps of a steroid-dependent gene activation pathway and uses thereof
CN1972686A (zh) * 2004-04-14 2007-05-30 细胞基因公司 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途
AU2005234783A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
ZA200802490B (en) 2005-08-31 2009-10-28 Celgene Corp Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
PL2428513T3 (pl) 2006-09-26 2017-10-31 Celgene Corp Pochodne 5-podstawionego chinazolinonu jako środki przeciwnowotworowe
RU2478635C2 (ru) 2006-10-19 2013-04-10 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений
US8710272B2 (en) 2007-01-08 2014-04-29 Androscience Corporation Compounds with (1 E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof
US8236852B2 (en) 2007-01-08 2012-08-07 Androscience Corporation Compounds with (substituted phenyl)-propenal moiety, their derivatives, biological activity, and use thereof
US9000222B2 (en) 2007-01-08 2015-04-07 Androscience Corporation Compounds with (1E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof
US7907654B2 (en) * 2007-04-27 2011-03-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Laser diode with a grating layer
EP2175726A4 (en) 2007-07-31 2011-01-05 Androscience Corp COMPOSITIONS WITH ANDROGEN RECEPTOR DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC TREATMENT OF SKIN DISEASES OR HAIR LOSS
EP2200999B1 (en) 2007-09-26 2014-08-13 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
WO2009139880A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Celgene Corporation Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same
CZ2008407A3 (cs) * 2008-06-26 2009-08-26 Agra Group, A. S. Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
KR20180000750A (ko) 2008-10-29 2018-01-03 셀진 코포레이션 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
WO2010135396A2 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
AU2010333767A1 (en) 2009-12-22 2012-07-05 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
EP4289838A3 (en) 2010-02-11 2024-03-13 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US8603527B2 (en) 2010-10-25 2013-12-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine
US8853175B2 (en) 2011-01-10 2014-10-07 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives and their use
WO2012097116A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
CN106083812A (zh) 2011-03-11 2016-11-09 细胞基因公司 3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧‑4h‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮的固体形式及其药物组合物和用途
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
JP2014526508A (ja) 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
SI2797581T1 (sl) 2011-12-27 2020-08-31 Amgen (Europe) GmbH Formulacije (+)-2-(1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil)- 4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona
SG11201500999WA (en) 2012-08-09 2015-04-29 Celgene Corp Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
EP2752201A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-09 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. C-terminal HSP90 inhibitors to treat pituitary adenomas
WO2014110558A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US9132117B2 (en) 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
CN104714708B (zh) * 2013-12-11 2018-12-14 新益先创科技股份有限公司 控制点感测面板及其设计方法
TW201540323A (zh) 2014-01-15 2015-11-01 Celgene Corp ３－（５－胺基－２－甲基－４－側氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－哌啶－２，６－二酮之調配物
US20170172921A1 (en) * 2016-12-14 2017-06-22 Mahmoud Reza Jaafari Polyphenolic compounds encapsualated in long circulating liposomes and use thereof
AU2019281613B2 (en) * 2018-06-09 2022-09-08 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co., Ltd. Compound for treatment or prevention of liver diseases
CN109432084A (zh) * 2018-12-26 2019-03-08 温州医科大学 一种抗癌组合物及其在药物制备中的应用
CN112494479B (zh) * 2020-12-28 2022-06-21 华中科技大学同济医学院附属同济医院 茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2261434A (en) * 1991-11-15 1993-05-19 Inverni Della Beffa Spa New radical scavenging and antipoperoxidant flavanolignans their preparation and formulations for therapeutic use
CN1047944C (zh) * 1993-06-26 2000-01-05 曾庆通 一种治疗慢性肝炎的中药胶囊

Also Published As

Publication number Publication date
CA2221753C (en) 2001-07-24
WO1996037209A1 (en) 1996-11-28
AU3805195A (en) 1996-12-11
NO975334D0 (no) 1997-11-20
KR100290030B1 (ko) 2001-05-15
PL182064B1 (pl) 2001-10-31
JPH10511685A (ja) 1998-11-10
KR19990014941A (ko) 1999-02-25
JP3178844B2 (ja) 2001-06-25
HK1006222A1 (en) 1999-02-19
HUT77966A (hu) 1998-12-28
NO975334L (no) 1997-11-20
NO317153B1 (no) 2004-08-30
ITMI951047A1 (it) 1996-11-23
PL323450A1 (en) 1998-03-30
IT1274549B (it) 1997-07-17
CA2221753A1 (en) 1996-11-28
ITMI951047A0 (it) 1995-05-23
DE69533112T2 (de) 2004-10-21
EP0828500B1 (en) 2004-06-02
ES2222466T3 (es) 2005-02-01
SI0828500T1 (en) 2004-10-31
DK0828500T3 (da) 2004-08-16
FI974268A0 (fi) 1997-11-18
FI974268A (fi) 1997-12-02
CN1148181C (zh) 2004-05-05
EP0828500A1 (en) 1998-03-18
US6218369B1 (en) 2001-04-17
AU709802B2 (en) 1999-09-09
DE69533112D1 (de) 2004-07-08
RU2161488C2 (ru) 2001-01-10
PT828500E (pt) 2004-08-31
CN1185112A (zh) 1998-06-17
ATE268183T1 (de) 2004-06-15
US5912265A (en) 1999-06-15
FI119100B (fi) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220627B1 (hu) Flavanolignánok alkalmazása II. típusú ösztrogénreceptor antagonista és antiproliferatív hatású gyógyszerkészítmények előállítására
Conklin Dietary antioxidants during cancer chemotherapy: impact on chemotherapeutic effectiveness and development of side effects
Scambia et al. Inhibitory effect of quercetin on primary ovarian and endometrial cancers and synergistic activity with cis-diamminedichloroplatinum (II)
US8507710B2 (en) Use of perifosine in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
HUT52396A (en) Therapeutic combination compositions and their use as antineoplastics
Lee et al. Growth inhibition and apoptosis-inducing effects of cudraflavone B in human oral cancer cells via MAPK, NF-κB, and SIRT1 signaling pathway
AU644684B2 (en) Antineoplastic effect potentiator and antineoplastic agent
US20020098172A1 (en) Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing
KR20060032996A (ko) 전립선 장애의 치료와 예방을 위한 식물성 조성물
Lelieveld et al. Effectiveness of P-aminobenzyol-O-phenylenediamine (Goe 1734) against mouse, rat, and human tumour cells
HU194736B (en) Improved process for production of antiinflammable preparative
EP1558242B1 (en) Combination comprising docetaxel and a cdk inhibitor
CN101686673A (zh) 用化学治疗药剂与放射的组合治疗瘤形成的方法
Williams et al. The influence of dietary fatty acid composition on N-ethyl-N-nitrosourea-induced mammary tumour incidence in the rat and on the composition of inositol-and ethanolamine-phospholipids of normal and tumour mammary tissue
Middleton et al. The flavonoids as potential therapeutic agents
CN112426428A (zh) 雷洛昔芬与奥沙利铂联合用药在制备治疗胃癌药物中的应用
Alhaidari Anticancer studies of curcumin, chamomile, and 1, 3, 4-oxadiazole derived from phenanthroline
McLaughlin et al. A novel mechanism for the control of clinical cancer: Inhibition of the production of adenosine triphosphate (ATP) with a standardized extract of paw paw (Asimincz triloba, Annonaceae)
Malafa et al. 18 Tocotrienol in Human
Kramer et al. CLINICAL TRIALS SUMMARIES
CBAMPTON et al. A QUANTITATIVE ESTIMATION OF THE EFFECT OF RUTIN ON THE BIOLOGICAL POTENCY OF VITAMIN C'
Mai et al. protects mice from ionizing radiation injury. J Appl Toxicol.
CA2436332A1 (en) Use of alkylphosphocholines in combination with antitumor medications for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
JPS63216821A (ja) 抗コクシジウム剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees