EA012599B1 - Способы и композиции для введения агонистов trpv1 - Google Patents

Способы и композиции для введения агонистов trpv1 Download PDF

Info

Publication number
EA012599B1
EA012599B1 EA200501592A EA200501592A EA012599B1 EA 012599 B1 EA012599 B1 EA 012599B1 EA 200501592 A EA200501592 A EA 200501592A EA 200501592 A EA200501592 A EA 200501592A EA 012599 B1 EA012599 B1 EA 012599B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
agonist
capsaicin
skin
tkru1
Prior art date
Application number
EA200501592A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501592A1 (ru
Inventor
Навид Мухаммад
Джин Джэмисон
Кит Блэй
Санджей Чанда
Original Assignee
Ньюроджескс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ньюроджескс, Инк. filed Critical Ньюроджескс, Инк.
Publication of EA200501592A1 publication Critical patent/EA200501592A1/ru
Publication of EA012599B1 publication Critical patent/EA012599B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Предоставлены композиции, включающие агонист TRPV1, такой как капсаицин, и растворяющую систему. Местное нанесение композиции приводит к быстрой доставке агониста в дерму и эпидермис. Также изобретение обеспечивает способ применения композиций для снижения функции ноцицептивных нервных волокон у субъектов и для лечения капсаицин-чувствительного состояния.

Description

Эта заявка претендует на все преимущества предварительных заявок США под номерами 60/462457 и 60/462040 (обе поданы 10 апреля 2003) и 60/499062 (подана 29 августа 2003). Содержание этих заявок включено сюда путем отсылки во всей своей полноте для всех целей.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы уменьшения плотности сенсорных нервных волокон в тканях и улучшения капсаицин-чувствительных состояний и находит применение в области медицины.
Уровень техники
Канал с транзиторным рецепторным потенциалом (ТгапДсп) Кесер!ог Ро!еиба1, ТКР) 1 типа (ТКРУ1), связывающийся с ванилоидами, представляет собой капсаицин-чувствительный лигандзависимый катионный канал, избирательно экспрессируемый на малых немиелинизированных периферических нервных волокнах (кожные ноцицепторы). См. Са!етша аиб 6.11618, 2001, Тбе ναηίΐΐοίά тееер1от: а то1еси1аг да1еъау 1о !бе раш ра!бгау, Аиии Кеу №иго8сГ 24:487-517 и Мои1е11 е! а1., 2002, А шбПеб иошеис1а1иге Гог !бе кирегГашйу о! ТКР сабои сйаппеК Мо1. Се11. 9:229-31. Когда ТКРУ1 активируется агонистами, такими как капсаицин, и другими факторами, такими как нагревание и ацидоз, кальций входит в клетку и инициируются болевые сигналы. В результате болезни или повреждения кожные ноцицепторы становятся устойчиво гиперактивными, спонтанно передающими избыточные болевые сигналы в спинной мозг в отсутствие болевых стимулов, что приводит к различным типам хронической боли. Когда ТКРУ1 постоянно активируется посредством продолжительного воздействия агониста (например, капсаицина), избыточный кальций входит в нервное волокно, инициируя процесс, который приводит к долгосрочному, но еще обратимому повреждению функции ноцицептора. Полагают, что это механизм, с помощью которого применение капсаицина обеспечивает снятие боли.
Капсаицин также может быть эффективен для улучшения состояния или заболеваний, отличных от боли. Например, капсаицин действует как противовоспалительное средство, отвлекающее средство, средство, уменьшающее жжение и зуд, и противопсориазное средство (в качестве обзора см. 5>ха11а81 аиб В1ишЬетд, 1999, Уаш11о1б (Саркаюш) Кесер!огк аиб Месбашкшк, Рбагш Кеук, 51:159-211). Кроме того, показано, что капсаицин вызывает апоптоз и/или ингибирует пролиферацию злокачественных раковых клеток (в качестве обзора см. §итб, 2002, Моге Тбаи 8рюе: Саркаюш ш Но! СбШ Рерретк Макек Тишог Себк Сошшб 8шс1бе, 1 №11 Саисег 1ик!, 94:1263-65) и уменьшает синоназальные полипы (Ваибош е! а1., 2000, Саркаюш к1дшДсаи!1у тебисек кшоиака1 ро1урк, Ас!а О!о1агуидо1 120:307-11).
Кремы с низкой концентрацией капсаицина использовались в течение многих лет для лечения болезненных невропатий и скелетно-мышечной боли, но их использование было ограничено из-за того, что они были болезненными и неудобными в употреблении, обычно требующими многократного применения в течение дня для довольно скромного ослабления боли. Недавно был разработан пластырь с высокой концентрацией капсаицина (ΝΟΧ-4010; ЫеитодекХ, 1ис.), который, как полагают, обеспечивает эффективное и продолжительное освобождение от боли.
Настоящее изобретение обеспечивает дополнительные способы и композиции для введения капсаицина и других агонистов ТКРУ1.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение имеет отношение к способам, композициям и устройствам для введения агонистов ТКРУ1, таких как капсаицин, лицам, нуждающимся в лечении.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в выбранном участке тела субъекта путем контактирования этого участка с композицией, которая включает агонист ТКРУ1 и растворяющую систему с одним или более усилителей проницаемости, где указанная композиция доставляет в кожу по меньшей мере около 3 нмоль агониста, как было измерено с помощью способа анализа абсорбции кожей мыши. В одном из воплощений изобретения композиция представляет собой композицию с немедленным высвобождением. В другом воплощении изобретения контактирование происходит в неокклюзионных условиях. В еще одном воплощении контактироване осуществляется в неадгезивных условиях. В одном из воплощений изобретения по меньшей мере около 5 мкл композиции доставляют на каждый см2 участка в течение приблизительно 15 мин. В одном из воплощений изобретения 15-минутное нанесение композиции на кожу млекопитающего приводит к уменьшению плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон по меньшей мере приблизительно на 20%. В другом воплощении изобретения плотность функциональных ноцицептивных нервных волокон уменьшается по меньшей мере приблизительно на 50%. Еще в одном воплощении изобретения млекопитающее является мышью. В другом воплощении изобретения млекопитающим является человек.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта с помощью введения композиции, которая включает агонист ТКРУ1 и по меньшей мере один усилитель проницаемости, где указанная композиция доставляет в кожу по меньшей мере около 3 нмоль агониста при измерении способом анализа абсорбции кожей мыши. В одном из воплощений изобретения композиция представляет собой композицию с немедленным высвобождением. В другом воплощении введение является неокклюзивным и/или неадгезивным. В одном из воплощений изо
- 1 012599 бретения капсаицин-чувствительное состояние представляет собой невропатическую боль, боль, вызываемую смешанными ноцицептивными и невропатическими этиологиями, воспалительную гипералгезию, вульводинию, интерстициальный цистит, гиперактивный мочевой пузырь, гиперплазию простаты, ринит, гиперчувствительность прямой кишки, синдром обожженного рта, ротовой мукозит, герпес, гипертрофию простаты, дерматит, прурит, зуд кожи, шум в ушах, псориаз, бородавки, рак кожи, головные боли или морщины.
В родственном аспекте изобретение предоставляет способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта путем введения композиции, которая включает агонист ТКРУ1 и по меньшей мере два усилителя проницаемости, где указанная композиция доставляет в кожу по меньшей мере около 3 нмоль агониста при измерении способом анализа абсорбции кожей мыши.
В различных воплощениях изобретения композиция доставляет в кожу по меньшей мере около 6 нмоль агониста, по меньшей мере около 16 нмоль агониста, по меньшей мере около 32 нмоль агониста, по меньшей мере около 49 нмоль агониста или по меньшей мере около 65 нмоль агониста, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши.
В одном из воплощений изобретения композиция обладает эффектом накопления, который меньше чем приблизительно 0,25, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши. В некоторых воплощениях изобретения эффект накопления меньше чем приблизительно 0,1, меньше чем приблизительно 0,02 или меньше чем приблизительно 0,001.
В одном из воплощений изобретения композиция включает агонист ТКРУ1 и растворяющую систему, в которой усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 20% (об./об.) растворяющей системы. В другом воплощении изобретения усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 50% (об./об.) растворяющей системы, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или, по существу, всю растворяющую систему. В одном из воплощений изобретения композиция включает агонист ТКРУ1 (например, ваниллоид, такой как капсаицин) в концентрации от 0,05% (мас./об.) до 60% (мас./об.).
В одном из воплощений изобретения растворяющая система включает усилитель проницаемости, выбранный из простого эфира, сложного эфира, спирта, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты, жирного спирта, полиола, терпена или амина. В одном из воплощений изобретения растворяющая система включает усилитель проницаемости, выбранный из 1-ментона, диметилизосорбида, каприлового спирта, лаурилового спирта, олеилового спирта, этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, триэтиленгликоля, бутиленгликоля, валериановой кислоты, пеларгоновой кислоты, капроновой кислоты, каприловой кислоты, лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, изовалериановой кислоты, изопропилбутирата, изопропилгексаноата, бутилацетата, метилацетата, метилвалерата, этилолеата, полоксамера, бпиперитона, метилноненовой кислоты, метилноненилового спирта и б-пулегона.
Изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество агониста ТКРУ1 и один или несколько усилителей проницаемости, и, при необходимости, один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов, где указанная композиция доставляет в кожу по меньшей мере около 3 нмоль агониста, как было измерено с помощью способа анализа абсорбции кожей мыши. В одном из воплощений изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, пригодной для введения субъекту. В одном из воплощений изобретения концентрация капсаицина больше чем 0,05% и меньше чем 20%.
В одном из воплощений изобретения композиция включает агонист ТКРУ1 и, при необходимости, один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов в растворяющей системе, включающей один или несколько усилителей проницаемости, где указанные один или несколько усилителей проницаемости, взятые вместе, составляют по меньшей мере около 50% (об./об.) и до 100% от всей растворяющей системы. В одном из воплощений изобретения композиция включает другой терапевтически активный агент, такой как локальный анестетик.
В другом аспекте изобретение обеспечивает систему лечения капсаицин-чувствительного состояния, включающую композицию агониста ТКРУ1 или микроэмульсию и неокклюзивное, неадгезивное аппликаторное устройство для нанесения композиции на поверхность кожи или слизистой. Альтернативно, композицию помещают в контейнер, отделенный от устройства. В соответствующем воплощении предоставляется набор, включающий композицию или систему и очищающую композицию для удаления агониста.
В другом аспекте изобретение обеспечивает микроэмульсию, включающую агонист ТКРУ1, такой как капсаицин, а также способы лечения с использованием микроэмульсии.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ ранжирования двух или более композиций в соответствии с их полезностью для терапевтической доставки агониста ТКРУ1 субъекту путем определения для каждой композиции эффекта накопления раствора, состоящего из композиции и агониста ТКРУ1 или отличающегося агониста ТКРУ1, сравнения значений, полученных для каждой композиции, и ранжирования композиций в соответствии с этими значениями, где композиция с более низким значением оценивается как более подходящая для терапевтической доставки агониста ТКРУ1.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ увеличения количества наносимой местно мо
- 2 012599 лекулы, которая проникает в эпидермальный и дермальный слои, путем местного нанесения молекулы в композиции, включающей метилнонениловый спирт или метиноненовую кислоту. В другом родственном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую капсаицин и метилнонениловый спирт или метилноненовую кислоту.
В другом воплощении изобретение обеспечивает способ доставки агониста ТКРУ1 в эпидермис и дерму, расположенные под 1 см2 площади поверхности кожи или слизистой оболочки, путем контактирования площади с композицией, включающей агонист ТКРУ1, и по меньшей мере один усилитель проницаемости, где через 15 или 30 мин после контакта по меньшей мере около 3 нмоль агониста ТВРУ1 задерживается в эпидермисе или дерме. В некоторых воплощениях изобретения плотность функциональных ноцицептивных нервных волокон в эпидермисе и дерме уменьшается по меньшей мере приблизительно на 20% при измерении после стадии контактирования.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 демонстрирует уменьшение плотности нервных волокон кожи («голая» мышь) после введения агониста ТЯРУ1.
Фиг. 2 демонстрирует уменьшение плотности нервных волокон в вульве (крыса) после введения агонистов ТЯРУ1. Тгап8си1о1® представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (ΌΟΜΕ).
Фиг. 3 демонстрирует болевое поведение после нанесения агониста ТЯРУ1 на вульву (крыса).
Фиг. 4 демонстрирует болевое поведение после нанесения агониста ТКРУ1 на кожу (тыльная часть лапы крысы).
Осуществление изобретения
1. Введение.
Настоящие изобретения отчасти имеют отношение к открытию того, что введение агониста ТКРУ1 в условиях, в которых значительное количество агониста быстро и эффективно доставляется и остается в коже, обеспечивает поразительные преимущества. В частности, такая доставка приводит к значительному снижению плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон кожи и слизистых на обрабатываемой поверхности после краткого контакта с агонистом (см. ниже примеры 1, 2 и 3). Более того, полагают, что дискомфорт, который обычно возникает после контакта с агонистом ТКРУ1, таким как капсаицин, уменьшается, если агонист быстро и эффективно проникает и остается в коже или слизистых (см. ниже примеры 4 и 5).
В родственном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта с помощью введения композиции, включающей капсаицин или другой агонист ТКРУ1, в условиях, в которых значительное количество агониста быстро и эффективно доставляется и остается в коже или слизистых.
В одном из аспектов настоящего изобретения композицию, включающую агонист ТКРУ1, включающую, при необходимости, дополнительный терапевтически активный агент (агенты), включающую растворяющую систему, в состав которой входит по меньшей мере один усилитель проницаемости, и включающую, при необходимости, другие компоненты, как описано ниже, приводят в контакт с намеченным участком тела субъекта, (например, кожей или слизистыми). Для большей ясности композицию иногда обозначают как «вводимую композицию». В некоторых воплощениях растворяющая система характеризуется тем, что один или несколько усилителей проницаемости составляют в ней большую долю.
2. Определения и условные обозначения.
Чтобы облегчить читателю понимание изобретения, приведены следующие определения. Если специально не оговорено, подразумевается, что все используемые здесь термины, относящиеся к области техники, обозначения и другие научные или медицинские термины или терминология имеют общепринятое для специалистов в области химии и медицины толкование. Иногда для большей ясности и/или для быстрого ознакомления термины с общепринятыми значениями разъясняются дополнительно, и включение сюда таких разъяснений не следует воспринимать как попытку продемонстрировать существенное отличие используемого термина от его обычного употребляемого смысла в этой области техники.
Термин «терапевтически эффективное количество» или «терапевтически эффективная доза» относится к количеству или дозе средства, необходимым для получения клинически желательных результатов, таким как биологический или химический ответ (например, уменьшение плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон кожи и слизистых у субъекта, нуждающегося в таком уменьшении), облегчение или улучшение одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, уменьшение степени выраженности заболевания или стабилизированное состояние заболевания.
Термин «лечение» состояния или пациента относится к предприниманию шагов для получения полезных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Для достижения целей настоящего изобретения полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются только ими, облегчение или улучшение одного или нескольких симптомов, характеризующие уменьшение степени выраженности заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение, временное облегчение или стабилизацию состояния болезни и другие полезные результаты, описанные ниже.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли с кислотой или основанием, которая
- 3 012599 является токсикологически безопасной для введения субъекту, и которая без каких-либо ограничений включает фосфат, сульфат, лактат, напсилат, мезилат, гидрохлорид, натриевую, калиевую, пметилглюкаминовую и трометаминовую соли.
Термины «локальное введение», «местное введение», «местно» и их грамматические эквиваленты относятся к введению биологически активного соединения на предварительно выбранный или определенный участок тела, такой как определенный или ограниченный участок поверхности кожи, слизистой мембраны, определенного органа, определенного отростка или участка (например, ступни). Термины «локальное» или «местное введение», используемые в этом тексте, не включают введение с помощью подкожной инъекции.
Термины «совершенно растворимый», или «полностью растворенный», или «полностью в растворе» относятся к визуально прозрачному гомогенному раствору, в котором практически полностью отсутствуют суспендированные или нерастворенные частицы терапевтически активных агентов. Количественное определение прозрачности раствора можно произвести с помощью турбидиметрических измерений, например уменьшения прозрачности жидкости, вызванного присутствием нерастворенного вещества (см. Ьа^1ег, 1995, ТнгЫбипеПу апб №рйе1оте1ту Епсус1ореб1а о! Лпа1убеа1 8с1епсе, еб. Р. \Уог5Го1б. Лсабеш1с Рге§8 Ыб., иК). Можно использовать такие приборы, как турбидиметр Мобе1 2100ΑΝ или 2100Ν (Насй Со., Еоуе1апб, СО). Обычно мутность композиции, включающей терапевтически активный агент, меньше чем приблизительно 10 ΝΤυ (нефелометрическая единица мутности), более часто эта величина меньше приблизительно 5 ΝΤυ или меньше приблизительно 3 ΝΤυ.
Термин «роговой слой» относится к внешнему слою кожи, который является основным барьерным слоем. Роговой слой создает скорость-лимитирующий барьер для диффузии активного агента через кожу.
Термин «усилитель проницаемости» относится к агентам, которые повышают скорость транспорта активного агента через кожу в подкожный слой и которые применяют для доставки активных агентов таким организмам, как млекопитающие.
Термины «индивидуум» или «субъект» относятся к позвоночному животному, предпочтительно млекопитающему и часто человеку. Млекопитающие включают, но не ограничиваются только ими, людей, отличных от человека приматов, экспериментальных модельных животных (например, мышей и крыс), важных для сельского хозяйства животных и домашних животных.
Употребляемый в этом тексте термин «произведенная или рецептированная по стандартам ОМР», относящийся к фармацевтической композиции, означает композицию, произведенную в полном соответствии со всеми правилами качественной производственной практики (ОМР) Управления по продуктам питания и лекарственным средствам США (υ.δ. Еооб апб Эгид АбтшМгабоп).
Термин «функциональность нервного волокна (ΝΕΕ)» является критерием функциональной или структурной инактивации ноцицептивных (экспрессирующих ТКРУ1) сенсорных нервных волокон. Изменение ΝΕΕ можно выразить как изменение плотности функциональных нервных волокон, определенной с помощью иммуноокрашивания или морфологии, как описано ниже. Альтернативно, изменение ΝΕΕ можно выразить как изменение чувствительности нервного волокна (например, к изменениям температуры).
Употребляемые в этом тексте термины «доставлять», «доставка» и грамматические эквиваленты (например, «доставка агониста в эпидермис и дерму») относятся к выполнению действия, результатом которого является перенос агента (например, агониста ТЕРУ1) в ткань-мишень (например, эпидермис и дерму). Например, капсаицин можно доставить в дерму, нанося капсаицинсодержащую композицию настоящего изобретения на ненарушенную поверхность кожи, покрывающей дерму.
Употребляемый в этом тексте термин «задерживаемый» (например, как «агонист, задерживаемый в коже») относится к количеству средства, обнаруживаемого в определенной ткани (например, эпидермисе и дерме) в определенный момент времени (например, через 15 мин после нанесения агонистсодержащей композиции).
Для описания, приведенного ниже, используют следующие условные обозначения и сокращения: если специально не указано, температура выражена в градусах стоградусной шкалы, и все измерения проводят при 1 атм и температуре от 23 до 32°С. Сокращения, применяемые в этом раскрытии изобретения, включают «мкл» (микролитр); «мл» (миллилитр); «нмоль» (наномоль), «РЕ» (усилитель проницаемости), «ТАА» (терапевтически активный агент); масса/объем (мас./об.), объем/объем (об./об.). Ссылки на определенное время после введения композиции, включающей агонист ТЕРУ1 (например, «15 мин»), относятся к времени, которое прошло после первого начального контакта, композиции с субъектом (например, времени нанесения). Если специально не указано или не очевидно из контекста, измерения могут проводиться 15 или 30 мин после введения композиции, и полученные значения нормируют на введение на 1 см площади.
3. Агонисты ТЕРУ1.
Агонисты ТКРУ1, полезные в настоящем изобретении, включают капсаицин, аналоги и производные капсаицина и другие низкомолекулярные соединения (например, с мол. массой < 1000), которые являются агонистами ТКРУ1. Капсаицин можно рассматривать как прототипичный агонист ТКРУ1. Кап- 4 012599 саицин (также называемый 8-метил-М-ванилил-транс-6-ноненамид; (6Е)-Ы-[(4-гидрокси-3-метоксифенил)метил]-8-метилнон-6-енамид; Ы-[(4-гидрокси-3-метоксифенил)метил]-8-метил-(6Е)-6-ноненамид;
Ы-(3-метокси-4-гидроксибензил)-8-метилнон-транс-6-енамид; (Е)-Ы-[(4-гидрокси-3-метоксифенил)метил]-8-метил-6-ноненамид) имеет следующую химическую структуру:
0
Н' ЧСН, 0¾ 0¾ СН, —С -ΝΗ СНг
ОН
Кроме капсаицина можно вводить множество аналогов и производных капсаицина и другие агонисты ТКРУ1. Ваниллоиды, такие как капсаициноиды, являются примерами полезных агонистов ТКРУ1. Примеры ваниллоидов, полезных в настоящем изобретении, включают Ν-ванилил-алкандиенамиды, Νванилил-алкандиенилы, Ν-ванилил-цис-мононенасыщенные алкенамиды, капсаицин, дигидрокапсаицин, норгидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин и гомодигидрокапсаицин.
В другом воплощении изобретения агонист ТКРУ1 является веществом, не обладающим ванилильной функциональной группой, таким как пиперин или диальдегид сесквитерпена (например, варбурганаль, полигодиаль или изовеллераль). В другом воплощении изобретения агонист ТКРУ1 является трипренилфенолом, таким как скутигераль. Другие агонисты ТКРУ1 описаны в американских патентах под номерами 4599342; 5962532; 5762963; 5221692; 4313958; 4532139; 4544668; 4564633; 4544669; 4493848; 4532139 и в РСТ-публикации \УО 00/50387. Другие полезные агонисты ТВРУ1 включают фармакологически активные гингеролы, пиперины, шогаолы и, в особенности, гваякол, евгенол, цингерон, цивамид, нонивамид, нуванил, олванил, ΝΕ-19550, ΝΕ-21510 и ΝΕ-28345 (см. Эгау с1 а1.,1990, Еиг. 1. Рйагтасо1 181:289-93 и Вгапб с1 а1., 1990, Лдеи18 Лейоик 31:329-40), резинифератоксин, аналоги резинифератоксина и производные резинифератоксина (например, тиниатоксин). Можно использовать любые активные геометрические изомеры или стереоизомеры упомянутых выше агонистов.
Другие агонисты ТКРУ1 представляют собой ваниллоиды, которые имеют участки связывания с рецептором ТКРУ1, такие как монофенольный монозамещенный бензиламин, амидированный с помощью алифатического циклизованного, обычного или разветвленного заместителя. Еще одни полезные агонисты ТКРУ1 для практического использования изобретения можно легко идентифицировать, используя стандартную методологию, описанную в американской патентной публикации И8 20030104085. Полезные способы анализа идентификации агонистов ТКРУ1 включают, но не ограничиваются только ими, анализ связывания с рецептором, функциональную оценку стимуляции входа кальция или мембранного потенциала в клетках, экспрессирующих рецептор ТВРУ1, анализ способности индуцировать клеточную смерть в таких клетках (например, селективное удаление нейронов С-волокон) и другие способы анализа, известные в этой области техники.
Также можно использовать смеси агонистов и фармацевтически приемлемых солей любых вышеперечисленных соединений. См. публикацию 8ха11а51 апб В1итЬегд, 1999, Рйагтасо1од1са1 Ве\зе\\ъ 51:159-211, И.8. Ра1. №. 5879696 и ссылки в ней.
4. Быстрая доставка агонистов ТВРУ1 в высоком количестве.
Настоящее изобретение частично имеет отношение к открытию того, что введение агониста ТКРУ1 в условиях, в которых значительное количество агониста быстро и эффективно доставляется и преимущественно остается в коже, обеспечивает поразительные преимущества.
В одном из аспектов изобретение обеспечивает способ для лечения капсаицин-чувствительного состояния с помощью введения композиции, которая включает агонист ТКРУ1 и один или несколько усилителей проницаемости. В воплощении изобретения композиция осуществляет доставку в кожу по меньшей мере около 3 нмоль агониста, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши. Анализ абсорбции кожей мыши кожи детально описан ниже. Как обсуждено ниже, при анализе абсорбции кожей мыши доставка определенного молярного количества агониста в кожу мыши относится к количеству средства, доставленного на 1 см2 (как было пронормировано для данных для 0,8 см2 поверхности кожи, использованной в анализе) в течение 15 мин в условиях измерения.
В родственном аспекте изобретение обеспечивает способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в выбранном типе ткани субъекта с помощью контактирования ткани с композицией, которая включает агонист ТКРУ1 и один или несколько усилителей проницаемости. В воплощении изобретения композиция осуществляет доставку в кожу по меньшей мере около 3 нмоль агониста, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши.
В родственном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую агонист ТКРУ1 и один или несколько усилителей проницаемости, где композиция осуществляет доставку в кожу по меньшей мере около 3 нмоль агониста, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши.
В одном из воплощений изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой капсаицин и количество доставленного агониста составляет по меньшей мере около 3 нмоль, по меньшей мере около 6 нмоль, по
- 5 012599 меньшей мере около 9 нмоль, по меньшей мере около 16 нмоль, по меньшей мере около 32 нмоль, по меньшей мере около 49 нмоль или по меньшей мере около 65 нмоль, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши. В воплощении изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой капсаицин, и количество доставленного агониста находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 290 нмоль, например в области с нижним пределом в 3, 6, 9, 16, 32 или 49 нмоль и независимо выбранным верхним пределом в 6, 9, 16, 32, 49, 65, 75, 90, 120, 200 и 290 нмоль, где верхний предел выше, чем нижний предел.
В родственном аспекте изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой агонист, отличный от капсаицина, и количество доставленного агониста, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши, составляет по меньшей мере около 3 нмоль, по меньшей мере около 6 нмоль, по меньшей мере около 9 нмоль, по меньшей мере около 16 нмоль, по меньшей мере около 32 нмоль, по меньшей мере около 49 нмоль или по меньшей мере около 65 нмоль, или находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 290 нмоль, например в области с нижним пределом в 3, 6, 9, 16, 32 или 49 нмоль и независимо выбранным верхним пределом в 6, 9, 16, 32, 49, 65, 75, 90, 120, 200 и 290 нмоль, где верхний предел выше, чем нижний предел.
В родственном аспекте изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой агонист, отличный от капсаицина, и количество доставленного агониста, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши, эквивалентно по меньшей мере приблизительно 3 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 6 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 9 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 16 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 32 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 49 нмоль капсаицина или по меньшей мере приблизительно 65 нмоль капсаицина, или эквивалентно диапазону от приблизительно 3 до приблизительно 290 нмоль капсаицина, например в области с нижним пределом в 3, 6, 9, 16, 32 или 49 нмоль капсаицина и независимо выбранным верхним пределом в 6, 9, 16, 32, 49, 65, 75, 90, 120, 200 и 290 нмоль капсаицина, где верхний предел выше, чем нижний предел.
Молярное количество агониста ТКРУ1, которое эквивалентно в том смысле, как термин используется в этом контексте, молярному количеству (например, 3 нмоль) капсаицина, можно определить, используя стандартную методологию. Так как активность и эффективность агонистов ТКРУ1 могут различаться, в некоторых случаях после определения оптимальной доставляемой дозы капсаицина полезно подобрать концентрацию или дозировку агониста ТКРУ1, не являющегося капсаицином. Количество молей некапсаицинового агониста ТКРУ1, которое будет давать тот же самый уровень выраженности биологического эффекта (например, сниженную функцию ноцицептивного нервного волокна), который производится 1 моль капсаицина, обозначают как один капсаициновый эквивалент («СЕ»). Понятие СЕ является аналогом «морфиновых эквивалентов», используемых для прогнозирования уровней эквивалентной аналгезирующей дозы различных опиоидных анальгетиков (см., например, Ка1ко, 1986, СогИгоуетку ίη 1Пс шападешеШ о! сйтошс сапсег раш: Шегареийс сс.|щуа1сп15 οί ΙΜ аий РО шотрЫие 1 Раш 8ушр1ош Маиаде. 1:42-5; Ноккш е! а1., 1991, Орю1й адошкРаШадошк! йгидк ίη асиЮ аий сйтошс раш ЫЖеь Ргидк 41:326-44). Значения СЕ устанавливают как из активности, так и эффективности агониста ТКРУ1, которые сравнивали с капсаицином в идентичных условиях анализа. Один из способов определения относительной активности и эффективности агонистов ТКРУ1 состоит в использовании стандартизованного анализа ίη уйго, например основанного на технологии флуориметрического ридера для пластин для визиографии (РЫРК) (8иШуаи е! а1., 1999, МеакитешеШ о! [Са2+] икшд И1е Ииопшейтс 1шадшд Р1а1е Кеайег (РЫРК) МеНойк Мо1 Вю1. 114:125-33). Анализы с помощью РЫРК широко использовались для характеристики и сравнения большого числа агонистов ТКРУ1 (см., например, 8шаг1 е! а1., 2001, СНагасЮпкайои икшд РЫРК о! йишаи уаш11о1й УК1 гесерЮг рйатшасоЮду Еиг 1 Рйатшасо1. 417:51-8; \УШе е! а1., 2002, Ике о! а ДиотексеШ 1шадшд р1а1е геайет-Ьакей са1сшш аккау Ю аккекк рйатшасо1од1са1 йгДегеисек ЬеЦтсеи Не Нишаи аий та! уаш11о1й гесерЮг 1 Ьюшо1 Зстееи. 7:466-475 и ВеНгеий! е! а1., 2004, СНагасЮпхайои о! Не шоике со1й-шеи1йо1 гесерЮг ТКРМ8 аий уаш11о1й гесерЮг !уре-1 УК1 икшд а Пиопше1пс 1шадшд р1а!е геайег (РЫРК) аккау Вг 1 РНагтасо1. 141:737-45). В одном из способов определения значения СЕ для некапсаицинового агониста ТКРУ1 складывают активность и эффективность соединения, считая, что значения, измеряемые для капсаицина в анализе РЫРК, равны 0,5 как для активности, так и для эффективности (что дает суммарное значение, равное 1,0). Затем определяют значения активности и эффективности другого агониста ТКРУ1 и нормируют на значение 0,5, принятое для капсаицина. Суммарное нормированное значение для другого агониста ТКРУ1 сравнивают с 1,0 для капсаицина, чтобы получить приблизительное количество нмолей некапсаицинового агониста ТКРУ1, который, как предполагается, при нанесении будет оказывать такой же эффект, например, на функциональность нервных волокон (ΝΡΡ), что и капсаицин.
В следующем аспекте изобретения композиция осуществляет доставку агониста ТКРУ1 с существенным эффектом накопления. Используемый здесь термин «эффект накопления» относится к задержке агониста в коже при анализе на коже мыши, и представляет собой отношение количество агониста, покинувшего кожу, к количеству, задержавшемуся в коже при анализе абсорбции кожей мыши.
Таким образом, в одном из аспектов изобретение обеспечивает способ лечения капсаицин
- 6 012599 чувствительного состояния путем введения композиции, которая включает агонист ТКРУ1 и один или несколько усилителей проницаемости, в котором композиция осуществляет доставку в кожу 3 нмоль или больше чем 3 нмоль агониста, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши, и в котором значительная доля агониста задерживается в коже.
В родственном аспекте изобретение обеспечивает способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в выбранном типе тканей субъекта путем контактирования ткани с композицией, которая включает агонист ТЯРУ1 и один или несколько усилителей проницаемости, в котором композиция осуществляет доставку в кожу 3 нмоль или больше чем 3 нмоль агониста, как было измерено способом анализа абсорбции кожей мыши, и в котором значительная доля агониста задерживается в коже.
В некоторых воплощениях изобретения, например, отношение количества агониста, который входит в рецепторную камеру при анализе абсорбции кожей мыши, к количеству, задержавшемуся в коже, меньше чем приблизительно 0,25, меньше чем приблизительно 0,2, меньше чем приблизительно 0,15, меньше чем приблизительно 0,1, меньше чем приблизительно 0,04, меньше чем приблизительно 0,02, меньше чем приблизительно 0,01, меньше чем приблизительно 0,004, меньше чем приблизительно 0,002, меньше чем приблизительно 0,0015 или меньше чем приблизительно 0,001. В некоторых воплощениях изобретения отношение количества агониста, который входит в рецепторную камеру при анализе абсорбции кожей мыши, к количеству, задержавшемуся в коже в определенный момент времени, находится между приблизительно 0,0001 и приблизительно 0,25, часто между приблизительно 0,0001 и приблизительно 0,2, иногда между приблизительно 0,0001 и приблизительно 0,1 и иногда между приблизительно 0,0001 и приблизительно 0,04. В некоторых воплощениях изобретения отношение количества агониста, который входит в рецепторную камеру при анализе абсорбции кожей мыши, к количеству, задержавшемуся в коже, находится между приблизительно 0,001 и приблизительно 0,25, часто между приблизительно 0,01 и приблизительно 0,2, иногда между приблизительно 0,1 и приблизительно 0,25.
В одном из воплощений изобретения отношение количества агониста в дерме к количеству в эпидермисе находится в диапазоне от 0,5 до 2, как измерено способом анализа абсорбции кожей мыши. В некоторых воплощениях изобретения отношение находится в диапазоне от 0,75 до 1,5.
В родственном воплощении изобретение обеспечивает способ лечения капсаицин-чувствительного состояния путем введения композиции, которая включает агонист ТКРУ1, в условиях, в которых значительное количество агониста быстро доставляется и преимущественно задерживается в ткани-мишени, такой как кожа, слизистая оболочка и эндотелий, не ограничиваясь только ими. В другом соответствующем воплощении изобретение обеспечивает способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в определенном типе ткани субъекта путем контактирования ткани с композицией, которая включает агонист ТКРУ1 в условиях, в которых значительное количество агониста быстро доставляется и преимущественно задерживается в ткани-мишени. В воплощении изобретения «условия, в которых значительное количество агониста быстро доставляется в ткань-мишень» относятся к введению агониста ТКРУ1 в условиях, которые приводят к доставке по меньшей мере 3 нмоль агониста на см2 площади поверхности нанесения (например, площади поверхности кожи или слизистой оболочки) в пределах 30 мин, более часто в пределах 15 мин и иногда в пределах 5 мин.
В одном из воплощений изобретения «условия, в которых значительное количество агониста быстро доставляется в кожу», определяются как условия, измеренные у субъекта-человека. В одном из аспектов изобретения субъект-человек представляет собой субъекта с нормальным здоровьем. В одном из аспектов изобретения субъект-человек представляет собой субъекта, нуждающегося в лечении капсаицинчувствительного заболевания или состояния. Таким образом, в одном из аспектов изобретение обеспечивает способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в выбранном участке ткани субъекта с помощью местного введения значительного количества агониста в участок в течение менее чем приблизительно 30 мин, при необходимости в течение менее чем приблизительно 15 мин и при необходимости в течение менее чем приблизительно 10 мин. Значительное количество может быть по меньшей мере 3 нмоль, при необходимости по меньшей мере 6 нмоль, по меньшей мере приблизительно 9 нмоль, по меньшей мере приблизительно 16 нмоль, по меньшей мере приблизительно 32 нмоль, по меньшей мере приблизительно 49 нмоль или по меньшей мере приблизительно 65 нмоль, или находится в диапазоне от приблизительно 3 нмоль до приблизительно 290 нмоль, например в диапазоне с нижним пределом от 3, 6, 9, 16, 32 или 49 нмоль и независимо выбранным верхним пределом в 6, 9, 16, 32, 49, 65, 75, 90, 120, 200 и 290 нмоль на см2 поверхности участка (например, кожи, слизистой оболочки и эндотелия, например, мочевого пузыря), где верхний предел выше, чем нижний предел.
В альтернативном воплощении изобретения условия, в которых значительное количество агониста быстро доставляется в кожу, определяются как условия, измеренные в анализе на коже мыши.
В одном из воплощений изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой капсаицин, и количество доставленного агониста составляет по меньшей мере около 3 нмоль, по меньшей мере около 6 нмоль, по меньшей мере около 9 нмоль, по меньшей мере около 16 нмоль, по меньшей мере около 32 нмоль, по меньшей мере около 49 нмоль или по меньшей мере около 65 нмоль. В воплощении изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой капсаицин, и количество доставленного агониста находится в диапазоне от
- 7 012599 около 3 нмоль до приблизительно 290 нмоль, например в диапазоне с нижним пределом в 3, 6, 9, 16, 32 или 49 нмоль и независимо выбранным верхним пределом в 6, 9, 16, 32, 49, 65, 75, 90, 120, 200 и 290 нмоль, где верхний предел выше, чем нижний предел.
В родственном аспекте изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой агонист, отличный от капсаицина, и количество доставленного агониста составляет по меньшей мере около 3 нмоль, по меньшей мере около 6 нмоль, по меньшей мере около 9 нмоль, по меньшей мере около 16 нмоль, по меньшей мере около 32 нмоль, по меньшей мере около 49 нмоль или по меньшей мере около 65 нмоль, или находится в диапазоне от около 3 до приблизительно 290 нмоль, например в диапазоне с нижним пределом в 3, 6, 9, 16, 32 или 49 нмоль и независимо выбранным верхним пределом в 6, 9, 16, 32, 49, 65, 75, 90, 120, 200 и 290 нмоль, где верхний предел выше, чем нижний предел.
В родственном аспекте изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой агонист, отличный от капсаицина, и количество доставленного агониста эквивалентно по меньшей мере приблизительно 3 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 6 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 9 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 16 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 32 нмоль капсаицина, по меньшей мере приблизительно 49 нмоль капсаицина или по меньшей мере приблизительно 65 нмоль капсаицина, или эквивалентно диапазону от приблизительно 3 до приблизительно 290 нмоль капсаицина, например диапазону с нижним пределом в 3, 6, 9, 16, 32 или 49 нмоль капсаицина и независимо выбранным верхним пределом в 6, 9, 16, 32, 49, 65, 75, 90, 120, 200 и 290 нмоль капсаицина, где верхний предел выше, чем нижний предел.
В одном из аспектов изобретение обеспечивает способ лечения капсаицин-чувствительного состояния путем введения композиции, которая включает агонист ТРРУ1, в условиях, в которых значительное количество агониста быстро доставляется и преимущественно задерживается в ткани. В другом родственном воплощении изобретение обеспечивает способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в определенном типе ткани субъекта путем контактирования ткани с композицией, которая включает агонист ТКРУ1 в условиях, в которых значительное количество агониста быстро доставляется и преимущественно задерживается в коже. Систематический контакт с болюсными дозами агонистов ТКРУ1 создает угрозу безопасности пациентов. Это происходит потому, что эти рецепторы экспрессируются в нервных волокнах, которые регулируют сердечно-сосудистую систему (и другие системы органов), поэтому ожидается, что быстрая активация этих нервов вызовет быстрые изменения в частоте сокращений сердца и кровяном давлении (ΖαΐιηοΓ е1 а1., СагЕ1ас νηηίΙΙοίΕ тееер1от 1ехргеккшд аГГегеп! иегуез апЕ 111ей го1е ίη 1йе сатЕюдешс 8утра1йейс геГ1ех ίη та18 1 Ρΐινδίοΐ. 551:515-23). Такие изменения проблематичны для пожилых пациентов и для пациентов с уже существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием. Таким образом, неожиданное открытие того, что усиленное и быстрое экспонирование кожи, слизистых мембран и других типов ткани агонистам ТКРУ1, как описано здесь, можно осуществить без значительной системной доставки лекарственного средства, делает возможным местное применение композиций, включающих агонист ТКРУ1, с относительно высоким запасом безопасности. В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает способ доставки агониста ТКРУ1 в эпидермис и дерму, расположенные под 1 см2 площади поверхности кожи или слизистой оболочки млекопитающего, путем контактирования площади с композицией, включающей агонист ТКРУ1 и по меньшей мере один усилитель проницаемости, причем в этом способе через 30 мин после контактирования по меньшей мере около 3 нмоль агониста ТКРУ1 задерживается в эпидермисе и дерме. В родственном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ доставки агониста ТКРУ1 в эпидермис или дерму, расположенные под 1 см2 площади поверхности кожи или слизистой оболочки млекопитающего, путем контактирования площади с композицией, включающей агонист ТКРУ1 и по меньшей мере один усилитель проницаемости, причем через 15 мин после контактирования по меньшей мере около 3 нмоль агониста ТКРУ1 задерживается в эпидермисе или дерме. В различных воплощениях изобретения количество агониста ТКРУ1, удерживаемого в эпидермисе и дерме, составляет по меньшей мере около 3 нмоль, по меньшей мере около 6 нмоль, по меньшей мере около 9 нмоль, по меньшей мере около 16 нмоль, по меньшей мере около 32 нмоль, по меньшей мере около 49 нмоль или по меньшей мере около 65 нмоль. В одном из воплощений изобретения агонист ТКРУ1 представляет собой капсаицин, и количество доставленного агониста находится в диапазоне от около 3 до приблизительно 290 нмоль, например в диапазоне с нижним пределом в 3, 6, 9, 16, 32 или 49 нмоль и независимо выбранным верхним пределом в 6, 9, 16, 32, 49, 65, 75, 90, 120, 200 и 290 нмоль, где верхний предел выше, чем нижний предел.
Будет понятно, что при измерении содержания агониста в эпидермисе или дерме, расположенными под 1 см2 площади, действительное поперечное сечение анализированной ткани может быть меньше (например, 0,8 см2) или больше чем 1 см2, и измеренное содержание агониста может быть нормировано к количеству на 1 см2.
В одном из воплощений изобретения агонист приводят в контакт с кожей, поверхностью слизистой оболочки или мочевого пузыря ίη νίΐτο (например, при использовании способа анализа абсорбции кожей мыши или сходного способа анализа). В другом воплощении изобретения агонист приводят в контакт с кожей, поверхностью слизистой оболочки или мочевого пузыря ίη νίνο (например, с помощью нанесения композиции на кожу человека или животного, например мыши), и образец ткани выделяют (например,
- 8 012599 поверхность кожи и лежащие под ней дерму и эпидермис) и определяют в нем содержание агониста. Используя рутинные методы, например перфорирующую биопсию или иссечение, можно выделить образцы ткани. Содержание агониста можно определить, используя количественные методы, например ВЭЖК-МС (см. примеры), в зависимости от индивидуального применяемого агониста. При необходимости можно провести независимые определения для дермального и эпидермального слоев и объединить результаты.
В одном из воплощений изобретения агонист ТКРУ1 является капсаицином.
В одном из воплощений изобретения млекопитающее представляет собой субъекта-человека. Субъект-человек может быть здоров или может страдать от капсаицин-чувствительного состояния.
В следующем аспекте количество агониста, доставляемого в нижерасположенную ткань (дерма или эпидермис), достаточно для уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в эпидермисе и дерме (т.е. для сниженной функции нервного волокна) по меньшей мере приблизительно на 20% при измерении через 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней после указанной стадии контактирования. В альтернативных воплощениях изобретения уменьшение плотности составляет по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70% или по меньшей мере около 80% по сравнению с необработанным участком. Будет ясно, что, если концентрацию агониста и ΝΡΡ определяют для одного и того же субъекта, измерения проводят, используя различные области тканей. Более часто, однако, анализы можно проводить у различных субъектов, чтобы установить, что предусмотренные условия контактирования (применение агониста ТКРУ1 в комбинации с композициями изобретения) приводят к предусмотренной доставке агониста и/или уменьшению ΝΡΡ.
4.1. Способ анализа абсорбции кожей мыши.
«Способ анализа абсорбции кожей мыши» представляет собой способ анализа ίη νίΐτο, основанный на использовании ячейки Франца, в котором применяют кожу мышей Νιι/Νιι («голых» мышей) для определения (1) количества агониста, который проникает в кожу через 15 мин после введения агониста на поверхность кожи площадью 0,8 см2; (2) соотношения агониста в коже, найденного в эпидермальном и дермальном слоях и (3) количества агониста, которое прошло сквозь кожу (например, вошло в рецепторную камеру ячейки Франца). Этот способ анализа, подробно описанный ниже в примере 1, измеряет количество агониста, которое задерживается в дерме и эпидермисе через пятнадцать минут после контакта кожи с композицией, включающей агонист. В соответствии с сообщениями, в которых исследования ίη νίΐτο кожи «голых» мышей прогнозируют результаты, получаемые для живых животных (УегИег с1 а1., 2001, А сошрата^е йибу οί ап ίη §йи абар1еб άίΓΓυδίοη се11 апб ап ίη νίΐτο Ргапх άίΓΓιϊδίοη се11 тебюб ίοτ 1гап5бсгша1 ηόδοΓρΙίοη οί бοxу1ат^ηе Еиг ί Ркагт 8ск 13:169-77), доставка агониста ТРРУ1 в кожу по модели кожи мыши коррелирует с уменьшением функциональности нервных волокон ίη νίνο после введения агониста (см. примеры, иллюстрирующие взаимосвязь между доставкой агониста ТКРУ1 в кожу «голой» мыши ίη νίΐτο и фармакологическими эффектами на нервные волокна кожи, иммуноокрашенные при анализе ίη νίνο). У млекопитающих физические процессы, например диффузия, распределение и физическое связывание, различаются предсказуемым образом (Επιηζ еΐ а1., 1992, Ιη: Тгеабке οη ΕοηΐτοΙΚά Итид ОеПуегу. Ебйеб Ьу А. Ку^шеи^. Магсе1 Иеккег, 1пс. №\ν Υογ1<). и исследования кожи «голой» мыши ίη νίΐτο рассматриваются как прогноз скоростей проникновения лекарственного вещества и растворителей в кожу человека (ОиггНепп еΐ а1., 1980, Ре^теаΐ^οη οί 11ай1е55 птои^е §кш I: Ехрептейа1 теΐйοб8 амб сοтра^^8οη \νί11ι Нитам ер1бегта1 ре^теаΐ^οη Ьу аПинюк I. РНагт. 8ск 69:781-6; см. также Το_)ο, 1987, МаШетайса1 тοбе1^ηд οί §кш ре^теаΐ^οη οί бгидк I. Скет. Епд. Ιρη. 20:300-308; и Το)ο. 1988, ί,’οι^ηίπιΐίοη ргоП1е ίη р1а§та айег ΐ^аη8бе^та1 бгид беНхегу Ιηΐ. I. РНагт. 43:201-205). Примечательно, что плотность волосяных фолликулов у безволосых животных, таких как «голая» мышь, сближает эти мембраны с кожей человека (Κΐζ, 1993, Κ.аΐ^οηа1е амб АрргоасНек ΐο 8кш Ре^еа^^' Ιη: 8Ηίη Ре^еа^^ ЕипбатеШак амб АррИстют ЕбИеб Ьу 1Ь. Ζаΐζ. А11игеб РиЫЫНпд Согр. ХУНеаЮт 1Ь).
С помощью способа анализа абсорбции кожей мыши можно измерить несколько значений. Можно измерить количества агониста, которые проникают в эпидермис («Е») и дерму («Ό»). (В значениях, приведенных в примерах, количество, которое проникает в поперечное сечение кожи площадью 0,8 см2, нормируют на 1 см2, умножая его на 1,25). Соотношение этих двух значений («Е/ϋ»), рассматриваемое как «эффект распределения», представляет собой измерение относительного распределения агониста в двух слоях кожи, при равномерном распределении (рассчитывается, как указано, или на основании молярности, или массы), дающем соотношение, равное 1. Сумма этих двух значений (Е+Ό) является общим количеством агониста, доставленного в кожу («8») в условиях анализа. Также может быть измерено количество агониста, которое проходит через кожу и входит в рецепторную камеру ячейки Франца («Р»). Соотношение количества агониста, которое прошло через кожу, к количеству, которое задержалось в коже («Р/8») приписывают «эффекту накопления». Единицы Е, Ό, В и 8 могут быть молярными (например, нмоль агониста) и весовыми (например, микрограмм агониста). Величины Е/Ό и Р/8 являются безразмерными.
5. Вводимая композиция.
В одном из аспектов изобретения агонист ТКРУ1 вводится в виде композиции («вводимая компо
- 9 012599 зиция»), включающей по меньшей мере один усилитель проницаемости. Применяемую композицию настоящего изобретения можно описать как трехкомпонентную систему:
1. Растворяющая система, в которой растворим агонист ТЕР VI, включающая по меньшей мере один усилитель проницаемости.
2. Агонист (агонисты) ΤΕΡνί и/или один или несколько дополнительных терапевтически активных средств.
3. Дополнительные компоненты, которые, если присутствуют, составляют не более чем 5% (мас./об.) от всей композиции.
В некоторых воплощениях изобретения растворяющая система характеризуется наличием высокой концентрации усилителя (усилителей) проницаемости.
5.1. Растворяющая система.
5.1.1. Усилители проницаемости.
Растворяющая система настоящего изобретения может включать усилитель проницаемости или набор усилителей проницаемости. Усилители проницаемости хорошо известны в этой области техники и представляют собой композиции, которые обеспечивают заметную внутридермальную или подкожную доставку средства (см. 8тйй аиб МшЬасй, ίη Регси1апеоик Репе1га1юп Епйапсегк; СЕС Ргекк: Е1ог1б< 1995; рр.1-8, например, табл. 1; см. также Ваггу, В.XV. ТеЫс1е ЕГГес4: ΧνΐιηΙ 1к ап Епйапсет? Тор1са1 Эгид ВюауайаЫ1йу, Вюедища1епсе, апб Репейабоп, 8йай&Ма1Ьасй. Ебк. Р1епитРгекк: №\ν Уотк, 1993; рр.26176).
Без намерения быть связанными рамками определенного механизма, полагают, что усилители проницаемости функционируют по нескольким механизмам, которые включают «шунтирование» перемещения лекарственного средства через поры, потовые железы и волосяные фолликулы и открытие межклеточных промежутков в роговом слое (АкЬ111 е1 а1., 2000, ЕпНапсетеШ о Г 1гапкбегта1 бгид бейуегу: сйет1са1 апб рйукка1 арргоасйек, СгД Неу Т1ег Огид Сатег 8укЕ 17:621-58). Что касается последнего механизма, белковый внутриклеточный матрикс рогового слоя вместе с многообразной биохимической окружающей средой внутриклеточных компартментов в роговом слое представляют собой трудно преодолимый барьер для лекарственных средств, после которого они смогут достичь более глубокие части эпидермиса (например, мальпигиев слой) и дермы. После абсорбции в роговом слое эффекты усилителя проницаемости могут включать изменение потенциала растворителя в биохимической окружающей среде рогового слоя (например, возможность рогового слоя задерживать лекарственные средства в некристаллической форме) и нарушение упорядоченной структуры участка внутриклеточных липидов (например, из-за включения молекулы усилителя между параллельными углеводородными цепями жирных кислот). Ниже в качестве иллюстрации перечислены примеры усилителей проницаемости, которые, однако, не ограничиваются этим списком (см., например, табл. 1-3). С помощью рутинных способов анализа можно идентифицировать другие усилители проницаемости, например используя результаты исследования проницаемости кожи ш ν 11го на коже крысы, свиньи или человека с применением диффузионных ячеек Франца (см. Егапх е1 а1., Тгапкбегта1 Оей'егу 1п: Тгеабке оп Соп1го11еб Эгид Оей'егу. А. Кубошеик. Еб. Магсе11 Эеккег: Ыете Уогк, 1992; рр.341-421). В этой области техники известны многие другие методы оценки усилителей, включающие высокопроизводительные методы Кагапбе апб Мйгадойт, 2002, Н1дй (НгоидНрШ ксгеешпд оГ 1гапкбегта1 Гогти1абопк Рйагт Нек 19:655-60 и Кагапбе апб Мйгадой, 2004, О|ксо\'егу оГ 1гапкбегта1 репеДабоп епйапхегк Ьу 1нд11-111гоид11рг.11 ксгеешпд.
Усилители проницаемости, подходящие для использования в настоящем изобретении, являются фармакологически приемлемыми усилителями проницаемости. Фармакологически приемлемый усилитель проницаемости можно наносить на кожу пациента-человека без нежелательных эффектов (например, усилитель обладает низкой или приемлемой токсичностью при применяемых концентрациях).
Усилители проницаемости, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, усилители из любого из следующих классов: жирные спирты, жирные кислоты (линейные или разветвленные); терпены (например, моно-, ди- и сесквитерпены; углеводороды, спирты, кетоны); сложные эфиры жирных кислот, органические кислоты, эфиры, амиды, амины, углеводороды, спирты, фенолы, полиолы, поверхностно-активные вещества (анионные, катионные, неионные, соли желчных кислот).
Усилители проницаемости могут быть охарактеризованы с помощью множества физических, а также структурных свойств. Например, в некоторых воплощениях настоящего изобретения компонент растворяющей системы, усиливающий проницаемость, имеет молекулярную массу не более 400, при комнатной температуре представляет собой жидкость и имеет упругость пара менее 10 мм рт.ст. при 32°С. Примеры, иллюстрирующие, но не ограничивающие список таких соединений, приведены в табл. 1 (табл. 1-5 приведены в конце описания).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения компонент растворяющей системы, усиливающий проницаемость, имеет молекулярную массу не более 400, при комнатной температуре представляет собой жидкость и имеет упругость пара более 10 мм рт. ст. Усилители проницаемости этого типа обычно составляют менее 100% (об./об.) от растворяющей системы, чаще не более 95% от растворяющей системы, еще чаще не более 75% от растворяющей системы, еще чаще не более 50% от растворяющей систе
- 10 012599 мы и наиболее часто эти усилители проницаемости составляют не более приблизительно 30% (об./об.) от растворяющей системы. Примеры, иллюстрирующие, но не ограничивающие такие соединения, приведены в табл. 2.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения компонент растворяющей системы, усиливающий проницаемость, нерастворим при комнатной температуре (например, миристиловый спирт). Такие «твердые усилители проницаемости» обычно не используются в виде единственного компонента растворяющей системы. Однако растворяющая система, которая включает смесь компонентов, может включать твердый усилитель (усилители) проницаемости, до тех пор, пока собственно твердый усилитель проницаемости находится в растворе. Например, можно использовать растворяющую систему, включающую 95%-ный моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и 5%-ный миристиловый спирт (где миристиловый спирт находится в растворе). Усилители проницаемости этого типа обычно составляют менее 100% (об./об.) от растворяющей системы, чаще не более 95% от растворяющей системы, еще чаще не более 75% от растворяющей системы, еще чаще не более 50% от растворяющей системы и наиболее часто эти усилители проницаемости составляют не более приблизительно 30% (об./об.) от растворяющей системы. Примеры, иллюстрирующие, но не ограничивающие такие соединения, приведены в табл. 3.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения компонент растворяющей системы, усиливающий проницаемость, имеет молекулярную массу менее 50. Усилители проницаемости этого типа обычно составляют менее 100% (об./об.) от растворяющей системы, чаще не более 95% от растворяющей системы, еще чаще не более 75% от растворяющей системы, еще чаще не более 50% от растворяющей системы и наиболее часто эти усилители проницаемости составляют не более приблизительно 30% (об./об.) от растворяющей системы.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения компонент растворяющей системы, усиливающий проницаемость, является поверхностно-активным веществом. В некоторых воплощениях доля в растворяющей системе, включающей поверхностно-активное вещество, составляет не более 5% (об./об.).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения компонент растворяющей системы, усиливающий проницаемость, является мочевиной. В некоторых воплощениях пропорция в растворяющей системе, включающей мочевину, составляет не более 10% (об./об.) или альтернативно не более 5% (об./об.).
В одном из воплощений изобретения растворяющая система содержит только один усилитель проницаемости. В родственном воплощении такого же типа растворяющая система содержит два усилителя проницаемости, три усилителя проницаемости, четыре усилителя проницаемости, пять усилителей проницаемости и более чем пять усилителей проницаемости. Обычно растворяющая система содержит от одного до четырех усилителей проницаемости.
Усилители проницаемости, особенно те, которые подходят для применения в настоящем изобретении, включают жирные спирты и терпены.
Примеры жирных спиртов, полезных в качестве усилителей проницаемости, включают олеиловый спирт, элаидиловый спирт, линолеиловый спирт, элаидолинолеиловый спирт, линолеиловый спирт, элаидолинолеиловый спирт, цетилстеариловый спирт, лаурилмиристиловый спирт, октилдециловый спирт, октиловый спирт, дециловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, 2-лауриловый спирт, рициноловый спирт, талловый спирт и каприловый спирт.
Терпены имеют молекулярную формулу (СпН2п-4) и классифицируются в соответствии с количеством изопреновых звеньев. Теоретически терпены могут находиться в следующих четырех конфигурациях: (1) три двойные связи и отсутствие цикла (например, оцимен и мирецен), (2) две двойные связи и один цикл (например, лимонен и карвеол), одна двойная связь и два цикла (например, α-пинен или βпинен и оксид лимонена). Сесквитерпены имеют формулу (СпН2п-6) и теоретически существуют во множестве конфигураций. Из-за определенного многообразия в природе терпенов и отсутствия строгой классификации терпенов упомянутое выше описание терпенов и сесквитерпенов не ставит перед собой цели ограничить изобретение в его объеме.
Другие примеры включают монотерпены (2 изопреновые единицы), сесквитерпены (3 изопреновые единицы), дитерпены (4 изопреновые единицы), тритерпены (6 изопреновых единиц) и тетратерпены (8 изопреновых единиц). Примеры монотерпенов включают: нерол, цитраль, камфару, ментол. Примеры сесквитерпенов включают: неролидол, фарнезол. Примеры дитерпенов включают: фитол, витамин А1. Сквален является примером тритерпена, а каротин (провитамин А1) является тетратерпеном. Примеры терпенов, полезных в качестве усилителей проницаемости, приведенные для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения, включают метилноненовую кислоту и метилнонениловый спирт, оксид, циклопентеноксид Ό-лимонена, β-карен, α-терпинеол, терпинен-4-ол, карвон, пулегон, пиперитон, ментон и 1,8-цинеол. В одном из воплощений изобретения терпены, применяемые на практике, имеют молекулярную массу менее 600. В одном из воплощений изобретения терпены, применяемые на практике, имеют молекулярную массу более 100. В одном из аспектов настоящее изобретение предоставляет способ увеличения количества локально нанесенного агониста ТКРУ1, который проникает в эпидермальный и дермальный слои, путем местного нанесения молекулы в композиции, включающей терпен. В одном из воплощений изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую терпен
- 11 012599 и агонист ТКРУ1. В одном из воплощений изобретения агонист ТКРУ1 является капсаицином. В одном из воплощений изобретения терпен является метилноненовой кислотой или метилнонениловым спиртом. В другом воплощении изобретения терпен выбирают из группы, включающей оксид α-пинена, оксид лимонена, циклопентеноксид Ό-лимонена, α-пинен, β-карен, α-терпинеол, терпинен-4-ол, карвол, карвон, пулегон, пиперитон, ментон и 1,8-цинеол.
Один из полезных усилителей проницаемости растворяющей системы является ментоном. В некоторых модификациях изобретения растворяющая система включает по меньшей мере около 50% (об./об.), по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 100% ментона.
Другим полезным усилителем проницаемости растворяющей системы является метилноненовая кислота. В некоторых модификациях изобретения растворяющая система включает по меньшей мере около 50% (об./об.), по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80% или по меньшей мере около 90% метилноненовой кислоты. В одном из аспектов изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую агонист ТКРУ1 (например, капсаицин) и метилноненовую кислоту.
Другим полезным усилителем проницаемости растворяющей системы является метилнонениловый спирт. В некоторых модификациях изобретения растворяющая система включает по меньшей мере около 50% (об./об.), по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80% или по меньшей мере около 90% метилноненилового спирта. В одном из аспектов изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую агонист ТКРУ1 (например, капсаицин) и метилнонениловый спирт. В другом аспекте изобретение обеспечивает способ увеличения доставки агониста ТКРУ1 в ткань (например, эпидермис и/или дерму) с помощью введения композиции, включающей агонист и метилнонениловый спирт.
Применение метилноненилового спирта и метилноненовой кислоты для усиления проницаемости кожи для терапевтически активных соединений, таких как капсаицин, ранее описано не было. В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения количества локально наносимых молекул, которые проникают в эпидермальный и дермальный слои, с помощью местного нанесения молекулы в композиции, включающей метилнонениловый спирт или метилноненовую кислоту. В одном из воплощений изобретения молекула является терапевтически активным средством. В одном из воплощений изобретения молекула является агонистом ТКРУ1.
Другим полезным усилителем проницаемости растворяющей системы является цетиловый спирт. В некоторых модификациях изобретения растворяющая система включает по меньшей мере около 10% (об./об.), по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 30% или по меньшей мере около 40% цетилового спирта.
Другим полезным усилителем проницаемости растворяющей системы является олеиловый спирт. В некоторых модификациях изобретения растворяющая система включает по меньшей мере около 50% (об./об.), по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80% или по меньшей мере около 90% олеилового спирта.
Другим полезным усилителем проницаемости растворяющей системы является пропиленгликоль. В некоторых модификациях изобретения растворяющая система включает по меньшей мере около 50% (об./об.), по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80% или по меньшей мере около 90% пропиленгликоля.
Другим полезным усилителем проницаемости растворяющей системы является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Ό6ΜΕ), имеющийся в продаже под названием Тгаи8сико1® (Са11сГо55С Согр., Рагатик, N1). В некоторых модификациях изобретения растворяющая система включает по меньшей мере около 70% (об./об.), по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 99% моноэтилового эфира диэтиленгликоля. В некоторых воплощениях изобретения растворяющая система не включает ΌΟΜΕ или ΌΟΜΕ составляет не более чем 95% от растворяющей системы, альтернативно не более чем 75% от растворяющей системы, альтернативно не более чем 50% от растворяющей системы и альтернативно не более чем 30% (об./об.) от растворяющей системы.
В некоторых воплощениях изобретения растворяющая система включает один, или два, или более следующих усилителей проницаемости: ментон, метилнонениловый спирт, метилноненовую кислоту, олеиловый спирт, изопропилмиристат, диметилизосорбид и пропиленгликоль.
Примеры растворяющих систем включают следующие комбинации усилителей проницаемости, не содержащих дополнительные усилители проницаемости, или, при необходимости, с одним, двумя, тремя или более чем тремя дополнительными усилителями проницаемости: б-пиперитон и олеиновую кислоту; 1-ментон и олеиновую кислоту; 1- ментон и этилолеат; 1-ментон и бензиловый спирт; этиленгликоль и 1ментон; бензиловый спирт и олеиловый спирт; 1-ментон и цетиловый спирт; 1,3-бутандиол и олеиновую кислоту; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и 1-ментон; этиленгликоль и олеиновую кислоту; изопропилмиристат; олеиловый спирт и 1,3-бутандиол; 1-ментон и изопропилбутират; 1-ментон и 1,3бутандиол; н-гексан и олеиновую кислоту; ментон и метанол; метилноненовую кислоту и н-гексан; олеиловый спирт и пропиленгликоль; метилнонениловый спирт и диметилацетамид и Вгу.
- 12 012599
Примеры растворяющих систем включают (ί) ментон 90% (об./об.) плюс метанол 10% (об./об.); (ίί) метилноненовую кислоту 95% плюс н-гексан 5%; (ш) олеиловый спирт 20% плюс пропиленгликоль 80%; (ίν) метилнонениловый спирт 94% плюс диметилацетамид 5% плюс Вгу-35 1%. Ожидается, что капсаицин остается стабильным в течение продолжительного периода времени в этих композициях, которые являются чрезвычайно липофильными и абсорбируют небольшое количество воды. Дополнительные примеры растворяющих систем, приводимые в качестве иллюстрации и не ограничивающие объем изобретения, приведены в табл. 6.
Если растворяющая система включает более чем один усилитель проницаемости, иногда бывают случаи, когда в смеси преобладает один из усилителей проницаемости. Например, в воплощениях изобретения соотношение доминирующего усилителя проницаемости к сумме других усилителей проницаемости в растворяющей системе составляет по меньшей мере около 2:1, по меньшей мере около 3:1, по меньшей мере около 5:1, по меньшей мере около 8:1, по меньшей мере около 9:1 (об./об.) или по меньшей мере около 20:1. В одном из воплощений изобретения преобладающим усилителем проницаемости является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. В одном из воплощений изобретения доминирующим усилителем проницаемости является ментон.
Примеры усилителей проницаемости включают стеариловый спирт, олеиловый спирт, линолеиловый спирт, линолениловый спирт, каприловый спирт, дециловый спирт, лауриловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, этоксидиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, пропандиол, бутандиол, пентандиол, гексантриол 2-лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, каприловую кислоту, валериановую кислоту, гептановую кислоту, пеларгоновую кислоту, капроновую кислоту, изовалериановую кислоту, неопентановую кислоту, триметилгексановую кислоту, неодекановую кислоту, изостеариновую кислоту, неогептановую кислоту, неононановую кислоту, изопропиловый эфир н-декановой кислоты, изопропилпальмитат, октилдодецилмиристат, этилацетат, бутилацетат, метилацетат, изопропиловый эфир н-масляной кислоты, этилвалерат, метилпропионат, диэтилсебацинат, этилолеат, изопропиловый эфир н-гексановой кислоты, изопропилмиристат, мочевину, диметилацетамид, диэтилтолуамид, диметилформамид, диметилоктамид, диметилдекамид, 1-гексил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, 1-лаурил-4-карбокси-2пирролидон, 1-метил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-алкил-4-имидазолин-2-он, 1-метил-2-пирролидон, 2пирролидон, 1-лаурил-2-пирролидон, 1-гексил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-метил-4-метоксикарбонил-2пирролидон, 1-лаурил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, Ν-алкилпирролидоновое производное кокосового масла, Ν-диметиламинопропилпирролидон, Νалкилпирролидоновое производное твердого животного жира, Ν-циклогексилпирролидон, 1фарнезилазациклогептан-2-он, 1-геранилгеранилазациклогептан-2-он, эфиры жирных кислот и 2гидроксиэтил-2-пирролидона, 1-геранилазациклогептан-2-он, 1-додецилазациклогептан-2-он (Ахопс®). 1-(3,7-диметилоктил)азациклогептан-2-он, 1-геранилазациклогексан-2-он, 1-(3,7,11-триметилдодецил)азациклогептан-2-он, 1-геранилазациклопентан-2,5-дион, 1-фарнезилазациклопентан-2-он, бензиловый спирт, бутанол, пентанол, гексанол, октанол, нонанол, деканол, этанол, 2-бутанол, 2-пентанол, пропанол, диэтаноламин, триэтаноламин, гексаметиленлаурамид и его производные, хлорид бензалькония, лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, хлорид цетилпиридина, лимонную кислоту, янтарную кислоту, салициловую кислоту, салицилат бромида цетилтриметиламмония, бромид тетрадецилтриметиламмония, хлорид октадецилтриметиламмония, хлорид додецилтриметиламмония, хлорид гексадецилтриметиламмония, 8рап 20, 8рап 40, 8рап 60, 8рап 80, 8рап 85, Ро1охатег 231, Ро1охатег 182, Ро1охатег 184, Вгу 30, Вгу 35, Вгц 93, Вгу 96, 8рап 99, Муй 45, Муй 51, Муй 52, Муд1уо1 840, гликолевую кислоту, натриевые соли таурохолевой кислоты, лецитин, холат натрия, дезоксихолевую кислоту, Ό-лимонен, α-пинен, β-карен, αтерпинеол, терпинен-4-ол, карвол, карвон, пулегон, пиперитон, иланг-иланг, ментон, анис, хеноподий, эвкалипт, оксид лимонена, оксид α-пинена, оксид циклопентена, 1,8-цинеол, оксид циклогексена, нгептан, н-октан, н-нонан, н-декан, н-ундекан, н-додекан, н-тридекан, н-тетрадекан, н-гексадекан и эфирные масла (например, масла чайного дерева).
Как обсуждается ниже, в некоторых воплощениях изобретения растворяющая система может включать элементы, отличные от усилителей проницаемости, например воду или другой наполнитель. В некоторых воплощениях изобретения усилитель проницаемости (если растворяющая система включает только один усилитель проницаемости) или усилители проницаемости вместе (если растворяющая система включает больше одного усилителя проницаемости) составляют по меньшей мере около 20% от объема растворяющей системы. Часто усилитель (усилители) проницаемости составляет по меньшей мере около 40% от объема растворяющей системы, часто по меньшей мере около 50% от объема растворяющей системы, часто по меньшей мере около 75% от объема растворяющей системы, часто по меньшей мере около 80% от объема растворяющей системы, часто по меньшей мере около 90% от объема растворяющей системы, часто по меньшей мере около 95% от объема растворяющей системы, часто по меньшей мере около 98% от объема растворяющей системы, иногда по меньшей мере около 99% от объема растворяющей системы, иногда по меньшей мере около 99,5% от объема растворяющей системы и иногда 100% от
- 13 012599 объема растворяющей системы.
5.1.2 Другие компоненты растворяющей системы.
В некоторых воплощениях изобретения в дополнение к усилителю проницаемости или комбинации усилителей проницаемости растворяющая система включает жидкие компоненты (воду, солевой раствор и т.д.). В некоторых воплощениях изобретения растворяющая система является двухфазной, и агонист ТКРУ1 растворим по меньшей мере в одной фазе. В одном из воплощений изобретения растворяющая система является монофазной.
5.2. Агонист ТКРУ1 и/или другие терапевтически активные агенты.
5.2.1. Введение агонистов ТКРУ1.
Примеры агонистов ТКРУ1 описаны выше (раздел 3). В некоторых воплощениях изобретения вводимая композиция также включает один или более дополнительных терапевтически активных агентов, которые вводят вместе с агонистом (агонистами) ТКРУ1.
Используя способы и композиции, подробно описанные здесь, терапевтически эффективные количества агонистов ТКРУ1, например капсаицина, можно вводить (например, местно) субъекту намного быстрее, чем это возможно при использовании общепринятых композиций. Терапевтические преимущества применения капсаицина (включающие уменьшение плотности ноцицепторов кожи и слизистых оболочек) могут достигаться с помощью введения капсаицина в низкой концентрации и/или в более короткое время по сравнению с тем, что предполагалось и демонстрировалось ранее. Для некоторых применений желательно использовать относительно высокую концентрацию в более короткое время, тогда как в других случаях было бы выгодно использовать низкую концентрацию. Концентрация агониста ТКРУ1 в композиции может находиться в диапазоне от 0,05 до 60% (мас./об.) в зависимости от конкретного агониста ТКРУ1, используемой растворяющей системы и желаемого результата.
В некоторых воплощениях изобретения концентрация агониста ТКРУ1 в композиции настоящего изобретения находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./об.) до приблизительно 40%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или около 15%.
В одном из воплощений изобретения концентрация агониста ТКРУ1 меньше чем приблизительно 3% (мас./об.). В некоторых воплощениях изобретения концентрация агониста ТКРУ1 в композиции настоящего изобретения находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 20%, от приблизительно 0,05 до приблизительно 20%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% или от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%. В одном из воплощений изобретения концентрация агониста ТКРУ1 меньше чем приблизительно 3%. Другие примерные диапазоны составляют от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,09%, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1%, от приблизительно 1 до приблизительно 5%, от приблизительно 1 до приблизительно 10%, от приблизительно 2 до приблизительно 7% и от приблизительно 2 до приблизительно 5%. В различных воплощениях изобретения агонист ТКРУ1 присутствует в концентрации в диапазоне, ограниченном нижним пределом в 0,001, 0,010, 0,05, 0,1, 0,5, 0,75%, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5 или 10%, и независимо выбранным верхним пределом в 0,010, 0,05, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5, 10, 20, 30, 40, 50 или 60% (где верхний предел выше, чем нижний предел).
В одном из воплощений изобретения капсаицин (или аналог капсаицина) применяется в концентрации меньше чем 5% (мас./об.), меньше чем приблизительно 3%, меньше чем приблизительно 2%, меньше чем приблизительно 1% или меньше чем приблизительно 0,5%.
Обычно концентрация агониста ТКРУ1 такова, что терапевтически эффективную дозу агониста ТКРУ1 можно доставлять в объеме, который удобно наносить на кожу субъекта (например, обычный объем от приблизительно 5 до 50 мкл на 1 см2, часто объем приблизительно 50 мкл на 1 см2, часто приблизительно 25 мкл на 1 см2, часто приблизительно 10 мкл на 1 см2, часто между приблизительно 5 и 25 мкл на 1 см2 или между приблизительно 5 и 10 мкл на 1 см2).
В одном из воплощений композиция настоящего изобретения включает более одного агониста ТКРУ1 (например, два, три, четыре или более агонистов ТКРУ1). В одном из воплощений изобретения композиция включает капсаицин и другой агонист ТКРУ1. Обычно суммарная концентрация агонистов ТВРУ1 в композиции составляет от 0,05 до 60 мас./об.%, чаще от 0,05 до 10%, часто от 0,1 до 15%, от 0,1 до 10% или от 1 до 10%. В одном из воплощений композиция настоящего изобретения включает только агонист ТКРУ1. В одном из воплощений агонист ТКРУ1 является капсаицином.
5.3. Терапевтически активные агенты, отличные от агонистов ТКРУ1.
В некоторых воплощениях изобретения вводимая композиция включает одно или несколько дополнительных терапевтически активных агентов («ТАА»), которые вводят совместно с агонистом (агонистами) ТКРУ1. Употребляемый здесь термин «терапевтически активный агент» относится к агенту, отличному от агониста ТКРУ1, которое обладает биологически требуемой активностью и которое можно вводить субъекту с помощью местного нанесения на кожу, глаза или слизистую оболочку рта или носа. Обычно ТАА имеет молекулярную массу меньше чем 1000, часто меньше чем 500. Понятно, что усилители проницаемости, основа, растворители и т.п. не являются примерами ТАА.
В одном из воплощений дополнительное терапевтически активное средство, вводимое совместно с агонистом (агонистами) ТКРУ1, является локальным анестетиком. Примеры локальных анестетиков
- 14 012599 включают, не ограничивая объем изобретения, ацетамидоевгенол, ацетат альфадолона, альфаксалон, амукаин, амоланон, амилокаин, беноксинат, бензокаин, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, буретамин, бутакаин, бутабен, бутаниликаин, буталитал, бутоксикаин, картикаин, 2-хлорпрокаин, кокаэтилен, кокаин, циклометилкаин, дибукаин, диметизоквин, диметокаин, диперадон, диклонин, экгонидин, экгонин, этиламинобензоат, этилхлорид, этидокаин, этоксадрол, β-эукаин, эупроцин, феналкомин, фомокаин, гексобарбитал, гексилкаин, гидроксидион, гидроксипрокаин, гидрокситетракаин, изобутил-паминобензоат, кетамин, мезилат лейцинокаина, левоксадрол, лидокаин, мепивакаин, меприлкаин, метабутоксикаин, метогекситал, метилхлорид, мидазолам, миртекаин, наепаин, октакаин, ортокаин, оксетазаин, парэтоксикаин, фенакаин, фенциклидин, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропанидид, пропанокаин, пропаракаин, пропипокаин, пропофол, пропоксикаин, псевдококаин, пиррокаин, ризокаин, салициловый спирт, тетракаин, тиалбарбитал, тимилал, тиобутабарбитал, тиопентал, толикаин, тримекаин и золамин и их комбинации.
В других воплощениях изобретения дополнительный терапевтически активный агент (агенты), вводимый совместно с агонистом (агонистами) ТКРУ1, является веществом, отличным от местного анестетика. В качестве примера, но не для ограничения объема изобретения, ТАА может быть стероидным, нестероидным противовоспалительным лечебным средством (например, ибупрофеном, кетопрофеном, фторбипрофеном, напроксеном, кеторолаком и диклофенаком), опиоидным анальгетиком (например, фентанилом и бупренорфином), противоопухолевым средством (например, 5-фторурацилом) или одним из многих других лекарственных средств. Обычно ТАА является агентом, для которого предпочтительно локальное (например, дермальное) нанесение.
Концентрация ТАА в композиции может находиться в диапазоне от 0,05 до 60% (мас./об.) в зависимости от конкретного ТАА и используемой растворяющей системы. Концентрация ТАА в композиции обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,05% до приблизительно 10%, часто в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% и наиболее часто в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%. Обычно концентрация такова, что терапевтически эффективную дозу ТАА можно доставлять в объеме, который удобно наносить на кожу субъекта (например, обычно объем между 0,05 и 10 мл, чаще между приблизительно 0,1 и 5 мл, еще чаще между 0,25 и 1 мл).
В различных воплощениях изобретения агонист ТКРУ1 присутствует в концентрации в диапазоне, ограниченном нижним пределом в 0,001% (мас./об.), 0,010, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5 или 10%, и независимо выбранным верхним пределом в 0,001, 0,010, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7,5, 10, 20, 30, 40, 50 или 60% (где верхний предел выше, чем нижний предел) и локальный анестетик присутствует в концентрации в диапазоне, ограниченном нижним пределом в 0,1, 0,5, 1 или 2% и независимо выбранным верхним пределом в 0,5, 1, 2, 5 или 10% (где верхний предел выше, чем нижний предел). В одном из воплощений локальный анестетик является тетракаином. Обычно суммарная концентрация агониста ТЯРУ1 и другого (других) ТАА составляет диапазон от 0,05 до 60 мас./об.%, чаще от 0,05 до 10% и часто от 0,1 до 10%.
5.4. Введение терапевтически активных агентов, отличных от агонистов ТКРУ1.
В родственном аспекте изобретения терапевтически активный агент, отличный от агониста ТКРУ1, вводится в виде композиции, которая включает растворяющую систему, как уже было описано относительно вводимых внутрь композиций настоящего изобретения. Таким образом, композиции ТАА включают следующие компоненты:
1. Растворяющую систему, в которой растворим ТАА, включающую по меньшей мере один усилитель проницаемости.
2. Один или более ТАА.
3. Дополнительные компоненты, которые, если присутствуют, составляют не более чем 5% (мас./об.) от всей композиции.
В предпочтительных воплощениях изобретения растворяющая система характеризуется высокой концентрацией усилителя (усилителей) проницаемости, например концентрация может составлять по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 99%, по меньшей мере около 99,5% или 100%.
Примеры ТАА, которые могут быть введены с помощью композиции, включают те, которые приведены выше в разделе 5.2, и обычно представляют собой средства, для которых предпочтительным является локальное введение (например, дермальное), они часто являются лекарственными средствами, которые действуют в непосредственной близости к месту введения (например, локальные анестетики).
5.5. Другие компоненты вводимой композиции.
Композиция может также включать стабилизаторы, рН-модификаторы, красители и ароматизаторы или другие соединения. Эти компоненты составляют менее чем 5% (мас./об.) от всей композиции, чаще менее чем приблизительно 2% и чаще менее чем приблизительно 1% или даже около 0,5% от всей композиции.
Стабилизаторы, полезные в композициях, включают материалы, которые обеспечивают стабилизацию композиции (например, сохранение вязкости в течение всего времени, поддержание рН в течение
- 15 012599 всего времени или сохранение чистоты, внешнего вида, гомогенности и/или цвета в течение всего времени) и/или предупреждают рост бактерий или других микроорганизмов и/или поддерживают химическую стабильность агониста или другого терапевтически активного агента, защищая их от гидролиза, окисления, термического или фотолитического разрушения. Примеры стабилизаторов включают антиоксиданты, хелаторы, консерванты (например, динатриевую соль ЭДТА, β-каротин, токоферолы, октилгаллат, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол), противомикробные средства (которые включают любые вещества, эффективные для снижения или предупреждения накопления микробной массы в композиции, например парабены, метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, метилсалицилат, фенэтиловый спирт и резорцин) и другие средства (см., например, и.8. Ра1. № 6013270 и 6390291).
5.6. Дополнительные средства, которые обычно не являются обязательными и иногда не включаются в композицию или присутствуют в очень малых количествах.
Местно вводимые средства часто вводятся в виде форм, обладающих от средней до высокой вязкостью (например, в виде геля, лосьона или крема), или с помощью местного или трансдермального пластыря. В некоторых воплощениях изобретения композиция изобретения представляет собой композицию с «немедленным высвобождением», в которой все терапевтическое средство или его большая часть (например, полная доза) доступны в месте введения средства (например, в коже, на поверхности слизистой оболочки или эпидермиса), и которая более предпочтительна, чем композиция, вводимая в течение продолжительного периода. В некоторых воплощениях изобретения композиция представляет собой композицию с низкой вязкостью (т.е. агонисты ТКРУ1 доставляются в композиции с низкой вязкостью). Употребляемый в этом контексте термин «композиция с низкой вязкостью» относится к композиции, имеющей вязкость менее чем приблизительно 5000 сантипуазов (сПз), иногда менее чем приблизительно 1000 сПз, менее чем приблизительно 500 сПз, менее чем приблизительно 100 сПз, менее чем приблизительно 50 сПз, менее чем приблизительно 40 сПз, менее чем приблизительно 20 сПз или менее чем приблизительно 10 сПз при измерении до нанесения на кожу или, альтернативно, при измерении при 32°С (температура кожи). Вязкость можно измерить, используя стандартные методы, например, с помощью плоскоконического вискозиметра или ротационного вискозиметра. Трансдермальные пластыри (например, резервуарные, матриксные и микрорезервуарные пластыри) широко используются для доставки лекарства и обычно являются окклюзионными и/или адгезивными устройствами. Кроме того, композиции, доставляемые с помощью пластырей, по своей сути являются композициями с «замедленным высвобождением». Введение терапевтического средства без применения окклюзивного пластыря относится к «неокклюзивному» введению или контактированию. Введение терапевтического средства без применения приспособления, наклеивающегося на кожу, относится к «неадгезивному» введению или контактированию. Терапевтическое средство, вводимое без применения механизма с замедленным высвобождением, относится к композиции с «немедленным высвобождением». В некоторых воплощениях настоящего изобретения агонисты ТКРУ1 доставляются без применения устройства в виде трансдермального пластыря и/или без использования любого из окклюзивных средств, и/или без применения адгезивных средств, и/или в виде композиций с немедленным высвобождением. В одном из воплощений изобретения агонист ТКРУ1 вводимой композиции проникает в ткань пассивно (например, без применения окклюзивного материала, увеличивающего скорость проникновения).
Таким образом, в некоторых воплощениях изобретения вводимая композиция не содержит веществ, которые обычно добавляют к композициям, применяемым для местного нанесения, для того, чтобы увеличить вязкость, или иным способом, чтобы сохранить контакт средства, местно нанесенного на поверхность кожи, в течение длительного периода времени, и/или которые добавляют, чтобы модифицировать текучесть для облегчения нанесения на определенную поверхность, или, в случае присутствия таких веществ, они содержатся в очень низких количествах (например, менее чем приблизительно 3% (мас./об.), менее чем приблизительно 1%, обычно менее чем приблизительно 0,5% и наиболее часто менее чем приблизительно 0,1%). Например, в некоторых воплощениях можно включить этилцеллюлозу в концентрации менее чем 1%, более обычно в концентрации меньше чем 0,5% и в большинстве случаев менее чем 0,1% или менее чем 0,05%.
Таким образом, в некоторых воплощениях изобретения вводимая композиция имеет очень низкую вязкость и не содержит или, по существу, не содержит (что в этом контексте означает содержание меньше чем 0,1% мас./об.) загустителей и гелеобразующих веществ, таких как сополимеры алкенов (например, бутилен-этилен-стироловый сополимер или этилен-пропилен-стироловый сополимер), поперечносшитые полиакрилатные полимеры, полимеры карбоновых кислот, полиакриламидные полимеры, сополимеры акриловой кислоты/этилакрилатов, карбоксивиниловые полимеры, смолы СагЬоро1™ (коллоидный водорастворимый полиалкенированный полиэфирный поперечно-сшитый полимер акриловой кислоты, поперечно-сшитой с помощью поперечно-сшивающих агентов, таких как полиаллилсахароза или полиаллилпентаэритрит), гуммиарабик, агар, альгиновую кислоту, моностеарат алюминия, аттапульгит (активированный или коллоидный активированный), бентонит, очищенный бентонит, густую суспензию бентонита, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, на
- 16 012599 триевую соль карбоксиметилцеллюлозы 12, каррагинан, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, желатин, гуаровую смолу, гиалуроновую кислоту, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, силикат магния алюминия, метилцеллюлозу, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, альгинат пропиленгликоля, двуокись кремния, коллоидную двуокись кремния, вязкое силиконовое масло (> 5000 сПз), гели на силиконовой основе, альгинат натрия, трагакант, ксантановую смолу и силикаты алюминия.
5.7 Форма вводимой композиции.
В некоторых воплощениях изобретения вводимая композиция представляет собой форму, пригодную для введения субъекту (например, пациенту-человеку). В одном из воплощений композиция предоставляется в виде единичной дозированной формы или в виде мультиформы, содержащей несколько единичных дозировок. Употребляемый здесь термин «единичная дозированная форма» означает количество вводимой композиции, пригодной для однократного введения единственному пациенту, нуждающемуся в лечении, а термин «мультиформа, содержащая несколько единичных дозировок», означает количество вводимой композиции, пригодной для многократного приема средства (например, обычно от 2 до 10 приемов, чаще от 2 до 5 приемов, еще чаще от 2 до 4 приемов и наиболее часто для 2 или 3 приемов). Единичная дозированная форма и мультиформа, содержащая несколько единичных дозировок, могут быть в виде жидкого раствора в одном или нескольких пузырьках или сходных контейнерах. Обычно содержание каждого пузырька составляет от 0,1 до 100 мл, чаще от 0,5 до 50 мл, более часто от 1 до 10 мл. В некоторых воплощениях единичная дозировка или мультидозировка содержатся в шприце, капельнице, пипетке или другом устройстве для доставки жидкости. В некоторых воплощениях единичная дозировка или мультиформа, содержащая несколько единичных дозировок, содержатся в устройстве для доставки спрея или аэрозоля. В некоторых воплощениях единичная дозировка или мультидозировка содержатся в шприце. В некоторых воплощениях единичная дозировка или мультиформа, содержащая несколько единичных дозировок, находятся в форме полотенца или другого впитывающего материала, пропитанного вводимой композицией. В одном из воплощений каждая единичная дозировка или мультиформа, содержащая несколько единичных дозировок, индивидуально упакованы в упаковку, пригодную для хранения и/или перевозки.
6. Свойства вводимой композиции и растворяющей системы.
Этот раздел описывает дополнительные свойства некоторых вводимых композиций, которые могут применяться в практике изобретения. Эти свойства могут быть использованы при выборе комбинаций усилителей проницаемости и других компонентов композиции для оптимизированного применения с конкретным типом и концентрацией агониста.
Однако полезные композиции изобретения не ограничиваются композициями, обладающими всеми свойствами, проиллюстрированными ниже.
6.1. Вводимая композиция и растворяющая система могут быть жидкими растворами, в которых агонист (агонисты) ТНРУ1 растворимы.
Как было указано выше, агонист ТКРУ1 растворен в растворяющей системе в количестве и концентрации, которые будут различаться в зависимости от конкретно применяемого агониста, присутствия других ТАА, цели композиции и желаемой дозы. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, однако, наиболее ценным будет вариант, когда агонист ТЕРУ 1 полностью растворен в растворяющей системе (например, присутствует в количестве, которое меньше чем предел насыщения агониста ТКРУ1 в растворяющей системе). Для перевода агониста в раствор могут быть использованы перемешивание, нагревание, ультразвуковая обработка и т.п., до тех пор, пока агонист после приготовления остается в растворе при комнатной температуре или при температуре кожи.
Композиции настоящего изобретения могут быть гомогенными растворами, в которых агонист ТКРУ1 практически полностью растворен в композиции (и часто растворен в компоненте растворяющей системы композиции) и в которых, по существу, отсутствуют суспендированные или нерастворенные частицы агониста. Хотя настоящее изобретение не ограничивается композициями, демонстрирующими только конкретный максимальный уровень мутности, специалисты в этой области техники понимают, что в основном мутность является минимальной.
6.2. Композицию можно наносить в виде тонкой пленки.
Некоторые композиции изобретения можно наносить в виде тонкой гомогенной пленки, которая не требует окклюзивных, биоадгезивных или других добавок или устройств для получения фармакологического эффекта. Композицию можно наносить с помощью физического механизма, включающего тампон, аппликаторную прокладку, намазочный шприц или похожие устройства, предназначенные для нанесения жидкостей в виде тонкой пленки. Поскольку вводимые композиции изобретения обычно наносятся на кожу в дозе около 10 мкл на см2, иногда в диапазоне до 20 или 30 мкл на см2, такие нанесения приводят к толщине пленки композиции около 100-300 мкм.
Обычно композиции изобретения наносят в жидкости объемом по меньшей мере около 5 мкл/см2 наносимой площади (например, поверхности кожи или слизистой оболочки), часто по меньшей мере около 7,5 мкл/см2 наносимой площади, по меньшей мере около 10 мкл/см2 нанесения.
Нанесение композиций приводит к созданию тонкого слоя гомогенной жидкости с низкой вязко
- 17 012599 стью, адсорбированного на неровностях микроповерхности кожи и принимающего форму тела. Покрытие, увлажнение и присущее придание формы по контуру, происходящие в результате местного нанесения, позволяют обеспечить контакт с максимальной поверхностью благодаря реологическим и термодинамическим свойствам жидкости с низкой вязкостью. Композиции демонстрируют ожидаемое поведение, например присутствие начальной влажной жировой пленки, которая затем постепенно исчезает. Нанесение в виде тонкой пленки может вносить вклад в способность композиций накапливаться в коже за очень короткие по продолжительности периоды нанесения.
6.3. Композиция может исчезнуть сразу же после нанесения.
Некоторые композиции изобретения характеризуются быстрым и, по существу, полным исчезновением с поверхности кожи сразу после нанесения. В одном из воплощений, например, композиция, по существу, исчезает (например, адсорбируется и/или испаряется) в течение около 30 мин (и чаще в течение 15, 10 мин, часто в течение приблизительно 5 мин, часто в течение приблизительно 2 мин и иногда даже в течение 1 мин) после нанесения около 5 или 10 мкл на кожу (например, на предплечье) на см2 кожной поверхности (например, 250 мкл на 25 см2). Под термином «по существу, исчезает» понимают событие, когда большая часть (обычно по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 90% или по меньшей мере около 95%) композиции, нанесенной местно, исчезает в результате впитывания через роговой слой в эпидермис или дерму кожи и/или в результате процессов испарения (например, как было оценено по исчезновению композиции с поверхности места нанесения, например когда поверхность кожи становится сухой на ощупь, или как было оценено с помощью других количественных или качественных методов). В одном из воплощений исчезновение, главным образом, или практически полностью происходит в результате впитывания (например, основная часть или по меньшей мере около 75% композиции, нанесенной местно, исчезало путем впитывания). В другом воплощении исчезновение, главным образом, или практически полностью происходит в результате испарения. В одном из воплощений по меньшей мере около 5 мкл композиции доставляется (впитывается) в каждый см2 кожи или другой обрабатываемой поверхности в течение приблизительно 15 мин.
6.4. Скорость проникновения композиции может быть выше, чем скорость испарения.
Некоторые композиции изобретения характеризуются тем, что скорость их проникновения выше, чем скорость их испарения. Употребляемый здесь термин «скорость проникновения» относится к скорости, с которой композиция проникает через барьер рогового слоя и впитывается в кожу. Употребляемый здесь термин «скорость испарения» относится к скорости, с которой компоненты композиции подвергаются изменению фазового состояния из жидкой в газообразную форму. Если скорость испарения композиции выше, чем скорость проникновения, особенно вероятно, что значительная часть агониста будет оставаться на поверхности кожи. Различным образом установлено, что если упругость пара композиции высока и таким образом скорость его испарения превышает проникновение под кожу, значительный остаток терапевтического агента может оставаться в виде остаточного отложения на поверхности кожи.
Относительные скорости проникновения и испарения композиции могут быть определены с помощью множества методов, включающих те, которые описаны Β.ν. Кетррашеп аиб XV.С. Ροίίοίηηΐΐι ίη Мс11юб5 Еог 8кш АЬкогЫюп, СВС РиЫкайоп 1990. Системы анализа испарения/проникновения доступны от фирмы ЬаЬогаЮгу С1а55 ЛррагаШк, 1пс. Вегке1еу, СА.
7. Способы создания композиций.
Композиции изобретения можно сделать, применяя общепринятые технические приемы. Материалы можно комбинировать в любом порядке. Иллюстративные способы приготовления для некоторых форм композиции описаны ниже.
В одном из воплощений при использовании материалов, подходящих для введения субъектамлюдям, производятся компоненты или составляется рецептура в полном соответствии со стандартами Качественной производственной практики (СМР) Управления пищевых продуктов и лекарственных средств США.
8. Нанесение с высокой скоростью потока.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта с помощью местного введения композиции, включающей агонист ТКРУ1 в условиях, в которых агонист проникает через роговой слой с высокой скоростью потока. При введении с большой скоростью потока быстрый контакт нервных волокон с капсаицином и/или быстрая аккумуляция капсаицина в эпидермисе или дерме приводят к значительному уменьшению плотности функциональных кожных ноцицепторов.
Скорость потока относится к перемещению вещества (например, агониста ТКРУ1) через барьер (например, роговой слой) и характеризуется единицами вес/площадь/единица времени (например, мкг/см2/10 мин).
Используемый в этом контексте термин «высокая скорость потока» означает скорость потока, по меньшей мере, равную приблизительно 10 мкг/см2/15 мин, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 10 мкг/см2/10 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 20 мкг/см2/15 мин, или даже по меньшей мере приблизительно 35 мкг/см2/15 мин, или по меньшей мере приблизительно 35 мкг/см2/10 мин, иногда даже по меньшей мере приблизительно 50 мкг/см2/15 мин, по меньшей мере
- 18 012599 приблизительно 75 мкг/см2/15 мин или по меньшей мере приблизительно 100 мкг/см2/15 мин. Термин «высокая скорость потока» также означает скорость потока, по меньшей мере, равную приблизительно 1 мкг/см /мин, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 2 мкг/см2/мин, по меньшей мере приблизительно 3,5 мкг/см2/мин, по меньшей мере приблизительно 5 мкг/см2/мин, или по меньшей мере приблизительно 7,5 мкг/см2/мин, или по меньшей мере приблизительно 10 мкг/см2/мин.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта с помощью местного введения композиции, включающей агонист ТЕРУ1 в концентрации меньше чем 5% (мас./об.), обычно меньше чем приблизительно 3%, часто не более чем около 1%, часто меньше чем около 1%, часто меньше чем около 0,5% и иногда меньше чем около 0,1 или 0,05%, в условиях, в которых агонист проникает через роговой слой с высокой скоростью потока.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта с помощью местного введения композиции, включающей агонист ТЕРУ1, с высокой скоростью потока, где указанное введение составляет менее чем приблизительно 45 мин, предпочтительно менее чем приблизительно 30 мин, часто менее чем приблизительно 15 мин, иногда около 10 мин или меньше или даже менее чем приблизительно 5 мин. В одном из воплощений вводимая композиция включает капсаицин в концентрации, которая меньше 5% (мас./об.), обычно меньше чем приблизительно 3%, часто не больше чем приблизительно 1%, часто меньше чем приблизительно 1%, часто меньше чем приблизительно 0,5% и иногда меньше чем приблизительно 0,1 или 0,05%.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ существенного уменьшения плотности функциональных кожных ноцицепторов в локальной области у субъекта с помощью местного введения композиции, включающей агонист ТКРУ1, с высокой скоростью потока, где указанное введение составляет менее чем приблизительно 45 мин, предпочтительно менее чем приблизительно 30 мин, часто менее чем приблизительно 15 мин, иногда около 10 мин или меньше или даже менее чем приблизительно 5 мин. В одном из воплощений вводимая композиция включает капсаицин в концентрации, которая меньше 5% (мас./об.), обычно меньше чем приблизительно 3%, часто не больше чем приблизительно 1%, часто меньше чем приблизительно 1%, часто меньше чем приблизительно 0,5% и иногда меньше чем приблизительно 0,1, и иногда меньше чем приблизительно 0,05%.
9. Введение композиции.
9.1. Продолжительность введения.
В зависимости от целей введения и/или воздействуемого состояния, введение композиции может принести различные полезные эффекты, включающие уменьшение функциональности нервного волокна, изменение в чувствительности кожи, ослабление боли и другие полезные эффекты. Неожиданно оказалось, что эти эффекты обычно могут быть достигнуты с помощью относительно кратковременного контакта с композицией. Например, продолжительность введения, достаточного для достижения благотворного эффекта, составляет менее чем один час, чаще менее чем 30 мин, иногда менее чем приблизительно 15 мин и иногда менее чем приблизительно 10 мин, иногда около 5 мин или меньше и иногда менее чем приблизительно 2 мин. Используя способы и композиции, подробно описанные здесь, терапевтически эффективные количества агонистов ТЕРУ1, например капсаицина, можно локально вводить субъекту намного быстрее, и эти количества выше, чем это возможно при применении общепринятых композиций.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ уменьшения хронической боли у субъекта путем местного введения композиции, включающей агонист ТКРУ1, в течение времени меньшего чем приблизительно 45 мин, обычно менее чем приблизительно 30 мин, часто менее чем приблизительно 15 мин, иногда около 10 мин или меньше, или даже менее чем приблизительно 5 мин. Обычно одного или двух введений достаточно, чтобы обеспечить стойкое купирование.
Употребляемый здесь термин «продолжительность введения» может быть отнесен к времени, прошедшему между первым нанесением композиции субъекту (например, путем распыления на кожу, путем погружения или аналогичным образом) и любым из следующего: (1) окончание контакта (например, путем извлечения из ванны погруженной части тела, удаления аппликатора с кожи и т.п.); (2) очистка участка, контактировавшего с композицией, для удаления всех остатков агониста (например, используя очищающий раствор, как описано в разделе 10) или (3) момент, в который композиция полностью исчезла с места нанесения (например, путем впитывания в кожу, испарения или их комбинации).
9.2. Введение в кожу.
Композиции изобретения могут быть нанесены на кожу (или, альтернативно, на слизистую мембрану), используя широкий спектр способов и устройств. Например, композиции могут быть введены с помощью губки, аэрозоля, пульверизатора, щетки, тампона и другого аппликатора. В одном из воплощений аппликатор обеспечивает как фиксированное, так и регулируемое отмеренное нанесение дозы, например, как в случае дозировочного аэрозоля, дозировочного насоса с запасенной энергией или ручного дозировочного насоса. В одном из воплощений аппликаторное устройство имеет калибровочные метки, чтобы помочь пользователю определять количество композиции в аппликаторном устройстве.
В одном из воплощений аппликатор не является окклюзивным. В одном из воплощений аппликатор не приклеивается к коже и/или не является адгезивным. В одном из воплощений аппликатор не является
- 19 012599 устройством в виде пластыря. В одном из воплощений аппликатор является устройством в виде пластыря и не включает усилитель проницаемости, выбранный из группы, включающей бутандиолы, дипропиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, диметиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, сложные эфиры карбоновых кислот и три- и диэтиленгликоля, полиэтоксилированные жирные спирты с 6-18 углеродными атомами, 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, дипропиленгликоль, 1,3-бутандиол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля или 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан.
В одном из аспектов изобретение обеспечивает систему лечения капсаицин-чувствительного состояния, содержащую (1) вводимую композицию, как описано в тексте; (2) аппликаторное устройство для нанесения состава на кожу или поверхность слизистой. В одном из воплощений аппликаторное устройство предварительно заполнено композицией. В одном из воплощений вводимая композиция помещается в контейнер, отделенный от устройства.
9.3. Закапывание.
В одном из воплощений применяемую композицию вводят с помощью закапывания. Употребляемый в этом контексте термин «закапывание» означает введение композиции в некоторую часть тела, отличную от кожи, с помощью способа, не являющегося инъекцией. Примерами закапывания являются введение в мочевой пузырь с помощью катетера, введение в носовую полость с помощью аэрозоля, закапывание в уретру и закапывание в хирургические раны (например, для лечения или предупреждения боли).
9.4. Введение с помощью инъекции.
В некоторых воплощениях изобретения описанные здесь составы вводят с помощью инъекции. Например, инъекционные способы могут применяться для доставки агониста ТКРУ1 в специфические нервные пути, ткани или другие части тела субъекта. Выгодно, чтобы вводимые композиции настоящего изобретения доставляли большое количество агониста ТКРУ1 в дозе небольшого объема; дозы небольшого объема вызывают уменьшенную боль и повреждение ткани и удобны для сотрудников службы здравоохранения. Кроме того, принимая во внимание выраженный эффект накопления, наблюдаемый в коже для некоторых вводимых композиций изобретения, ожидается, что композиции после инъекции будут накапливаться в зоне инъекции, что приведет к низкому уровню системного экспонирования, обеспечивая высокую локальную концентрацию агониста ТВРУ1. Инъекцию агонистов ТВРУ1 в нервные пути можно применять для блокирования входящих афферентных болевых сигналов от дистальных ноцицептивных нервных волокон, обеспечивая, таким образом, пользу для пациентов с невропатическими болевыми синдромами (см. Регкоуаага, 1988 Со11акега1 кргоийпд оГ посюерйуе С-йЬегк айег сп1 ог саркакт йеактепк оГ 1Нс каайс пегус ίη абп11 гакк №игокс1 Ьекк. 90:248-53). В другом примере инъекцию агониста ТКРУ1 в ткань простаты можно применять для контроля за раком предстательной железы путем селективного уничтожения клеток раковой опухоли простатического происхождения (см., например, Могге ек а1., 1997, ΝΆΌΗ ох1баке асйу1ку Ггот кега а1кегеб Ьу саркакт ίκ \у1бс1у бккигЬеб атопд сапсег райепкк АгсН В1осНст ВкрНук 342:224-30; 8ха11ак1 ек а1., 2001, Уаш11о1б гесерког йдапбк: Норек апб геаййек Гог кйс Гикигс Игцдк Адтд. 18:561-73; 8игй, 2002, Апй-китог рготойпд рокспйа1 оГ кс1ссксб крке шдгебкпкк \\ЙН апйох1байус апб апййпйаттакогу асйу1йск: а кйогк ге\к\у Рооб СНет Тох1со1. 40:1091-7; Уап бег Аа ек а1., 2003, 1пкегкйаа1 се11к т кНе Нитап ргоккаке: а пс\у кйегареийс кагдек? Ргоккаке 56:250-5).
9.5 Введение в виде микроэмульсии.
В одном из воплощений изобретения вводимая композиция наносится или закапывается в виде микроэмульсии. В одном из воплощений изобретения микроэмульсия вводится в мочевой пузырь.
9.6 Другие формы введения.
Специалистам в этой области техники очевидно, что известны другие способы введения средства. Все подходящие способы предусматриваются и охватываются изобретением. Другие формы введения средства включают его введение с помощью заполненных жидкостью микросфер (см., например, и.8. Рак. Νϋ8. и8 5716643; И8 6264988), липосом, других полых везикул, циклодекстринов, мицеллярных или биоразрушаемых гелей.
10. Удаление остатка агониста ТВРУ1.
В одном из аспектов изобретение обеспечивает способ контактирования поверхности (например, кожи) с агонистом ТКРУ1 для уменьшения функциональности нервных волокон и/или лечения капсаицин-чувствительного состояния с последующим удалением любых остатков агониста с поверхности. В одном из воплощений изобретения остатки агониста удаляют промыванием. В другом воплощении изобретения остатки агониста удаляют с помощью очищающей композиции, в которой растворим агонист, после чего очищающую композицию удаляют. В качестве иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения, подходящим соединением может быть композиция, в основе которой применяется полиэтиленгликоль (РЕС), такая как водный гель, содержащий от 60 до примерно 99 мас./мас.% полиэтиленгликоля. В воплощении изобретения очищающее средство включает РЕС-300 (89,08%), загущающий агент на основе полиакрилата, такой как СагЬоро1 1382™ (1,0%) бутилированный гидроксианизол (0,02%), динатриевую соль ЭДТА (0,1%), остальное - вода; гель имеет рН около 6,5. См., например, публикацию РСТ \νϋ04021990А2 Сотрок1йопк апб к1кк Гог кйе гетоуа! оГ 1ткайпд сотроипбк Ггот Ьобйу
- 20 012599 ыиТасек.
При желании, количество агониста, оставшееся на поверхности кожи, можно определить с помощью любого из многочисленных способов анализа. Например, остаток на коже можно удалить промыванием с помощью растворителя, в котором растворим агонист ТКРУ1, или протиранием тампоном места нанесения средства, при этом можно установить вес, концентрацию и биологическую активность агониста ТКРУ1 в растворителе или на тампоне. Подходящие процедуры для этого определения будут очевидны для специалистов в этой области техники и со ссылкой на научную литературу. См., например, \Уапд е1 а1., 2001, 1п! 1 РНагш 14:18-104. В большинстве исследований проводили сбор образцов остаточных количеств лекарственного средства с поверхности кожи. Один из способов сбора образцов представляет собой протирание места нанесения средства марлевой губкой хирургического качества, слегка пропитанной растворителем, подходящим для определенного лекарственного вещества. При протирании каждая поверхность губки используется только один раз в процессе одного мазка в продольном направлении. Марлевую губку затем помещают на воронку из пористого стекла и промывают достаточно известным количеством растворителя (такое же известное количество применяют для первоначального намачивания марли). Полученные промывные воды анализируют с помощью метода (хроматография, УФили масс-спектроскопия), подходящего для количественного определения данного лекарственного средства. См., например, М.1. 81иГПе1 апб М. 8йарпо ^еνе1ортеηΐ о! Апа1убса1 МеШобк 1о Ассига1е1у апб Ргес18е1у Эе1егт1пе Кеыбиа1 Ас1Ке Рйагтасеибса1 1пдгеб1еп18 апб С1еапшд АдепЦ оп Рйагтасеибса1 ЗшТасек, Атепсап Рйагтасеибса1 Ре\зе\\·; 8иттег 2002. Альтернативный способ сбора образцов описан в статье №шц А. е1. а1. 1987, 1Тохюо1. С1ш Тох1со1. 25:501-15 (описано применение зонда-отсоса для сбора образцов, которые затем загружают прямо в масс-спектрометр для термодесорбции).
11. Наборы и устройства.
В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает набор, включающий (1) вводимую композицию изобретения и материалы для удаления остатков агониста с поверхности нанесения (например, поверхности кожи). В воплощении изобретения набор включает чистящий гель на основе РЕС, такой как описан в публикации РСТ \УО04021990А2.
Кроме того, набор изобретения может включать анестезирующее средство, химически устойчивые одноразовые пакеты, аппликаторы для нанесения очищающей композиции, полотенца или салфетки для удаления чистящего геля, перчатки, средство защиты глаз, ножницы, маркеры и дополнительные очищающие поверхность тела средства, такие как смоченные спиртом тампоны. В одном из воплощений изобретения анестезирующее средство является лидокаином.
В одном из аспектов изобретение обеспечивает набор, включающий (1) вводимую композицию изобретения и (2) материал или устройство для доставки композиции. В одном из воплощений изобретения композиция содержится в контейнере отдельно от устройства. В одном из воплощений изобретения в качестве аппликаторного устройства используют губку, щетку или тампон.
12. Примеры эффектов.
Применение агонистов ТКРУ1 по изобретению приводит к множеству полезных физиологических и/или терапевтических эффектов, некоторые из примеров которых описаны ниже.
12.1. Уменьшение плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон.
Как отмечено выше, в одном из аспектов изобретение обеспечивает способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон (то есть понижение функциональности нервного волокна, ΝΕΕ) в выбранном участке тела субъекта путем контактирования этого участка с композицией, которая включает агонист ТКРУ1 и растворяющую систему, включающую один или более усилителей проницаемости, то есть с вводимой композицией, описанной в тексте.
В некоторых воплощениях изобретения в результате контактирования участка с вводимой композицией в течение определенного периода времени происходит значительное уменьшение плотности. «Значительное уменьшение» плотности или числа функциональных ноцицептивных нервных волокон означает снижение по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 28%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 75% и иногда по меньшей мере примерно на 80% по сравнению с необработанным (контроль) участком тела субъекта. Смотри ниже примеры 2 и 3. В некоторых воплощениях изобретения определенный период времени составляет не больше чем около 10, 15, 20, 30 или 45 мин.
Плотность или число функциональных ноцицептивных нервных волокон можно определить многими способами. Особо полезным способом является иммуноокрашивание белкового продукта гена 9.5 («РСР 9.5»), как описано в статье №1апо е!.а1., 1999, 1 №иго8с1епсе 81:135-45. Также см. Кеппеб1у е! а1., 1996, «ОнапШабоп о! ер1бегта1 пене ίπ б1аЬебс пеигораШу» №иго1оду 47:1042-48. Уменьшение окрашивания РСР 9.5 указывает на понижение ΝΕΕ. Другие способы измерения функциональной или структурной инактивации нервных волокон включают иммуноокращивание субстанции Р, иммуноокрашивание продукта гена, родственного кальцитонину, иммуноокрашивание 8100, иммуноокрашивание белков нейрофиламентов и иммуноокрашивание рецепторов ТКРУ1, например, используя антитела к рецептору ТКРУ1. Анализ иммуноокращивания обычно проводят между 2 и 7 днем после введения агониста
- 21 012599
ТКРУ1. В различных воплощениях изобретения плотность нервных волокон измеряют 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней спустя после введения композиции. В одном из воплощений изобретения плотность функциональных ноцицептивных нервных волокон измеряют 7 дней спустя после введения агониста ТКРУ1. Альтернативно, кроме иммуноокрашивания могут быть использованы другие способы оценки плотности кожных ноцицепторов.
Примеры 2 и 3 иллюстрируют анализ ΝΕΕ после местного нанесения капсаицина или резинифератоксина. Воздействие агониста ТКРУ1 может привести или к явному уменьшению количества поддающихся подсчету нервных волокон в эпидермисе и дерме, или к изменениям внешнего вида этих нервных волокон. Когда для наблюдения за ΝΕΕ используют иммуноанализы РСР 9.5, считают только РСР 9.5позитивные нервные волокна с нормальной морфологией. Области кожи, пораженные периферийными невропатиями, характеризуются атипичным опуханием, варикозами или сегментацией нервных волокон малого диаметра (ноцицепторов) (см., например, МсАг!биг е! а1., 1998, «Ер1бегша1 иегуе ДЬег беикбу: иотшаДуе геГегеисе гаиде аиб б1адиок!ю еГйаеису» Агсб №ито1. 55:1513-20; Неггшаии е! а1., 2004, «Ер1бегша1 иегуе ДЬег беикбу, ахоиа1 к^еШид аиб О8Т ак ргебю!ог оГ Ηΐν б1к!а1 кеикогу иеигора!бу» Микс1е №гуе. 29:420-7) и полагают, что похожие изменения в морфологии ноцицепторов происходят после местного воздействия капсаицина на кожу. При определении числа нервных волокон на миллиметр кожи учитывают только нервные волокна с нормальным морфологическим видом. В дальнейшем, если существенное количество нервных волокон в любом срезе кожи находится в припухшем состоянии или имеет варикозы, так что невозможно посчитать волокна нормального вида, тогда этому срезу приписывают нулевое количество нервных волокон.
12.2. Длительное ослабление невропатической боли.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ, в котором применение вводимой композиции субъекту с невропатической болью приводит к продолжительному или устойчивому исчезновению симптомов (например, боли). В некоторых случаях, чтобы обеспечить устойчивое облегчение (например, облегчение симптомов по меньшей мере приблизительно на четыре недели, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на восемь недель), достаточно одного или двух введений.
12.3. Снижение чувствительности кожи после введения агонистов ТКРV1 (анализ О8Т).
В норме ноцицептивные нервные волокна отвечают на тепловые или холодовые температурные стимулы. Поэтому изменения пороговых значений температуры служат указанием на снижение функции ноцицепторов и могут быть использованы для измерения ΝΕΕ. «Значительное снижение» ΝΕΕ может быть обнаружено в виде изменения порогового значения температуры. Для обнаружения изменений порогового значения температуры, происходящих как из-за болезней, так и в результате контакта с агонистами ТКРV1, можно использовать количественное сенсорное тестирование (О8Т) (В_)етид е! а1., 1989, Ике оГ а ие\\· агдои 1акег 1есбшс.|ие !о еуа1иа!е сбаидек ш кеикогу аиб раш !бгекбо1бк ш бишаи ккш Го11о\ушд !орюа1 саркаюш !геа!шеи! 8кш Рбагшасо1. 2:162-67). Методы О8Т хорошо известны в научной литературе и среди специалистов в этой области техники (81ао е! а1., 2003, ОнаиШаиуе кеикогу !ек!шд Рбук Меб КебаЬ11 С1ш Ν Аш. 14:261-86). Например, можно измерить сниженную способность испытывать чувство холода, производимого металлическим валиком (Тбегге11 беуюе, 8ошебю РтобисДои АВ, 8о11еи!ииа, 8\тебеи), предварительно охлажденным до 12°С. В различных воплощениях изменение порогового значения температуры составляет по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 28%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 40% и иногда по меньшей мере около 50% по сравнению с необработанным (контрольным) участком тела или пациентом.
12.4. Введение агонистов ТКРV1 со сниженным дискомфортом.
Известно, что введение капсаицина вызывает интенсивную жгучую боль. Применение даже относительно низких концентраций капсаицина приводит к появлению боли, которая является непереносимой для многих пациентов. По этой причине капсаицин можно вводить сразу же после или вместе с приемом анестетика.
Неожиданно было обнаружено, что быстрое введение агонистов ТКРV1 с применением способов и композиций настоящего изобретения приводит к меньшим болевым ощущениям или дискомфорту по сравнению с введением традиционных капсаициновых композиций, включающих намного более низкие концентрации капсаицина. Пример 4 показывает, что неожиданно жидкая композиция 10%-ного (мас./об.) капсаицина вызывает статистически значимое (р<0,1) уменьшение ответа на боль по сравнению с кремом 2ок!т1х® при нанесении на вульву крысы (крем 2ок!пх® - доступный в продаже состав с 0,075%-ным капсаицином). Похожим образом пример 5 показывает, что местное нанесение жидкого состава 10%-ного капсаицина в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля вызывает снижение ноцифензивных поведенческих реакций в течение 90 мин наблюдения по сравнению с местным нанесением отпускаемого без рецепта капсаицинового крема с низкими концентрациями (0,1%).
Предполагают, что применяя способы настоящего изобретения, пациенту можно вводить среднюю (>1%), высокую (>3%) и даже очень высокую дозу капсаицина без необходимости в предварительной обработке или совместном введении анестетика. Кроме того, если предварительно применяется анесте
- 22 012599 зия, во время или после контакта с агонистом ТКРУ1 потребуется меньшее количество анестетика или более кратковременный период контакта с анестетиком, чтобы достичь того же самого эффекта в отношении дискомфорта. Таким образом, при использовании композиции настоящего изобретения в одном из аспектов изобретение обеспечивает способы введения агониста ТЯРУ1, например капсаицина, в концентрации больше чем 1% (мас./об.), больше чем 2%, больше чем 3%, больше чем 4%, больше чем 5% или больше чем 6% без необходимости применения анестетика.
13. Терапевтические применения композиций, включающих агонисты ТКРУ1.
Этот раздел описывает применение композиций изобретения. Однако понятно, что примеры, приведенные в этом разделе, представлены для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Как было указано выше, применение капсаицина дает много терапевтических преимуществ, каждое из которых может эффективно применяться при лечении, используя способы изобретения. Состояния, для которых может быть показано лечение агонистом ТКРУ1, включают невропатическую боль (включающую боль, ассоциированную с диабетической невропатией, постгерпесную невралгию, НГУ/АГО8, травматическое повреждение, сложный региональный болевой синдром, тригеминальную невралгию, эритромелалгию и фантомную боль), боль, вызываемую смешанной ноцицептивной и/или невропатической смешанной этиологиями (например, раком), остеоартрит, фибромиалгию, поясничную боль, воспалительную гипералгезию, вульварный вестибулит или вульводинию, пазушный полипозный интерстициальный цистит, нейрогенный или гиперактивный мочевой пузырь, гиперплазию простаты, ринит, хирургическую травму, гиперчувствительность прямой кишки, синдром обожженного рта, оральный мукозит, герпес (или другие вирусные инфекции), гипертрофию простаты, дерматит, прурит, зуд кожи, шум в ушах, псориаз, бородавки, рак (в особенности рак кожи), головные боли или морщины. Обычно композиции, включающие агонист ТКРУ1, можно применять для лечения любого состояния, для которого местное введение агониста ТКРУ1 (например, капсаицина) приносит пользу.
13.1. Невропатическая боль.
Доказано, что невропатическая боль, например ассоциированная с диабетической невропатией или постгерпесной невралгией, особенно устойчива к лечению. Однако было продемонстрировано, что капсаицин эффективен при лечении невропатической боли. Например, инактивация кожных ноцицепторов в эпидермисе и дерме, вызванная применением кожного пластыря с 8%-ным (мас./мас.) капсаицином, продемонстрировала клиническую эффективность против постгерпесной невралгии, состояния с прототипичной невропатической болью (см. Васкоп)а е! а1., А 8шд1е Опе Ноиг Аррйсайоп оГ Н1дй-Сопсепйа!юп Саркакт Ра1ске5 ЬеаЕк Ю Роит ХУеекк оГ Рат ЯейеГ т РоЧкегреПс №ига1д1а РаЕепР Атепсап АсаЕету оГ Ыеиго1оду, 2003 (теейпд аЬЧгас!). Композиции настоящего изобретения эффективны для лечения такой невропатической боли.
Эффективность специфических композиций по отношению к способности приводить кожные рецепторы в стойкое нефункциональное состояние можно определить с помощью иммуногистохимической оценки в коже плотности маркеров кожных ноцицепторов, таких как белковый продукт гена 9.5 (РСР 9.5). Для количественной оценки изменений в плотности окрашивания РСР 9.5 можно использовать стандартные методы (см. Ыо1апо е! а1., 1999, 1 Ыеигокскпсе 81:135-45). Можно провести анализ перфорационной биопсии, взятой через 3-7 дней после обработки с помощью состава.
Ожидается, что композиции настоящего изобретения, вызывающие снижение окрашивания РСР 9.5, сравнимое или превосходящее снижение окрашивания после действия капсаицинового дермального пластыря (см. Васкоща е! а1., 2003), будут вызывать сходные или превосходящие анальгетические эффекты.
Однократное введение композиции изобретения, включающей агонисты ТКРУ1 (например, включающей капсаицин), можно применять для обеспечения значительного и долго длящегося ослабления хронических болевых состояний, в особенности невропатической боли и воспалительной боли. Употребляемый в этом контексте термин «значительное ослабление боли» означает снижение по меньшей мере на 15% и иногда по меньшей мере на 50% по отношению к боли, о которой исходно сообщил пациент. Боль можно измерить, используя общепринятые методы, такие как применение шкалы боли по Ликерту (см. Сиуай е! а1., 1987, А сотрагйоп оГ Ь1кей апЕ \з5иа1 апа1одие ксакк Гог теачшпд сйапде ш Гипсйоп 1 Сйгошс Бк. 40:1129-33). Употребляемый в этом контексте термин «долго длящееся ослабление боли» означает освобождение по меньшей мере на две недели, обычно по меньшей мере на 1 месяц и очень часто это ослабление на 3-6 месяцев после введения композиции. Ожидается, что применение композиции, включающей 1-10% (мас./об.) капсаицин, в течение от 2 до 60 мин обеспечит значительное ослабление боли. Обычно применение средства в течение 30 мин или меньше, например 15 мин или меньше или даже 10 мин или меньше, обеспечит значительное ослабление боли.
13.2. Воспалительная или ноцицептивная боль.
Агонист ТКРУ1 полезен для уменьшения воспалительной или ноцицептивной боли, в особенности тех, которые происходят в результате таких состояний, как остеоартрит, ревматоидный артрит, суставная боль, хирургия, травма, ушибы, ссадины, поясничная боль, острый герпесный опоясывающий лишай или раковые опухоли.
13.3. Раковые опухоли.
- 23 012599
Композиции агонистов ТКРУ1 изобретения представляют особенную ценность при лечении различных типов раковых опухолей, например раковых опухолей кожи. Было показано, что капсаицин предупреждает рост раковой клетки и/или вызывает апоптоз раковой клетки в анализе ίη νίίτο при применении различных линий раковых клеток (для обзора, см. У.-Г 8иг11. 2002, Моге ТНап 8р1се: Саркакш ίη Ηοΐ СЫН Реррегк Макек Титог Се11к Сотта 8шс1бе, ί ΝηΙ Сапсег 1пк1, 94:1263-65). В соответствии с изобретением композиции с капсаицином или агонистом ТРРУ1 доставляются прямо в раковые ткани или клетки или в предшественники раковых клеток (например, в клетки, ответственные за гиперплазию простаты или патологии уретры). Для лечения раковых опухолей кожи, например, композицию можно наносить с помощью местного применения или, альтернативно, с помощью инъекции или закапывания. Так как капсаицин усиливает чрескожное поглощение других веществ, ожидается, что доставка капсаицина в комбинации с противораковыми средствами (например, 5-фторурацилом) будет эффективной.
13.4. Оральный мукозит.
Композицию агониста ТРРУ1 изобретения также применяют для лечения орального мукозита. Оральный мукозит является существенной проблемой у пациентов, получающих химиотерапию или радиационную терапию. Оценки случаев орального мукозита в терапии рака находятся в диапазоне от 40% для пациентов, получавших стандартную химиотерапию, до 76% для пациентов с трансплантацией костного мозга. Описана эффективность капсаицина для лечения орального мукозита (Вегдег е1 а1., 1995, ί Рат 8утр1от Мападе 10:243-8). Однако ослабление боли, обеспечиваемое известными ранее композициями, у большинства пациентов было неполным и имело ограниченную продолжительность во времени. Это могло происходить из-за природы известных ранее композиций, как из-за их способности индуцировать боль, так и из-за неспособности направленно доставлять высокие концентрации капсаицина в участок, пораженный оральным мукозитом.
Введение композиций настоящего изобретения в участки повреждений слизистой оболочки рта обеспечило бы быструю и удобную доставку капсаицина или других агонистов ТКРУ1. Применение композиций можно осуществить с помощью тампона, аэрозоля, валика, шприца или другого устройства.
13.5. Болезни мочевого пузыря.
Закапывание растворов, содержащих капсаицин, в мочевой пузырь применялось для лечения множества нарушений мочевого пузыря, включающих нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, детрузивную гиперрефлексию и гиперактивный мочевой пузырь (для обзора, см. Ро\\'1ег е1 а1., 2002, УоНшд апб Ше 8асга1 РеПех Агс: Ьеккопк Ггот Саркакш 1пкН11аНоп, 8сапб ί Иго1 №рЫо1 8ирр1е 210:46-50). Несмотря на обычную эффективность, эти процедуры требуют по меньшей мере 20 мин контакта с раствором лекарственного средства и вызывают значительную боль и дискомфорт для пациентов. См. С.’11асе11ог е1 а1., 1999, ί Иго1 162:3-11. Композиции настоящего изобретения можно применять для лечения таких нарушений мочевого пузыря. В одном из воплощений композицию вводят в форме микроэмульсии, такой как описана ниже в разделе 13, которую закапывали в мочевой пузырь. В другом воплощении описанная в тексте композиция, включающая агонист, является смешиваемой с водой из-за сорастворимости усилителя проницаемости. Амфифильная растворяющая система, такая как капсаицин, растворенный в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, может придавать капсаицину достаточную растворимость в воде, позволяющую осуществлять прямое закапывание образующейся однофазной смеси.
13.6. Гиперплазия простаты.
Гиперплазия простаты - болезнь, поражающая миллионы мужчин во всем мире. Примечательно, что клетки гиперпролиферативной простаты имеют много общего с раковыми клетками (которые, как описано выше, уходят в апоптоз в ответ на капсаицин). См. ТауеЬ е1 а1., 2003, Вг ί Сапсег 88:928-32. Это состояние можно лечить с помощью введения композиций настоящего изобретения. В одном из воплощений композицию вводят в форме микроэмульсии так, как это описано ниже в разделе 13, закапывая в уретру, что имеет потенциальную ценность для лечения (и возможно обращения) гиперплазии простаты. Кроме лечения гиперплазии закапывание композиции изобретения должно также снизить дискомфорт симптома мочеиспускания, характерного для гиперплазии простаты. Инъецирование капсаицина непосредственно в простату могло бы затронуть водитель ритма и гиперпластические клетки, экспрессирующие ТКРУ1. См. Ехш1апк е1 а1., 2002, I Иго1. 168:315-22.
13.7. Псориаз, дерматит, прурит и зуд кожи.
Эффективность капсаицина против псориаза, дерматита, прурита и зуда кожи была подтверждена в хорошо контролируемых клинических испытаниях (например, см. Вегпккш е1 а1., 1986, ЕГГес(к оГ Тор1са11у АррНеб Саркакш оп Мобегак апб 8е\геге Ркопакк Уи1дапк, ί Ат Асаб Эегта1о1 15:504-507; ЕШк е1 а1., 1993, А ПоиЬ1е-В1шб Е\'а1иа1юп оГ Торка1 Саркакш ш РгигНк Ркопакк, ί Ат Асаб Эегта1о1 29:43842). Такое лечение требует нанесения кремов с низкой концентрацией по несколько раз в день в течение многих недель. В соответствии с настоящим изобретением композиции, описанные здесь, наносят локально на участки, пораженные псориазом, дерматитом, пруритом или зудом кожи. Ожидается, что это лечение обеспечит превосходное и долго длящееся облегчение по сравнению со способами, доступными в настоящее время.
13.8. Бородавки.
Обычная бородавка, или Уеггиса νи1да^^к, встречается у 5-10% детей и в меньшем количестве у
- 24 012599 взрослых. Обычное лечение представляет собой замораживание с помощью капель жидкого азота или криотерапию. Эта процедура может быть эффективной, но может потребовать месяцы повторных болезненных процедур, которые вызывают страх у многих детей и могут иногда приводить к появлению волдырей и инфекциям. Также сообщалось о том, что криотерапия имеет ограниченную эффективность. Обнаружено, что композиции настоящего изобретения, включающие капсаицин, полезны при лечении обычных бородавок. Ожидается, что это лечение обеспечит наивысшее и долго длящееся облегчение по сравнению со способами, доступными в настоящее время.
13.9. Мигрень и головная боль.
Мигрень (включающая мигрень вместе с аурой) и головная боль (например, сильная приступообразная головная боль с периодическими рецидивами) характеризуются выводящей из строя болью и гиперактивацией тригеминальной нервной системы. Существуют доказательства того, что локальное применение агонистов ТВРУ1 на слизистой носа может предупредить или ликвидировать головную боль. См., например, 8арег е! а1., 2002, АгсЬ №иго1 59:990-4 и Уакк е! а1., 2001, №иго8С1епсе 103:189-201, так как тройничная нервная система иннервирует кожу лица и головы, а также слизистую полости носа. В соответствии с изобретением локальное применение композиций изобретения на тройничной нервной системе (например, нанесение на лоб или другие части лица или головы или в носовые ходы) используется для предупреждения или уменьшения симптомов головной боли.
13.10. Морщины.
Многие морщины вызываются тонической активацией мышц, лежащих под кожей. Вероятно, в этот процесс вовлечена рефлекторная дуга, включающая в себя гиперактивность сенсорной нервной системы. Применение композиций настоящего изобретения используется для уменьшения глубины или протяженности морщин или для предупреждения образования морщин.
13.11. Шум в ушах.
Существует много общего между симптомами и признаками тяжелой формы шума в ушах и хронической болью, например некоторые индивидуумы с тяжелой формой шума в ушах воспринимают звуки как неприятные или болезненные, и для лечения обоих состояний применяют до некоторой степени те же самые лекарства (Мо11ег, 2000, 8ппбагШе5 Ье1теееп веуеге Ιίηηίΐπδ апб сйгошс раю ί Ат Асаб Аибю1. 11: 115-24). Немного известно об анатомической локализации изменений, которые вызывают шум в ушах, но это может быть нижний бугорок, а также другие структуры. ТКРУ1 обнаружены в волосковых клетках и поддерживающих клетках кортиевого органа и клетках спиральных ганглиев улитки. Исследования на животных показывают, что основное действие капсаицина направлено на наружные волосковые клетки, и наводят на мысль, что ТКРУ1 в улитке играют роль в гомеостазе улитки (2Ьепд е! а1., 2003, Уаш11о1б гесер1ог8 ίη Ьеаппд: айегеб сосЫеаг 8еп5111У11у Ьу уаш11о1б8 апб ехргекыоп о£ ЕК3М1 ίη 1Ье огдап о£ сой1 ί №игор11У5ю1. 90:444-55). Кроме того, активация ТВРУ1 эндогенными лигандами может вносить вклад в гиперчувствительность восьмого нерва по отношению к входным сигналам волосковых клеток при множестве патологических состояний, таких как шум в ушах, болезнь Меньера или мигрень (Ва1аЬап е! а1., 2003, Туре 1 уаш11о1б гесер!ог ехргеккюп Ьу таттаЬап тпег еаг дапдЬоп се11в Неаг Век. 175:16570). Ожидается, что композиции настоящего изобретения могут быть эффективными при шуме в ушах.
14. Способы скрининга.
В одном из аспектов изобретение обеспечивает способ идентификации композиции, полезной для терапевтической доставки агониста ТВРУ1 субъекту, путем определения эффекта накопления для раствора, состоящего из композиции и агониста ТВРУ1 или другого агониста ТВРУ1; те случаи, когда эффект накопления менее чем 0,25, указывают на то, что композиция полезна для терапевтической доставки агониста ТВРУ1. В альтернативных воплощениях эффект накопления, меньший чем 0,2, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005 или 0,001, указывает на то, что композиция полезна для терапевтической доставки агониста ТВРУ1. В одном из воплощений изобретения существует дополнительная стадия определения количества агониста, доставленного в кожный эпидермис и дерму после определенного времени, когда композиция наносится на поверхность кожи.
В родственном аспекте изобретение предоставляет способ ранжирования двух или более композиций в соответствии с их полезностью для терапевтической доставки агониста ТВРУ1 субъекту; сравнительную оценку осуществляют с помощью определения эффекта накопления для раствора, состоящего из композиции и агониста ТВРУ1 или другого агониста ТВРУ1, затем сравнивают значения, полученные для эффекта накопления каждой композиции, ранжируют эти композиции в соответствии с полученными значениями; композицию с более низким значением оценивают как более подходящую для терапевтической доставки агониста ТВРУ1. В одном из воплощений для каждой композиции существует дополнительная стадия определения количества агониста, доставленного в кожный эпидермис и дерму после определенного времени, когда композицию наносят на поверхность кожи, причем композицию с более высоким значением оценивают как более подходящую для терапевтической доставки агониста ТВРУ1.
В различных воплощениях этих способов: (1) композиция включает один или несколько усилителей проницаемости; (2) композиция является композицией настоящего изобретения; (3) агонист ТВРУ1 является капсаицином; (4) эффект накопления определяют ш νίΙΐΌ; (5) эффект накопления определяют, используя кожу мыши; или (6) эффект накопления определяют, используя способ анализа абсорбции кожей
- 25 012599 мыши, предложенный в настоящем изобретении.
15. Приготовление и введение микроэмульсии.
Композиции изобретения можно вводить в форме микроэмульсии. Способы изготовления микроэмульсий, как правило, известны в этой области техники. См., например, Рппсе, 1970 МкгоетиЫопк Т 8ос. Сокте!. Сйет. 21:193-204; Рппсе Ь.М. ίη Мюгоетикюпк-Тйеогу апб Ргасйсе, Асабетю, №\ν Уогк 1977; Ве11ос.| А.М. е! а1.; Α6ν Со11о1б йИегГаке δα 20:167, 1984 и Воиге11 М., 8сйесй1ег К.8. т МюгоетиШопк апб Ке1а!еб 8у51ет5, Эеккег, №\ν Уогк, 1988.
В одном из вариантов готовят микроэмульсию, включающую три компонента. Три компонента представляют собой дисперсную фазу, непрерывную фазу и один или более эмульгаторов.
Дисперсная фаза.
Содержание дисперсной фазы зависит от природы композиции, включающей агонист ТКРУ1, применяемой для изготовления микроэмульсии. Если композиция не смешивается с водой, композиция служит дисперсной фазой (хотя она может быть при необходимости соединена с маслом, с которым композиция смешивается). Если композиция (например, композиция, включающая агонист ТКРУ1 и растворяющую систему, например 5% (мас./об.) капсаицина в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля) или амфифильна, или гидрофильна, композицию соединяют с маслом, с которым она смешивается. Примеры таких масел включают для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения, минеральное масло, норковое масло, льняное масло, тунговое масло, скипидар и растительное масло. Дисперсная фаза диспергируется в виде микрокапель (например, имеющих диаметр от приблизительно 10 до приблизительно 200 нм, обычно от приблизительно 10 до 60 нм).
Непрерывная фаза.
Непрерывная фаза - водный раствор, такой как вода, солевой раствор, буфер и т.п. Непрерывная фаза представляет собой среду, в которой диспергируются микрокапли.
Эмульгатор (эмульгаторы).
Примеры подходящих эмульгаторов (для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения) включают минеральное масло, Р1игошс (ВА8Р), полиэтоксилированные жирные кислоты, сложный диэфир жирных кислот и РЕС, смесь сложных моно- и диэфиров жирных кислот и РЕС, полиглицериновые эфиры жирных кислот, моно- и диглицериды, стерины и производные стерина, сложные эфиры сахаров, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сорбитановые сложные эфиры жирной кислоты, эфиры низкомолекулярного спирта и жирной кислоты, ионные поверхностно-активные вещества и неионные поверхностно-активные вещества и их смеси.
Дополнительные компоненты.
Кроме того, микроэмульсия может включать другие компоненты, такие как компоненты, повышающие стабильность (например, антибактериальные вещества, антиоксиданты и т.п.), вещества, регулирующие рН, стабилизаторы и т.п. Однако обычно эти компоненты присутствуют в небольших количествах (например, менее чем приблизительно 5% (мас./об.), наиболее часто менее чем примерно 1%).
Приготовление микроэмульсии.
Микроэмульсию можно приготовить добавлением по меньшей мере одного эмульгатора (например, полиглицерил-6-диолеата) в дисперсную фазу (например, в 5%-ный раствор капсаицина в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, смешанный с маслом). Смесь затем добавляют к непрерывной фазе (например, к воде). Полученную смесь энергично перемешивают, подвергают обработке ультразвуком или взбалтывают другим способом с нагреванием или без нагревания до тех пор, пока не сформируются стабильные микрокапельки и не будет достигнуто гомогенное распределение. Для повышения стабильности и/или физиологической устойчивости микроэмульсии можно довести рН среды.
Можно приготовить концентрированные составы агониста ТКРУ1, включающие сорастворители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и загустители в концентрациях, превышающих ожидаемые конечные концентрации вводимой композиции. (см. пример 6). Эти составы являются «предконцентратами», не предназначены для непосредственного введения и требуют дополнительного разведения в подходящем для этой цели растворителе для получения желаемой концентрации для введения.
Применение микроэмульсии.
Микроэмульсию приводят в контакт с тканью, которая предназначена для доставки агониста ТКРУ1. Без намерения быть связанным с конкретным механизмом полагают, что микрокапли будут быстро сливаться с тканью-мишенью (т.е. тканью, с которой контактирует микроэмульсия) и будут доставлять агонист ТКРУ1 и любые другие терапевтически активные агенты в ткань.
Примеры лечения, для которых полезно введение микроэмульсии, включают, но не лимитируются только ими, (1) лечение периферической невропатии, артрита, псориаза и обморожения (введение с помощью ванны); (2) лечение нейрогенного мочевого пузыря, интерстициального цистита или похожих состояний (закапывание в мочевой пузырь); (3) лечение рака простаты или гиперплазии простаты (закапывание в уретру) и (4) закапывание в хирургические раны для лечения или предупреждения боли.
Способ контактирования ткани с микроэмульсией будет разниться в зависимости от природы ткани и состояния, на которое воздействует лечение. Один пример способа введения средства представляет собой прием средства с помощью устройства типа водной ванны (например, контейнер с микроэмульси
- 26 012599 ей, в который можно погрузить ткань-мишень, например кисть или стопу).
Например, настоящее изобретение обеспечивает способы и устройства для введения композиции, включающей агонист ТКРУ1 (или микроэмульсии, или другой композиции, включающей агонист ТВРУ1, такой как были описаны выше) с применением устройства ванного типа. В одном из вариантов ванное устройство включает резервуар, предназначенный для помещения в него микроэмульсии агониста ТВРУ1 и погружения пораженной поверхности ткани. Например, кисть, стопу, локоть или любую другую пораженную поверхность можно погрузить в ванну для лечения. Этот тип устройства обладает несомненными преимуществами.
Во-первых, устройство ванного типа обеспечивает удобный способ обеспечения того, что пораженная поверхность целиком подвергается лечению, поскольку целые части тела могут быть легко погружены в ванну для лечения. Терапевтическая ванна особенно удобна для пациентов, страдающих от некоторых типов невропатии, таких как диабетическая периферическая невропатия, которая обычно поражает и вызывает боль в нижних конечностях, в первую очередь в стопах. Терапевтическая ванна также может применяться для лечения скелетно-мышечной боли. Пациенты, страдающие диабетической периферической невропатией, могут погружать свои стопы в ванну, описанную здесь, для лечения с использованием способов, описанных здесь. Подобным же образом невропатическая боль в верхних конечностях обычно начинается с кончиков пальцев, перед тем как распространиться на кисти и руки. Поэтому терапевтическая ванна также особенно полезна для лечения пальцев и кистей.
Во-вторых, использование ванны полезно для контроля и усиления доставки лекарственного средства. Это происходит потому, что окружающие условия, влияющие на доставку лекарственного средства, можно тщательно регулировать и модифицировать. Например, показано, что температура, гидратация, содержание солей и концентрация лекарственного средства влияют на поглощение лекарственного средства через кожу. Поэтому регулирование этих свойств может помочь контролировать или усиливать доставку лекарственного средства.
В простейшей форме ванное устройство предоставляет контейнер, предназначенный для того, чтобы помещать в него терапевтическую жидкость. Контейнер имеет размер, достаточный для того, чтобы в него можно было бы погрузить пораженную поверхность. Устройство может, например, принимать форму ванны для стоп. Однако должно быть ясно, что ванна может иметь любую другую форму и размеры, вследствие этого быть пригодной для погружения любых других обрабатываемых частей тела. В одном из воплощений ванна включает резервуар, в который помещают микроэмульсию агониста ТКРУ1 и части тела. Резервуар имеет поверхность дна и конструкцию стенок, простирающуюся кверху от нее.
Если ванна является устройством для стоп, резервуар имеет длину и ширину, достаточную для помещения в него стоп взрослого пользователя среднего размера. Подобным образом размер резервуара может быть выбран таким образом, чтобы обеспечить достаточное пространство для того, чтобы позволить пользователю легко опускать и вынимать из него стопы. Кроме того, ванна может иметь определенные анатомически подогнанные рельефы поверхности. Например, ванна может включать в себя отдельные опоры для стоп, дополнительные опоры для свода стоп или другие рельефы, разработанные для стоп. Ванна может быть сделана из любого подходящего материала.
В некоторых воплощениях ванна включает нагревательные и охлаждающие элементы, предназначенные для регулирования температуры резервуара или микроэмульсии, содержащейся в нем. Повышенные температуры могут помочь облегчить проникновение агониста ТВРУ1 через кожу. Противоположным образом пониженные температуры могут помочь усилить переносимость любых проявлений дискомфорта, появляющегося в результате контакта с некоторыми агонистами ТКРУ1. Нагревающий и охлаждающий элемент может контролироваться с помощью электричества или работать от батареек. В некоторых воплощениях нагревательный элемент обеспечивает возможность фокусировать тепло на определенном участке стопы пользователя, например, при использовании инфракрасных лучей. Однако можно использовать любой тип подходящего нагревательного элемента. Ванна также может включать ультразвуковой элемент для пропускания волн через микроэмульсию агониста ТВРУ1. Без намерения быть связанным какой бы то ни было определенной теорией предполагается, что применение таких волн помогает облегчить проникновение агониста ТКРУ1 через кожу.
Ванна также может иметь крышку или изоляцию, чтобы улавливать испарение и предупреждать случайный пролив. Крышка может полностью сниматься или нет. Например, крышка может быть сконфигурирована так, чтобы защелкиваться над поверхностью ванны, или может быть присоединена к ванне с помощью любого другого подходящего соединения (например, петель). В некоторых воплощениях крышка сконструирована так, чтобы покрывать поверхность резервуара целиком и создавать изолирующий слой вокруг пораженной поверхности, пока пораженная поверхность подвергается лечению.
Чтобы контролировать элементы нагревания, охлаждения и ультразвуковой обработки можно использовать контрольную панель. Контрольная панель может питаться с помощью любого подходящего источника питания, например силового провода, который подключается к выходу на 110 В переменного тока, или даже с помощью батареи. Применение ванны, питающейся от батареи, помогает облегчить портативность устройства. Кроме того, контрольная панель может иметь таймер, чтобы отслеживать время лечения и чтобы показывать пользователю, когда заканчивается время обработки. По желанию на
- 27 012599 контрольную панель можно добавить любое число дополнительных модификаций или контролей.
Как было указано выше, один аспект изобретения предоставляет способ введения микроэмульсии агониста ТКРУ1 с использованием устройства в виде ванны. В процессе работы эмульсию, включающую агонист ТКРУ1, добавляют в резервуар устройства. Затем обрабатываемую часть тела погружают в микроэмульсию на определенный заранее период лечения. Времена лечения будут сильно разниться в зависимости от выбранного агониста. В одном из воплощений капсаицин является антагонистом рецептора УВ1. В одном из воплощений капсаицин добавляют в ванну в виде микроэмульсии (например, как это описано выше), или микроэмульсию капсаицина можно образовать в самой ванне (например, доставляя капсаицин в подходящей растворяющей системе, добавляя эмульгирующее средство и затем смешивая с водой).
В другом аспекте изобретение обеспечивает способы и устройства для введения агониста ТВРУ1 через предмет белья или одежды. Предметами одежды могут быть, например, перчатки, носки или напальчники для рук и ног, сконструированные для того, чтобы их носить на конечностях субъектов, пораженных невропатией. Желательно, чтобы предметы одежды были сделаны из плотно облегающего и растягивающегося материала, который допускает покрытие микроэмульсией или импрегнирование ею. Материал может быть сделан из любого числа натуральных или синтетических волокон. Толщина и эластичность предметов одежды отличаются в зависимости от типа применяемой микроэмульсии и желаемого вида одежды. Одежда может быть любой длины, а так же может быть одноразовой или многократного использования. В некоторых воплощениях предметы одежды могут быть многослойными. Слои могут включать наружный слой, который не пропускает влагу и испарения.
16. Примеры.
Пример 1. Определение содержания агониста ТРРУ1 с использованием способа анализа абсорбции кожей мыши и демонстрации быстрой и эффективной доставки агониста ТКРУ1 в кожу млекопитающих.
Этот пример показывает доставку агониста ТКРУ1 с использованием различных композиций и описывает «способ анализа абсорбции кожей мыши». Анализ абсорбции кожей мыши является анализом ш νίίτο, направленным на измерение доставки и удерживания агониста ТКРУ1. Анализ обычно проводят, как описано в работе Кетрратеп и Кс1Гс1пга(Н. 1990, ш Мебюбв Гог 8кт АЬвогрбоп, СВС РиЬНсабоп (в дальнейшем просто Кетрратеп), со следующими модификациями: ткань, которую не использовали в день забоя животного и до дня эксперимента хранили при температуре ниже -70°С, а не при температуре ниже -60°С; также использовали 3Н2О со специфической активностью ~0,5 мкКи/мл (а не ~0,3 мкКи/мл), и раствор рецептора собирали и анализировали через 30 мин, а не через 20 мин, как описано у Кетрратеп.
Подготовка кожи.
В этом исследовании использовалась кожа с туловища мыши (Νι.ι/Νι.ι) без очевидных признаков кожных заболеваний, полученная не позднее 2 ч после смерти. После получения кожу очищали от подкожных тканей, запечатывали в водонепроницаемый пластиковый пакет и, если не использовали в день поступления, то хранили при температуре ниже -70°С до дня эксперимента. Перед использованием ее размораживали, помещая пакет в воду с температурой ~37°С, затем промывали водопроводной водой, чтобы удалить приставшую кровь или любой другой материал с поверхности.
Кожу от одного донора сначала очищали вручную от всех подкожных тканей и почти от 50% дермы с помощью скальпеля, а затем разрезали на более мелкие части достаточной величины, чтобы поместить их на диффузионные ячейки Франца размером 0,8 см2 (Сго^п 61авв Со., 8отеЮ11е, N1). Камеру для дермы (рецепторная сторона) полностью заполняли рецепторным изотопическим солевым раствором, забуференным фосфатом (РВ8), рН 7,4±0,1, а эпидермальную камеру (донорная сторона) оставляли открытой для окружающей среды лаборатории. Затем ячейки помещали в диффузионный аппарат, в котором дермальный рецепторный раствор перемешивали с помощью магнитной мешалки при ~600 об/мин и который установлен таким образом, чтобы достичь температуры кожи 33,0±1,0°С. Измеряли и записывали значения температуры кожи в репрезентативных камерах.
Чтобы убедиться в целостности каждого среза кожи, перед введением тестируемого продукта определяли проницаемость кожи для воды, меченной тритием (РгапЕ е1 а1., 1990, «Т1е иве оГ \у;Цег регтеаЫ111у ав а теапв νа1^άаί^οп Гог вкт 1п1едгбу т \'бго регсШапеоив аЬвогрйоп втШев» ЛЬч. I. ^евк ОегтаЮк, 94:525). После краткого (от 0,5 до 1 ч) периода уравновешивания на поверхность кожи с помощью пипетки наносили 3Н2О (ΝΕΝ, ВовЮп, МА, удельн.акт. ~0,5 мкКи/мл) таким образом, чтобы была покрыта вся поверхность (приблизительно 100-150 мкл). Спустя 5 мин водный слой 3Н2О удаляли. Через 30 мин рецепторный раствор собирали и анализировали на содержание радиоактивности при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика, и целостность кожи подтверждали с помощью способа, основанного на количественном определении проникновения. Типичные образцы кожи, в которых абсорбция 3Н2О не превышала 1,75 мкл эквивалентов, считали приемлемыми.
Прежде чем наносить применяемые местно тестируемые составы на срезы кожи перед дозированием рецепторный раствор заменяли на свежий 1:10 РВ8-раствор. Перед внесением препарата полуячейку дозировочной камеры удаляли, чтобы обеспечить свободный доступ к поверхности кожи. Затем все со
- 28 012599 ставы наносили на поверхность кожных срезов, используя калиброванные пипетки с дожимом, в намеченном объеме дозы 10 мкл/0,8 см2. Составы размазывали по поверхности кожи, используя тефлоновый наконечник пипетки. Спустя одну-пять минут после нанесения составов донорную полуячейку камеры Франца возвращали на место, чтобы запечатать и закрепить кожу в камере.
Спустя заранее выбранное время после внесения средства (15 мин) рецепторный раствор полностью удаляли, и 4 мл объема лиофилизировали (δονοηΐ 8рееб Уас) и хранили для последующего анализа.
Поверхность каждого среза кожи дважды промывали 0,5 мл метанола для того, чтобы удалить возможные остатки агониста ТКРУ1. Срезы кожи удаляли с зажатого в камере рифленого по окружности края О-образного кольцевого желобка при помощи скальпеля, и эпидермис аккуратно отделяли от дермы пинцетом с заостренными концами. Затем срезы кожи разделяли на эпидермис и дерму. Каждый из разделенных слоев, эпидермис и дерму смешивали с 1 мл метанола и оставляли экстрагироваться на 24 ч при комнатной температуре на горизонтальном шейкере.
Измерение количества капсаицина проводили при помощи метода жидкостной хроматографии высокого разрешения и масс-спектроскопии (ВЭЖК-МС). Вкратце, ВЭЖК-МС проводили на системе Не\\1ей-Раскагб 1100 8епе§ НРЬС с 1100 8епе5 ЛР1-Е8 ЬС/ΜδΌ в режиме положительного иона. Систему растворителей, включающую 70%-ный ацетонитрил + 0,1% ТЕА, 30% воды + 0,1% муравьиной кислоты, пропускали через колонку С18 Йипа (4,6x100 мм, 3 мкм, Рйепоттех 1пс.) со скоростью 0,5 мл/мин (продолжительность прогона составляла 6,5 мин). Вводили двадцать микролитров образца. Площади пиков оценивали количественно в расчете на концентрацию, используя внешнюю стандартную кривую, полученную при использовании чистого синтетического стандарта капсаицина, и количественно оценивали с помощью методов внешнего стандарта.
Результаты приведены в табл. 4 и 5.
Пример 2. Снижение функциональности нервных волокон в коже «голых» мышей.
Этот пример демонстрирует снижение функциональности нервных волокон (ΝΡΡ), показанное с помощью иммуноокрашивания РСР 9.5, проведенного после нанесения капсаицина на кожу мыши. Эксперименты проводили на 8-12 недельных мышах, лишенных волосяного покрова (Νιι/Νιι) (Сйаг1е§ КАег). Мышей акклиматизировали и произвольно разделили или на 2 группы (для эксперимента 1) по 12 мышей в каждой группе (6 мышей мужского пола и 6 мышей женского пола), или на 4 группы (для эксперимента 2) по 20 мышей в каждой группе (10 мышей мужского пола и 6 мышей женского пола).
В нулевой день эксперимента 1 на площадь в 1 см х 1 см спины анестезированных мышей из одной группы наносили 15 мкл 10% (мас./об.) капсаицина в 100%-ном моноэтиловом эфире диэтиленгликоля (Ό6ΜΕ) и 0, 1% (мас./об.) этилцеллюлозе (т.е. композицию № 23, включающую 0,1%-ную этилцеллюлозу), в то время как контрольная группа получала ΌΟΜΕ, диспергированный в адгезивном матриксе. В нулевой день эксперимента 2 на площадь в 1 см х 1 см спины анестезированных мышей из трех групп наносили 15 мкл или 15% (мас./об.) капсаицина в 15%-ной олеиновой кислоте, 10%-ном изопропилмиристате, 10%-ном цетиловом спирте, 55%-ном ΌΟΜΕ, и 10%-ном метаноле, и 0,1%-ной этилцеллюлозе (т.е. композицию № 42, включающую 0,1%-ную этилцеллюлозу); или 15% (мас./об.) капсаицина в 20%-ном олеиловом спирте и 80%-ном пропиленгликоле, также включающем 0,1%-ную этилцеллюлозу (т.е. композицию № 28, включающую 0,1%-ную этилцеллюлозу); или 15% (мас./об.) капсаицина в 90%-ном 1ментоне и 10%-ном метаноле плюс 0,1%-ная этилцеллюлоза (т.е. композицию № 27, включающую 0,1%ную этилцеллюлозу), в то время как контрольная группа не подвергалась никакой обработке. В обоих экспериментах мыши находились под общей анестезией в течение 30-минутного периода обработки до тех пор, пока тестируемые вещества не были удалены. После удаления тестируемых веществ кожу очищали с помощью очищающего геля (89,08% ПЭГ 300, 1,0% СагЬоро1 1382™, 0,02% бутилированного гидроксианизола, 0,01% динатриевой соли ЭДТА, рН 6,5). На 7-й день мышей забивали и снимали ткани, на которые было нанесено вещество, а затем разделяли их на два эквивалентных среза. Один срез кожи помещали на кусок картона, фиксировали в 10%-ном нейтральном забуференном формалине и обрабатывали для получения окрашенного гематоксилин-эозином препарата для оценки наличия воспаления и других патологий. Другой срез кожи приготовляли в виде замороженного блока для последующего иммуногистохимического анализа с применением антитела к РСР 9.5. Эту ткань окрашивали антителом к РСР 9.5, которое распознает находящиеся в коже нервные волокна. Обработанные ткани оценивались дипломированным ветеринаром-патологом на предмет (1) любых повреждений, особое внимание было уделено воспалению и любым изменениям в капиллярах, и (2) присутствию, отсутствию и любым отклонениям от нормы в строении сенсорных нервных волокон кожи. Для каждого образца определяли плотность нервных волокон путем подсчета количества нормально выглядящих нервных волокон, наблюдаемых по меньшей мере в четырех микроскопических полях (каждое круглое микроскопическое поле имело радиус 90 мкм), затем полученные значения усредняли. Если морфология нервных волокон в поле была изменена, т.е. там наблюдали опухание, волдыри или варикоз, а большая часть нервных волокон имела морфологические изменения, в этом случае считали, что в поле зрения не было нормальных нервных волокон. Полученные данные представляют собой уменьшение среднего количества нервных волокон, рассчитанного на микроскопическое поле, на животное, по сравнению с соответствующими контро
- 29 012599 лями. Чтобы определить, повлияло ли каким-либо образом лечение на плотность нервных волокон, сравнивали значения плотности нервных волокон, усредненные между группами.
Результаты исследований в этом примере показывают, что в эксперименте 1 10% (мас./об.) капсаицин в 100%-ном ЭСМЕ и 0,1 % (мас./об.) этилцеллюлозе (композиция № 23) вызывали уменьшение плотности нервных волокон примерно на 49% по сравнению с ЭСМЕ, диспергированным в адгезивном матриксе. Такое уменьшение было статистически значимым (р<0,01). В эксперименте 2 15% (мас./об.) капсаицин в 15%-ной олеиновой кислоте, 10%-ном изопропилмиристате, 10%-ном цетиловом спирте, 55%-ном ЭСМЕ, и 10%-ном метаноле, и 0,1%-ной этилцеллюлозе (композиция № 42) вызывали уменьшение плотности нервных волокон примерно на 39%; 15% (мас./об.) капсаицин в 20%-ном олеиловом спирте, 80%-ном пропиленгликоле и 0,1%-ной этилцеллюлозе (композиция № 28) вызывали уменьшение плотности нервных волокон примерно на 70%; тогда как 15% (мас./об.) капсаицин в 90%-ном 1-ментоне, 10%-ном метаноле и 0,1%-ной этилцеллюлозе (композиция № 27) вызывали уменьшение плотности нервных волокон примерно на 75% по сравнению с контрольной необработанной группой. Все уменьшения плотности нервных волокон, наблюдавшиеся в этом эксперименте, были статистически значимыми (р<0,01).
Пример 3. Снижение функциональности нервных волокон в вульве крысы.
Этот пример показывает эффект местного нанесения композиции агониста ΤΚΡV1 на вульву крысы.
Шестьдесят крыс женского пола линии §ргадие-Оает1еу были разделены на 6 групп. В нулевой день крыс анестезировали с помощью изофлуранового анестезирующего газа, и затем анестезирующий крем ЬМХ5® наносили на всю вульварную поверхность каждой крысы по меньшей мере на 30 мин. Тестируемые композиции наносили при помощи микропипетки, дозирующей по 33 мкл каждой композиции. Были нанесены следующие композиции: только моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (ЭСМЕ); 0,01% (мас./об.) капсаицин в ЭСМЕ; 0,1% (мас./об.) капсаицин в ЭСМЕ; 1% (мас./об.) резинифератоксин в ЭСМЕ; 3% (мас./об.) капсаицин в 90% (об./об.) ЭСМЕ и 10% (об./об.) ЭМ8О, 10% (мас./об.) капсаицин в ЭСМЕ. Композиции оставляли на 20 мин, за исключением 10% (мас./об.) капсаицина в ЭСМЕ, который оставляли на 5 мин. Остатки композиции удаляли с помощью очищающего геля (89,08% ПЭГ 300, 1,0% СагЬоро1 1382™, 0,02% бутилированного гидроксианизола, 0,01% динатриевой соли ЭДТА, рН 6,5). Гель оставляли приблизительно на 3-5 мин, а затем удаляли с помощью салфеток К1т \\зрек и генитальных тампонов. На седьмой день крыс забивали и брали перфорационную биопсию вульвы размером в 1 мм, которую затем помещали в ледяной физиологический солевой раствор, забуференный фосфатом, для подготовки замороженного блока для иммуногистохимического анализа. Замороженные срезы, сделанные из этих тканей, окрашивали антителами к РСР 9.5, которые окрашивают терминальные сенсорные нервные волокна. Ткани оценивались дипломированным ветеринаром-патологом на предмет (1) любых повреждений, особое внимание было уделено воспалению и изменениям в капиллярах; и (2) присутствия, отсутствия и любых отклонений от нормы в строении терминальных сенсорных нервных волокнах. Для каждого образца определяли плотность нервных волокон путем подсчета количества нервных волокон, наблюдаемых по меньшей мере в четырех микроскопических полях (каждое круглое микроскопическое поле имело радиус 90 мкм), затем полученные значения усредняли. Если морфология нервных волокон в поле была изменена, т. е. там наблюдали опухание, волдыри или варикозы, а большая часть нервных волокон имела морфологические изменения, в этом случае считали, что в поле зрения не было нормальных нервных волокон. Полученные данные представляют собой среднее количество нервных волокон, рассчитанное на микроскопическое поле и на животное. Чтобы определить, повлияло ли каким-либо образом лечение на плотность нервных волокон, сравнивали значения, полученные в группах.
Результаты данного исследования приведены на рис. 2. Эти результаты показывают, что три композиции, включающие капсаицин в концентрации, превышающей 0,01% (мас./об.) и выше, вызывали статистически значимое (р<0,1) уменьшение плотности нервных волокон, как было показано с помощью иммуноокрашивания РСР 9.5, проведенного через 5 и 20 мин после нанесения. В этом эксперименте 1%ная (мас./об.) жидкая композиция другого агониста ΤΚΡV1 - резинифератоксина (НТХ) при нанесении на 20 мин уменьшала плотность нервных волокон на 28%; тем не менее требуются дополнительные эксперименты, чтобы убедиться в статистической значимости наблюдаемого снижения.
Пример 4. Болевые реакции после обработки вульвы.
Этот пример показывает количество ноцифензивных поведенческих реакций, вызванных нанесением на вульву крыс линии 8ргадие-ОаЩеу 10%-ного (мас./об.) капсаицина в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, 3% (мас./об.) капсаицина в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, просто моноэтилового эфира диэтиленгликоля и имеющегося в продаже крема 2ок1г1х®, в состав которого входит 0,075% (мас./об.) капсаицин.
- 30 012599
Группы обработки
Группы, различающиеся по дозам Объем нанесения (мкл) Продолжительность нанесения (мин) N
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (ϋΟΜΕ) 33 20 6
Ζθ5(τίχ® 50 20 6
10%-ный капсаицин (масс/об) в 100%-ном ϋΟΜΕ 33 20 6
3%-ный капсаицин (масс/об) в 100%-ном ΌΟΜΕ 33 5 6
За крысами наблюдали в течение 5 мин, изучая базовые болевые реакции. Затем наносили тестируемое вещество. Спустя указанное время нанесения, оставшийся капсаицин удаляли с вульвы с помощью очищающего геля (89,08% ПЭГ 300, 1,0% СагЬоро1 1382™, 0,02% бутилированного гидроксианизола, 0,01% динатриевой соли ЭДТА, рН 6,5). После нанесения тестируемого вещества в течение 60 мин наблюдали болевые реакции. Следующее поведение было принято, как проявление болевых ощущений: вылизывание или чистка поверхности вульвы, рассматривание вульвы, обнюхивание вульвы, лижущие или жевательные движения ртом, вставание на задние лапы и поднимание хвоста, бегание по клетке, ползание по дну клетки, привставание и указывание носом на брюшко, чрезмерная и яростная чистка тела, вытягивание задних лап, поднимание хвоста, копание на дне клетки и принятие напряженной позы.
На рис. 3 представлены результаты эксперимента. Жидкие композиции, включающие капсаицин (3 и 10% мас./об.) и продаваемый без рецепта крем (2о§1пх®), содержащий капсаицин (0,075%), вызывали более сильную болевую реакцию по сравнению с нанесением только одного моноэтилового эфира диэтиленгликоля на вульву крысы на 5 или 20 мин. Тем не менее не наблюдалось статистически значимой разницы в болевых ответах после нанесения жидкой композиции, включавшей 3 мас./об.% капсаицин, и крема 2о51п.х®. Удивительно, но жидкая композиция, включающая 10 мас./об.% капсаицин давала статистически значимое (р<0,1) уменьшение болевых реакций по сравнению с использованием крема 2о8йлх®, содержащего 0,075% капсаицина.
Пример 5. Болевые реакции после обработки кожи.
Этот пример показывает количество ноцифензивных поведенческих реакций у крыс, вызванных единственным местным нанесением капсаицина (10 мас./об.%) в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля (ТгапхсиЮГ™) по сравнению с нанесением коммерческого концентрированного капсаицинового крема (0,1 мас./мас.%; капсаициновый крем Сарха^п-НР®) или просто моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Материалы и методы.
Взрослых крыс мужского пола (250-300 г, Ν=19) линии 8ргадие-Оает1еу помещали в камеру и анестезировали 2-3%-ным галотаном в воздухе. После того как каждая из крыс демонстрировала достаточно глубокую анестезию, что можно было понять по отсутствию реакции на щипание хвоста, крысу вынимали из камеры и на морду крысы одевали маску, снабжающую ее 1-2%-ным галотаном. Крысу помещали на левый бок на подогреваемое одеяло таким образом, чтобы обе задние конечности были вытянуты. Дорсальная часть каждой задней лапы была очищена от мусора и протерта смоченной в изопропиловом спирте абразивной салфеткой. На дорсальную часть каждой лапы было нанесено химическое вещество для удаления волос. Спустя десять минут эпилирующий агент удалили марлей, а затем верхнюю часть каждой задней лапы протирали смоченной в изопропиловом спирте салфеткой. Дорсальную часть обеих задних лап осматривали, чтобы убедиться в отсутствии видимых волос. Подачу галотана прекращали и крысам давали возможность прийти в себя в своих клетках.
Как только крысы начинали нормально передвигаться, их помещали на приподнятую пластиковую сетку и закрывали пластиковым контейнером. Крысам давали привыкнуть к сетке по меньшей мере в течение 30 мин. Затем записывали, сколько раз за 5-минутный период крыса дергала правой задней лапой. Дергание лапой фиксировали только в том случае, если крыса отчетливо поднимала правую заднюю лапу и трясла ей в момент, когда не происходило никакого передвижения. После оценки базовой линии каждую крысу извлекали из сетки и осторожно обертывали тканевым полотенцем. Дорсальную часть правой задней лапы протерли смоченной в изопропиловом спирте салфеткой. Сразу после того как спирт испарился, на дорсальную часть правой задней лапы нанесли одну из следующих композиций: ί) Сархахю-НР® 0,1%-ный капсаициновый крем (~0,15 г); ίί) 50 мкл ЭСМЕ, содержавшего 10% (мас./об.) капсаицин; ίίί) 50 мкл ЭСМЕ.
Для нанесения капсаицинового крема использовался аппликатор с ватным концом, крем втирали в дорсальную часть задней лапы в течение 10 с. На дорсальную часть задней лапы при помощи пипетки наносили жидкую композицию, включающую капсаицин, и ЭСМЕ, после чего крысу удерживали неподвижной в течение 10 с. После каждой обработки крыс снова помещали на сетку и закрывали пластиковым контейнером. В течение 90 мин записывали, сколько раз каждая крыса дергала правой задней лапой за следующие друг за другом 5-минутные промежутки времени.
Статистический анализ.
Число раз, когда крысы дергали правой задней лапой, представлены в виде среднего значения (± стандартная ошибка среднего) для каждой обработанной группы. Чтобы определить, есть ли значимая
- 31 012599 разница между обработанными группами в количестве дерганий задней лапой в течение 5-минутного периода и за весь период в 90 мин был использован односторонний критерий Стьюдента. Для каждого анализа вероятность (величина Р), которая меньше или равна 0,05, была признана значимой.
Результаты.
В течение исходного 5-минутного периода (базовая линия) крысы не дергали правой задней лапой. Как показано на рис. 1, нанесение капсаицинового (0,1%) крема привело к 59,4±23,7 подергиваниям за весь 90-минутный период наблюдения. Нанесение жидкой композиции с капсаицином (10% (мас./об.) капсаицин в ИСМЕ) привело к значительно меньшему количеству подергиваний задней лапой (10,2±2,4 подергиваний, Р<0,05). В отличие от этого, нанесение одного лишь ИСМЕ практически не вызывало появление ноцифензивных поведенческих реакций (0,7±0,7 подергиваний) за 90-минутный период, которые представляли собой значительно реже происходящие подергивания задними лапами по сравнению с тем, что происходит при нанесении 10%-ного капсаицина в ИСМЕ (Р<0,01).
Обсуждение результатов.
Результаты, приведенные в этом примере, предполагают, что местное нанесение жидкой композиции, включающей 10%-ный капсаицин, приводит к меньшим ноцифензивным поведенческим реакциям (т.е. дерганиям лапой) за 90-минутный период, чем в случае местного нанесения имеющегося в продаже, отпускаемого без рецепта крема с низкой концентрацией капсаицина (0,1%). Нанесение жидкой композиции с капсаицином привело к большему числу подергиваний задней лапой по сравнению с нанесением только моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Пример 6. Приготовление микроэмульсии, включающей 0,1% (мас./об.) капсаицин.
Для приготовления микроэмульсии сначала готовят первую композицию, включающую капсаицин и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Первую композицию готовят с помощью растворения 10 г капсаицина в 100 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (ЭСМЕ), чтобы сформировать дисперсную фазу. Микроэмульсию готовят, добавляя первую композицию к 1 л (один литр) минерального масла, затем добавляют 10-30% (мас./мас.) глицеридов каприлокапроилмакрогола-8 (эмульгатор) и перемешивают до полного растворения глицеридов каприлокапроилмакрогола-8, в результате получают вторую композицию («масляную фазу»).
Перед использованием или введением 100 мл масляной фазы добавляют к 1 л воды или физиологического солевого раствора (непрерывная фаза), после чего тщательно перемешивают до тех пор, пока не будет получена устойчивая микроэмульсия. Полученная микроэмульсия содержит 0,1% (мас./об.) капсаицин.
Пример 7. Получение микроэмульсии масло-в-воде.
Следующий пример показывает состав микроэмульсии масло-в-воде.
Наполнитель % масс/масс
Тетрагидрофурфуриловый спирт (С11усо£иго1®) 40
Витамин Ε ТР08 20
Пропиленгликоль 10
Изопропилмиристат 10
Зрап 80 5
Ттеееп 80 5
Деионизированная вода 10
Все наполнители взвешивали в сосуде и нагревали на водяной бане при температуре 60°С до получения однородного раствора. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры. Была получена мутная дисперсия эмульсии масло-в-воде. Чтобы добавить в композицию лекарственное средство, взвешивали капсаицин вместе с остальными компонентами, нагревали на водяной бане и оставляли охлаждаться с образованием эмульсии масло-в-воде.
Пример 8. Получение липосомной микроэмульсии.
Этот пример показывает состав липосомной микроэмульсии.
Наполнитель % масс/масс
Липоид 5-100-3 9
Липоид 8-РО-З 1
Пропиленгликоль 65
РВ8 25
Все ингредиенты взвешивали прямо во флаконе и нагревали на водяной бане при температуре 70°С до растворения липидов. Чтобы включить в смесь капсаицин, лекарственное средство взвешивали вместе с основными составляющими композиции и нагревали на водяной бане до получения однородного однофазного раствора. Затем раствор гомонегизировали до тех пор, пока он не остывал до комнатной температуры естественным образом. Был получен однородный белый крем. Образование липосом было проверено под микроскопом. Разведение липосомной композиции 1:10 и 1:100 в деионизированной воде не изменило физических характеристик липосом, как было обнаружено с помощью микроскопа.
Пример 9. Получение композиции с сорастворителем.
- 32 012599
Этот пример показывает состав композиции с сорастворителем.
Предконцентрат сорастворителя в основном состоит из поверхностно-активного вещества (Γοίοχатег), растворенного в спирте. Данный пример растворяющих систем был разработан таким образом, чтобы концентрация капсаицина составляла 10%. Разбавление композиции в водной среде приводило к получению прозрачного раствора.
Чтобы включить лекарственное средство в композицию, необходимое количество капсаицина взвешивали во флаконе, а затем добавляли этанол, чтобы растворить лекарственное средство. Затем добавляли Рο1οxате^ 407, который растворяли, и прямо во флаконе взвешивали остальные ингредиенты. Композицию перемешивали на вортексе до образования прозрачной жидкости.
Предконцентрат сорастворителя
Наполнитель % масс/масс
Ро1охатег 407 20
Этанол 40
Т етрагидрофурфуриловый спирт (СНусойшЯ®) 5
Деионизированная вода 35
Несмотря на то что настоящее изобретение было детально описано с помощью иллюстраций и примеров, чтобы сделать материал более ясным и понятным, специалистам в этой области техники будет очевидно, что некоторые изменения и модификации могут быть осуществлены без отступления от духа и объема изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, процитированные здесь, включены в заявку путем отсылки во всей полноте для всех целей, как если бы для каждой такой публикации, патента или патентной заявки было конкретно и в индивидуальном порядке указано, что они включены в описание путем отсылки.
Таблица 1
Усилитель проницаемости Химический класс
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля Простой эфир ,
Бензиловый спирт Спирт
Изопропилыиристат Сложный эфир жирной кислоты
1 -Ментон Терпен (кетон)
Диметилизосорбид Мочевины
Каприловый спирт Жирный спирт
Лауриловый спирт Жирный спирт
Олеиловый спирт Жирный спирт
Этиленгликоль Полиол
Диэтиленгликоль Полиол
Триэтиленгликоль Полиол
Бутиленгликоль Полиол
Валериановая кислота Жирная кислота
Пеларгоновая кислота Жирная кислота
Капроновая кислота Жирная кислота (линейная)
Каприловая кислота Жирная кислота (линейная)
Лауриновая кислота Жирная кислота (линейная)
Олеиновая кислота Жирная кислота (линейная)
Изовалериановая кислота Жирная кислота (разветвленная)
Метилио неновая кислота Жирная кислота (разветвленная)
Изопропилбутират Сложный эфир жирной кислоты
Изопропилгексаноат Сложный эфир жирной кислоты
Бутилацетат Сложный эфир жирной кислоты
Метилацетат Сложный эфир жирной кислоты
Метилвалерат Сложный эфир жирной кислоты
Этилолеат Сложный эфир жирной кислоты
Полоксамер Поверхностно-активное вещество
4-Пиперитон Терпен (кетон)
4-Пулегон Терпен (кетон)
Диметилсульфоксид Сульфоксиды
п-Гексан Алканы
Лимонная: кислота Органическая кислота
- 33 012599
Таблица 2
Усилитель проницаемости Химический класс
Этанол Спирт
Пропанол Спирт
Изопропанол Спирт
Этилацетат Сложный эфир
Метилпропионат Сложный эфир жирной кислоты
Метанол Спирт
Бутанол Спирт
Трет-бутанол Спирт
Октанол Спирт
Таблица 3
Усилитель проницаемости Химический класс
Миристиловый спирт Жирный спирт
Метилнонениловый спирт Жирный спирт
Цетиловый спирт Жирный спирт
Цетеариловый спирт Жирный спирт
Стеариловый спирт Жирный спирт
Миристиновая кислота Жирная кислота
Стеариновая кислота Жирная кислота
Изопропилпальмитат Сложный эфир жирной кислоты
Лаурилсульфат натрия Поверхностно-активное вещество (анионное)
Хлорид бензалкония Поверхностно-активное вещество (катионное)
Вгц 35 Поверхностно-активное вещество (неионное)
Тхсееп 80 Поверхностно-активное вещество (неионное)
Лимонная кислота Органическая кислота
Салициловая кислота Органическая кислота
Таблица 4
№ Кемп Конц-ция агониста* (масс/об%) Компонент 1 (об/об%) Компонент 2 (об/об%) Компонент3 (об/об%) Компонент 4 (об/об%) Компопенг5 (о&'об %)
1 15 1,3-Бутандиол (50) Олеиновая кислота (40) Бензиловый спирт (Ю) -
2 . 15 Моиоэтиловый эфир диэтиленгликоля(50) Олеиновая кислота (40) Бензиловый спирт (Ю) - -
3 15 Моноэткловын эфир диэтиленглнколя(50) Этилолеат(30) Олеиновая кислота (10) Изопропилмирнстат(Ю) -
4 15 1,3-Бугандиол (50) η-Капроновая кислота (20) Миристиновая кислота (10) Моноэтило-вый эфир диэтиленгликоля (20)
5 15 Днэтнленгликоль (60) Моиоэтиловый эфир диэтиленгликоля(15) 1,3-Бутандиол(15) Бензиловый спирт (1-0) -
6 15 й-Пиперятон (30) Моиоэтиловый эфир диэтиленгликоля(20) Олеиновая кислота (20) Этилолеат(30)
7 15 б-Пиперятон (30) Бензиловый спирт (20) Олеиновая кислота (20) Этилолеат (30) -
8 15 |-Мачон (30) Бензиловый спирт (20) Олеиновая кислота (20) Этилолеат(30)
9 15 Моиоэтиловый эфир диэтнленгликоля (70) Фосфатный буфер (10) Бензиловый спирт (20)
10 15 Моиоэтиловый эфир диэтиленгликоля (55) Олеиновая кислота (30) Бензиловый спирт (10) Диметчлизосорбнд(5)
11 15 Итопропилбути-рат (65) Моиоэтиловый эфир диэтиленгликоля (20) Бензиловый спирт (Ю) Цетиловый спирт(5) •
>2 15 Моиоэтиловый эфир диэтиленгликоля (49.05) Олеиновая кислота (40) Бензиловый спирт (Ю) Лаурил-сульфат натрия (0,05)
13 15 Моиоэтиловый эфир диэтиленглнколя (60) Олеиновая кислота (40) •
14 15 Этиленгликоль(60) Моноэтиловый эфир диэтиленглнколя (20) 1,3-Бутанднол (20) - -
15 15 Олеиловый спирт (65) Изопропил-бутират (20) Бензиловый СПНрТ (10) 1-Ментон (5) •
16 15 Моиоэтиловый эфир диэтиленгликоля (50) Олеиновая кислота (40) Бензиловый спирт (Ю> - -
17 15 1,3-Бутзнднол (60) Олеиновая кислота (40) -
18 15 1,3-Бутандиол (70) Бензиловый спирт (20) Фосфатный буфер (10) - •
19 15 Изопропанол(100) - - -
20 15 М етмялроп н она т (100) * - - •
21 15 Дцметилацетамид (5) Вгу 35(1) Метилнонениловый спирт(94)
22 15 н-Гсксан(Ю) Метилноненовая кислота(90) - - •
23 10 Моиоэтиловый эфир диэтиленгликоля (100) *
24 1 Моноэтиловыи эфир диэтиленглнколя (ЮО)
25 10 Олеиновая кислота (1Л Изопропил-мирнстат (5) Цетиловый спирт (5) Моноэтило-вый эфир диэтиленгликоля (75)
26 10 Олваыил Моиоэтиловый эфир диэтиленглнколя(90) ϋΜ5Ο(Ι0) • -
- 34 012599
27 15 Ментон (90) Метанол (10)
28 15 Олеиловый спнрт(20) Пропиленгликоль (80)
29 5,12 Олеиловый спирт (20) Пропиленгликоль (80)
30 5,12 1,3-Бутандиол (60) Олеиновая кислота (40)
31 5,12 Ментон (90) Метанол (10)
32 1 Олеиновая кислота (15) Иэопропил-миристат (5) Цетиловый спирт (5) Моноэтило-вый эфир диэтнленглнколя (75)
33 1 Моноэтнловый эфир диэтиленгликоля (90) ОМ5О (10) - - -
34 1 Моноэтнловый эфир диэтиленгликоля(5) Пропиленгликоль (40) Фосфатный буфер (Ю)
35 1 Метанол (100) - -
36 1 Моноэтнловый эфир диэтнленгликоля (ЮО)
37 0,1 Моноэтиловый эфир диэтиленглихоля (100)
38 0,3 Моноэтнловый эфир диэтиленгликоля (Ю0)
39 I Моноэтнловый эфир диэтиленгл и коля (100)
40 3 Моноэтнловый эфир диэтиленгликоля (юо)
41 10 Моноэтиловый эфир диэтиленгл иколя (100)
42 15 Олеиновая кислота (15) Изопропил-мирнстат (Ю) Цетиловый спирт (Ю) Моноэтило-вый эфир диэтиленгл и кол я (55) Мета нол (10)
♦Капсаицин, за исключением того, где указано.
Таблица 5
№ Комп. Капсаицин %масс/об Время нанесения Р=Количество в рецепторной жидкости (нмоль) 0= Количество в дерме (нмоль) Е= Количество в эпидермисе (нмоль) 8= Количество в коже (нмоль) Р/8 β/Ε
1 15 15 0,39 8,8 16,1 24,9 0,0157 0,546
2 15 15 0,28 13,26 21,19 34,45 0,0081 0,626
3 15 15 0,41 10,03 22,46 32,49 0,0126 0,447
4 15 15 0,36 13,83 16,47 30,3 0,0119 0,84
5 15 15 0,04 3,45 6,48 9,93 0,004 0,533
6 15 15 0,08 9,44 22,38 31,83 0,0025 0,422
7 15 15 0,66 9,02 14,16 23,18 0,0285 0,637
8 15 15 0,11 7,69 21,01 28,7 0,0038 0,366
9 15 15 0,19 7,73 15,05 22,79 0,0083 0,513
10 15 15 0,69 8,76 23,82 32,59 0,0212 0,368
11 15 15 0,45 16,04 25,98 42,02 0,0107 0,617
12 15 15 0,28 12,03 13,24 25,27 0,0111 0,909
13 15 15 0,54 19,2 18,26 37,46 0,0144 1,052
14 15 15 1,41 12,16 16,89 29,06 0,0485 0,72
15 15 15 0,19 12,48 35,91 48,4 0,0039 0,348
16 15 15 0,75 9,47 19,73 29,21 0,0257 0,48
17 15 15 0,09 16,51 17,39 33,89 0,0027 0,95
18 15 15 0,36 9,22 9,34 13,56 0,0194 0,987
19 15 15 0,88 11,24 19,14 30,39 0,029 0,587
20 15 15 0,2 22,99 31,09 54,08 0,0037 0,74
21 15 15 5,11 33,55 33,01 66,56 0,0768 1,017
22 15 15 2,9 44,32 31,7 76,02 0,0381 1,398
23 10 30 3,61 14,75 9,57 24,31 0,1485 1,541
23 10 15 1,97 21,87 14,63 36,49 0,054 1,495
23 10 5 1,73 11,27 6,11 17,37 0,0996 1,845
24 1 15 0,44 3,7 1,08 4,78 0,0921 3,411
25 10 10 1,23 12,73 9,8 22,52 0,0546 1,299
27 15 15 0,06 24,26 62,96 87,22 0,0007 0,385
27 15 2 0,11 6,33 22,33 28,66 0,0038 0,283
28 15 15 0,1 29,87 47,42 77,29 0,0013 0,63
28 15 2 1,31 6,61 13,21 19,83 0,0661 0,5
32 5,12 15 0,01 н/опр н/опр 6,53 0,0015 -
35 5,12 15 0,01 н/опр н/опр 7,1 0,0014 -
36 5,12 15 0,01 н/опр н/опр 4,04 0,0025 -
42 15 15 0,02 28,1 27,71 55,81 0,0004 1,014
- 35 012599
Таблица 6 Примеры растворяющих систем (ν/ν)
1. Олеиловый спирт 100%
2. Метилнонениловый спирт 100%
3. Метилноненовая кислота 100%
4. Ментон 95% Метанол 5%
5. Ментон 85% Метанол 15%
6. Ментон 80 Метанол 20
7. Ментон 75% Метанол 25%
8. Ментон 70% Метанол 30%
9. Олеиловый спирт 10% Пропиленгликоль 90%
10. Олеиловый спирт 25% Пропиленгликоль 75%
11. Олеиловый спирт 30% Пропиленгликоль 70%
12. Олеиловый спирт 35% Пропиленгликоль 65%
13. Олеиловый спирт 40% Пропиленгликоль 60%
14. Олеиловый спирт 45% Пропиленгликоль 55%
15. Олеиловый спирт 50% Пропиленгликоль 50%
16. Олеиловый спирт 60% Пропиленгликоль 40%
17. Олеиловый спирт 70% Пропиленгликоль 30%
18. Олеиловый спирт 80% Пропиленгликоль 20%
19. Метилнонениловый спирт 95% 1-Ментон 5%
20. Метилнонениловый спирт 90% 1-Ментон 10%
21. Метилнонениловый спирт 80% 1-Ментон 20%
22. Метилнонениловый спирт 60% 1-Ментон 40%
23. Метилнонениловый спирт 40% 1-Ментон 60%
24. Метилнонениловый спирт 30% 1-Ментон 70%
25. Метилнонениловый спирт 20% 1-Ментон 80%
26. Метилнонениловый спирт 10% 1-Ментон 90%
27. Метилноненовая кислота 5% 1-Ментон 95%
28. Метилноненовая кислота 95% 1-Ментон 5%
29. Метилноненовая кислота 90% 1-Ментон 10%
30. Метилноненовая кислота 80% 1-Ментон 20%
31. Метилноненовая кислота 60% 1-Ментон 40%
32. Метилнонениловый спирт 40% 3 3. Метилноненовая кислота 30%
34. Метилнонениловый спирт 20%
35. Метилнонениловый спирт 10%
36. Метилноненовая кислота 5%
37. Метилнонениловый спирт 95%
38. Метилнонениловый спирт 90%
39. Метилнонениловый спирт 80%
40. Метилнонениловый спирт 70%
41. Метилнонениловый спирт 95%
42. Метилнонениловый спирт 90%
43. Метилнонениловый спирт 80%
44. Метилнонениловый спирт 50%
45. Метилнонениловый спирт 70%
46. Метилнонениловый спирт 80%
47. Метилнонениловый спирт 90%
48. Метилнонениловый спирт 40%
49. Метилнонениловый спирт 30%
50. Метилнонениловый спирт 20%
51. Метилнонениловый спирт 10%
52. Метилнонениловый спирт 90%
53. Метилнонениловый спирт 80%
54. Метилнонениловый спирт 70%
55. Метилнонениловый спирт 60%
56. Метилнонениловый спирт 50%
57. Метилнонениловый спирт 40%
58. Метилнонениловый спирт 30%
59. Метилнонениловый спирт 20%
60. Метилнонениловый спирт 10%
61. Метилнонениловый спирт 90%
62. Метилнонениловый спирт 80%
63. Метилнонениловый спирт 70%
64. Метилнонениловый спирт 60%
1-Ментон 60%
1-Ментон 70% 1-Ментон 80% 1-Ментон 90% 1-Ментон 95%
Олеиновая кислота 5% Олеиновая кислота 10% Олеиновая кислота 20% Олеиновая кислота 30% Диметилацетамид 5% Диметилацетамид 10% Диметилацетамид 20% Метилноненовая кислота 50% Метилноненовая кислота 30% Метилноненовая кислота 20% Метилноненовая кислота 10% Метилноненовая кислота 60% Метилноненовая кислота 70% Метилноненовая кислота 80% Метилноненовая кислота 90% Олеиловый спирт 10% Олеиловый спирт 20% Олеиловый спирт 30% Олеиловый спирт 40% Олеиловый спирт 50% Олеиловый спирт 60% Олеиловый спирт 70% Олеиловый спирт 80% Олеиловый спирт 90% Пропиленгликоль 10% Пропиленгликоль 20% Пропиленгликоль 30% Пропиленгликоль 40%
- 36 012599
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
Метилнонениловый спирт 50% Метилнонениловый спирт 40% Метилнонениловый спирт 30% Метилнонениловый спирт 20% Метилнонениловый спирт 10% Метилноненовая кислота 90% Метилноненовая кислота 80% Метилноненовая кислота 70% Метилноненовая кислота 60% Метилноненовая кислота 50% Метилноненовая кислота 40% Метилноненовая кислота 30% Метилноненовая кислота 20% Метилноненовая кислота 10% Метилноненовая кислота 90% Метилноненовая кислота 80% Метилноненовая кислота 70% Метилноненовая кислота 60% Метилноненовая кислота 50% Метилноненовая кислота 40% Метилноненовая кислота 30% Метилноненовая кислота 20% Метилноненовая кислота 10% Метилнонениловый спирт 99% Метилнонениловый спирт 94,5% Метилнонениловый спирт 95,9% Олеиновая кислота 15% Олеиновая кислота 20% Олеиновая кислота 15% Олеиновая кислота 20% Олеиновая кислота 10% Олеиновая кислота 20% Олеиновая кислота 30%
Пропиленгликоль 50%
Пропиленгликоль 60% Пропиленгликоль 70% Пропиленгликоль 80% Пропиленгликоль 90% Олеиловый спирт 10% Олеиловый спирт 20% Олеиловый спирт 30% Олеиловый спирт 40% Олеиловый спирт 50% Олеиловый спирт 60% Олеиловый спирт 70% Олеиловый спирт 80% Олеиловый спирт 90% Пропиленгликоль 10% Пропиленгликоль 20% Пропиленгликоль 30% Пропиленгликоль 40% Пропиленгликоль 50% Пропиленгликоль 60% Пропиленгликоль 70% Пропиленгликоль 80% Пропиленгликоль 90% Вгц35 1% Диметилацетамид 5% Вгу35 0,5% Диметилацетамид 5% Вгц35 0,1%
Изопропилмиристат 15% Изопропилмиристат 15% Изопропилмиристат 15% Изопропилмиристат 15% Изопропилмиристат 10% Изопропилмиристат 10% Изопропилмиристат 10% ϋΟΜΕ 60%
ΏΟΜΕ 55% ϋΟΜΕ 60%
ΏΟΜΕ 55%
Цетиловый спирт 10%
Цетиловый спирт 10%
Цетиловый спирт 10%
Метанол 10%
Метанол 10%
Цетиловый спирт 10%
Цетиловый спирт 10%
ПОМЕ 60% □ОМЕ 50% ϋΟΜΕ 40%
Метанол 10%
Метанол 10%
Метанол 10%
98. Олеиновая кислота 40%
99. Олеиновая кислота 15%
100. Олеиновая кислота 15%
101. Олеиновая кислота 15%
102. Олеиновая кислота 10%
103. Олеиновая кислота 20%
104. Олеиновая кислота 30%
105. Олеиновая кислота 40%
106. Олеиновая кислота 15%
107. Олеиновая кислота 15%
108. Олеиновая кислота 15%
109. Олеиновая кислота 15%
110. Олеиновая кислота 20%
111. Олеиновая кислота 15%
112. Олеиновая кислота 20%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 5%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 5%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 10%
Изопропилмиристат 15%
Изопропилмиристат 15%
Изопропилмиристат 15%
Изопропилмиристат 15%
Цетиловый спирт 10% Цетиловый спирт 10% Цетиловый спирт 5% Цетиловый спирт 10% Цетиловый спирт 10% Цетиловый спирт 10% Цетиловый спирт 10% Цетиловый спирт 10% Цетиловый спирт 10% Цетиловый спирт 5% Цетиловый спирт 10%
Метанол 10% Метанол 10% Метанол 10% Метанол 5%
ΏΟΜΕ 30% ϋΟΜΕ 60%
ОС ΜΕ 60% ϋΟΜΕ 60%
Метилнонениловый спирт 60%
Метилнонениловый спирт 50%
Метилнонениловый спирт 40%
Метилнонениловый спирт 30% Метилнонениловый спирт 60% Метилнонениловый спирт 60% Метилнонениловый спирт 60%
Метилнонениловый спирт 60% Метилнонениловый спирт 55% Метилнонениловый спирт 60% Метилнонениловый спирт 55%
Метанол 10% Метанол 10% Метанол 10% Метанол 10% Метанол 10% Метанол 10%
Метанол 5%
Метанол 10%
Метанол 10%
Цетиловый спирт 10%
Цетиловый спирт 10%

Claims (85)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ доставки агониста ТКРV1 в эпидермис и дерму млекопитающего, включающий контактирование поверхности кожи или слизистой оболочки с композицией, включающей агонист ТКРV1 и по меньшей мере первый и второй усилитель проницаемости, где первым усилителем проницаемости является пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, а вторым усилителем проницаемости является этилолеат, олеиновая кислота или олеиловый спирт.
  2. 2. Способ по п.1, в котором агонист ТКРV1 представляет собой капсаицин.
  3. 3. Способ по п.1, в котором контактируемая поверхность является кожей.
  4. 4. Способ по п.3, в котором млекопитающее является человеком.
  5. 5. Способ по п.4, в котором человек страдает от капсаицин-чувствительного состояния.
  6. 6. Способ по п.1, в котором плотность функциональных ноцицептивных нервных волокон в эпидермисе и дерме уменьшается по меньшей мере приблизительно на 20% при измерении после 2-7 дней после указанной стадии контактирования.
  7. 7. Способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в выбранном участке тела субъекта, включающий контактирование участка с композицией с немедленным высвобождением, которая включает агонист ТКРV1 и по меньшей мере первый и второй усилитель проницаемости, где первым усилителем проницаемости является пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, а вторым усилителем проницаемости является этилолеат, олеиновая кислота или олеиловый спирт.
  8. 8. Способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в выбранном участке тела субъекта, включающий контактирование участка с композицией, которая включает агонист ТКРV1 и растворяющую систему, включающую по меньшей мере первый и второй усилитель проницае
    - 37 012599 мости, где первым усилителем проницаемости является пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, а вторым усилителем проницаемости является этилолеат, олеиновая кислота или олеиловый спирт.
  9. 9. Способ по п.7, в котором выбранный участок представляет собой поверхность кожи или слизистой оболочки.
  10. 10. Способ по п.7, в котором эффект накопления в результате указанного контактирования составляет менее чем приблизительно 0,25 при измерении с помощью способа анализа абсорбции кожей мыши.
  11. 11. Способ по п.10, в котором эффект накопления составляет менее чем приблизительно 0,1.
  12. 12. Способ по п.11, в котором эффект накопления составляет менее чем приблизительно 0,02.
  13. 13. Способ по п.12, в котором эффект накопления составляет менее чем приблизительно 0,001.
  14. 14. Способ по п.7, в котором эффект накопления находится в диапазоне приблизительно от 0,001 до 0,25.
  15. 15. Способ по п.7, в котором эффект распределения в результате указанного контактрования находится в диапазоне от 0,5 до 2 при измерении с помощью способа анализа абсорбции кожей мыши.
  16. 16. Способ по п.7, в котором композиция включает агонист ΤΚΡV1 и растворяющую систему, где усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 20% (об./об.) от растворяющей системы.
  17. 17. Способ по п.16, в котором усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 50% (об./об.) от растворяющей системы.
  18. 18. Способ по п.17, в котором усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 90% (об./об.) от растворяющей системы.
  19. 19. Способ по п.18, в котором усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 95% (об./об.) от растворяющей системы.
  20. 20. Способ по п.8, в котором растворяющая система дополнительно включает один или более усилителей проницаемости, выбранных из группы, состоящей из 1-ментона, диметилизосорбида, каприлового спирта, лаурилового спирта, олеилового спирта, этиленгликоля, диэтиленгликоля, триэтиленгликоля, бутиленгликоля, валериановой кислоты, пеларгоновой кислоты, капроновой кислоты, каприловой кислоты, лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, изовалериановой кислоты, изопропилбутирата, изопропилгексаноата, бутилацетата, метилацетата, метилвалерата, этилолеата, полоксамера, б-пиперитона, метилноненовой кислоты, метилноненилового спирта и б-пулегона.
  21. 21. Способ по п.7, в котором указанная композиция включает указанный агонист ΤΚΡV1 в концентрации от 0,05% (мас./об.) до 60% (мас./об.).
  22. 22. Способ по п.21, в котором агонист ΤΚΡV1 является ваниллоидом.
  23. 23. Способ по п.22, в котором агонист ΤΚΡV1 является капсаицином.
  24. 24. Способ по п.21, в котором указанная композиция включает указанный агонист ΤΚΡV1 в концентрации от 1% (мас./об.) до 20% (мас./об.).
  25. 25. Способ по п.7, в котором субъект является человеком.
  26. 26. Способ по п.7, в котором указанное контактирование представляет собой местное нанесение или закапывание.
  27. 27. Способ по п.7, в котором 15-минутное нанесение композиции на кожу млекопитающего приводит к уменьшению плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон по меньшей мере приблизительно на 50%, где млекопитающее выбирают из группы, состоящей из мыши или человека.
  28. 28. Способ по п.7, в котором субъект является человеком.
  29. 29. Способ по п.28, в котором субъект страдает от капсаицин-чувствительного состояния.
  30. 30. Способ по п.29, в котором капсаицин-чувствительное состояние представляет собой невропатическую боль, боль, вызываемую смешанными ноцицептивными и невропатическими этиологиями, воспалительную гиперальгезию, вульводинию, интерстициальный цистит, гиперактивный мочевой пузырь, гиперплазию простаты, ринит, гиперчувствительность прямой кишки, синдром обожженного рта, оральный мукозит, герпес, гипертрофию простаты, дерматит, прурит, зуд, шум в ушах, псориаз, бородавки, рак кожи, головные боли или морщины.
  31. 31. Способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта, включающий неокклюзивное или неадгезивное введение композиции, которая включает агонист ΤΒΡV1 и по меньшей мере первый и второй усилитель проницаемости, где первым усилителем проницаемости является пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, а вторым усилителем проницаемости является этилолеат, олеиновая кислота или олеиловый спирт.
  32. 32. Способ по п.31, в котором композицию наносят на участок поверхности кожи, слизистой оболочки или эндотелия.
  33. 33. Способ по п.31, в котором эффект накопления в результате указанного контактирования составляет менее чем приблизительно 0,25 при измерении с помощью способа анализа абсорбции кожей мыши.
  34. 34. Способ по п.33, в котором эффект накопления составляет менее чем приблизительно 0,1.
  35. 35. Способ по п.34, в котором эффект накопления составляет менее чем приблизительно 0,02.
  36. 36. Способ по п.35, в котором эффект накопления составляет менее чем приблизительно 0,001.
    - 38 012599
  37. 37. Способ по п.33, в котором эффект накопления находится в диапазоне приблизительно от 0,001 до 0,25.
  38. 38. Способ по п.31, в котором эффект распределения в результате указанного контактирования находится в диапазоне от 0,5 до 2 при измерении с помощью способа анализа абсорбции кожей мыши.
  39. 39. Способ по п.31, в котором композиция включает агонист ТКРУ1 и растворяющую систему, где усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 20% (об./об.) от растворяющей системы.
  40. 40. Способ по п.39, в котором усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 50% (об./об.) от растворяющей системы.
  41. 41. Способ по п.40, в котором усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 90% (об./об.) от растворяющей системы.
  42. 42. Способ по п.41, в котором усилитель (усилители) проницаемости составляют по меньшей мере 95% (об./об.) от растворяющей системы.
  43. 43. Способ по п.31, в котором композиция дополнительно включает один или более усилителей проницаемости, выбранных из группы, состоящей из 1-ментона, диметилизосорбида, каприлового спирта, лаурилового спирта, олеилового спирта, этиленгликоля, диэтиленгликоля, триэтиленгликоля, бутиленгликоля, валериановой кислоты, пеларгоновой кислоты, капроновой кислоты, каприловой кислоты, лауриновой кислоты, олеиновой кислоты, изовалериановой кислоты, изопропилбутирата, изопропилгексаноата, бутилацетата, метилацетата, метилвалерата, этилолеата, полоксамера, 6-пиперитона, метилноненовой кислоты, метилноненилового спирта и 6-пулегона.
  44. 44. Способ по п.31, в котором указанная композиция включает указанный агонист ТКРУ1 в концентрации от 0,05% (мас./об.) до 60% (мас./об.).
  45. 45. Способ по п.44, в котором агонист ТКРУ1 является ваниллоидом.
  46. 46. Способ по п.45, в котором агонист ТКРУ1 является капсаицином.
  47. 47. Способ по п.46, в котором указанная композиция включает указанный агонист ТКРУ1 в концентрации от 1% (мас./об.) до 20% (мас./об.).
  48. 48. Способ по п.47, в котором 15-минутное нанесение композиции на кожу млекопитающего приводит к уменьшению плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон по меньшей мере приблизительно на 20% при измерении после 2-7 дней после указанной стадии контактирования.
  49. 49. Способ по п.48, в котором 15-минутное нанесение композиции на кожу млекопитающего приводит к уменьшению плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон по меньшей мере приблизительно на 50% при измерении через 7 дней после указанной стадии контактирования.
  50. 50. Способ по п.7, в котором плотность функциональных ноцицептивных нервных волокон в эпидермисе и дерме, расположенных под указанным участком, уменьшается по меньшей мере на около 20% при измерении через 7 дней после указанной стадии контактирования.
  51. 51. Способ по п.31, в котором композицию вводят местно.
  52. 52. Способ по п.51, в котором композицию вводят с помощью закапывания.
  53. 53. Способ по п.31, в котором композицию вводят с помощью инъекции.
  54. 54. Способ по п.31, в котором композицию вводят в форме микроэмульсии.
  55. 55. Способ по п.31, в котором капсаицин-чувствительное состояние представляет собой невропатическую боль, боль, вызываемую смешанными ноцицептивными и невропатическими этиологиями, воспалительную гиперальгезию, вульводинию, интерстициальный цистит, гиперактивный мочевой пузырь, гиперплазию простаты, ринит, гиперчувствительность прямой кишки, синдром обожженного рта, оральный мукозит, герпес, гипертрофию простаты, дерматит, прурит, зуд, шум в ушах, псориаз, бородавки, рак кожи, головные боли или морщины.
  56. 56. Способ по п.55, в котором невропатическая боль ассоциирована с диабетической невропатией, постгерпесной невралгией, ВИЧ/СПИД, травматическим повреждением, сложным региональным болевым синдромом, невралгией тройничного нерва, эритромелалгией и фантомной болью.
  57. 57. Способ по п.56, в котором одно или два применения композиции обеспечивают стойкое облегчение.
  58. 58. Способ по п.57, в котором одно применение композиции обеспечивает стойкое облегчение.
  59. 59. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективные количества агониста ТКРУ1 и по меньшей мере первый и второй усилитель проницаемости, где первым усилителем проницаемости является пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, а вторым усилителем проницаемости является этилолеат, олеиновая кислота или олеиловый спирт, и, при необходимости, один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой форму, подходящую для введения субъекту.
  60. 60. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективные количества агониста ТКРУ1 и по меньшей мере первый и второй усилитель проницаемости, где первым усилителем проницаемости является пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, а вторым усилителем проницаемости является этилолеат, олеиновая кислота или олеиловый спирт, и, при необходимости, один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов, при условии, что если агонист
    - 39 012599
    ТКРУ1 представляет собой капсаицин, концентрация капсаицина выше чем 0,05% и ниже чем 20%.
  61. 61. Композиция по п.59, которая включает агонист ТКРУ1 и, при необходимости, один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов в растворяющей системе, включающей по меньшей мере первый и второй усилитель проницаемости, где первым усилителем проницаемости является пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, а вторым усилителем проницаемости является этилолеат, олеиновая кислота или олеиловый спирт, и где указанные усилители проницаемости, взятые вместе, составляют по меньшей мере около 50% (об./об.) от растворяющей системы.
  62. 62. Композиция по п.61, в которой указанные усилители проницаемости, взятые вместе, составляют по меньшей мере около 75% (об./об.) от растворяющей системы.
  63. 63. Композиция по п.62, в которой указанные усилители проницаемости, взятые вместе, составляют по меньшей мере около 95% (об./об.) от растворяющей системы.
  64. 64. Композиция по п.59, которая при измерении с помощью способа анализа абсорбции кожей мыши доставляет в кожу по меньшей мере около 3 нмоль агониста.
  65. 65. Композиция по п.59 с эффектом накопления менее чем 0,25.
  66. 66. Композиция по п.59, в которой агонист ТКРУ1 является капсаицином.
  67. 67. Композиция по п.66, включающая от 1 до 15% капсаицина.
  68. 68. Композиция по п.59, которая включает локальный анестетик.
  69. 69. Способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта, включающий введение композиции по п.59.
  70. 70. Композиция по п.59, которая содержится в микроэмульсии.
  71. 71. Система для лечения капсаицин-чувствительного состояния, включающая композицию по п.59 и неокклюзивное и/или неадгезивное аппликаторное устройство для нанесения состава на поверхность кожи или слизистой оболочки.
  72. 72. Система по п.71, в которой аппликаторное устройство предварительно заполнено композицией.
  73. 73. Система по п.71, в которой композиция содержится в контейнере, отделенном от устройства.
  74. 74. Система по п.71, дополнительно содержащая калибровочные метки на аппликаторном устройстве для помощи пользователю при определении количества композиции в аппликаторном устройстве.
  75. 75. Система по п.71, в которой аппликаторное устройство представляет собой дозирующий аэрозоль, дозировочный насос с запасенной энергией или ручной дозировочный насос.
  76. 76. Система по п.71, в которой аппликаторное устройство представляет собой губку, щетку или тампон.
  77. 77. Микроэмульсия агониста ТКРУ1, включающая композицию по п.71.
  78. 78. Способ лечения пациента, страдающего от капсаицин-чувствительного состояния, которое поражает часть тела пациента, который включает погружение части тела в микроэмульсию по п.77.
  79. 79. Способ по п.78, в котором пораженный участок ткани погружают в микроэмульсию на заранее определенный период времени.
  80. 80. Способ предоставления терапевтической ванны, включающий добавление в ванну микроэмульсии агониста ТКРУ1 по п.77.
  81. 81. Устройство для приема терапевтической ванны, включающее ванну, способную вместить внутри себя пораженный участок ткани, где ванна имеет поверхность дна и конструкцию стенок, простирающуюся вверх от нее, и где ванна содержит жидкость, включающую микроэмульсию агониста ТКРУ1 по п.77.
  82. 82. Способ уменьшения плотности функциональных ноцицептивных нервных волокон в выбранном участке тела субъекта, включающий контактирование участка с микроэмульсией агониста ТКРУ1 по п.77.
  83. 83. Способ по п.82, в котором выбранный участок является эндотелием мочевого пузыря.
  84. 84. Способ лечения капсаицин-чувствительного состояния у субъекта, включающий введение микроэмульсии агониста ТКРУ1 по п.77.
  85. 85. Способ по п.7, в котором капсаицин-чувствительное состояние представляет собой гиперактивный мочевой пузырь, и микроэмульсию агониста ТКРУ1 закапывают в мочевой пузырь.
EA200501592A 2003-04-10 2004-04-12 Способы и композиции для введения агонистов trpv1 EA012599B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46204003P 2003-04-10 2003-04-10
US46245703P 2003-04-10 2003-04-10
US49906203P 2003-08-29 2003-08-29
PCT/US2004/011336 WO2004091521A2 (en) 2003-04-10 2004-04-12 Methods and compositions for administration of trpv1 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501592A1 EA200501592A1 (ru) 2006-06-30
EA012599B1 true EA012599B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=33303907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501592A EA012599B1 (ru) 2003-04-10 2004-04-12 Способы и композиции для введения агонистов trpv1

Country Status (8)

Country Link
US (6) US7943166B2 (ru)
EP (2) EP2907503A1 (ru)
JP (6) JP4931128B2 (ru)
CA (1) CA2522028C (ru)
EA (1) EA012599B1 (ru)
ES (1) ES2535045T3 (ru)
HK (2) HK1085643A1 (ru)
WO (1) WO2004091521A2 (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2907503A1 (en) * 2003-04-10 2015-08-19 Neurogesx, Inc. Methods and compositions for administration of TRPV1 agonists
JP2006151971A (ja) * 2004-11-05 2006-06-15 Maruishi Pharmaceutical Co Ltd インスリン様成長因子−１分泌促進剤
WO2006066419A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-29 Mestex Ag Mischung eines vanilloidrezeptoragonisten mit einer nervenregenerationshemmenden substanz, ihre verwendung für die herstellung eines schmerzmittels und verfahren zur applikation dieses mittels
WO2006089012A2 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Neurogesx, Inc. Device for delivery of trpv1 agonists
EP1865933B1 (en) * 2005-03-30 2015-11-04 Vanderbilt Royalty Sub L.P. Low-concentration capsaicin patch and methods for treating neuropathic pain
GB0509573D0 (en) * 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
EP1933813A4 (en) * 2005-10-11 2013-02-27 Univ Pittsburgh SPHINGOMYELIN LIPOSOME FOR THE TREATMENT OF HYPERACTIVE BLADDER DISORDER
JP5160409B2 (ja) 2006-03-08 2013-03-13 日本農薬株式会社 外用の医薬組成物
MX2008011433A (es) 2006-03-08 2008-09-18 Nihon Nohyaku Co Ltd Composicion farmaceutica para uso externo.
US20070233211A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Galer Bradley S Methods and compositions for treating non-neuropathic pain
US7943666B2 (en) * 2006-07-24 2011-05-17 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicin for treating pain
US20080038377A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Citow Jonathan S Device for treatment of inflamed tissue
US20080095720A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Skin Benefit Compositions with a Vanilloid Receptor Antagonist
EP2101819B1 (en) 2006-11-20 2013-01-09 President and Fellows of Harvard College Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis
CA2676139C (en) * 2007-02-06 2016-04-26 Origin Biomed Inc. Composition comprising terpene compounds and methods for inhibiting nerve transmission
US20100130603A1 (en) * 2007-03-09 2010-05-27 Kyoto University Medicament for prophylactic and therapeutic treatment of dermatosis resulting from excessively advanced keratinization
US20080312169A1 (en) * 2007-03-20 2008-12-18 Clarence Albert Johnson Cosmetic use of D-ribose
US20090197819A1 (en) * 2007-03-20 2009-08-06 Clarence Albert Johnson Compositions for improving and repairing skin
AU2008289109B2 (en) * 2007-08-17 2012-02-02 Centrexion Therapeutics Corporation High concentration local anesthetic formulations
PL2191828T3 (pl) 2007-09-05 2017-02-28 Pola Pharma Inc. Przeciwgrzybicza kompozycja farmaceutyczna
WO2009031643A1 (ja) 2007-09-05 2009-03-12 Pola Pharma Inc. 抗真菌組成物
DK2222289T3 (da) * 2007-11-19 2013-10-07 Nestec Sa Behandling af oral pharyngeal dysphagi
CN102112121A (zh) * 2008-03-11 2011-06-29 哈佛大学校长及研究员协会 用于治疗疼痛和瘙痒的方法、组合物和药盒
US20090232750A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 St Cyr John A Compositions for indoor tanning
EP2326323A4 (en) 2008-08-13 2012-02-22 Neuroquest Inc COMPOSITION COMPRISING TERPENE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEGATIVE SENSORY PHENOMENA
WO2010019953A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Arcion Therapeutics, Inc. High concentration local anesthetic formulations for treating non-neuropathic pain
EP2349201B1 (en) * 2008-10-30 2014-10-29 Medlite As Formulation for treatment of vaginal dryness
IL196695A (en) 2009-01-25 2015-10-29 Secret Of Youth Ltd Preparations containing fruit and vegetable derivatives and their uses
DE102009013469B4 (de) * 2009-03-19 2014-04-17 Bubbles And Beyond Gmbh Zubereitung zur äußerlichen Anwendung
US10130610B2 (en) 2009-04-09 2018-11-20 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
WO2010117091A2 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
US9216171B2 (en) * 2009-05-07 2015-12-22 University Of Cincinnati Methods of preventing ischemic injury using peripheral nociceptive stimulation
US20110077512A1 (en) * 2009-06-16 2011-03-31 Dept. Of Veterans Affairs Biopsy marker composition and method of use
CA3027255C (en) 2009-07-10 2022-06-21 The General Hospital Corporation Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
KR101754697B1 (ko) 2009-08-25 2017-07-06 가부시키가이샤 폴라 파마 항진균성 약제학적 조성물
JP2012208526A (ja) * 2009-09-02 2012-10-25 Sony Corp 光学素子、および表示装置
US8962669B2 (en) 2010-06-11 2015-02-24 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
PT2455066T (pt) * 2010-11-08 2018-12-06 Epitech Group S P A Preparação farmacológica para utilização tópica contendo n-palmitoil-vanilamida
US20120253143A1 (en) * 2011-04-04 2012-10-04 Raphael Warren Method of measuring a skin agent transferred to skin
EP2753319B1 (en) 2011-09-09 2018-04-11 Vizuri Health Sciences LLC A pain relief composition, comprising a trpv1 selective agonist, and manufacture and uses thereof
KR101338521B1 (ko) * 2011-11-04 2013-12-10 고려대학교 산학협력단 만성 가려움증 또는 아토피성 피부염 유발 쥐 및 이를 이용한 치료용 화합물의 스크리닝 방법
US9211274B2 (en) * 2012-02-01 2015-12-15 Warsaw Orthopedic, Inc. TRPV1 compounds in a biodegradable polymer carrier
EP2919773A4 (en) * 2012-11-19 2016-11-02 Univ Columbia METHOD FOR THE TREATMENT OF KERATINOCYTE-MEDIATED LESIONS
US9320749B2 (en) * 2014-01-06 2016-04-26 University Of Wyoming Nanoparticle delivery system for targeted anti-obesity treatment
WO2015160941A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Vizuri Health Sciences Llc Topical compositions for pain relief, manufacture and use
US11229600B2 (en) * 2014-09-24 2022-01-25 Vital Beverages Global Inc. Compositions and methods for selective GI tract delivery
US20170266106A1 (en) 2014-12-01 2017-09-21 Achelios Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating migraine and conditions associated with pain
US10987328B2 (en) 2015-02-20 2021-04-27 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Controlled release dosage form
US9579289B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Controlled release dosage form
US10300032B2 (en) 2015-02-20 2019-05-28 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Controlled release dosage form
US10172800B2 (en) 2015-02-20 2019-01-08 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Controlled release dosage form with enhanced pharmacokinetics
US10898537B2 (en) * 2015-07-31 2021-01-26 Delivra Inc. Transdermal formulations for delivery of capsaicinoids
JP6833811B2 (ja) 2015-08-03 2021-02-24 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 荷電イオンチャネル遮断薬及び使用方法
KR102657458B1 (ko) 2016-11-02 2024-04-12 센트렉시온 테라퓨틱스 코포레이션 안정한 수성의 캡사이신 주사 가능한 제형 및 이의 의학적 용도
AU2018302342B2 (en) 2017-07-20 2024-08-08 Centrexion Therapeutics Corporation Methods and compositions for treatment of pain using capsaicin
US11464858B2 (en) 2018-06-23 2022-10-11 University Of Wyoming Magnetic nanoparticle delivery system for pain therapy
US20200138734A1 (en) * 2018-07-23 2020-05-07 Jerry Mcshane Topical formulation for treating bruising
US11447444B1 (en) 2019-01-18 2022-09-20 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
US11254659B1 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
AU2020237474A1 (en) 2019-03-11 2021-09-30 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US11377422B2 (en) 2019-03-11 2022-07-05 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US20220042147A1 (en) 2019-03-11 2022-02-10 Nippon Steel Corporation Hot-rolled steel sheet
CA3129089A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Ester substituted ion channel blockers and methods for use
US20230255884A1 (en) * 2019-05-01 2023-08-17 Clexio Biosciences Ltd. Finished fibrous sructures and methods of their use and preparation
WO2021035037A1 (en) * 2019-08-20 2021-02-25 Georgetown University Method to increase systemic blood pressure in shock
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
KR20220123381A (ko) 2019-11-06 2022-09-06 녹시온 테라퓨틱스 인코포레이티드 하전된 이온 채널 차단제 및 사용 방법
EP4118070A4 (en) 2020-03-11 2024-04-10 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
JP2023517745A (ja) 2020-03-17 2023-04-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 初期非応答者を治療するためのカプサイシンパッチの繰り返しの局所適用
KR20220164022A (ko) 2020-04-03 2022-12-12 그뤼넨탈 게엠베하 캡사이신 패치의 반복된 국소 적용 요법
KR20230157430A (ko) * 2021-03-15 2023-11-16 트랜스포손 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Cns 및 전신 질병을 치료하기 위한 line-1 억제제

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4892890A (en) * 1984-11-01 1990-01-09 G. D. Searle And Company External analgesic compositions
US5654337A (en) * 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US505958A (en) * 1893-10-03 Register or recorder
US4313958A (en) * 1980-10-24 1982-02-02 The Procter & Gamble Company Method of producing analgesia
US4546112A (en) * 1981-12-14 1985-10-08 The Procter & Gamble Company Method for preventing or reducing dipilatory irritation
US4493848A (en) 1983-07-14 1985-01-15 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4532139A (en) 1983-07-14 1985-07-30 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4564633A (en) 1983-07-14 1986-01-14 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4544669A (en) 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4544668A (en) 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4599342A (en) * 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4681897A (en) 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4927687A (en) * 1984-10-01 1990-05-22 Biotek, Inc. Sustained release transdermal drug delivery composition
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4702916A (en) 1985-12-03 1987-10-27 Warner-Lambert Company Analgesic stick compositions
USRE37934E1 (en) * 1986-08-28 2002-12-10 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
ATE113205T1 (de) * 1988-06-17 1994-11-15 Procter & Gamble Anwendung von vanillin-derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herpes simplex-infektion.
US5028535A (en) * 1989-01-10 1991-07-02 Biosite Diagnostics, Inc. Threshold ligand-receptor assay
WO1992003923A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SCRETARY, UNITED STATES DEPARTMENT OF COMMERCE Birdfood containing capsaicin or its derivatives or analogues
WO1992009285A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 The Procter & Gamble Company Combinations of vanilloid compounds and phosphonate antiviral compounds for treatment of herpes infections
US5221692A (en) 1991-08-22 1993-06-22 National Science Council Ether linked and relatively nonpungent analogues of N-nonanoyl vanillylamide
US5985860A (en) * 1992-06-03 1999-11-16 Toppo; Frank System for transdermal delivery of pain relieving substances
CA2114968A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 John Wille Transdermal treatment with mast cell degranulating agents for drug-induced hypersensitivity
FR2722652B1 (fr) * 1994-07-22 1997-12-19 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide comprenant une 2-imidazoline-5-one
US5665378A (en) * 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5505958A (en) 1994-10-31 1996-04-09 Algos Pharmaceutical Corporation Transdermal drug delivery device and method for its manufacture
US5756107A (en) * 1994-12-21 1998-05-26 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
PT723948E (pt) * 1995-01-24 2003-07-31 Defense Tech Corp America Lacrimogeneo capsaicinoide
US5762963A (en) 1995-06-07 1998-06-09 Emory University Method and compositions for controlling oral and pharyngeal pain using capsaicinoids
US5716643A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Hemosphere Inc. Large scale production of medicine coated crosslinked protein microspheres
US5882663A (en) * 1995-10-20 1999-03-16 Koeniger; Erich A. Topical pain-relieving preparation containing C12 To C18 isoparaffins
US6239180B1 (en) * 1995-11-08 2001-05-29 The Regents Of The University Of California Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs
US6248788B1 (en) * 1996-11-06 2001-06-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic method with capsaicin and capasicin analogs
CH690023A5 (de) * 1996-02-02 2000-03-31 Medichemie Ag Mittel zur Behandlung krankhafter Zellveränderungen der Nasenschleimhaut.
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5869533A (en) * 1996-04-23 1999-02-09 Holt; Stephen D. Non-irritating capsaicin formulations and applicators therefor
EP0958355A1 (en) 1996-07-23 1999-11-24 Wilson Trafton Crandall Transdermal transport of molecules
CA2285203C (en) * 1997-03-13 2005-07-26 James N. Campbell Compositions containing capsaicin or capsaicin analogues and a local anesthetic
JP2002514221A (ja) * 1997-05-27 2002-05-14 アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション カプサイシノイド及びその強化薬を含有する鎮痛薬組成物
US5968539A (en) * 1997-06-04 1999-10-19 Procter & Gamble Company Mild, rinse-off antimicrobial liquid cleansing compositions which provide residual benefit versus gram negative bacteria
US6264988B1 (en) 1997-06-05 2001-07-24 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated microspheres
US6013270A (en) * 1998-04-20 2000-01-11 The Procter & Gamble Company Skin care kit
US6103266A (en) * 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
JP4043605B2 (ja) * 1998-07-02 2008-02-06 丸善製薬株式会社 カプサイシン類縁体の製造法
CA2336682C (en) * 1998-07-07 2006-10-10 Transdermal Technologies, Inc. Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof
US6946144B1 (en) * 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
GB2340751B (en) * 1998-08-12 2003-11-05 Edko Trading Representation Pharmaceutical compositions
JP3211027B2 (ja) * 1998-11-13 2001-09-25 丸石製薬株式会社 カプサイシン含有外用剤
JP2000143513A (ja) * 1998-11-16 2000-05-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用組成物
US6390291B1 (en) * 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6476076B1 (en) 1999-02-22 2002-11-05 Pacific Corporation Vanilloid analogues containing resinferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6277401B1 (en) 1999-05-07 2001-08-21 U.S. Dermatologics, Inc. Drug delivery device
US6299902B1 (en) * 1999-05-19 2001-10-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Enhanced transdermal anesthesia of local anesthetic agents
US6762158B2 (en) * 1999-07-01 2004-07-13 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Personal care compositions comprising liquid ester mixtures
US6348501B1 (en) * 1999-09-29 2002-02-19 Medical Merchandising, Inc. Lotion compositions utilizing capsaicin
JP2001114677A (ja) 1999-10-13 2001-04-24 Health Science Center:Kk 皮膚塗布組成物
JP2001213772A (ja) * 2000-01-28 2001-08-07 Health Science Center:Kk 皮膚塗布剤組成物
JP4323797B2 (ja) * 2000-07-07 2009-09-02 エイ．ブイ．トップチーブ インスティテュート オブ ペトロケミカル シンセシス 最適化した接着特性を有する親水性感圧接着剤の調製
IL137559A (en) * 2000-07-27 2006-12-31 Amnon Sintov A system for administering drugs through the skin
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
JP2003095983A (ja) 2001-09-21 2003-04-03 Lion Corp 皮膚外用剤組成物
JP2003095985A (ja) * 2001-09-26 2003-04-03 Lion Corp 血行促進組成物
US20030104085A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-05 Yeomans David C. Methods and compositions for treating back pain
US6819052B2 (en) * 2002-05-31 2004-11-16 Nagano Japan Radio Co., Ltd. Coaxial type impedance matching device and impedance detecting method for plasma generation
ES2687970T3 (es) 2002-09-05 2018-10-30 Vanderbilt Royalty Sub L.P. Composiciones y kits para la eliminación de compuestos irritantes de las superficies corporales
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
EP1568365B1 (en) 2002-11-27 2018-04-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Warm poultice
WO2004092122A2 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Algorx Pharmaceuticals, Inc. Preparation and purification of synthetic capsaicin
EP2907503A1 (en) 2003-04-10 2015-08-19 Neurogesx, Inc. Methods and compositions for administration of TRPV1 agonists
DK1613297T3 (da) * 2003-04-14 2007-09-24 Lohmann Therapie Syst Lts Terapeutisk plaster med polysiloxanmatrix indeholdende capsaicin
WO2005009510A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 The Regents Of The University Of California Penetration enhancer combinations for transdermal delivery
JP5619337B2 (ja) 2003-10-10 2014-11-05 フェリング ビー．ブイ． 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤
US7244446B2 (en) * 2003-10-16 2007-07-17 Winston Laboratories, Inc. Method for providing long-lasting pain diminishment through topical or intranasal administration of civamide
WO2006089012A2 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Neurogesx, Inc. Device for delivery of trpv1 agonists
EP1865933B1 (en) 2005-03-30 2015-11-04 Vanderbilt Royalty Sub L.P. Low-concentration capsaicin patch and methods for treating neuropathic pain

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4892890A (en) * 1984-11-01 1990-01-09 G. D. Searle And Company External analgesic compositions
US5654337A (en) * 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004091521A2 (en) 2004-10-28
EP1610742A2 (en) 2006-01-04
CA2522028C (en) 2011-11-01
JP2006522832A (ja) 2006-10-05
EP1610742A4 (en) 2011-07-27
JP4931128B2 (ja) 2012-05-16
US9750707B2 (en) 2017-09-05
US20180169039A1 (en) 2018-06-21
US20120309836A1 (en) 2012-12-06
US20110184069A1 (en) 2011-07-28
JP2010174046A (ja) 2010-08-12
WO2004091521A3 (en) 2005-03-03
US20050090557A1 (en) 2005-04-28
EP2907503A1 (en) 2015-08-19
US8263093B2 (en) 2012-09-11
JP2014240415A (ja) 2014-12-25
JP2019043962A (ja) 2019-03-22
JP2017019870A (ja) 2017-01-26
JP2013060461A (ja) 2013-04-04
HK1213802A1 (zh) 2016-07-15
JP5668046B2 (ja) 2015-02-12
US20150073056A1 (en) 2015-03-12
US20110196043A1 (en) 2011-08-11
EP1610742B1 (en) 2015-01-21
EA200501592A1 (ru) 2006-06-30
US10653647B2 (en) 2020-05-19
HK1085643A1 (en) 2006-09-01
US7943166B2 (en) 2011-05-17
CA2522028A1 (en) 2004-10-28
US8273390B2 (en) 2012-09-25
US8734770B2 (en) 2014-05-27
ES2535045T3 (es) 2015-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10653647B2 (en) Methods and compositions for administration of TRPV1 agonists
Luo et al. Topical and transdermal delivery of caffeine
JP2021105027A (ja) 局所用医薬組成物
ES2955884T3 (es) Terapia tópica para el tratamiento de malignidades de la piel con nanoparticulas de taxanos
WO2011028629A1 (en) Pharmaceutical formulations and methods of use
CN102781425A (zh) 含有维生素d类似物以及溶剂和表面活性剂混合物的皮肤用组合物
US20220152033A1 (en) Compositions and methods for deep dermal drug delivery
AU2021206858B2 (en) Isotretinoin formulations and uses and methods thereof
EP2147674A1 (en) Transdermal pharmaceutical compositions comprising danazol
CN105030760A (zh) 稳定医药组合物
ES2328814T3 (es) Mezclas eutecticas ternarias de anestesicos locales.
Purohit et al. Formulation and evaluation of diclofenac sodium organogel
JP6659735B2 (ja) 日光角化症の治療における水酸化カリウムの使用
CN116710067A (zh) 用于深层皮肤药物递送的组合物和方法
Jacobs Formulation, in vitro release and transdermal diffusion of salicylic acid and topical niacinamide
Deshpande In vitro diffusion studies for the assessment & optimization of the drug release from various dermatological formulations of hydroxyzine hydrochloride
Mohammed et al. Formulation of melatonin as a cream and studying the release, diffusion, and stability of the cream
BR112019017045A2 (pt) composições para tratar acne

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KG TJ TM