CN103181898B - 一种奥沙利铂脂质体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥沙利铂脂质体及其应用。所述奥沙利铂脂质体，其制备原料包括奥沙利铂、磷脂、胆固酸和泊洛沙姆F68，磷脂与胆固醇的质量比为3～8：1，奥沙利铂与磷脂的质量比为1：30～60，泊洛沙姆F68与磷脂的质量比为1：5～15。本发明所获得的奥沙利铂脂质体粒径小、包封率高，并且原料价廉，工艺较简单，适宜工业化大生产。<!--1-->
Description
（一）技术领域
本发明涉及药物脂质体领域，尤其涉及一种奥沙利铂脂质体及其应用。
（二）背景技术
奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物。2004年FDA批准注射用奥沙利铂与5-氟脲嘧啶和亚叶酸联合用于进展期结肠直肠癌的一线治疗。现已上市的奥沙利铂制剂有水针剂和冻干粉针。奥沙利铂对中晚期结肠直肠癌疗效显著，也可治疗胃癌等其他消化道肿瘤。但随着奥沙利铂在临床上的大量应用，其不良反应也被不断发现和报告。神经毒性、胃肠道反应、骨髓抑制是其常见的不良反应。
脂质体是一种生物相容性好的给药系统，作为抗肿瘤药物的输送载体，可提高药物的肿瘤靶向性，降低药物毒性，因此受到人们的关注。将奥沙利铂制成脂质体输送至体内，可将药物更好的输送至肿瘤部位，提高药物的抗肿瘤作用，降低其毒性反应。奥沙利铂制备成脂质体之后，包封率不高且容易发生渗漏。既要保持脂质体较高的包封率，又不能因此降低脂质体中的药物浓度，这是制备奥沙利铂脂质体的一个主要难点。中国专利200710025130.0中陈祥峰等采用过滤柱分离精制，提高包封率，但该法较难用于工业化大生产。
因此，本领域迫切需要提供一种价廉、工艺简单、适宜工业化大生产的制备奥沙利铂脂质体的方法，并要求所获得的脂质体粒径小、包封率高。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种奥沙利铂脂质体，以提高奥沙利铂脂质体的包封率，减小粒径，工艺简单，适宜于工业化大生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥沙利铂脂质体，其制备原料包括奥沙利铂、磷脂、胆固醇和泊洛沙姆F68。
本发明所述的奥沙利铂脂质体可以通过本领域的常规方法进行制备，本发明具体推荐通过反相蒸发-高压均质法进行制备。
本发明的原料组分中，所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任选一种或几种的混合。
本发明各原料组分中，磷脂与胆固醇的质量比为3～8：1，优选为6：1。奥沙利铂与磷脂的质量比为1：30～60，优选为1：50。泊洛沙姆F68与磷脂的质量比为1：5～15，优选为1：10。
具体的，所述奥沙利铂脂质体的制备包括如下步骤：
取磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中，然后加入奥沙利铂的水溶液，搅拌，超声，旋转蒸发除去有机溶剂，待凝胶塌陷后，加入含泊洛沙姆F68的水溶液，继续蒸发，高压均质，用水定容，用切向流膜包进行超滤，用水作为置换液体，重复超滤，调整混悬液体积即得奥沙利铂脂质体。
有机溶剂可为氯仿、二氯甲烷、乙醚，优选为二氯甲烷。二氯甲烷与奥沙利铂水溶液的体积比为2～4：1，优选为3：1。所述的高压均质条件为：压力200～800bar，时间2～8min；优选的高压均质条件为：压力300bar，时间4min。超滤膜包分子量为3K～50K，优选为10K。
本发明优选所述奥沙利铂脂质体按照如下步骤制备：
原料配比为：优选比例为卵磷脂与胆固醇的质量比为6：1，奥沙利铂与磷脂的质量比为1：50，泊洛沙姆F68与磷脂的质量比为1：10;取卵磷脂、胆固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奥沙利铂的水溶液，二氯甲烷与水溶液的体积比为3：1。搅拌，超声，旋转蒸发除去有机溶剂，待凝胶塌陷后，加入含泊洛沙姆F68的水溶液，继续蒸发，于300bar条件下高压均质4min，用水定容，用切向流膜包进行超滤，用水作为置换液体，重复超滤，调整混悬液体积即得奥沙利铂脂质体。
本发明制得的奥沙利铂脂质体可应用于制备治疗消化道肿瘤药物中的应用，例如以注射制剂的形式用于治疗消化道肿瘤。
与现有技术相比，本发明所获得的奥沙利铂脂质体粒径小、包封率高，并且原料价廉，工艺较简单，适宜工业化大生产。
（四）附图说明
图1为实施例1所得奥沙利铂脂质体的粒径分布图。
图2为实施例1所得奥沙利铂脂质体的透射电镜图
（五）具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1奥沙利铂脂质体
取卵磷脂4g，胆固醇667mg溶于二氯甲烷60mL中，加入20mL含80mg奥沙利铂的水溶液，搅拌30min，超声20min，40℃旋转蒸发除去有机溶剂，待凝胶塌陷后，按组分加入含F68400mg的水溶液50mL，继续蒸发30min，高压均质300bar，4min，用水定容至100mL，然后采用切向流超滤法分离游离奥沙利铂，用分子截留量为10K的切向流膜包进行超滤，用水作为置换液体，重复超滤3次，用超滤离心管法测其包封率和高效液相色谱法测定最后药物浓度，包封率为96.56%，粒径为（65±12）nm。加水调整脂质体混悬液中药物浓度至500μg·mL-1即得。其粒径分布图见附图1，透射电镜图见图2。
Claims (5)
1.一种奥沙利铂脂质体，其特征在于所述奥沙利铂脂质体的制备原料包括奥沙利铂、磷脂、胆固醇和泊洛沙姆F68；所述奥沙利铂脂质体的制备包括如下步骤：
取磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中，然后滴入奥沙利铂的水溶液，搅拌，超声，旋转蒸发除去有机溶剂，待凝胶塌陷后，加入含泊洛沙姆F68的水溶液，继续蒸发，高压均质，用水定容，用切向流膜包进行超滤，用水作为置换液体，重复超滤，调整混悬液体积即得；其中磷脂与胆固醇的质量比为6：1，奥沙利铂与磷脂的质量比为1：50，泊洛沙姆F68与磷脂的质量比为1：10；有机溶剂与奥沙利铂水溶液的体积比为3：1。
2.如权利要求1所述的奥沙利铂脂质体，其特征在于：所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任选一种或几种的混合。
3.如权利要求1所述的奥沙利铂脂质体，其特征在于：所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或乙醚。
4.如权利要求1所述的奥沙利铂脂质体，其特征在于所述的高压均质条件为：压力200～800bar，时间2～8min。
5.如权利要求2所述的奥沙利铂脂质体，其特征在于所述奥沙利铂脂质体按照如下步骤制备：
取卵磷脂、胆固醇溶于二氯甲烷中，然后滴入奥沙利铂的水溶液，搅拌，超声，旋转蒸发除去有机溶剂，待凝胶塌陷后，加入含泊洛沙姆F68的水溶液，继续蒸发，于300bar条件下高压均质4min，用水定容，用切向流膜包进行超滤，用水作为置换液体，重复超滤3次，调整混悬液体积即得奥沙利铂脂质体。
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