CN112494479B - 茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用 - Google Patents

茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，属于生物学和药学技术领域。具体通过建立受试哺乳动物体的化疗性卵巢损伤模型，并对受试哺乳动物体给与一定剂量茶黄素，然后检测其卵巢内分泌功能和/或生殖功能和/或卵巢储备功能，研究发现基于茶黄素自身具备抗癌效果及应用于受体副作用小的前提下，茶黄素还具有保护基于化疗导致的卵巢损伤，通过对损伤部位进行修复以实现对卵巢功能重建得目的。因此，茶黄素及其药物制剂可以在不影响抗癌效果情况下保护卵巢功能，其作为新型药物在修复卵巢损伤和/或对抗延缓卵巢衰老和/或重建卵巢功能方面发挥重要作用。

Description

茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用
技术领域
本发明涉及一种药物应用，属于生物学和药学技术领域，具体地涉及茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用。
背景技术
卵巢功能和生育能力是影响女性生存质量的重要因素。现有影响女性卵巢功能的因素有：年龄、遗传、免疫、医源性、感染性、环境、行为学、社会心理等多种因素。其中化疗导致的医源性卵巢损伤在临床常见且急需得到改善。
化疗可导致卵巢功能受损，其引起的生殖内分泌紊乱可表现为闭经、不孕、围绝经期症状及心理障碍等，严重影响患者的身心健康。因此，探寻化疗同时保护卵巢功能、减少卵巢损伤以及后期补救治疗的措施显得尤为重要。针对化疗引起的卵泡损伤、卵泡池耗竭加速、卵巢储备下降等问题，各地学者已开展多项研究。目前主要的生育功能保护措施如下。1、胚胎冷冻保存，其优点是技术较完善成熟、成功率较高；缺点是卵母细胞刺激和成熟需要4～6周，会导致化疗延迟，故可能不适合需要紧急化疗的患者，且需要男性伴侣或精子捐赠者，卵巢激素刺激不适合雌激素受体阳性的女性乳腺癌患者。2、成熟卵母细胞冷冻保存，其优点是不需要精子供体；缺点是目前成功率低于胚胎使用，同样会延迟化疗可能不适合浸润性癌，激素刺激可能不适合乳腺癌。3、卵巢组织冷冻保存和再植入，成功率尚不明确，优点是化疗时间无需延迟，可用于卵母细胞刺激延迟不恰当的患者；缺点是目前尚处试验阶段，可能导致继发恶性肿瘤。
茶黄素(TFs)最早由Roberts E.A.H在1957年发现，是茶多酚类物质经氧化、聚合后，形成的一类能够溶于乙酸乙酯、含多个羟基或酚羟基的苯骈卓酚酮类化合物。迄今为止，从红茶中分离纯化或利用体外模拟体系制得，由儿茶素参与形成的茶黄素类物质已达25种之多。其中，最常见的是茶黄素(TF1)、茶黄素-3-没食子酸酯(TF-3-G，简称TF2A)、茶黄素-3,3，-没食子酸酯(TFDG，简称TF3)和茶黄素-3，-没食子酸酯(TF-3，-G，简称TF2B)等4种。
随着国内外科学家对茶黄素研究的深入，有关茶黄素功能的报道文献也越来越多，其在抗氧化、抗炎、预防心脑血管疾病、改善血压、健齿防龋、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等方面的功效也得到了揭示。尤其在抗肿瘤方面，现代药理学研究表明，茶黄素具有抗突变、抑制癌细胞胞外信号和增殖、抗炎和癌症的化学预防等作用，其作用机理主要是在肿瘤的起始阶段能够抑制肿瘤的发生，包括阻断细胞信号传导、抑制肿瘤的启动、诱导肿瘤细胞凋亡等。
浙江大学高颖的博士论文《茶黄素-3,3'-双没食子酸酯对人卵巢癌细胞的抑制作用及其机制研究》通过从四种茶黄素单体中筛选出一种用于评估其抗卵巢癌活性，结果发现四种茶黄素单体对两种卵巢癌细胞均有增殖抑制作用，且在相同浓度下，四种茶黄素单体对卵巢癌细胞的毒性大于正常细胞的毒性。
然而目前还未有关于将茶黄素与临床化疗结合在一起实现对卵巢功能保护的报道。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用。研究发现基于茶黄素自身具备抗癌效果及应用于受体副作用小的前提下，茶黄素还具有保护基于化疗导致的卵巢损伤，通过对损伤部位进行修复以实现对卵巢功能重建的目的。因此，茶黄素及其药物制剂可以在不影响抗癌效果情况下保护卵巢功能，其作为新型药物在修复卵巢损伤和/或对抗延缓卵巢衰老和/或重建卵巢功能方面发挥重要作用。
为实现上述目的，本发明公开了茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用。
进一步地，所述卵巢功能保护包括修复卵巢损伤和/或对抗延缓卵巢衰老和/或重建卵巢功能。
进一步地，所述卵巢功能保护为修复卵巢损伤。
进一步地，所述卵巢功能保护为对抗延缓卵巢衰老。
进一步地，所述卵巢功能保护为重建卵巢功能。
进一步地，所述卵巢损伤包括年龄增长带来的卵巢损伤、因遗传或免疫功能缺陷或环境造成的卵巢损伤、医源性卵巢损伤或病理性卵巢损伤中的任意一种。
进一步地，所述医源性卵巢损伤包括化疗引起的卵巢功能受损，且所述化疗包括药物化疗。
进一步地，具体包括对受试哺乳动物体给予所述茶黄素，给药量为：受试哺乳动物体每日每千克给予40～80mg茶黄素，且连续给药12～16天，对所述受试哺乳动物体构建化疗性卵巢损伤模型后继续连续给药12～16天；
所述受试哺乳动物体的化疗性卵巢损伤模型为通过对所述受试哺乳动物体给予化疗药物建立得到。
进一步地，所述茶黄素为从红茶中提取的包括四种单体的混合物。其中，所述四种单体为背景技术描述，且还包括不可避免的杂质。
进一步地，所述茶黄素可通过以茶黄素为原料或原料之一制成冲剂、粉剂、膏剂、丸剂、口服液、注射液或胶囊中任意一种。
本发明的有益效果主要体现在如下：
本发明通过建立受试哺乳动物体的化疗性卵巢损伤模型，并对受试哺乳动物体给与一定剂量茶黄素，然后检测其卵巢内分泌功能和/或生殖功能和/或卵巢储备功能，研究结果发现茶黄素还具有保护基于化疗导致的卵巢损伤的功能，又因为茶黄素属于“药食同源”物质，实验也证明其对受体重要脏器没有产生不良反应，因此，茶黄素及其药物制剂可以在不影响抗癌效果情况下保护卵巢功能，其作为新型药物在修复卵巢损伤和/或对抗延缓卵巢衰老和/或重建卵巢功能方面可发挥重要作用。
附图说明
图1为实施例中小鼠一般情况的示意图；
图2为实施例中小鼠卵巢内分泌功能结果测试图；
图3为实施例中小鼠生殖功能结果测试图；
图4为实施例中小鼠储备功能结果测试图。
具体实施方式
目前，因为年龄、遗传、免疫、医源性、病理性、环境、行为学、社会心理等多种因素可能造成哺乳动物体卵巢损伤和/或卵巢衰老，如何解决该技术问题实现对卵巢功能保护是本领域技术人员需要解决的技术问题。
术语的定义和使用
茶黄素：是茶多酚类物质经氧化、聚合后，形成的一类能够溶于乙酸乙酯、含多个羟基或酚羟基的苯骈卓酚酮类化合物。
化疗：是化学药物治疗的简称，通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。在临床上化疗药物也有不同的种类，根据其作用机制不同，可以分为烷化剂，抗代谢类，抗生素类，抗肿瘤药物，植物类抗肿瘤药物，激素类抗肿瘤药物，以及杂类的药物等。大部分患者需要联合使用两种以上的化疗药物治疗的，也包括口服化疗药物以及静脉用药等，另外，部分患者也可以采取介入的方式通过动脉灌注药物。
药物衍生物：指代药学上可接受的盐和/或溶剂化合物。
CTX：环磷酰胺，是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。
本发明公开了茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用。
其中，所述卵巢功能保护包括修复卵巢损伤和/或对抗延缓卵巢衰老和/或重建卵巢功能。
对于所述卵巢损伤，本发明主要指因为年龄、遗传、免疫、医源性、病理性、环境、行为学、社会心理等多种因素造成的损伤，具体的损伤结果包括肿瘤癌症、炎症、闭经、不孕、围绝经期症状等。
所述卵巢衰老主要包括因为DNA和表观遗传学修饰改变、端粒缩短和端粒酶活性下降、卵巢微环境的改变、氧化损伤产物的累积、卵巢细胞的凋亡和衰老、血管因素等引起的患者卵巢早衰现象。
所述重建卵巢功能指的是让患者卵巢恢复正常生理功能，如正常的经期或者正常的生育能力。
本发明主要研究了医源性卵巢损伤，如因化疗导致的卵巢损伤后对卵巢进行修复的策略。当前修复受损卵巢、保护卵巢生育功能的措施均为有创操作且适用范围有限，这些措施有的会耽误化疗，有的成功率低，有的可能导致继发性的癌症；同时，主要目的是保留生育能力的治疗方法，不太可能用于长期维持或者是重建卵巢功能。
而本发明通过向哺乳动物体给与一定剂量茶黄素或其药物衍生物后，其对损伤部位可进行修复，甚至能重建卵巢功能。
本发明向哺乳动物体给与茶黄素或其药物衍生物的具体过程包括如下步骤：
1)建立化疗性卵巢损伤动物模型：对所述受试哺乳动物体给予化疗药物建立受试哺乳动物体的化疗性卵巢损伤模型；
2)药物治疗；对受试哺乳动物体给予所述茶黄素或其药物衍生物，给药量为：受试哺乳动物体每日每千克给予40～80mg茶黄素，且连续给药12～16天，对所述受试哺乳动物体构建化疗性卵巢损伤模型后继续连续给药12～16天；
3)药物评价：完成步骤2)的药物治疗后，检测所述受试哺乳动物体的卵巢内分泌功能和/或生殖功能和/或卵巢储备功能。
其中，所述受试哺乳动物体包括但不限于大鼠、小鼠、非人灵长类、人、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、山羊。优选为人或小鼠。
本发明还保护一种茶黄素制剂，它包括含有效剂量的茶黄素及辅料，所述辅料为常用药物辅料，如稳定剂、增溶剂、缓冲剂、防腐剂、增稠剂或其他赋形剂中任意一种。
所述茶黄素制剂包括冲剂、粉剂、膏剂、丸剂、口服液、注射液或胶囊中的任意一种，其可通过任何合适途径施用，如以受试哺乳动物体可接受的方式，如以注射、口服、喷鼻、灌胃、直肠、阴道等各种方式给与受试个体。本发明优选灌胃。
此外，本发明设计的茶黄素药物制剂可以方便地呈单位剂量规格并使用药学领域众所周知的任何方法制备。
本发明还保护一种药盒，它包括上述的药物制剂和使用说明书。
为更好的解释本发明，下面进一步通过具体实施例详细描述本发明的具体实验过程。
实施例
实验动物及材料：
1、实验动物：小鼠；
来源、种系、品系：SPF(specific pathogen-free,无特定病原体)级C57BL/6J小鼠订购于北京维通利华实验动物技术有限公司(Beijing Vital River Laboratory AnimalTechnology Co.,Ltd.)，中国北京。
育龄：雌性小鼠6周龄，体重16～18g；雄性小鼠10周龄，体重20～24g。
2、实验材料：
生理盐水：四川科伦药业股份有限公司，中国成都；
CTX：C0768-1G,Sigma-Aldrich,USA；
Elisa试剂盒：Cayman Chemical Company,Ann Arbor,USA；
福尔马林：谷歌生物科技有限公司，中国武汉；
光学显微镜型号：Olympus,Japan；
3、实验方法：
步骤一：制备化疗性卵巢损伤小鼠模型；
避光条件下，用生理盐水配置浓度为10mg/mL的CTX溶液，充分混匀溶解；称取小鼠体重，根据给药量为120mg CTX每千克的量计算每只小鼠注射量；
左手固定小鼠，右手吸取相应量CTX溶液腹腔注射入小鼠体内，并编号为受试A1组和受试A2组，该受试A1组对应附图中CTX+NS组，该受试A2组对应附图中CTX+TFs组；空白对照组的小鼠给予相应体积的生理盐水，其余过程与上述相同，并编号为对照B组，该对照B组对应附图中NC组；
步骤二：药物治疗；
在化疗以前通过灌胃方式给与受试A2组的小鼠所述茶黄素，其中给药量为60mg茶黄素每千克老鼠体重，连续给药14天，在化疗手术后继续给与60mg茶黄素每千克老鼠体重，连续给药14天，空白对照组B组和受试A1组给予相同体积生理盐水；
步骤三：一般状况和安全性：
给药期间每两天检测一次上述受试A1组、受试A2组及对照B组小鼠体重并记录；
干预结束后，动情间期处死小鼠，取重要脏器称重并拍照，计算脏器指数；结果如图1，其中，图1a为各组小鼠体重监测；图1b为小鼠重要脏器照片；图1c为各组小鼠卵巢指数(卵巢质量/体重)；图1d为各组小鼠子宫指数(子宫质量/体重)；结合图1a可知，干预结束后A2组小鼠平均体重高于A1组；结合图1b可知，各组小鼠脏器形态正常，未见囊肿、出血等病损；结合图1c可知，与A1组相比，使用了TFs的A2组小鼠卵巢指数明显升高；结合图1d可知，使用了TFs的A2组小鼠子宫指数较A1组明显升高。
步骤四：卵巢内分泌功能检测；
连续十天用生理盐水蘸取小鼠阴道分泌物进行动情周期检测；
利用Elisa试剂盒检测小鼠血清雌孕激素水平；结果如图2，其中，图2a为各组小鼠动情周期结果；图2b为规律和不规律动情周期鼠百分比；图2c为平均动情周期长度；图2d为血清雌激素水平；图2e为血清孕激素水平；结合图2a为各组小鼠动情周期图；结合图2b可知，B组有90％小鼠的动情周期规律，A1组小鼠动情周期均不规律，A2组70％小鼠规律；结合图2c可知，A1组小鼠动情周期长度较其余各组显著延长；结合图2d可知，A2组小鼠血清雌激素水平较A1有上升的趋势；结合图2e可知，A2组小鼠血清孕激素水平较A1显著上升。
步骤五：生殖功能检测；
上述受试A1组、受试A2组及对照B组中留取5只小鼠进行合笼，合笼期间将每只雌鼠和一只雄鼠单独放一起，10天后将雄鼠取出，随后20天期间观察雌鼠有无怀孕和产仔数；以每30天为一个周期，共进行6个周期的生殖功能检测；结果如图3，其中，图3a为总产仔数-时间图；图3b为每窝产仔数；图3c为平均产仔次数；图3d为子代雌雄比例；结合图3a可知，随着时间的增加，A2组小鼠累计产仔数目显著高于A1组；结合图3b可知，A2组小鼠每窝产仔数较A1组显著升高；结合图3c可知，A2组小鼠的平均产仔次数较A1组增加，但没有显著性差异；结合图3d可知可知，各组小鼠雌雄比例没有差异。
步骤六：卵巢储备功能检测；
小鼠卵巢同福尔马林固定后送连续切片，每隔80μm取一张卵巢切片进行HE染色，光学显微镜下计数各级卵泡；结果如图4，其中，图4a为卵巢HE染色图；图4b为各级卵泡计数结果；图4c为各级卵巢占总卵泡数比例；结合图4a可知，在光学显微镜下，B组小鼠卵巢切片可见到较多的始基卵泡和生长卵泡，A1组小鼠以闭锁卵泡为主，A2组则以始基卵泡和生长卵泡为主；结合图4b可知，与A1组相比，A2组小鼠始基卵泡和生长卵泡数目均显著升高、闭锁卵泡数目降低；结合图4c可知，各组小鼠的各级卵泡比例表现出和4b中卵泡数目相同的趋势。
由上述实施例探究可知，在茶黄素本身具备抗癌效果及应用于人体副作用小的前提下，申请人探究发现茶黄素还具有保护基于化疗导致的卵巢损伤，虽然本发明并未公开其它因素，如年龄、遗传、免疫、医源性、环境、行为学、社会心理等可能造成的卵巢损害情况，但基于化疗导致的卵巢损伤，是实验研究中常见且得到公认的卵巢损伤模型，故其它因素导致的卵巢损伤情况也在本发明要求保护的范围内。
因此，茶黄素及其药物制剂可以在不影响抗癌效果情况下保护卵巢功能，其作为新型药物在修复卵巢损伤和/或对抗延缓卵巢衰老和/或重建卵巢功能方面发挥重要作用。
以上实施例仅为最佳举例，而并非是对发明的实施方式的限定。除上述实施例外，本发明还有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围内。

Claims (9)

1.茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用；其特征在于，所述卵巢功能保护包括修复卵巢损伤和/或对抗延缓卵巢衰老和/或重建卵巢功能。
2.根据权利要求1所述茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，其特征在于：所述卵巢功能保护为修复卵巢损伤。
3.根据权利要求1所述茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，其特征在于：所述卵巢功能保护为对抗延缓卵巢衰老。
4.根据权利要求1所述茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，其特征在于：所述卵巢功能保护为重建卵巢功能。
5.根据权利要求1~4中任意一项所述茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，其特征在于：所述卵巢损伤包括年龄增长带来的卵巢损伤、因遗传或免疫功能缺陷或环境造成的卵巢损伤、医源性卵巢损伤或病理性卵巢损伤中的任意一种。
6.根据权利要求5所述茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，其特征在于：所述医源性卵巢损伤包括化疗引起的卵巢功能受损，且所述化疗包括药物化疗。
7.根据权利要求6所述茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，其特征在于：具体包括对受试哺乳动物体给予所述茶黄素，给药量为：受试哺乳动物体每日每千克给予40~80mg 茶黄素，且连续给药12~16天，对所述受试哺乳动物体构建化疗性卵巢损伤模型后继续连续给药12~16天；
所述受试哺乳动物体的化疗性卵巢损伤模型为通过对所述受试哺乳动物体给予化疗药物建立得到。
8.根据权利要求1或2或3或4或6或7所述茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，其特征在于：所述茶黄素为从红茶中提取的包括四种单体的混合物。
9.根据权利要求8所述茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用，其特征在于：所述茶黄素可通过以茶黄素为原料或原料之一制成冲剂、粉剂、膏剂、丸剂、口服液、注射液或胶囊中任意一种。
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