KR20120061803A - 수용성 식이 지방산 - Google Patents

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Abstract

수용성 식이 지방산 제형, 용액, 및 수 용해도(water solubility) 및/또는 식이 지방산의 생물학적 이용도(bioavailability)를 증가시키기 위한 방법, 그리고 다양한 질병을 치료하기 위한 방법이 개시된다.

Description

수용성 식이 지방산{WATER-SOLUBLE DIETARY FATTY ACIDS}
수용성 식이 지방산 제형, 용액, 및 수 용해도(water solubility) 및/또는 식이 지방산의 생물학적 이용도(bioavailability)를 증가시키기 위한 방법, 그리고 다양한 질병을 치료하기 위한 방법이 개시된다.
식이 또는 영양 지방산은 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid, EPA) 및 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid, DHA), 그리고 오메가-6 및 오메가-9 지방산과 같은 오메가-3 지방산을 포함하는 불포화 지방산의 한 부류이다. 오메가-3 지방산의 주요 원천 중 한 가지는 어유(fish oil)인데; 한편, 오메가-3 지방산은 또한 식물성 원천 및 조류(algae)로부터도 얻을 수 있다. 이들 지방산의 일반적인 영양상의 이익 외에도 이들이 가진 심혈관계 및 다른 건강상의 이익은 공지이다. 오메가-3 종류의 지방산이 갖는 건강상의 이익에 대한 증가된 관심으로 인해, 어유 및 아마씨유(flax oil)의 식이 식품 보충제는 유명해졌고, 많은 식품 회사들은 어유를 식품과 음료에 첨가해왔다.
최근까지, 사실상 생선 맛이 나지 않거나 향이 없는 탈취된 어유는 입수가 불가능했다. 그러나, 탈취된 어유의 입수 가능성으로, 이제는 오메가-3 지방산, 또는 어유를 함유한 음료를 만들 수 있게 되었지만, 물을 포함하는 음료에서 오일의 용해도가 문제가 되었다. 따라서, 물 함유 음료에 가용성인 영양 지방산 제형, 또는 음료처럼 마실 수 있는 수용성 오메가-3 지방산 제형을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 또한 탁하거나 불투명하지 않은 투명한 음료를 만드는 것이 바람직할 것이다. 그 외에도, 그러한 제형을 만드는 과정 또는 방법을 만드는 것이 역시 바람직할 것이다.
더 나아가, 영양 또는 식이 지방산의 섭취가 심혈관, 신경, 면역 기능, 및 관절염과 같은 많은 질병에 영향을 끼칠 수 있는 잠재력을 가지며, 많은 건강상의 이익을 갖는 것으로 인식되어 왔음이 주목된다. 임의의 치료적 분자 물질이, 효율적으로 위장관을 통하여 수송되고, 혈액으로 들어가고, 결국 체내의 기관 및 세포에 도달되게 하기 위해서, 분자는 장액(intestinal fluid)의 수성상에서 분해될 수 있어야 한다. 허용가능한 양의 용해를 제외하고, 약제는 대부분 위장관을 통과하여 이동할 것이다. 지방 또는 오일(지질)은 이들이 소화의 일부로서 위에서 에멀전화되는 경우에 더욱 흡수되기 쉽게 될 것이다. 이 과정은 지질-물 계면의 생성 및 수용성 리파아제와 용해되지 않는 지질 또는 지방 사이의 상호작용을 포함한다. 지질의 흡수는 이 과정으로 인해 매우 증가된다. 선-존재하는 수용성 제형을 통한 지질-물 복합체를 미리 형성함으로써, 식이 지방산과 같은 지질의 생물학적 이용도 또는 흡수가 증가될 수 있다. 문제는 오메가-3 지방산과 같은 영양 지방산이 사실상 물에 녹지 않는 점이며, 만일 탁한 에멀전, 현탁액, 또는 수중유형(oil in water) 혼합물로 음료에 첨가된다면, 이들은 섭취를 원하는 소비자들에게 만족스럽지 않다.
영양 또는 식이 지방산의 많은 바람직한 특성으로 인해, 체내(in vivo) 용도를 위한 이들 지방산의 더욱 수용성인 제형 및/또는 개선된 생물학적 이용도를 갖는 제형을 제공하는 것이 유리할 것이다.
본 개시는 식이 또는 영양 지방산의 수용성 제형을 포함하는 독자적인 약제학적 조성물에 대한 것이다. 상세하게는, 수용성 식이 지방산 젤 제형은 1 wt% 내지 75 wt%의 식이 지방산; 및 25 wt% 내지 99 wt%의 비-이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 식이 지방산을 개체에 수송하는 방법은 수용성 식이 지방산 젤 제형을 투여하여 식이 지방산이 등량의 식이 지방산을 단독으로 수송하는 경우보다 더 높은 생물학적 이용성을 가지도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 식이 지방산 용액은 0.1 wt% 내지 94.9 wt%의 물; 0.1 wt% 내지 35 wt%의 식이 지방산; 및 5 wt% 내지 75 wt%의 비-이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 비-이온성 계면활성제는 식이 지방산을 수용성이 되도록 렌더링(rendering)하고 투명한 용액을 형성하는 농도로 존재할 수 있다. 또한, 식이 지방산을 개체에 수송하는 방법은 수용성 식이 지방산 용액을 투여하여 식이 지방산이 등량의 식이 지방산을 단독으로 수송하는 경우보다 더 높은 생물학적 이용성을 가지도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
식이 지방산을 물에 용해시키는 방법은 식이 지방산을 따뜻하고, 잘 혼합된 비-이온성 계면활성제와 조합하여 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 형성하는 단계; 및 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 물과 적어도 필요한 정도로 천천히 계속 혼합하여 식이 지방산을 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.
추가적으로, 개체에서 식이 지방산의 생물학적 이용도를 증가시키는 방법은 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 상기 기재된 바와 같이 물에 용해시키는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서 이들이 가지는 통상적인 의미를 가진다.
본 명세서에 사용된 "식이 지방산"은 영양 지방산, 또는 생선과 같은 천연 원천, 치아 세이지(chia sage) 또는 살비아 히스패니카(Salvia hispanica)와 같은 식물성 원천, 또는 린시드(linseed)에서 유래한 아마(flax) 원천에서 유래한 오메가-3 지방산, 또는 합성으로 제조된 것들을 포함한다. 다음은 오메가-3 지방산의 목록(표 1)이며 그 아래는 오메가-3 지방산의 식물성 추출물의 목록이다(표 2). 이들 목록은 단지 예시적인 것이며, 이에 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
자연에서 발견되는 여러가지 일반적인 n-3 지방산의 목록
일반 명칭 지질 명칭 화학 명칭
- 16:3 (n-3) all-cis-7,10,13-헥사데카트리에노산
알파-리놀렌산(alpha-linolenic acid, ALA) 18:3 (n-3) all-cis-9,12,15-옥타데카트리에노산
스테아리돈산(stearidonic acid, STD) 18:4 (n-3) all - cis -6,9,12,15- 옥타데카테트라에노산
에이코사트리에노산(eicosatrienoic acid, ETE) 20:3 (n-3) all - cis -11,14,17- 에이코사트리에노산
에이코사테트라에노산(eicosatetraenoic acid, ETA) 20:4 (n-3) all - cis -8,11,14,17- 에이코사트리에노산
에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid, EPA) 20:5 (n-3) all - cis -5,8,11,14,17- 에이코사펜타에노산
도코사펜타에노산(docosapentaenoic acid, DPA), 클루파노돈산 22:5 (n-3) all - cis -7,10,13,16,19- 도코사펜타에노산
도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid, DHA) 22:6 (n-3) all - cis -4,7,10,13,16,19- 도코사헥사에노산
테트라코사펜타에노산 24:5 (n-3) all - cis -9,12,15,18,21- 도코사헥사에노산
테트라코사헥사에노산(니신산) 24:6 (n-3) all - cis -6,9,12,15,18,21- 테트라코사에노산
오메가-3 지방산의 식물 추출물의 원천
일반 명칭 대안적 명칭 린네(Linnaean)명칭 % n-3
치아(Chia) 치아 세이지(chia asge) 살비아 히스패니카(Salvia hispanica) 64
참다래(kiwifruit) 챠이니즈 구스베리(Chinese gooseberry) 악티니디아 키넨시스(Actinidia chinensis) 62
들깨(Perilla) 시소(Shiso) 퍼릴라 프루트선스(Perilla frutescens) 58
아마(Flax) 린시드(Linseed) 리넘 유시타티시뭄(Linum usitatissimum) 55
월귤(Lingonberry) 카우베리(cowberry) 백시니움 비티스-이대아(Vaccinium vitis - idaea) 49
아마냉이(Camelina) 알구슬냉이(gold-of-pleasure) 카멜리나 사티바(Camelina sativa) 36
쇠비름(Purslane) 포츌라카(Portulaca) 포츌라카 올레라시아(Portulaca oleracea) 35
복분자(Black Raspberry) - 루부스 옥시덴탈리스(Rubus occidentalis) 33
오메가-3 지방산을 함유하는 식이 지방산은 또한 DHA의 풍부한 원천인 크립테코디늄 코니(Crypthecodinium cohnii) 및 시조카이트륨(Schizochythum)와 같은 조류(algae), 또는 EPA에 대한 갈조류(켈프)로부터 얻을 수 있다. 이들은 또한 공액리놀레산(conjugated linoleic acid, CLA), 오메가-6 지방산, 및 오메가-9 지방산, 가령 리놀렌산, 리놀레산(18:2), 및 감마 리놀렌산(gamma linolenic acid, GLA, 18:3)을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "비-이온성 계면활성제"는 중성 용액(예를 들어, 중성 수용액)에서 비-이온화되는(즉 하전되지 않는) 경향을 갖는 표면-활성제이다.
용어 "치료"는 손상, 병리 또는 용태의 치료 또는 개선에 있어서, 증상의 경감, 차도, 체감; 손상, 병리 또는 용태를 환자가 견딜 수 있게 만듦; 악화 또는 쇠퇴의 속도를 느리게 함; 악화의 종점(final point)을 덜 쇠약하게 만듦; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙(well-being)을 개선함과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터(parameter)를 비롯한 성공의 임의 징후를 가리킨다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신과적 검사, 및/또는 정신의학적 평가의 결과를 비롯한 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다. 또한, 치료는 심장 또는 기타 기관의 건강, 등과 같은 신체 시스템의 일반 건강을 증진하는 것과 같은 예방적인 치료를 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "암"은 백혈병, 상피성암 및 육종을 비롯한 포유류에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물(neoplasm), 또는 악성 종양을 가리킨다. 예시적 암은 두뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비-소세포성 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁 및 수아세포종의 암을 포함한다. 추가적인 예는 호지킨병(Hodgkin's Disease), 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 고분자글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경아세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 및 외분비 췌장의 신생물, 및 전립선암을 포함한다.
"환자" 또는 "개체"는 인간을 비롯한 포유류 개체를 가리킨다.
본 명세서에 사용된, 용어 "적정(titration)" 또는 "적정하다"는 혼합 도중의 액체에 화합물 또는 용액을 천천히 첨가하는 것을 의미한다. 화합물 또는 용액이 부가되는 속도는 특정한 기준점을 넘지 않거나, 투명한 성질 및 용질의 점도가 사라지지 않는 속도여야 한다. 천천히 첨가하는 것은 조금식 붓는 것이나 점적일 수 있지만, 어떠한 경우에도 동일하게 많은 부피여서는 안된다. 천천히 첨가하는 것은 부피의 백분율로 구체화될 수 있으며, 초당 또는 분당 첨가되고, 예를 들어 초당 5 mL로 100 mL 물에, 또는 초당 또는 분당 함량의 5 wt%로 물이나 물을 함유하는 음료에 첨가된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "투명한 수용액"은 식이 지방산을 함유하는 용액과 관련하여 눈에 보이는 용해되지 않은 식이 지방산의 입자가 없는, 물을 함유하는 용액(예를 들어, 음료)을 의미한다. 일부 구체예와 관련하여, 투명한 수용액은 분산액이 아니며, 현탁액도 아니며, 1 시간 이상 흔들리지 않도록 두었을 때 투명하게 존재한다. 때때로, 매우 작은 미셀(micelle)이 형성되며, 이것은 눈에 보이지 않고 따라서, 용액은 투명하다.
본 명세서의 용어 "수용성"은 식이 지방산의 가용화 또는 용액에서 맨눈으로는 볼 수 없는 매우 미세한 분산액을 가리킨다. 때때로, 본 개시의 제형에서, 지방산은 비-이온성 계면활성제 장벽을 갖는 물에서 미셀을 형성할 수 있고, 미셀은 약 100 nm 크기보다 더 작을 수 있으며, 자주 약 15 nm 내지 약 30 nm 크기이다. 따라서, 식이 지방산이 완전히 용해되었거나 단지 이들이 내부에 형성된 용액이 투명한 정도로 미세하게 분산되었거나, 이것은 여전히 본 개시의 구체예와 관련하여 "수용성"인 것으로 간주된다.
수용성 제형
적절히 조합되는 경우에, 비-이온성 계면활성제가 식이 지방산의 용해성 및/또는 생물학적 이용도를 증가시키는데 사용될 수 있음이 발견되었다. 따라서, 비-이온성 계면활성제는 고도로 수용성인 지방산 젤 제형을 형성하는데 사용될 수 있다.
한 양태에서, 본 개시는 식이 지방산, 및 비-이온성 계면활성제를 포함하는 수용성 제형을 제공한다. 일부 구체예에서, 수용성 제형은 물에 섞인 식물성 오일 현탁액 또는 눈에 보이는 거대-미셀(맨눈으로 눈에 보이는 미셀)을 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 수용성 제형은 알코올을 포함하거나(예를 들어, 식이 지방산을 알코올에 용해시키고 이후 물에 섞지 않는다), 또는 식이 지방산의 용해성을 달리 증가시킬 수 있는 다른 첨가물을 포함하지 않는다.
이와 관련하여, 수용성 식이 지방산 젤 제형은 1 wt% 내지 75 wt%의 식이 지방산; 및 25 wt% 내지 99 wt%의 비-이온성 계면활성제를 포함하거나 이를 필수적으로 하여 구성될 수 있다. 한 구체예에서, 젤 제형은 물에 가용성일 수 있고 1:3(젤 대 물)의 중량비에서 투명한 용액을 형성한다. 또 다른 구체예에서, 젤 제형은 물에 가용성일 수 있고 1:1의 중량비에서 투명한 용액을 형성한다. 역시 또 다른 구체예에서, 식이 지방산은 5 wt% 내지 60 wt%로 존재할 수 있고, 비-이온성 계면활성제 40 wt% 내지 95 wt%로 존재할 수 있다.
식이 지방산 용액은 또한 0.1 wt% 내지 94.9 wt%의 물; 0.1 wt% 내지 35 wt%의 식이 지방산; 및 5 wt% 내지 75 wt%의 비-이온성 계면활성제를 포함하거나 이를 필수로 하여 구성될 수 있다. 한 구체예에서, 물은 15 wt% 내지 75 wt%로 존재할 수 있고; 식이 지방산은 2 wt% 내지 20 wt%로 존재할 수 있고, 비-이온성 계면활성제는 20 wt% 내지 50 wt%로 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 비-이온성 계면활성제는 식이 지방산을 수용성이 되도록 렌더링하고 투명한 용액을 형성하는 농도로 존재할 수 있다.
이들 구체예와 관련하여 식이 지방산은 영양 지방산, 생선과 같은 천연 원천, 치아 세이지 또는 살비아 히스패니카와 같은 식물성 원천, 또는 린시드에서 유래한 아마 원천에서 유래한 오메가-3 지방산, 또는 합성으로 제조된 것일 수 있다. 예시적 오메가-3 지방산은 표 1에 제시되며, 오메가-3 지방산의 식물성 추출물의 목록이 표 2에 제시된다. 더 나아가, 오메가-3 지방산을 함유하는 식이 지방산이 또한 DHA의 풍부한 원천인 크립테코디늄 코니 및 시조카이트륨과 같은 조류, 또는 EPA에 대한 갈조류(켈프)로부터 얻을 수 있음이 주목된다. 이들은 또한 공액리놀레산(CLA), 오메가-6 지방산, 및 오메가-9 지방산, 가령 리놀렌산, 리놀레산(18:2), 및 감마 리놀렌산(GLA, 18:3)을 포함할 수 있다). 본 명세서에 나열되지 않은 다른 식이 지방산이 또한 얻으려 하는 원하는 결과에 따라 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 유용한 비-이온성 계면활성제는 예를 들면, 비-이온성 수용성 모노-, 디-, 및 트리- 글리세라이드; 폴리에틸렌 글라이콜의 비-이온성 수용성 모노- 및 디- 지방산 에스테르; 비-이온성 수용성 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어 SPAN 80 및 TWEEN 20(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트)와 같은 소르비탄 모노올레이트); 폴리글리콜화된(polyglycolyzed) 글리세라이드; 비-이온성 수용성 삼중블록(triblock) 공중합체(예를 들어 폴록사머 406(PLURONIC F-127)와 같은 폴리(에틸렌옥사이드)/폴리-(프로필렌옥사이드)/폴리(에틸렌옥사이드) 삼중블록 공중합체), 및 이의 유도체를 포함한다.
비-이온성 수용성 모노-, 디-, 및 트리- 글리세라이드의 예는 프로필렌 글라이콜 디카프릴레이트/디카프레이트(예를 들어 미글리올(Miglyol) 840), 중간 사슬 모노- 및 디글리세라이드(예를 들어 캡멀(Capmul) 및 임위토R(ImwitoR 72)), 중간-사슬 트리글리세라이드(예를 들어 카프릴릭 및 카프릭 트리글리세라이드 가령, LAVRAFAC, MIGLYOL 810 또는 812, CRODAMOL GTCC-PN, 및 SOFTISON 378), 긴 사슬 모노글리세라이드(예를 들어 PECEOL와 같은 글리세릴 모노올레이트, 및 MAISINE과 같은 글리세릴 모노리놀레이트), 폴리옥실 캐스터 오일(예를 들어 매크로골글리세롤 리시놀레이트, 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트, 매크로골 세토스테아릴 에테르), 폴리에틸렌 글라이콜 660 하이드록시스테아레이트, 및 이의 유도체를 포함한다.
폴리에틸렌 글라이콜의 비-이온성 수용성 모노- 및 디- 지방산 에스테르는 d-α-토코페릴 폴리에틸렌글라이콜 1000 석시네이트(TPGS), 폴리에틸렌글라이콜 660 12-하이드록시스테아레이트(SOLUTOL HS 15), 폴리옥실 올레이트 및 스테아레이트(예를 들어 PEG 400 모노스테아레이트 및 PEG 1750 모노스테아레이트), 및 이의 유도체를 포함한다.
폴리글리콜화된 글리세라이드는 폴리옥시에틸화된 올레익 글리세라이드, 폴리옥시에틸화된 리놀레익 글리세라이드, 폴리옥시에틸화된 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 및 이의 유도체를 포함한다. 구체적인 예는 라브라필(Labrafil) M-1944CS, 라브라필 M-2125CS, 라브라솔(Labrasol), SOFTIGEN, 및 GELUCIRE를 포함한다.
일부 구체예에서, 비-이온성 계면활성제는 글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트, 또는 이의 유도체이다. 이들 화합물은 캐스터 오일이나 경화된(hydrogenated) 캐스터 오일을 다양한 양의 에틸렌 옥사이드와 반응시켜 합성할 수 있다. 매크로골글리세롤 리시놀레이트는 83 wt%의 상대적으로 소수성인 성분들과 17 wt%의 상대적으로 친수성인 성분들의 혼합물이다. 상대적으로 소수성인 분량의 주요 성분은 글리세롤 폴리에틸렌 글라이콜 리시놀레이트이고, 상대적으로 친수성인 분량의 주요 성분은 폴리에틸렌 글라이콜 및 글리세롤 에톡실레이트이다. 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트(글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트)은 주요 분량이 글리세롤 폴리에틸렌 글라이콜 12-옥시스테아레이트인 대략 75 wt%의 상대적으로 소수성인 성분들의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 수용성 제형은 투명한 수용성 제형을 형성하기 위해 식이 지방산, 및 글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트를 포함하고, 이것은 제형이 맨눈으로 볼 때는 투과하여 비쳐보일 수 있지만, 임의적으로 색을 띌 수 있음을 의미한다. 투명한 수용성 제형은 물에 용매화되어 투명한 용액을 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 투명한 수용성 제형은 맨눈으로 볼 때 눈에 보이는 입자(예를 들어 용해되지 않은 식이 지방산의 입자)를 포함하지 않는다. 특정한 구체예에서, 빛이 확산 또는 산란 없이 투명한 수용성 제형을 통과하여 전달될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 투명한 수용성 제형은 불투명하거나, 탁하거나, 우윳빛 백색이 아니다. 일부 구체예에서, 수용성 제형은 비-알코올성 제형이고, 이것은 제형이 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올을 포함하지 않음(또는 단지 미세량으로 포함함)을 가리킨다. 다른 구체예에서, 제형은 에탄올을 포함하지 않는다(또는 단지 미세량으로 포함함).
일부 구체예에서, 제형은 비-비프로톤성(non-aprotic) 용매화 제형일 수 있고, 이것은 수용성 비프로톤성 용매가 부재이거나 단지 미세량으로 포함됨을 의미한다. 수용성 비프로톤성 용매는 수소 원자가 산소 또는 질소에 결합하지 않은 수용성 비-계면활성제 용매이고, 따라서 수소 원자를 공여할 수 없다.
일부 구체예에서, 수용성 제형은 극성 비프로톤성 용매를 포함하지 않는다(또는 단지 미세량으로 포함함). 극성 비프로톤성 용매는 분자는 분자 쌍극자 모멘트를 나타내지만 이의 수소 원자가 산소 또는 질소 원자에 결합하지 않은 비프로톤성 용매이다. 극성 비프로톤성 용매의 예는 알데히드, 케톤, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 및 디메틸 포름아미드(DMF)를 포함한다. 다른 구체예에서, 수용성 제형은 디메틸 설폭사이드를 포함하지 않는다(또는 단지 미세량으로 포함함). 따라서, 일부 구체예에서, 수용성 제형은 DMSO을 포함하지 않는다. 연관된 구체예에서, 수용성 제형은 DMSO 또는 에탄올을 포함하지 않는다.
역시 또 다른 구체예에서, 수용성 제형은 비-극성 비프로톤성 용매를 포함하지 않는다(또는 단지 미세량으로 포함함). 비-극성 비프로톤성 용매는 분자가 대략 0의 분자 쌍극자 모멘트를 나타내는 비프로톤성 용매이다. 예시는 알칸, 알켄, 및 알킨과 같은 탄화수소를 포함한다.
본 발명의 수용성 제형은 물에 용해된 제형(즉 수성 제형)을 포함한다. 일부 구체예에서, 수용성 제형은 물에 첨가되는 경우에 투명한 수용성 제형을 형성한다. 따라서, 본 개시의 일부 구체예와 관련하여, 본 명세서에서 제조된 수용성 식이 지방산 젤 제형의 성질로 인해, 자주, 단지 물 및 임의적으로 소량의 안정화제가 본 개시의 식이 지방산 용액 형성하기 위해 사용된 전부이며, 예를 들어, 알코올, 비프로톤성 용매(극성 또는 비-극성), 등은 식이 지방산을 용매화하기 위해 필요하지 않다. 일부 구체예에서, 수용성 제형은 식이 지방산 및 비-이온성 계면활성제를 필수로 하여 구성된다. 수용성 제형이 식이 지방산 및 비-이온성 계면활성제를 "필수로 하여 구성되는" 경우, 제형은 식이 지방산, 비-이온성 계면활성제, 및 제형의 기본적인 용해성에 영향을 미치지 못하는 보존제, 증미제(taste enhancer), 색소, 완충제, 물, 등과 같은 기능성 제형에 유용한 것으로 관련 분야에 널리 공지인 임의적으로 추가적인 성분들을 포함하며, 즉 어떠한 추가적인 유기 용매화 용매도 필요하지 않다.
일부 구체예에서, 수용성 제형은 물-가용성화된 제형이고, 이것은 식이 지방산 및 비-이온성 계면활성제가 물(예를 들어 물 함유 액체)와 혼합되어 본 개시의 용액을 형성하지만, 유기 용매(예를 들어 에탄올 또는 다른 알코올 또는 용매화 용매)를 포함하지 않음을 의미한다. 일부 구체예에서, 물 가용성화된 제형은 투명한 수용성 제형이다.
방법
본 발명의 또 다른 양태에서 수용성 지방산 제형을 제조하는 방법이 기재된다. 식이 지방산을 비-이온성 계면활성제(가령 글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트 또는 다른 유사한 비-이온성 계면활성제)과 단순하게 가농하고 혼합하는 것은 적절하게 첨가되지 않는 한 투명한 수용성 용액을 만들 수 없을 것이다. 그 대신에, 단순한 혼합에 의해 반-고체이고 젤-유사한 탁하거나 우윳빛의, 고점성의 용액이 얻어진다. 이 끈적끈적하고, 탁하고, 고점성의 젤은 물 또는 음료에서 투명한 용액을 형성하기 위해 적절하지 않다. 이것은 고체화된 우윳빛 백색의 물질이 된다. 혼합하면서 식이 지방산을 따뜻한 비-이온성 계면활성제에 천천히 적정하거나 첨가하는 것으로, 투명한 용액을 얻을 수 있다.
더욱 상세하게는, 식이 지방산을 물에 용해시키는 방법은 식이 지방산을 따뜻하고, 잘 혼합된 비-이온성 계면활성제와 조합하여 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 형성하는 단계; 및 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 물과 적어도 필요한 정도로 천천히 계속 혼합하여 식이 지방산을 용해시키는 단계를 포함할 수 있다. 특정하고 상세한 구체예에서, 따뜻하고, 잘 혼합된 비-이온성 계면활성제는 계면활성제를 투명해질 때까지 혼합하면서 약 90 0F 내지 약 200 0F의 온도로 가열하는 예비 단계를 통해 제조된다. 또 다른 상세한 구체예에서, 조합하는 단계는 식이 지방산을 비-이온성 계면활성제에 천천히 첨가하고 완전히 혼합될 때까지 교반하는 것을 포함한다. 식이 지방산은 계면활성제 내에 충분히 분산되거나 용해되어 수득된 용액이 어떠한 눈에 보이는 미셀 또는 식이 지방산의 입자도 포함하지 않을 수 있다. 예를 들면, 혼합하는 단계는 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 따뜻한 물에 초당 5 vol%의 물을 넘지 않는 속도로 천천히 첨가하는 것을 포함한다. 더 나아가, 수용성 비-이온성 계면활성제를 가열하는 단계는 가열 단계 동안 교반 또는 혼합의 단계를 포함할 수 있다.
식이 지방산을 따뜻한 계면활성제에 첨가하는 속도, 및 계면활성제의 온도는 원하는 결과, 예를 들어, 투명한 용액의 형성을 위한 적절한 과정을 수행하는 것으로 보조될 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 계면활성제는 특정 온도 아래이거나 특정 온도 이상이 되면 안된다. 유사하게, 식이 지방산 젤 혼합물이 물에 너무 빨리 첨가되는 경우에, 고체의 젤-유사 물질이 만들어질 수 있다. 비-이온성 계면활성제는 전형적으로 또한 기포(산소)를 없애기 위해, 그리고 투명해질 때까지 완전히 교반되어야 한다. 일단 식이 지방산이 계면활성제에 첨가되면, 이것을 적어도 10 분 동안, 또는 그 이상, 그리고 전형적으로 약 1 시간 동안 교반된다.
더욱 상세하게는, 수용성 식이 지방산 젤 제형을 물에 첨가하는 경우, 제형은 물 100 mL의 부피에 초당 5 mL를 넘지 않는 속도이거나, 첨가받는 물 부피의 초당 물의 5 vol%를 넘지 않도록 첨가되어야 한다. 첨가 속도는 물의 부피에 의존한다. 또한, 물은 식이 지방산 젤의 첨가가 천천히 진행되는 동안 연속적으로 교반될 수 있다. 용액은 원하거나 필요한 경우에, 용해성을 증가시키기 위해 가열될 수 있다. 그렇지만, 가열 온도는 전형적으로 식이 지방산 및/또는 비-이온성 계면활성제의 화학적 분해를 피하도록 선택된다. 식이 지방산 젤(식이 지방산/비-이온성 계면활성제)의 온도는 전형적으로 200 0F를 넘지 않아야 하며, 물의 온도 또한 전형적으로 200 0F를 넘지 않아야 한다. 바람직하게는, 두 가지 모두의 온도는 100 내지 150 0F로 유지되어야 하고, 한 구체예에서, 물은 임의적으로 식이 지방산 젤 혼합물을 천천히 첨가하는 동안 약 100 0F로 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 수득된 용액은 상기 기재한 바와 같은 수용성 제형 또는 투명한 수용성 제형이다. 예를 들면, 수득된 용액은 어떠한 입자도 맨눈으로 볼 때 눈에 보이지 않으며 크리스탈같이 투명한 용액인 수용성 제형일 수 있다.
본 개시는 또한 본 명세서에 기재된 제형 또는 용액을 개체에 투여하여 식이 지방산이 등량의 식이 지방산을 단독으로 수송하는 경우보다 더 높은 생물학적 이용성을 가지도록 하는 것을 포함하는, 식이 지방산을 개체에 수송하는 방법을 제공한다. 투여 경로가 이하에 상세하게 기재될 것이지만, 질병의 치료 또는 건강상 이익, 예를 들어, 경구, 점액, 점안, 비경구적, 또는 국소용 수송을 제공하는데 효과적인 어떠한 투여 경로든 사용할 수 있다고 말하면 충분하다.
따라서, 본 개시는 그러한 치료를 필요로 하는 개체에서, 암, 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 나이-관련 황반 변성(예를 들어 나이-관련 황반 변성과 관련한 시력 상실), 고콜레스테롤, 망막병증(예를 들어 당뇨병성 망막병증), 또는 신경 질환을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 방법은 본 명세서에 개시된 수용성 제형의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 이들 질병이 공통 목록에 제공되었으나, 이들은 동등한 질병들이 아니며 본 명세서에서 각각이 개별적으로 나열된 것처럼 간주되어야 함이 강조된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식이 지방산의 생물학적 이용도를 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 식이 지방산, 및 비-이온성 계면활성제를 조합하여 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 계면활성제-식이 지방산 혼합물은 개체에 투여될 수 있고 이를 통해 식이 지방산의 생물학적 이용도를 증가시킬 수 있다. 생물학적 이용도는 비-이온성 계면활성제의 부재에서의 식이 지방산의 생물학적 이용도에 비해 증대된다.
투여량 및 투여 형태
질병을 치료하거나 건강상의 이익을 제공하기 위해 적절한 식이 지방산의 양은 "치료적으로 유효한 투여량"으로 정의될 수 있다. 상기 용도를 위해 효과적인 투여 스케줄 및 용량, 즉, "용법"은 질병 또는 용태의 단계, 질병 또는 용태의 중증도, 환자 건강의 일반적인 상태, 환자의 신체적인 상태, 나이 등을 비롯한 다양한 요인들에 의존할 것이다. 환자에 대한 용법을 계산함에 있어서, 투여의 방식이 또한 고려사항에 해당된다.
용법은 또한 당해 분야에 매우 공지인 약물동태학 파라미터들, 즉, 흡수율, 생물학적 이용도, 대사, 분해(clearance), 등을 고려에 넣는다(예를 들어, Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. MoI. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; 및 앞서 언급된 최신판 Remington's을 참조). 최신 기술은 전문의가 각각 개별적인 환자 및 치료되는 질병 또는 용태를 위한 용법을 결정할 수 있게 한다.
식이 지방산 제형의 단일 또는 다중 투여는 환자에 필요하며 환자가 견딜 수 있는대로 투여량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다. 제형은 충분한 양의 작용제를 제공하여 질병 상태를 효과적으로 치료하거나, 적절한 건강상의 이익을 제공해야 한다. 특히 식이 지방산이 해부학적으로 외진 부위에 투여되는 경우, 경구적으로, 혈류로, 복강으로 또는 기관의 내강으로의 투여와는 반대로 더 적은 투여량이 사용될 수 있다. 국소용 투여에서 더 많은 투여량이 사용될 수 있다. 비경구적으로 투여가능한 식이 지방산 제형을 제조하기 위한 실제적인 방법은 당업자에게 공지이거나 명백할 것이며, 앞서 언급된 Remington's와 같은 그러한 공개 문서에 더욱 상세하게 기재된다. 또한 Nieman, "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987)를 참조하라.
일부 구체예에서, 식이 지방산은 수용성 식이 젤 제형에서 1 wt% 내지 75 wt%, 또는 대안적으로, 5 wt% 내지 50 wt%, 10 wt% 내지 35 wt%, 또는 20 wt% 내지 25 wt%의 농도로 존재한다. 식이 지방산은 또한 바로 마실 수 있는 음료 제형인 용액에서 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL, 또는 대안적으로, 0.5 mg/mL 내지 5 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 추가적인 물에 첨가되는 농축액을 만드는 경우, 농도는 예를 들면 10 내지 125 mg/mL일 수 있다. 이들 범위는 제한하는 의도가 아니며, 오히려 바로 마실 수 있는 제형, 그리고 농축액을 제조하기 위한 가이드라인을 제공하는 것이다. 투명한 용액이 선호되는 경우에, 크리스탈 같은 투명한 용액을 얻기 위한 최대 농도가 존재할 수 있음에 주목하라.
수용성 제형은 또한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 식이 지방산, 비-이온성 계면활성제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 본 개시의 식이 지방산을 포함하는 약제학적 조성물이 허용가능한 담체에서 제형화된 후에, 이것은 적절한 용기에 담을 수 있고 지시된 용태의 치료를 위해 표시를 부착할 수 있다. 식이 지방산의 투여를 위해, 이러한 부착 표시(labeling)는 예를 들면, 투여 용량, 빈도 및 방법과 관련된 설명을 포함할 수 있다.
경구, 비경구적, 점액, 점안, 및 국소용 투여 형태와 같은 임의의 적절한 투여 형태가 개시의 수용성 제형의 투여에 있어서 유용하다. 경구 제형은 환자가 소화하기 적절한 정제, 환약, 분말, 드라제(dragee), 캡슐(예를 들어 연질-잴 캡슐), 액체, 로젠지(lozenge), 젤, 시럽, 슬러리, 음료, 현탁액, 등을 포함한다. 액체 제형의 예는 점적약, 스프레이, 에어로졸, 에멀전, 로션, 현탁액, 음용액, 가글, 및 흡입제를 포함한다. 본 개시의 제형은 또한 주사에 의해, 즉, 정맥으로, 근육내, 피내, 피하의, 십이지장으로, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 제형은 흡입에 의해, 예를 들면, 비강을 통해 투여될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 제형은 국소적으로, 가령 경피적으로 투여될 수 있다. 제형은 또한 좌약, 흡입제(insufflation), 분말 및 에어로졸 제형을 비롯한 안구내, 질내, 및 직장내 경로에 의해 투여될 수 있다(스테로이드 흡입제의 예시를 위해, Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995를 참조).
본 개시의 제형으로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체형 제형은 분말, 정제, 환약, 캡슐, 소포(cachet), 좌약, 및 확산되는 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 코팅 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 제형화 및 투여를 위한 기술에 관한 상세 설명이 과학 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있으며, 예를 들어, 최신판 Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")를 참조하라.
적절한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분(옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 다른 식물 유래), 젤라틴, 트래거캔스, 저융용 왁스, 코코아 버터, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스(가령 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 또는 소듐 카복시메틸셀룰로오스), 및 검(예컨대 아라비아 및 트래거캔스), 그리고 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함한다. 바람직한 경우, 붕해제 또는 공-가용화제, 가령, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가(agar), 알긴산, 또는 소듐 알기네이트와 같은 이의 염이 첨가될 수 있다. 분말에서, 담체는 미세하게 분쇄된 고체이고, 이것은 미세하게 분쇄된 활성 성분과 함께 혼합물을 이룬다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 모양과 크기로 압축된다.
드라제 내용물(core)은 농축된 설탕 용액과 같은 적절한 코팅으로 제공되며, 이 용액은 또한 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글라이콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 색소가 제품 식별을 위해 또는 활성 화합물의 양(즉, 용량)를 특징화하기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형은 또한 예를 들면, 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 그리고 젤라틴으로 만든 연질, 밀봉된 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅을 이용하여 경구용으로 사용될 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스 또는 전분과 같은 충전제 또는 결합제, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 및, 임의적으로, 안정화제와 혼합된 식이 지방산을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 식이 지방산은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 안정화제가 있거나 없는 액체 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있고, 또는 대안적으로, 수용성 식이 지방산 젤 제형(물을 첨가하기 전에)으로 캡슐화될 수 있다.
좌약의 제조를 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융용 왁스를 먼저 녹이고 활성 성분을 교반과 같은 것을 이용하여 균질하게 분산시킬 수 있다. 융용된 균질한 혼합물은 이후 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시킨 후, 이를 통해 고체화한다.
액체형 제형은 용액, 현탁액, 음료, 및 에멀전, 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글라이콜 용액을 포함할 수 있다. 비경구적 주사제를 위해, 액체 제형은 수성 폴리에틸렌 글라이콜 용액 또는 다른 주사용으로 적절한 용액에서 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 용도를 위해 적절한 수용액 및 음료는 수용성 식이 지방산 젤 제형을 물에 용해시키고 적절한 착색제, 착향제, 안정화제, 및 증점제를 바람직한 만큼 첨가하여 제조될 수 있다. 경구 용도를 위해 적절한 수용액 또는 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스검 및 아카시아검과 같은 점성 물질, 및 자연발생적인 포스패티드(예를 들어, 레시틴)과 같은 분산제 또는 습윤제, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 농축 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 긴 사슨 지방족 알코올의 농축 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨에서 유래한 부분 에스테르의 농축 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 무수 헥시톨에서 유래한 부분 에스테르의 농축 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트)을 포함하는 물에 활성 성분을 분산시켜 만들어질 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 가령, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제, 가령, 수크로오스, 아스파탐 또는 사카린을 포함할 수 있다. 제형은 오스몰 농도(osmolarity)에 대해 조정될 수 있다.
또한 사용직전에, 경구 투여를 위한 액체형 제형으로 전환될 수 있는 고체형 제형이 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀전을 포함한다. 이들 제형은 식이 지방산 외에도, 착색제, 착향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제, 등을 포함할 수 있다.
풍미가 좋은 경구 제형을 제공하기 위해, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제가 첨가될 수 있다. 이들 제형은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가를 통해 보존할 수 있다. 주사용 오일 비히클(vehicle)의 예시는, Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997을 참조하라. 적절한 에멀전화제는 아카시아검, 트래거캔스검과 같은 자연발생적인 검, 대두 레시틴과 같은 자연발생적인 포스패티드, 소르비탄 모노-올레이트와 같은 지방산 및 무수 헥시톨에서 유래한 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 농축 생성물, 가령 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트를 포함한다. 에멀전은 또한 시럽 및 엘릭서(elixir)의 제형에서와 같은 감미제 및 착향제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 보호제(demulcent), 보존제, 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 도포 스틱, 용액, 현탁액, 에멀전, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로서 제형화되어, 국소 경로에 의해 경피적으로 수송될 수 있다.
제형은 또한 체내에 천천히 방출되기 위해 마이크로스페어(microsphere)로서 수송될 수 있다. 예를 들면, 마이크로스페어는 약제-함유 마이크로스페어의 피내 주사를 통해 투여될 수 있고, 이것은 피하로 천천히 방출될 수 있다(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995를 참조; 생분해가능한 주사용 젤 제형(예를 들어, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995를 참조); 또는, 경구 투여를 위한 마이크로스페어(예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997를 참조). 경피 및 피내 경로 모두는 수주 또는 수개월 동안의 지속적 수송을 제공한다.
본 발명의 제형은 염으로 제공될 수 있고 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 수성 또는 상응하는 유리 염기 형태인 다른 프로톤성 용매에서 더욱 용해성인 경향을 갖는다. 다른 경우에, 제형은 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1 wt% 내지 2 wt% 수크로오스, 2 wt% 내지 7 wt% 만니톨에서 4.5 내지 5.5의 pH범위에서 동결건조된 분말일 수 있고, 사용 전에 완충제와 조합된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 제형은 세포막과 융합되거나 세포흡수(endocytosed)되는, 즉 리포좀에 부착되거나, 올리고뉴클레오타이드에 직접 부착되는 리간드의 활용에 의해, 세포의 표면 막단백질 수용체에 결합하여 세포내 섭취(endocytosis)를 발생시키게 하는 리포좀의 사용을 통해 수송될 수 있다. 리포좀을 이용하여, 특히 리포좀 표면이 표적 세포 특이적, 또는 달리 특정 기관을 선호하여 쫓아가는 리간드를 지니는 경우, 식이 지방산, 식이 지방산 대사 물질 또는 이의 조각을 체내에서(in vivo) 표적 세포로 집중적으로 수송할 수 있다. (예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989를 참조).
제형은 단위 투여 형태로서 투여될 수 있다. 이러한 형태에서 제형은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장(packaging)된 제형일 수 있고, 포장은 바이알 또는 앰풀에 담긴 정제, 캡슐, 및 분말과 같이, 구분된 양의 제형을 포함한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 소포, 또는 로젠지 그 자체이거나, 임의의 이들 중의 적절한 개수가 포장된 형태일 수 있다.
단위 투여 제형에서 활성 성분의 양은 다양하거나 특정 적용 및 활성 성분의 효능에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 바람직한 경우에, 또한 다른 호환성(compatible) 치료제를 포함할 수 있다.
분석
임의의 적절한 방법을 이용하여 개체 비-이온성 계면활성제의 식이 지방산을 가용화할 수 있는 능력에 대해 분석할 수 있다. 전형적으로, 비-이온성 계면활성제를 가온하고 식이 지방산과 접촉시키고 혼합기, 볼텍스(vortex), 또는 초음파 분해(sonicator) 기기를 이용하여 기계적 및/또는 자동적으로 혼합한다. 물을, 예를 들면, 식이 지방산 및/또는 계면활성제가 분말 형태인 경우에 임의적으로 첨가할 수 있다. 용액을 가열하여 용해성을 높인다. 가열 온도는 식이 지방산 또는 비-이온성 계면활성제의 화학적인 분해를 피하도록 선택된다. 계면활성제 또는 식이 지방산은 전형적으로 200 0F 이상으로 가열해서는 안되며, 바람직하게는 150 0F 이상으로 가열해서는 안된다.
수득된 용액은 식이 지방산의 용해성 정도를 결정하기 위해 콜로이드 입자에 대해 눈으로 판단할 수 있다. 대안적으로, 용해성 정도를 결정하기 위해 용액은 여과되고 분석될 수 있다. 여과된 용액에 존재하는 식이 지방산의 농도를 결정하기 위해 예를 들면, 분광광도계(spectrophotometer)가 사용될 수 있다. 전형적으로, 검사 용액은 표준 농도 대 UV/vis 흡수 곡선을 얻기 위해 일련의 공지 양의 미리-여과된 식이 지방산 용액을 함유하는 양성 대조군과 비교된다. 대안적으로, 고성능 액체 크로마토그래피가 용액에서 식이 지방산의 양을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 고속(High throughput) 용해성 분석 방법은 당해 분야에 매우 공지이다.
전형적으로, 이들 방법은 다양한 양의 비-이온성 계면활성제, 식이 지방산, 및 임의적으로 다른 공-용매와 용액의 자동화된 분산 및 혼합을 포함한다. 수득된 용액은 이후 용해성 정도를 결정하기 위해 상기 논의된 임의의 적절한 방법을 이용하여 분석될 수 있다.
변형된 트랙-에칭한 폴리카보네이트, 0.4μm 막을 갖는 밀리포어 멀티스크린(Millipore Multiscreen) 용해성 여과 플레이트®는 단일-용도이고, 필터 플레이트와 덮개를 포함하는 96-웰 제품 집합체이다. 상기 기기는 수성 용해성 샘플을 100-300 μL 부피 범위에서 처리하기 위해 의도된다. 진공 여과 설계는 표준, 미세적정 플레이트(microtiter) 진공 매니폴드(manifold)와 호환된다. 플레이트는 또한 여과 수집을 위한 사용에 있어서 표준, 96-웰 마이크로타이터 수용판과 맞도록 설계된다. 멀티스크린 용해성 여과 플레이트®가 개발되었고, 일관된 여과 유동-시간(표준 진공 이용), 화합물의 낮은 수성 추출가능성, 높은 샘플 여과액 회수 및 용해성 분석을 수행하기 위해 필요한 샘플 배양 능력 에 대해 QC 검사되었다. 저-결합 막은 상세하게는 수성 매질에 용해된 유기 화합물의 높은 회수를 위해 개발되었다. 수성 용해성 분석은 멀티스크린 용해성 여과 플레이트에서 용액을 혼합, 배양 및 여과하여 식이 지방산 용해성의 평가를 가능하게 한다. 진공 여과를 이용하여 여과액을 96-웰 수집 플레이트에 옮긴 후에, UV/vis 분광법을 통해 분석하여 용해성을 평가한다. 추가적으로, 특히 낮은 UV/Vis 흡수를 갖는 화합물 및/또는 낮은 순도를 갖는 화합물에 대한 화합물 용해성을 평가하기 위해 LC/MS 또는 HPLC가 사용될 수 있다. 수성 용해성의 정량을 위해, 수성 용해성을 평가하기 전에 각 화합물에 대한 표준 검량선이 측정되고 분석될 수 있다.
검사 용액은 농축된 소정 화합물의 부분 표본(aliquot)을 첨가하여 제조될 수 있다. 용액은 덮개가 있는 96-웰 멀티스크린 용해성 여과 플레이트에서 1.5 시간 동안 실온에서 혼합된다. 용액을 이후 96-웰, 폴리프로필렌, V-형 바닥 수집 플레이트에 진공 여과하여 임의의 불용해 침전물을 제거한다. 여과 후, 160 μL/웰을 수집 플레이트에서 96-웰 UV 분석 플레이트로 옮기고 40 μL/웰의 아세토니트릴로 희석한다. UV/vis 분석 플레이트를 260-500 nm에서 UV/vis 마이크로플레이트 분광기로 스캔하여 검사 화합물의 흡수 프로파일을 결정한다.
따라서, 당업자는 여러 다양한 비-이온성 계면활성제를 분석하여 본 개시의 구체예와 관련한 식이 지방산 화합물을 가용화하는 이들의 능력을 결정할 수 있다.
본 명세서에 활용된 용어 및 표현들은 설명의 관점으로 사용되었고 제한하는 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현의 사용이 나타나고 기재된 동등한 특징 또는 이의 비율들을 배재하는 것으로 의도되지 않으며, 다양한 변형이 청구된 본 발명의 범위 내에서 가능함이 확인된다. 더욱이, 본 발명의 임의 구체예의 임의의 하나 이상의 특징은 본 발명의 임의의 다른 구체예들의 임의의 하나 이상의 다른 특징들과, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고서도 조합될 수 있다. 예를 들면, 제형의 특징들은 본 명세서에 기재된 질병 상태를 치료하는 방법에 동등하게 적용 가능하다. 본 명세서에 언급된 모든 공개 문서, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본 명세서에 전체가 참고 문헌으로 포함된다.
실시예
하기의 실시예는 본 개시의 특정한 구체예를 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow)는 Molecular Probes(Eugene, OR)로부터 입수했음을 강조한다. 행크스(Hanks) 완충액 및 모든 다른 시약들은 Sigma-Aldhch(St. Louis, MO)에서 얻었다.
실시예 1 - 오메가-3 젤 제형( 어유 ) 및 이후 오메가-3 지방산 수용액의 제조
오메가-3 지방산의 수용성 조성물은 비-이온성 계면활성제 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트(글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트)를 이용하여 제형화된다. 먼저, 비-이온성 계면활성제를 약 115 0F로 가열하고 투명하고 사실상 어떠한 기포도 보이지 않을 때까지 교반한다. 실온에서 30 wt% 오메가-3 지방산을 함유하는, 탈취된 오메가-3 지방산 어유를 따뜻한 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트에, 용해된 오메가-3 지방산을 포함하는 투명한 약간 점성인 용액(또는 "오메가-3 젤 제형" 또는 "지방산 젤 제형")이 형성될 때까지 아주 천천히 첨가하거나 적정한다. 오메가-3 젤 제형은 따라서 50 g의 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트 및 10 g의 오메가-3 지방산을 포함하고, 약 17 wt%의 오메가-3 지방산 젤 제형을 나타낸다. 오메가-3 지방산 젤 제형은 초당 약 1 mL의 속도로 100 mL의 100 RPM의 교반기로 혼합 볼텍싱되도록 유지된 따뜻한 물에 천천히 적정되고, 크리스탈같이 투명한 용액이 형성될 때까지 약 110 0F의 온도로 유지한다. 첨가 동안 그리고 그 후에 잠시 동안 물을 계속해서 교반한다.
상기 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이, 가용화된 오메가-3 지방산의 수용액은 오메가-3 지방산 젤 제형을 따뜻한 물에 첨가하여 얻어지며, 이를 통해 수용성 음료를 만든다. 더욱 상세하게는, 수성 오메가-3 지방산 젤 제형은 젤 제형을 약 115 0F의 온도에서 유지하고 젤 혼합물을 따뜻한 물에 적정하거나 점적하여 첨가하여, 오메가-3 지방산의 투명한 수용액(또는 시각적으로 투명한 매우 미세한 분산액)을 형성하여 제조된다. 상기 수성 오메가-3 지방산 제형은 바람직하지 않은 향을 갖지 않을 것이다. 수성 오메가-3 지방산 제형은 물(100 mL), 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트 40(50 mL), 및 탈취된, 30 wt% 오메가-3 지방산 어유(10 mL)를 포함하며, 수성 식이 지방산 제형(물 함유 음료)에서 오메가-3 지방산의 농도는 약 6.6 wt%이다. 눈으로 검사하여 용액이 눈에 보이는 입자를 가지지 않는 크리스탈-투명인 것을 확인했다. 이의 함량을 확인하기 위해 수성 오메가-3 지방산 제형을 HPLC로 분석한다.
실시예 2
pH 7.4 행크스 밸런싱된 염(Hank's Balanced Salt) 용액(10 mM HEPES 및 15 mM 글루코스)에서 오메가-3 지방산의 용해성이 오메가-3 젤 제형과 비교된다. 적어도 1 mg 오메가-3 지방산 오일(30 wt% 오메가-3) 및 100 mg의 오메가-3 젤 제형을 1 mL의 완충액과 조합하여 ≥1 mg/mL 오메가-3 오일 혼합물 및 ≥1 mg/mL 오메가-3 젤 제형 혼합물을 각각 만든다. 개별적인 혼합물을 2 시간 동안 벤치탑(benchtop) 볼텍스 기기로 흔들고 밤새 실온에서 둔다. 볼텍싱하고 밤새 세워둔 후에, 오메가-3 오일 혼합물을 이후 먼저 샘플로 포화된 0.45-μm 나일론 주사기 필터(Whatman, Cat# 6789-0404)를 통해 여과한다.
볼텍싱하고 밤새 세워둔 후에, 오메가-3 젤 제형 혼합물을 14,000 rpm으로 10 분 동안 원심분리한다. 여과액 또는 상청액을 두 번 연속적으로 분취하고, 분석 전에 50:50 분석 완충액:아세토니트릴의 혼합물에 10, 100, 및 10,000-배로 혼합한다. 혼합물을 모두 전자분무 이온화를 이용하여, 50:50 분석 완충액:아세토니트릴의 혼합물에서 제조된 표준과 대조하여 LC/MS/MS로 분석한다. 표준 농도는 1.0 μM 내지 최하 3.0 nM의 범위를 갖는다. 결과는 두 제형 사이에 상당한 용해성 차이를 나타내었다.
실시예 3
Caco-2 세포 단층막을 통과하는 식이 지방산의 투과성을 검사하기 위해, Caco-2 세포 단층막을 12-웰 Costar Transwell® 플레이트에서 콜라겐-코팅된, 미소공성의(microporous), 폴리카보네이트 막의 접착부에 배양한다.
검사 대상은 수성 식이 지방산 제형이고, 투여 농도는 앞의 실시예에서와 같이 분석 완충액(HBSSg)에서 2 μM 이다. 세포 단층막을 상단(A-to-B) 또는 하단(B-to-A)에 주입하고 가습된 배양기에서 37℃에서 5 % CO2와 함께 배양한다. 120 분대에 공여 챔버에서 샘플을 꺼내고, 60 및 120 분대에 수용 챔버에서 샘플을 꺼내 수집한다. 각각의 특정은 이중으로 수행된다. 투과성 실험 동안 어떠한 손상도 세포 단층막에 가해지지 않았음을 확실하게 하기 위해 검사 대상을 거친 후에 각각의 단층막에 대해 루시퍼 옐로우 투과성이 또한 측정된다. 식이 지방산 샘플의 투과성과 비교하기 위해 아테놀롤, 프로프라놀롤 및 디곡신 샘플의 투과성이 또한 측정된다. 모든 샘플들은 식이 지방산, 또는 상응하는 비교 화합물에 대해, 전자분무 이온화를 이용하여 LC/MS/MS로 분석된다. 피상 투과성(apparent permeability, Papp) 및 회수 백분율은 당해 분야에 공지된 바와 같이 계산된다. 식이 지방산 투과성 결과는 Caco-2 세포 단층막을 통과하는 투과성(10-6 cm/s) 및 식이 지방산의 회수를 기록하여 나타낼 수 있다. 모든 단층막은 루시퍼 옐로우 Papp < 0.8 x 10-6 cm/s을 가지는 사후-실험 일관성 제어(integrity control)를 거친다.
실시예 4 - 오메가-3 젤 제형(아마씨 오일) 및 이후 오메가-3 지방산의 수용액의 제조
오(5) 그램의 아마씨 오일을 50 mL의 따뜻한 폴리에틸렌 글라이콜 660 하이드록시스테아레이트에 투명한 젤("오메가-3 젤 제형")이 형성될 때까지 혼합하여 용해시킨다. 오메가-3 젤 제형을 이후 100 mL의 따뜻한 증류수에 계속 혼합하면서 매우 천천히 첨가한다 (예를 들어, 날(paddle)을 이용하여 현탁시키고 100 RPM로 돌리면서 조금씩 나누어 천천히 첨가하거나, 적정 장치를 이용하여 점적함). 아마씨 오일을 함유하는 오메가-3 젤 제형을 혼합하면서 물에 매우 천천히 첨가하여 액체가 단단한 젤이 되거나 탁한 백색 물질이 되는 고체화를 방지한다(예를 들어, 1 mL를 매 10 초 또는 더 긴 시간 마다의 속도로 계속 교반함). 눈에 보이는 입자 또는 미셀이 없는 투명한 용액이 형성된다.
실시예 5 - 오메가-3 젤 제형( 어유 ) 및 이후 오메가-3 지방산의 수용액의 제조
30 그램의 어유를 50 mL의 따뜻한 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트(글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트)에 젤("오메가-3 젤 제형")이 형성될 때까지 혼합하여 용해시킨다. 오메가-3 젤 제형을 이후 200 mL의 따뜻한 증류수에 계속 혼합하면서 매우 천천히 첨가한다 (예를 들어, 예를 들어, 날을 이용하여 현탁시키고 100 RPM로 돌리면서 조금씩 나누어 천천히 첨가하거나, 적정 장치를 이용하여 점적함). 어유를 함유하는 오메가-3 젤 제형을 혼합하면서 물에 매우 천천히 첨가하여 액체가 단단한 젤이 되거나 탁한 백색 물질이 되는 고체화를 방지한다(예를 들어, 1 mL를 매 10 초 또는 더 긴 시간 마다의 속도로 계속 교반함). 눈에 보이는 입자 또는 미셀이 없는 투명한 용액이 형성된다.

Claims (54)

  1. 다음을 포함하는 수용성 식이 지방산 젤 제형: 1 wt% 내지 75 wt%의 식이 지방산; 및 25 wt% 내지 99 wt%의 비-이온성 계면활성제.
  2. 제1항에 있어서, 젤 제형은 물에 가용성이고 1:3의 중량비에서 투명한 용액을 형성하는 것을 특징으로 하는 제형.
  3. 제1항에 있어서, 젤 제형은 물에 가용성이고 1:1의 중량비에서 투명한 용액을 형성하는 것을 특징으로 하는 제형.
  4. 제1항에 있어서, 식이 지방산은 오메가-3 지방산인 것을 특징으로 하는 제형.
  5. 제4항에 있어서, 오메가-3 지방산은 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid, EPA), 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid, DHA), 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제1항에 있어서, 식이 지방산은 적어도 20 wt%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
  7. 제1항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 비-이온성 수용성 모노-, 디-, 또는 트리-글리세라이드; 폴리에틸렌 글라이콜의 비-이온성 수용성 모노- 또는 디- 지방산 에스테르; 비-이온성 수용성 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리글리콜화된(polyglycolyzed) 글리세라이드; 비-이온성 수용성 삼중블록 공중합체; 이의 유도체; 또는 이중의 조합인 것을 특징으로 하는 제형.
  8. 제1항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 비-이온성 수용성 모노-, 디-, 또는 트리- 글리세라이드인 것을 특징으로 하는 제형.
  9. 제1항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트인 것을 특징으로 하는 제형.
  10. 제1항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 매크로골글리세롤 리시놀레이트, 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트, 폴리에틸렌 글라이콜 660 하이드록시스테아레이트, 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제형.
  11. 제1항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글라이콜 660 하이드록시스테아레이트인 것을 특징으로 하는 제형.
  12. 제1항에 있어서, 제형은 경구 제형인 것을 특징으로 하는 제형.
  13. 제1항에 있어서, 제형은 점막, 비경구적, 점안, 또는 국소용 제형인 것을 특징으로 하는 제형.
  14. 제1항에 있어서, 식이 지방산은 5 wt% 내지 60 wt%로 존재하고, 비-이온성 계면활성제는 40 wt% 내지 95 wt%로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
  15. 제1항에 있어서, 식이 지방산은 생선, 조류(algae), 또는 식물성 원천으로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 제형.
  16. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 안정화제을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  17. 제1항에 있어서, 식이 지방산 및 비-이온성 계면활성제를 필수로 하여 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
  18. 제1항의 제형을 개체에 투여하여 식이 지방산이 등량의 식이 지방산을 단독으로 수송하는 경우보다 더 높은 생물학적 이용성을 가지도록 하는 것을 포함하는, 식이 지방산을 개체에 수송하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 투여의 단계는 경구, 점액, 점안, 비경구적, 또는 국소적 수송에 의한 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 투여는 개체가 암, 비만, 당뇨병, 심혈관 질병, 이상지질혈증, 나이-관련 황반 변성, 고콜레스테롤, 망막병증, 또는 신경 질병에 대해 치료되는 결과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 다음을 포함하는 식이 지방산 용액: 0.1 wt% 내지 94.9 wt%의 물; 0.1 wt% 내지 35 wt%의 식이 지방산; 및 5 wt% 내지 75 wt%의 비-이온성 계면활성제.
  22. 제21항에 있어서, 물은 15 wt% 내지 75 wt%로 존재하고; 식이 지방산은 2 wt% 내지 20 wt%로 존재하고, 비-이온성 계면활성제는 20 wt% 내지 50 wt%로 존재하는 것을 특징으로 하는 용액.
  23. 제21항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 식이 지방산을 수용성이 되도록 렌더링(rendering)하고 투명한 용액을 형성하는 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용액.
  24. 제21항에 있어서, 식이 지방산은 오메가- 3 지방산인 것을 특징으로 하는 용액.
  25. 제24항에 있어서, 오메가-3 지방산은 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid, EPA), 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid, DHA), 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 용액.
  26. 제21항에 있어서, 제형은 비-알코올성 제형인 것을 특징으로 하는 용액.
  27. 제21항에 있어서, 제형은 비-비프로톤성(non-aprotic) 용매화된 제형인 것을 특징으로 하는 용액.
  28. 제21항에 있어서, 식이 지방산은 적어도 0.1 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용액.
  29. 제21항에 있어서, 식이 지방산은 적어도 1 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용액.
  30. 제21항에 있어서, 식이 지방산은 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용액.
  31. 제21항에 있어서, 식이 지방산은 10 내지 125 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용액.
  32. 제21항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 비-이온성 수용성 모노-, 디-, 또는 트리- 글리세라이드; 비-이온성 수용성 모노- 또는 디- 지방산 에스테르 또는 폴리에틸렌 글라이콜; 비-이온성 수용성 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리글리콜화된 글리세라이드; 비-이온성 수용성 삼중블록 공중합체; 이의 유도체; 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 용액.
  33. 제21항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 비-이온성 수용성 모노-, 디-, 또는 트리- 글리세라이드인 것을 특징으로 하는 용액.
  34. 제21항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트인 것을 특징으로 하는 용액.
  35. 제21항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 매크로골글리세롤 리시놀레이트, 매크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트, 폴리에틸렌 글라이콜 660 하이드록시스테아레이트, 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 용액.
  36. 제21항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글라이콜 660 하이드록시스테아레이트인 것을 특징으로 하는 용액.
  37. 제21항에 있어서, 제형은 경구 제형인 것을 특징으로 하는 용액.
  38. 제37항에 있어서, 경구 제형은 음료인 것을 특징으로 하는 용액.
  39. 제37항에 있어서, 경구 제형은 스프레이 또는 정제인 것을 특징으로 하는 용액.
  40. 제37항에 있어서, 경구 제형은 연성 젤 캡슐내에 존재하며, 물 함량은 약 10 wt% 미만인 것을 특징으로 하는 용액.
  41. 제21항에 있어서, 제형은 점액, 비경구적, 점안, 또는 국소용 제형인 것을 특징으로 하는 용액.
  42. 제21항에 있어서, 식이 지방산은 생선, 조류, 또는 식물성 원천으로부터 유래된 것을 특징으로 하는 용액.
  43. 제21항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 안정화제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
  44. 제21항에 있어서, 식이 지방산, 비-이온성 계면활성제, 및 물을 필수로 하여 구성되는 것을 특징으로 하는 용액.
  45. 제21항의 제형을 개체에 투여하여 식이 지방산이 등량의 식이 지방산을 단독으로 수송하는 경우보다 더 높은 생물학적 이용성을 가지도록 하는 것을 포함하는 식이 지방산을 개체에 수송하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 투여의 단계는 경구, 점액, 점안, 비경구적, 또는 국소용 수송에 의한 것임을 특징으로 하는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 투여는 개체가 암, 비만, 당뇨병, 심혈관 질병, 이상지질혈증, 나이-관련 황반 변성, 고콜레스테롤, 망막병증, 또는 신경 질병에 대해 치료되는 결과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 다음의 단계를 포함하는 식이 지방산을 물에 용해시키는 방법: 식이 지방산을 따뜻하고, 잘 혼합된 비-이온성 계면활성제와 조합하여 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 형성하는 단계; 및 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 물과 적어도 필요한 정도로 천천히 계속 혼합하여 식이 지방산을 용해시키는 단계.
  49. 제48항에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 글리세롤-폴리에틸렌 글라이콜 옥시스테아레이트, 에톡실화된(ethoxylated) 캐스터 오일, 폴리에틸렌 글라이콜 660 하이드록시스테아레이트, 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 따뜻하고, 잘 혼합된 비-이온성 계면활성제는 계면활성제를 투명해질 때까지 혼합하면서 약 90 0F 내지 약 200 0F의 온도로 가열하는 예비 단계를 통해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제48항에 있어서, 조합하는 단계는 식이 지방산을 비-이온성 계면활성제에 천천히 첨가하고 완전히 혼합될 때까지 교반하여 1 wt% 내지 75 wt%의 식이 지방산 및 25 wt% 내지 99 wt% 계면활성제를 조성하는 것을 포함하며, 여기서 식이 지방산은 계면활성제 내에 충분히 분산되거나 용해되어 젤 조성물이 어떠한 눈에 보이는 매셀 또는 식이 지방산의 입자도 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제48항에 있어서, 혼합하는 단계는 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 따뜻한 물에 초당 5 vol%의 물을 넘지 않는 속도로 천천히 첨가하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제48항에 있어서, 수용성 비-이온성 계면활성제를 가열하는 단계는 가열 단계 동안 교반 또는 혼합의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 개체에서 식이 지방산의 생물학적 이용도를 증가시키는 방법, 상기 방법은 제48항에서와 같이 계면활성제-식이 지방산 혼합물을 물에 용해시키는 것을 포함함.
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