CN102469815A - 水溶性膳食脂肪酸 - Google Patents
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Abstract
公开了水溶性膳食脂肪酸制剂、溶液和提高膳食脂肪酸水溶解性和/或生物利用率的方法以及治疗各种疾病的方法。
Description
背景
膳食脂肪酸或营养脂肪酸是一类不饱和脂肪酸,包括ω-3脂肪酸,如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、以及ω-6和ω-9脂肪酸。ω-3脂肪酸的主要来源之一是鱼油;然而,也可以从植物来源和藻类获得ω-3脂肪酸。除了它们一般的营养益处之外,这些脂肪酸的心血管疾病和其它健康益处也是已知的。由于对ω-3类脂肪酸健康益处认识的提高,鱼油和亚麻油膳食补充物已经变得流行,并且,一些食品公司已经将鱼油加入到食物和饮料产品中。
直到最近,才可获得实质上没有鱼腥味或气味的脱臭鱼油。然而,随着脱臭鱼油的可获得,现在有可能制造含ω-3脂肪酸或鱼油的饮料,但是油在含水饮料中的溶解性是个问题。因此,可期望提供溶于含水饮料的营养脂肪酸制剂,或者可以作为饮料消费的水溶性ω-3脂肪酸制剂。也可期望得到不浑浊或透明的透明饮料。此外,也可期望得到制作这样的制剂的工艺或方法。
而且,注意到食用营养脂肪酸或膳食脂肪酸已经被确定具有许多健康益处——具有影响诸多疾病的潜力,所述疾病如心血管疾病、神经疾病、免疫功能疾病和关节炎。为了使任何治疗性分子物质有效地运输通过胃肠道,进入血液,最终到达身体内部的器官和细胞,该分子应该可溶于肠液水相中。没有可接受量的溶解,药物会大部分通过胃肠道。如果脂肪或油(脂质)在胃中被乳化作为部分消化,它们则会变得更加可吸收。该过程涉及脂质-水界面的产生和水溶性脂肪酶与不溶性脂质或脂肪之间的相互作用。通过该过程,大大增强了脂质的吸收。借助于通过预先存在的水溶性制剂先形成脂质-水复合体,可增强脂质,如膳食脂肪酸的生物利用率或吸收。问题是,营养脂肪酸,如ω-3脂肪酸实际上不溶于水,而且,如果被加入到饮料中作为浑浊乳液、悬浮液或水包油混合物,它们不能满足消费者享用。
由于营养脂肪酸或膳食脂肪酸的许多可期望的特性,提供这些脂肪酸的更可溶于水的制剂和/或生物利用率提高的制剂用于体内应用会是有利的。
概述
本公开内容涉及独特的药学组合物,其包含膳食脂肪酸或营养脂肪酸的水溶性制剂。尤其地,水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂可包含从1wt%到75wt%的膳食脂肪酸;和从25wt%到99wt%的非离子表面活性剂。此外,向对象递送膳食脂肪酸的方法可包括给对象施用水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂,使得膳食脂肪酸比单独递送相同量的膳食脂肪酸时更加可生物利用。
在另一个实施方式中,膳食脂肪酸溶液可包含0.1wt%到94.9wt%的水;0.1wt%到35wt%的膳食脂肪酸;和5wt%到75wt%的非离子表面活性剂。在一个实施方式中,非离子表面活性剂可以以使膳食脂肪酸可溶于水形成透明溶液的浓度存在。此外,向对象递送膳食脂肪酸的方法可包含给对象施用膳食脂肪酸溶液,使得膳食脂肪酸比单独递送相同量的膳食脂肪酸时更加可生物利用。
将膳食脂肪酸溶于水中的方法可包含以下步骤:将膳食脂肪酸与温的、充分混合的非离子表面活性剂组合,形成表面活性剂-膳食脂肪酸混合物;并且,以至少慢如溶解所述膳食脂肪酸所必要地,用水连续混合所述表面活性剂-膳食脂肪酸混合物。
另外,增强对象中膳食脂肪酸的生物利用率的方法可包含如上所述地将表面活性剂-膳食脂肪酸混合物溶于水。
详细描述
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
本文使用的“膳食脂肪酸”包括营养脂肪酸——ω-3脂肪酸,其衍生自天然来源,如鱼、植物来源,如芡欧鼠尾草(chia sage)或芡欧鼠尾草(Salvia hispanica)、或来自亚麻子的亚麻来源、或者其是合成产生的。以下是ω-3脂肪酸的列表(表1),随后是ω-3脂肪酸的植物提取物的列表(表2)。这些列表仅是示例性的,而不被考虑为是限制性的。
表1-自然界中发现的几种常见n-3脂肪酸的列表
表2-ω-3脂肪酸植物提取物的来源
俗名 | 别名 | 林奈名称 | %n-3 |
芡欧鼠尾草 | 芡欧鼠尾草 | 芡欧鼠尾草(Salvia hispanica) | 64 |
奇异果 | 弥猴桃 | 中华猕猴桃(Actinidia chinensis) | 62 |
紫苏 | 紫苏 | 紫苏(Perilla frutescens) | 58 |
亚麻 | 亚麻子 | 亚麻(Limum usitatissimum) | 55 |
越橘 | 越橘 | 越橘(Vaccinium vitis-idaea) | 49 |
亚麻荠 | 亚麻荠 | 亚麻荠(Camelina sativa) | 36 |
马齿苋 | 半枝莲 | 马齿苋(Portulaca oleracea) | 35 |
黑树莓 | - | 黑树莓(Rubus occidentalis) | 33 |
含ω-3脂肪酸的膳食脂肪酸也可以衍生自藻类,如寇氏隐甲藻(Crypthecodinium cohnii)和裂殖壶菌(Schizochythum)——其是DHA的丰富来源、或者褐藻(大型海藻)——EPA的丰富来源。它们也可以包括结合的亚油酸(CLA)、ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸,如亚麻酸、亚油酸(18:2)和γ亚麻酸(GLA,18:3)。
本文使用的“非离子表面活性剂”是在中性溶液(例如,中性水溶液)中趋于非离子化(例如,不带电荷)的表面活性剂。
术语“治疗(treating)”是指成功治疗或改善损伤、病理学或状况的任何指示,包括任何客观或主观参数,如消除、减缓、逐渐减轻症状;使患者对损伤、病理学或状况更能忍耐;减缓退化或衰退的速率;使最终的退化点衰弱较轻;或者改善患者的身体或精神健康。对症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数,包括身体检查、神经精神病学(neuropsychiathc)测试和/或精神病学评估的结果。同样,治疗包括预防性治疗,如促进身体系统的整体健康,如心或其它器官健康等。
如本文所使用的,术语“癌症”指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤,包括白血病、癌和肉瘤。示例性癌症包括脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和成神经管细胞瘤。另外的例子包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、嗅母细胞瘤(euroblastoma)、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌、恶性胰岛素瘤(pancreatic insulanoma)、恶性类癌、泌尿膀胱癌、恶化前皮肤损害、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食管癌、生殖泌尿道癌、恶性高钙血综合征、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌和外分泌胰的赘生物和前列腺癌。
“患者”或“对象”指哺乳动物对象,包括人类。
如本文所使用的,术语“滴定”或“逐滴加入”意为向液体缓慢加入化合物或溶液,同时混合。加入化合物或溶液的速度不应该超过某一阈值,否则,溶质的透明特性和粘性丢失。缓慢加入可以像细雨一样或者逐滴,但在任何情况下都不应该等于大体积。可以将缓慢加入指定为其每秒或每分钟被加入的体积百分比,例如,每秒5mL到100mL水,或者每秒或每分钟加入5wt%的被加入到水或含水饮料中的含量。
如本文所使用的,提及含膳食脂肪酸的溶液,术语“透明水溶液”意为含水的溶液(例如,饮料),所述溶液不含可见的未溶膳食脂肪酸颗粒。根据一些实施方式,透明水溶液不是分散体,也不是悬浮液,并且,在静置不受干扰达1小时或更久后依然透明。通常,形成非常小的不可见胶束,因而溶液是透明的。
在本文中,术语“水溶性”指膳食脂肪酸的溶解或非常细的分散,以便它们在溶液中对裸眼是不可见的。通常,在本公开内容的制剂中,脂肪酸可以在水中和非离子表面活性剂屏障形成胶束,并且,胶束的尺寸可以小于约100nm,而且,通常尺寸为约15nm到约30nm。因此,无论膳食脂肪酸严格地溶解还是仅仅如此精细地分散以至于它们在其中形成的溶液是透明的,这仍被认为是根据本公开内容的实施方式的“水溶性的”。
水溶性制剂
已经观察到,当适当组合时非离子表面活性剂可用于提高膳食脂肪酸的溶解性和/或生物利用率。因此,非离子表面活性剂可用于形成高度水溶性的脂肪酸凝胶制剂。
在一个方面,本公开内容提供了水溶性制剂,包括膳食脂肪酸和非离子表面活性剂。在一些实施方式中,水溶性制剂并不包括在水中的植物油悬浮液或可见的大胶束(对裸眼可见的胶束)。在其它实施方式中,水溶性制剂并不包括醇(例如,膳食脂肪酸并不首先溶于醇,然后加入水中)或以另外方式增强膳食脂肪酸溶解性的其它添加剂。
据此,水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂可包含1wt%到75wt%的膳食脂肪酸;和25wt%到99wt%的非离子表面活性剂,或者基本上由其组成。在一个实施方式中,凝胶制剂可溶于水中并形成透明溶液,重量比为1∶3(凝胶比水)。在另一个实施方式中,凝胶制剂可溶于水中并形成透明溶液,重量比为1∶1。在再一个实施方式中,膳食脂肪酸可以以5wt%到60wt%存在,和非离子表面活性剂可以以40wt%到95wt%存在。
膳食脂肪酸溶液也可包含0.1wt%到94.9wt%的水;0.1wt%到35wt%的膳食脂肪酸;和5wt%到75wt%的非离子表面活性剂,或者基本上由其组成。在一个实施方式中,水可以以15wt%到75wt%存在;膳食脂肪酸可以以2wt%到20wt%存在,和非离子表面活性剂可以以20wt%到50wt%存在。在一个实施方式中,非离子表面活性剂可以以使膳食脂肪酸可溶于水形成透明溶液的浓度存在。
根据这些实施方式,膳食脂肪酸可以是营养脂肪酸——ω-3脂肪酸,其衍生自天然来源,如鱼、植物来源,如芡欧鼠尾草(chia sage)或芡欧鼠尾草(Salviahispanica),或者来自亚麻子的亚麻来源,或者其是合成产生的。示例性ω-3脂肪酸列于表1中,而且,ω-3脂肪酸的植物提取物的列表在表2中示出。而且,注意到含ω-3脂肪酸的膳食脂肪酸也可以衍生自藻类,如寇氏隐甲藻和裂殖壶菌——其是DHA的丰富来源,或者褐藻(大型海藻)——EPA的丰富来源。它们也可以包括结合的亚油酸(CLA)、ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸,如亚麻酸、亚油酸(18:2)和γ亚麻酸(GLA,18:3)。也可以使用在本文没有列出的其它膳食脂肪酸,这取决于期望达到的结果。
可以使用的有用非离子表面活性剂包括,例如非离子水溶性甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯;聚乙二醇的非离子水溶性单-和二-脂肪酸酯;非离子水溶性失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如,失水山梨糖醇单油酸酯,如SPAN 80和TWEEN 20(聚氧乙烯20山梨糖醇酐单油酸酯));多糖酵解的(polyglycolyzed)甘油酯;非离子水溶性三嵌段共聚物(例如,聚(氧化乙烯)/聚-(氧化丙烯)/聚(氧化乙烯)三嵌段共聚物,如波洛沙姆406(PLURONIC F-127)及其衍生物。
非离子水溶性甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的例子包括丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(例如,Miglyol 840)、中链甘油单酯和甘油二酯(例如,Capmul和ImwitoR72)、中链甘油三酯(例如,辛酸和癸酸甘油三酯,如LAVRAFAC、MIGLYOL 810或812、CRODAMOL GTCC-PN和SOFTISON 378)、长链甘油单酯(例如,单油酸甘油酯,如PECEOL和单亚油酸甘油酯,如MAISINE)、聚烃氧基蓖麻油(例如,聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂酰醚)、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯及其衍生物。
聚乙二醇的非离子水溶性单-和二-脂肪酸酯包括d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15)、油酸聚烃氧基酯和硬脂酸聚烃氧基酯(例如,PEG 400单硬脂酸酯和PEG 1750单硬脂酸酯)及其衍生物。
多糖酵解的甘油酯包括聚氧乙基化油酸甘油酯、聚氧乙基化亚油酸甘油酯、聚氧乙基化辛酸/癸酸甘油酯及其衍生物。具体例子包括Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、SOFTIGEN和GELUCIRE。
在一些实施方式中,非离子表面活性剂是甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯或其衍生物。这些化合物可以通过使蓖麻油或氢化蓖麻油与不同量的环氧乙烷反应而合成。聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯是83wt%相对疏水组分和17wt%相对亲水组分的混合物。相对疏水部分的主要组分是甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯,而相对亲水部分的主要组分是聚乙二醇和甘油乙氧基化物。聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯(甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯)是混合物,约75wt%是相对疏水的,其主要部分是甘油聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯。
在一些实施方式中,水溶性制剂包括膳食脂肪酸和甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯,以形成透明水溶性制剂,这意味着可以用裸眼清楚地看透制剂,但制剂可任选地被着色。透明水溶性制剂可在水中溶剂化,形成透明溶液。在一些实施方式中,透明水溶性制剂并不含有裸眼可见的颗粒(例如,未溶解的膳食脂肪酸的颗粒)。在某些实施方式中,光可以通过透明水溶性制剂传播而不漫射或散射。因此,在一些实施方式中,透明水溶性制剂不是不透明的、浑浊的或者乳白色的。
在一些实施方式中,水溶性制剂是非醇制剂,这表明制剂并不包括(或者仅以痕量包括)甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。在其它实施方式中,制剂并不包括(或者仅以痕量包括)乙醇。
在一些实施方式中,制剂可以是非疏质子溶剂化制剂,意为水溶性疏质子溶剂不存在或者仅以痕量被包括。水溶性疏质子溶剂是水溶性非表面活性剂溶剂,其中,氢原子不与氧或氮结合,因而不能贡献氢键。
在一些实施方式中,水溶性制剂并不包括(或者仅以痕量包括)极性疏质子溶剂。极性疏质子溶剂是这样的疏质子溶剂:它的分子表现出分子偶极矩,但它的氢原子不与氧或氮原子结合。极性疏质子溶剂的例子包括醛、酮、二甲亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)。在其它实施方式中,水溶性制剂并不包括(或者仅以痕量包括)二甲亚砜。因此,在一些实施方式中,水溶性制剂并不包括DMSO。在有关的实施方式中,水溶性制剂并不包括DMSO或乙醇。
在其它实施方式中,水溶性制剂并不包括(或者仅以痕量包括)非极性疏质子溶剂。非极性疏质子溶剂是这样的疏质子溶剂:它的分子表现出约为零的分子偶极子。例子包括烃,如烷烃、烯烃和炔烃。
本发明的水溶性制剂包括溶于水中的制剂(即,含水制剂)。在一些实施方式中,当被加入到水中时,水溶性制剂形成透明水溶性制剂。因此,根据本公开内容的一些实施方式,由于本文制备的水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂的性质,通常,用于形成本公开内容的膳食脂肪酸溶液的仅仅水和任选少量的稳定剂,例如,醇、疏质子溶剂(极性或非极性的)等不是溶剂化膳食脂肪酸所需要的。
在一些实施方式中,水溶性制剂基本上由膳食脂肪酸和非离子表面活性剂组成。在水溶性制剂“基本上由膳食脂肪酸和非离子表面活性剂组成”的情况下,该制剂包括膳食脂肪酸、非离子表面活性剂和任选地本领域中众所周知的在营养药(neutraceutical)制剂中有用的另外组分,如防腐剂、增味剂、颜料、缓冲剂、水等,其不影响制剂的基本溶解性,即不需要另外的有机溶剂化溶剂。
在一些实施方式中,水溶性制剂是水溶解的制剂,意为膳食脂肪酸和非离子表面活性剂与水(例如,含水的液体)混合,形成本公开内容的溶液,但并不包括有机溶剂(例如,乙醇或其它醇或溶剂化溶剂)。在一些实施方式中,水溶解的制剂是透明的水溶性制剂。
方法
在本发明的另一个方面中描述了产生水溶性脂肪酸制剂的方法。简单地加热并使膳食脂肪酸与非离子表面活性剂(如甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯或其它相似的非离子表面活性剂)混合将不会产生透明水溶性溶液,除非适当地加入。相反,通过简单混合获得半固体凝胶状浑浊或乳状的、高粘性溶液。这种蜡状浑浊的、高粘性凝胶并不适于在水中或饮料中形成透明溶液。它变成凝固的乳状白块。通过将膳食脂肪酸缓慢滴定或加入到温的非离子表面活性剂中同时混合,可以获得透明溶液。
更具体而言,将膳食脂肪酸溶于水中的方法可包含以下步骤:将膳食脂肪酸与温的、充分混合的非离子表面活性剂租合,以形成表面活性剂-膳食脂肪酸混合物;以至少慢如溶解膳食脂肪酸所必要地,用水连续混合表面活性剂-膳食脂肪酸混合物。在某些具体实施方式中,温的、充分混合的非离子表面活性剂通过将表面活性剂加热到约90°F至约200°F的温度同时混合直到透明的初步步骤制备。在另一个具体实施方式中,组合步骤包括将膳食脂肪酸缓慢加入到非离子表面活性剂中并搅拌直到彻底混合。膳食脂肪酸可以充分分散或溶于表面活性剂中,以便产生的溶液不含可见的膳食脂肪酸胶束或颗粒。例如,混合步骤可以包括将表面活性剂-膳食脂肪酸混合物缓慢加入到温水中,速度为每秒不超过5vol%的水。而且,加热水溶性非离子表面活性剂的步骤可以包括在加热步骤期间的搅拌或混合步骤。
膳食脂肪酸被加入到温的表面活性剂中的速度和表面活性剂的温度可帮助适当地完成该过程,以得到期望的结果,例如形成透明溶液。例如,在一些实施方式中,表面活性剂不应该低于某一温度或高于某一温度。同样地,如果将膳食脂肪酸凝胶混合物太快地加入到水中,则将产生固体凝胶样块。非离子表面活性剂通常也应该被彻底搅拌,以除去气泡(氧气),并且直到透明。一旦将膳食脂肪酸加入到表面活性剂中,则将其搅拌至少10分钟或更久,而通常约1小时。
更详细地,当将水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂加入到水中时,制剂被加入到100mL水体积中的速度应该不超过每秒5mL,或者不超过每秒5vol%被加入的水体积的水。加入的速度取决于水的体积。此外,可以不断搅拌水同时缓慢加入膳食脂肪酸凝胶。如果期望或必要,可将溶液加热,以提高溶解性。也就是说,加热温度通常被选择,以避免膳食脂肪酸和/或非离子表面活性剂的化学损坏。膳食脂肪酸凝胶(膳食脂肪酸/非离子表面活性剂)的温度通常不应该超过200°F,而水温通常也不应该超过200°F。理想地,两者的温度都应该维持在100到150°F,而在一个实施方式中,水可以任选地维持在约100°F同时缓慢加入膳食脂肪酸凝胶混合物。在一些实施方式中,所得的溶液是如上所述的水溶性制剂或透明水溶性制剂。例如,所得溶液可以是水溶性制剂,其是清澈透明溶液,没有裸眼可见的颗粒。
本公开内容也提供向对象递送膳食脂肪酸的方法,包括将本文所述的制剂或溶液施用给对象,使得膳食脂肪酸比单独递送相同量的膳食脂肪酸时更加可生物利用。施用途径将在下文详细描述,但只需说,还可以采用对治疗疾病或提供健康益处有效的任何施用途径,例如,口的、黏膜的、眼的、肠胃外或局部递送。
因此,本公开内容可以提供在需要这种治疗的对象中治疗以下疾病的方法:癌、肥胖、糖尿病、心血管疾病、血脂异常、年龄相关黄斑变性(例如,与年龄相关黄斑变性有关的视力损失)、高胆固醇、视网膜病(例如,糖尿病性视网膜病)或神经疾病。该方法包括给对象施用有效量的本文公开的水溶性制剂。注意到尽管这样疾病被提供在共同的清单中,但它们不是相等的疾病,而且,在本文中应该被认为就像每一种疾病均被单独列出一样。
在另一个方面,本发明提供增强膳食脂肪酸生物利用率的方法。该方法包括将膳食脂肪和非离子表面活性剂组合,形成表面活性剂-膳食脂肪酸混合物。可将表面活性剂-膳食脂肪酸混合物施用给对象,从而增强膳食脂肪酸的生物利用率。相比于不存在非离子表面活性剂情况下的膳食脂肪酸的生物利用率,生物利用率被增强。
剂量和剂型
足以治疗疾病或提供健康益处的膳食脂肪酸的量可被限定为“治疗有效的剂量”。对于该用途有效的剂量方案(dosage schedule)和量,即“给药方案(dosingregimen)”将取决于各种因素,包括疾病或状况的阶段、疾病或状况的严重性、患者健康的总体状态、患者的身体状况、年龄等等。在计算患者的给药方案期间,同样考虑施用方式。
剂量方案也考虑本领域中悉知的药代动力学参数,即吸收速率、生物利用率、代谢、清除率等等(参见,例如,Hidalgo-Aragones(1996)J.Steroid Biochem.MoI.Biol.58:61 1-617;Groning(1996)Pharmazie 51:337-341;Fotherby(1996)Contraception 54:59-69;Johnson(1995)J.Pharm.Sci.84:1 144-1 146;Rohatagi(1995)Pharmazie 50:610-613;Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24:103-108最近的Remington′s,见上)。本领域的状态允许临床医生能够针对每个患者和治疗的疾病或状况确定剂量方案。
可以单次或多次施用膳食脂肪酸制剂,这取决于患者所需和能忍受的剂量和频率。制剂应该提供足够量的活性剂,以有效治疗疾病状态,或者提供适当的健康益处。与经口服进入血液、进入体腔或进入器官的腔相比,可以使用较低剂量,尤其在将膳食脂肪酸施用到解剖学上隐蔽的部位时。在局部施用中可以采用较高剂量。制备可经肠胃外施用的膳食脂肪酸制剂的实际方法对本领域的技术人员来说是已知的或显然的,该方法在这样的公开物,如Remington′s中,见上,有更详细地描述。也参见Nieman,In″Receptor Mediated Antisteroid Action,″Agarwal,et al.,eds.,De Gruyter,New York(1987)。
在一些实施方式中,膳食脂肪酸以1wt%到75wt%,或者可选地,以5wt%到50wt%、10wt%到35wt%或20wt%到25wt%的浓度存在于水溶性膳食凝胶制剂中。膳食脂肪酸也可以以0.1mg/mL到10mg/mL,或者可选地,以0.5mg/mL到5mg/mL的浓度作为溶液存在于即饮饮料制剂中。如果制备待被加入到另外的水中的浓缩物,浓度可以为,例如从10到125mg/mL。这些范围并不意图是限制性的,而是提供制备即饮制剂以及浓缩物的指导方针。注意到,如果期望透明溶液,可以有最大浓度,以获得无色透明溶液。
水溶性制剂也可以是药学组合物的形式。药学组合物可以包括膳食脂肪酸、非离子表面活性剂和药学上可接受的赋形剂。在将包括本公开内容的膳食脂肪酸的药学组合物配制在可接受的载体后,可将其放于适当的容器中并标记用于治疗指出的状况。为了施用膳食脂肪酸,这样的标记可以包括,例如,关于施用的量、频率和方法的说明。
任何合适的剂型对施用本公开内容的水溶性制剂都是有用的,如口的、肠胃外、黏膜的、眼的和局部剂型。口服制剂包括片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊(例如,软凝胶胶囊)、液剂、糖锭、凝胶剂、糖浆、膏剂、饮料、悬浮液等,适于患者摄取。液体制剂的例子包括滴剂、喷雾剂、气溶胶、乳剂、洗剂、悬浮液、饮用溶液、漱剂和吸入剂。本公开内容的制剂也可以通过注射施用,即经静脉内、经肌肉、经皮内、经皮下、经十二指肠内或经腹膜内施用。同样,本文所述的制剂可以通过吸入施用,例如,经鼻内施用。另外,本发明的制剂可以局部施用,如经皮施用。该制剂也可以通过眼内、阴道内和直肠内途径施用,包括栓剂、吹入剂、粉剂和气溶胶制剂(例如,关于类固醇吸入剂,参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1 187-1 193,1995;Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。
为了从本公开内容的制剂制备药学组合物,药学上可接受的载体可以是固体或者是液体。固体形式的制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质,其还可以充当稀释剂、风味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者封装材料。关于制剂和施用技术的细节在科技文献和专利文献中有充分的描述,参见,例如,最新版本的Remington′sPharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,Easton PA(″Remington′s″)。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉(来自玉米、小麦、稻、马铃薯或其它植物)、明胶、西黄蓍胶、低熔点蜡、可可脂、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素(如甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素或羧甲基纤维素钠)和胶(包括阿拉伯胶和西黄蓍胶)以及蛋白质,如明胶和胶原。如果期望,可以加入崩解剂或共增溶剂,如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐,如藻酸钠。在粉剂中,载体是细分的固体,其与细分的活性组分形成混合物。在片剂中,活性组分以适当比例与具有必要结合特性的载体混合,并按照期望的形状和尺寸被压缩。
糖衣丸核心被提供有合适的涂层(包衣),如浓缩的糖溶液,其也可含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡泊波(carbopol)胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可加入到片剂或糖衣丸涂层,以识别产品或表征活性化合物的量(即,剂量)。本发明的药物制剂也可口服使用,其利用例如,由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶和涂层,如甘油或山梨醇制成的软的、密封胶囊。推入配合胶囊可含与以下混合的膳食脂肪酸:填料或粘合剂,如乳糖或淀粉、润滑剂,如滑石或硬脂酸镁、和任选地,稳定剂。在软胶囊中,膳食脂肪酸在稳定剂存在或不存在的情况下可溶于或悬浮于适当的液体中,如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇,或者可选地,可被包封作为水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂(在加入水之前)。
为了制备栓剂,低熔点蜡,如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物可首先被融化,并且,使活性组分均匀地分散于其中,如通过搅拌。然后,将融化的均匀混合物倒入合适型号的模中,使其冷却,并从而凝固。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液、饮料和乳液,例如,水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射,可以在含水聚乙二醇溶液或其它合适的溶液中配制液体制备物为溶液,用于注射。
适于口服使用的水溶液和饮料可以通过如下制备:将水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂溶于水中,并根据期望加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂。适于口服使用的水溶液或悬浮液可通过如下制备:使活性组分与以下物质分散于水中:粘性物质,如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍树胶和阿拉伯胶和分散剂或湿润剂,如天然产生的磷脂(例如,卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如,十七烯化氧鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如,聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如,聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。含水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂,如乙基或正-丙基对-羟基苯甲酸盐、一种或多种着色剂、一种或多种风味剂和一种或多种甜味剂,如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可以针对同渗重摩调节制剂。
同样包括这样的固体形式的制剂:其可在使用前一刻转换成液体形式的制剂,用于口服施用。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了膳食脂肪酸以外,这些制备物还可含着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。
可加入甜味剂以提供可口的口服制备物,如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制备物可通过加入抗氧化剂而被保存,如抗坏血酸。作为可注射的油载体的例子,参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。合适的乳化剂包括天然存在的胶,如阿拉伯胶和西黄蓍树胶、天然存在的磷脂,如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物,如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液也可含甜味剂和风味剂,如在糖浆和酏剂的制剂中。这样的制剂也可含有润滑剂、防腐剂或着色剂。
本发明的制剂可以通过局部途径经皮递送,可被配制为敷药棒(applicatorstick)、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、霜剂、膏剂、糊剂、冻胶、涂布剂、粉剂和气溶胶。
制剂也可以作为微球体被递送,以在身体中缓慢释放。例如,微球体可通过皮内注射含药物的微球体,其经皮下缓慢释放(参见,Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995;作为生物可降解的和可注射的凝胶制剂(参见,例如,Gao Pharm.Res.12:857-863,1995);或者,作为口服施用的微球体(参见,例如,Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)而被施用。经皮和皮内途径均提供恒定的递送达数周或数月。
本发明的制剂可以作为盐被提供,并可用许多酸形成,所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐常常更可溶于含水或为相应的自由碱形式的其它质子溶剂中。在其它情况下,制备物可以是以1mM-50mM组氨酸、0.1wt%到2wt%蔗糖、2wt%到7wt%甘露醇的冻干粉剂,pH范围为4.5到5.5,其在使用前与缓冲液组合。
在另一个实施方式中,本发明的制剂可以通过使用脂质体递送,所述脂质体与细胞膜融合或被胞吞,即通过应用连接到脂质体或者直接连接到寡核苷酸的配体,所述配体与细胞的表面膜蛋白受体结合而导致胞吞作用。通过使用脂质体,尤其在脂质体表面携带对目标细胞特异或以其它方式优选针对特定器官的配体的情况下,可以着重于膳食脂肪酸、膳食脂肪酸代谢物或其盐在体内向目标细胞内的递送。(参见,例如,Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996;Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995;Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
制剂可以作为单位剂型被施用。在这种形式中,制备物被再分成含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制备物,该包装含有离散数量的制备物,如包装的片剂、胶囊和瓶或安瓿中的粉剂。同样,单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭,或者其可以是包装形式的这些中任意一种的适当数量。
单位剂量制剂中活性组分的量可以根据具体应用和活性组分的潜力而变化或调整。如果期望,该组合物也可以含其它相容的治疗剂。
分析(assay)
可以针对其溶解膳食脂肪酸的能力利用任何适当的方法分析对象非离子表面活性剂。通常,将非离子表面活性剂加热,与膳食脂肪酸接触并利用摇动器、涡旋器或超声波仪设备机械和/或自动混合。可以任选地加入水,例如,在膳食脂肪酸和/或表面活性剂为粉剂形式的情况下。将溶液加热以提高溶解性。选择加热温度以避免膳食脂肪酸或非离子表面活性剂的化学损坏。表面活性剂或膳食脂肪酸通常不应该被加热超过200°F,而优选不超过150°F。
针对胶体颗粒,可以从视觉上检查所得溶液,以确定膳食脂肪酸的溶解程度。可选地,可以过滤并分析溶液,以确定溶解程度。例如,可以使用分光光度计测定过滤溶液中存在的膳食脂肪酸的浓度。通常,将测试溶液与含一系列已知量的预过滤膳食脂肪酸溶液的阳性对照比较,以获得标准浓度对UV/vis吸收曲线。可选地,可以采用高效液相色谱法测定溶液中膳食脂肪酸的量。
高通量溶解性分析方法在本领域中是众所周知的。通常,这些方法涉及自动分配和混合具有不同量的非离子表面活性剂、膳食脂肪酸以及任选地其它共溶剂的溶液。然后,可以利用上述任何适当的方法分析所得溶液以确定溶解程度。
具有修饰的径迹刻蚀的聚碳酸酯、0.4μm膜的Millipore Multiscreen Solubility滤是一次性使用的、96孔产品组件,其包括滤板和盖子。该设备用于在100-300μl体积范围内处理水溶解性样品。真空过滤设计与标准的、微孔板真空管(microtiterplate vacuum manifold)相容。该板也被设计成与标准的、96孔微孔接收板相适,用于滤液收集。Multiscreen Solubility滤已经被开发,并针对一致过滤流动时间(consistent filtration flow-time)(利用标准真空)、低含水(low aqueous)可提取化合物、高样品滤液回收及进行溶解性分析所需的其温育样品的能力被QC测试。低结合膜(low-binding membrane)已经被特别开发,用于在含水介质中高度回收溶解的有机化合物。
水溶解性分析允许通过混合、温育和在Multiscreen Solubility滤板中过滤溶液而测定膳食脂肪酸的溶解性。利用真空过滤将滤液转移到96孔收集板之后,通过UV/vis光谱学进行分析,以测定溶解性。另外,LC/MS或HPLC可用于测定化合物溶解性,尤其对于具有低UV/Vis吸收的化合物和/或具有低纯度的化合物。为了量化水溶解性,可以在测定水溶解性之前针对每个化合物测定并分析标准校正曲线。
测试溶液可以通过加入浓缩的给定化合物等份试样而制备。在室温下在覆盖的96孔Multiscreen Solubility滤板中混合溶液1.5小时。然后,将溶液真空过滤到96孔、聚丙烯、V-底的收集板中,以除去任何不溶性沉淀物。完成过滤后,将160μL/孔从收集板转移到96孔UV分析板,并用40μL/孔的乙腈稀释。用UV/vis微孔板分光计从260-500nm扫描UV/vis分析板,以测定测试化合物的吸收分布(absorbance profile)。
因此,根据本公开内容的实施方式,本领域的技术人员可以分析多种非离子表面活性剂,以测定其溶解膳食脂肪酸化合物的能力。
本文所采用的术语和表述被用作描述的术语而不是限制的术语,并且,在使用这样的术语和表述中并不意图排除所示和所述特征的等同物或其部分,认识到各种修饰在本发明所要求的范围内都是可能的。此外,本发明任何实施方式的任何一种或多种特征可以与本发明任何其它实施方式的任何一种或多种其它特征结合,而不背离本发明的范围。例如,制剂的特征同样适用于治疗本文所述疾病状态的方法。本文引用的所有公开物、专利和专利申请通过引用以其整体并入本文,用于所有目的。
实施例
以下实施例旨在举例说明本公开内容的某些实施方式,而并不意图限制本发明的范围。注意,荧光黄(Lucifer yellow)来自分子探针(Molecular Probes)(Eugene,OR)。Hanks缓冲液和所有其它化学品获自Sigma-Aldhch(St.Louis,MO)。
实施例1-ω-3凝胶制剂(鱼油)和随后的ω-3脂肪酸水溶液的制备
利用非离子表面活性剂聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯)配制ω-3脂肪酸的水溶性组合物。首先,将非离子表面活性剂加热至约115°F并搅拌直到透明和几乎没有泡沫可见。将在室温下的脱臭ω-3脂肪酸鱼油——含30wt%ω-3脂肪酸——非常缓慢地或逐滴加入到温的聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯中,直到形成含溶解的ω-3脂肪酸的透明的稍有粘性的溶液(或者“ω-3凝胶制剂”或“脂肪酸凝胶制剂”)。因而,ω-3凝胶制剂含有50g的聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯和10g的ω-3脂肪酸,这代表约17wt%的ω-3脂肪酸凝胶制剂。以约每秒1mL的速度将ω-3脂肪凝胶制剂缓慢地逐滴加入到100mL温水,用搅拌器以100RPM维持作为混合涡旋,并维持在约110°F的温度直到形成无色透明溶液。在加入阶段过程中和加入后立即不断搅拌水。
由以上实施例可知,通过将ω-3脂肪酸凝胶制剂加入到温水中获得溶解的ω-3脂肪酸的水溶液,从而产生水溶性饮料。更具体而言,含水ω-3脂肪酸凝胶制剂通过如下制备:保持凝胶制剂在约115°F的温度,并将凝胶混合物滴定或逐滴加入到温水中,形成ω-3脂肪酸的透明水溶液(或者在视觉上是透明的非常精细的分散体)。该含水ω-3脂肪酸制剂将不具有不期望的滋味。含水ω-3脂肪酸制剂包括水(100mL)、聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯40(50mL)和脱臭的30wt%ω-3脂肪酸鱼油(10mL),ω-3脂肪酸在含水膳食脂肪酸制剂中的浓度约为6.6wt%(含水饮料)。视觉检查确定溶液是无色透明的且没有可见颗粒。通过HPLC分析含水ω-3脂肪酸制剂以检验其内含物。
实施例2
将在pH 7.4的汉克平衡盐溶液(Hank′s Balanced Salt Solution)(10mM HEPES和15mM葡萄糖)中的ω-3脂肪酸的溶解性与ω-3凝胶制剂相比较。将至少1mg ω-3脂肪酸油(30wt%ω-3)以及100mg的ω-3凝胶制剂与1mL的缓冲剂组合,以分别产生>1mg/mL的ω-3油混合物和>1mg/mL的ω-3凝胶制剂混合物。利用台式涡旋器摇动各个混合物2小时,并在室温下静置过夜。在涡旋和静置过夜之后,然后将ω-3油混合物通过首先以样品饱和的0.45-μm尼龙注射过滤器(Whatman,Cat#6789-0404)过滤。
在涡旋和静置过夜之后,以14,000rpm将ω-3凝胶制剂混合物离心10分钟。滤液或上清液被连续取样两次,并在分析前在50∶50分析缓冲液∶乙腈的混合物中稀释10,100倍和10,000倍。
通过LC/MS/MS利用电喷雾电离分析两种混合物对比在50∶50分析缓冲液∶乙腈的混合物中制备的标准物(standard)。标准浓度范围从1.0μM到3.0nM。结果表明,两种制剂之间在溶解性上差异显著。
实施例3
为了测试膳食脂肪酸通过Caco-2细胞单层的透性,使Caco-2细胞单层生长,在12孔Costar板中胶原涂布的、微孔聚碳酸酯膜上汇合。
测试物品为含水膳食脂肪酸制剂,并且,在分析缓冲液(HBSSg)——如在前面实施例中的——中的剂量浓度为2μM。在顶面(A-到-B)或基底侧面(B-到-A)上施用细胞单层,并与5%CO2在潮湿的温育箱中在37℃温育。在120分钟时从供给室(donor chamber)取样,并在60和120分钟时从接收室(receiver chamber)收集样品。每个测定进行两次。在经过测试物品之后,针对每个单层测量荧光黄透性,以确保在透性试验期间没有对细胞单层造成损伤。也测量阿替洛尔、普萘洛尔和地高辛样品的透性,以与膳食脂肪酸样品的透性相比较。通过LC/MS/MS利用电喷雾电离,所有样品均分析膳食脂肪酸或相应的相当化合物。如本领域中已知地,计算表观透性(apparent permeability)(Papp)和回收百分比。可以通过报告透性(10-6cm/s)和跨Caco-2细胞单层的膳食脂肪酸的回收来表示膳食脂肪酸透性结果。所有单层均通过试验后完整性控制(integrity control),其中,荧光黄Papp<0.8×10-6cm/s。
实施例4-ω-3凝胶制剂(亚麻籽油)和随后ω-3脂肪酸的水溶液的制备
通过混合将五(5)克亚麻籽油溶于50mL温的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯中,直到形成透明凝胶(“ω-3凝胶制剂”)。然后,将ω-3凝胶制剂非常缓慢地加入到100mL温的蒸馏水中,同时连续混合(例如,用悬浮并以100RPM转动的搅棒通过像细雨一样缓慢加入混合或利用滴定装置逐滴加入混合)。将含有亚麻籽油的ω-3凝胶制剂非常缓慢地加入到混合中的水中,以避免液体凝固成固体凝胶或者浑浊的白块(例如,以每10秒1mL或更大的速度,同时连续搅拌)。形成透明溶液,不含可见颗粒或胶束。
实施例5-ω-3凝胶制剂(鱼油)和随后的ω-3脂肪酸水溶液的制备
通过混合将30克鱼油溶于50mL温的聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯(甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯),直到形成凝胶(“ω-3凝胶制剂”)。然后,将ω-3凝胶制剂非常缓慢地加入到200mL温的蒸馏水中,同时连续混合(例如,用悬浮并以100RPM转动的搅棒通过像细雨一样缓慢加入混合或利用滴定装置逐滴加入混合)。将含鱼油的ω-3凝胶制剂非常缓慢地加入到混合中的水中,以避免液体凝固成固体凝胶或者浑浊的白块(例如,以每10秒1mL或更大的速度,同时连续搅拌)。形成透明溶液,不含可见颗粒或胶束。
Claims (54)
1.水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂,含有:
1wt%到75wt%的膳食脂肪酸;和
25wt%到99wt%的非离子表面活性剂。
2.权利要求1所述的制剂,其中所述凝胶制剂可溶于水中并形成透明溶液,重量比为1∶3。
3.权利要求1所述的制剂,其中所述凝胶制剂可溶于水中并形成透明溶液,重量比为1∶1。
4.权利要求1所述的制剂,其中所述膳食脂肪酸是ω-3脂肪酸。
5.权利要求4所述的制剂,其中所述ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其混合物。
6.权利要求1所述的制剂,其中所述膳食脂肪酸以至少20wt%的浓度存在。
7.权利要求1所述的制剂,其中所述非离子表面活性剂是非离子水溶性甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯;聚乙二醇的非离子水溶性单脂肪酸酯或二脂肪酸酯;非离子水溶性失水山梨糖醇脂肪酸酯;多糖酵解的甘油酯;非离子水溶性三嵌段共聚物;其衍生物;或其组合。
8.权利要求1所述的制剂,其中所述非离子表面活性剂是非离子水溶性甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
9.权利要求1所述的制剂,其中所述非离子表面活性剂是甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯。
10.权利要求1所述的制剂,其中所述非离子表面活性剂是聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯或其混合物。
11.权利要求1所述的制剂,其中所述非离子表面活性剂是聚乙二醇660羟基硬脂酸酯。
12.权利要求1所述的制剂,其中所述制剂是口服制剂。
13.权利要求1所述的制剂,其中所述制剂是黏膜制剂、肠胃外制剂、眼用制剂或局部制剂。
14.权利要求1所述的制剂,其中所述膳食脂肪酸以5wt%到60wt%存在,和所述非离子表面活性剂以40wt%到95wt%存在。
15.权利要求1所述的制剂,其中所述膳食脂肪酸衍生自鱼、藻类或蔬菜源。
16.权利要求1所述的制剂,进一步包含药学上可接受的赋形剂或稳定剂。
17.权利要求1所述的制剂,基本上由所述膳食脂肪酸和所述非离子表面活性剂组成。
18.向对象递送膳食脂肪酸的方法,包括将权利要求1所述的制剂施用给对象,使得所述膳食脂肪酸比单独递送相同量的膳食脂肪酸时更加可生物利用。
19.权利要求18所述的方法,其中所述施用步骤是通过口的、黏膜的、眼的、肠胃外或局部递送。
20.权利要求18所述的方法,其中所述施用是因为被治疗癌症、肥胖、糖尿病、心血管疾病、血脂异常、年龄相关黄斑变性、高胆固醇、视网膜病或神经疾病的所述对象。
21.膳食脂肪酸溶液,包括:
0.1wt%到94.9wt%的水;
0.1wt%到35wt%的膳食脂肪酸;和
5wt%到75wt%的非离子表面活性剂。
22.权利要求21所述的溶液,其中所述水以15wt%到75wt%存在;所述膳食脂肪酸以2wt%到20wt%存在,和所述非离子表面活性剂以20wt%到50wt%存在。
23.权利要求21所述的溶液,其中所述非离子表面活性剂以使所述膳食脂肪酸可溶于水的浓度存在,形成透明溶液。
24.权利要求21所述的溶液,其中所述膳食脂肪酸是ω-3脂肪酸。
25.权利要求24所述的溶液,所述ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其混合物。
26.权利要求21所述的溶液,其中所述制剂是非醇制剂。
27.权利要求21所述的溶液,其中所述制剂是非疏质子溶剂化制剂。
28.权利要求21所述的溶液,其中所述膳食脂肪酸以至少0.1mg/mL的浓度存在。
29.权利要求21所述的溶液,其中所述膳食脂肪酸以至少1mg/mL的浓度存在。
30.权利要求21所述的溶液,其中所述膳食脂肪酸以0.1mg/mL到10mg/mL的浓度存在。
31.权利要求21所述的溶液,其中所述膳食脂肪酸以10到125mg/mL的浓度存在。
32.权利要求21所述的溶液,其中所述非离子表面活性剂是非离子水溶性甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯;聚乙二醇的非离子水溶性单-或二-脂肪酸酯;非离子水溶性失水山梨糖醇脂肪酸酯;多糖酵解的甘油酯;非离子水溶性三嵌段共聚物;其衍生物;或其组合。
33.权利要求21所述的溶液,其中所述非离子表面活性剂是非离子水溶性甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
34.权利要求21所述的溶液,其中所述非离子表面活性剂是甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯。
35.权利要求21所述的溶液,其中所述非离子表面活性剂是聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯或其混合物。
36.权利要求21所述的溶液,其中所述非离子表面活性剂是聚乙二醇660羟基硬脂酸酯。
37.权利要求21所述的溶液,其中所述制剂是口服制剂。
38.权利要求37所述的溶液,其中所述口服制剂是饮料。
39.权利要求37所述的溶液,其中所述口服制剂是喷雾剂或片剂。
40.权利要求37所述的溶液,其中所述口服制剂存在于软凝胶胶囊中,并且所述水含量小于约10wt%。
41.权利要求21所述的溶液,其中所述制剂是黏膜制剂、肠胃外制剂、眼用制剂或局部制剂。
42.权利要求21所述的溶液,其中所述膳食脂肪酸衍生自鱼、藻类或蔬菜源。
43.权利要求21所述的溶液,进一步包括药学上可接受的赋形剂或稳定剂。
44.权利要求21所述的溶液,基本上由所述膳食脂肪酸、所述非离子表面活性剂和所述水组成。
45.向对象递送膳食脂肪酸的方法,包括向对象施用权利要求21所述的制剂,使得所述膳食脂肪酸比单独递送相同量的膳食脂肪酸时更加可生物利用。
46.权利要求45所述的方法,其中所述施用步骤是通过口的、黏膜的、眼的、肠胃外或局部递送。
47.权利要求45所述的方法,其中所述施用是因为被治疗癌症、肥胖、糖尿病、心血管疾病、血脂异常、年龄相关黄斑变性、高胆固醇、视网膜病或神经疾病的所述对象。
48.将膳食脂肪酸溶于水中的方法,包括步骤:
使膳食脂肪酸与温的、充分混合的非离子表面活性剂组合,形成表面活性剂-膳食脂肪酸混合物;和
以至少慢如溶解所述膳食脂肪酸所必要地,用水连续混合所述表面活性剂-膳食脂肪酸混合物。
49.权利要求48所述的方法,其中所述非离子表面活性剂是甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯或其混合物。
50.权利要求48所述的方法,其中所述温的、充分混合的非离子表面活性剂通过以下初步步骤制备:将所述表面活性剂加热到约90°F到约200°F的温度,同时混合直到透明。
51.权利要求48所述的方法,其中所述组合步骤包括将所述膳食脂肪酸缓慢加入到所述非离子表面活性剂,并搅拌直到彻底混合,以便构成1wt%到75wt%的膳食脂肪酸和25wt%到99wt%的表面活性剂,其中所述膳食脂肪酸充分分散或溶于所述表面活性剂,以便凝胶组合物不含膳食脂肪酸的可见胶束或颗粒。
52.权利要求48所述的方法,其中所述混合步骤包括以每秒不超过5vol%的水的速度将所述表面活性剂-膳食脂肪酸混合物缓慢加入到温水中。
53.权利要求48所述的方法,其中将所述水溶性非离子表面活性剂加热的所述步骤包括在所述加热步骤期间搅动或混合的步骤。
54.增强对象中膳食脂肪酸的生物利用率的方法,所述方法包括将表面活性剂-膳食脂肪酸混合物如权利要求48所述溶于水中。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104936594A (zh) * | 2012-09-21 | 2015-09-23 | 瑞奥可塞恩探索集团有限公司 | 治疗组合物 |
CN105120842A (zh) * | 2013-02-28 | 2015-12-02 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法 |
CN113582871A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-11-02 | 济南福茂医疗科技有限公司 | 一种含镁水溶性欧米伽3脂肪酸 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130117658A (ko) * | 2010-05-25 | 2013-10-28 | 에릭 쿠르츠 | 지방산의 안정한 제형 |
WO2012141575A1 (en) * | 2011-04-14 | 2012-10-18 | N.V.Nutricia | Combination of epa, dpa and/or dha with a chemotherapeutic agent |
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EP2826384A1 (de) | 2013-07-16 | 2015-01-21 | Evonik Industries AG | Verfahren zur Trocknung von Biomasse |
ES2873094T3 (es) | 2014-10-02 | 2021-11-03 | Evonik Operations Gmbh | Procedimiento para la producción de un pienso que contiene PUFAs mediante extrusión de una biomasa que contiene PUFAs de tipo Labyrinthulomycetes |
BR112017006833B1 (pt) | 2014-10-02 | 2022-09-13 | Evonik Operations Gmbh | Alimento para animais contendo ácido graxo poli-insaturado e processo para produzir o mesmo |
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BR112017005388B1 (pt) | 2014-10-02 | 2022-09-13 | Evonik Operations Gmbh | Alimento para animais contendo biomassa de aurantiochytrium |
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US20160345618A1 (en) | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Mycell Technologies, Llc | Mono and Di-Glyceride Esters of Omega-3 Fatty Acid Emulsions |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5411988A (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-02 | Bockow; Barry I. | Compositions and methods for inhibiting inflammation and adhesion formation |
US6284268B1 (en) * | 1997-12-10 | 2001-09-04 | Cyclosporine Therapeutics Limited | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3444091A (en) * | 1967-08-24 | 1969-05-13 | Richardson Merrell Inc | Clear gels of aromatic oils and method of preparing the same |
US3886294A (en) * | 1973-03-12 | 1975-05-27 | Hoffmann La Roche | Carotenoid coloring compositions and preparation thereof |
US4853247A (en) * | 1987-06-16 | 1989-08-01 | Warner-Lambert Co. | Taste and odor masked edible oil compositions |
GB9321479D0 (en) * | 1993-10-18 | 1993-12-08 | Scotia Holdings Plc | Stabilisation of polyunsaturates |
GB9519468D0 (en) * | 1995-09-23 | 1995-11-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US20050037065A1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-02-17 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
US20020188024A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-12-12 | Chilton Floyd H. | Fatty acid-containing emulsion with increased bioavailability |
US6887493B2 (en) * | 2000-10-25 | 2005-05-03 | Adi Shefer | Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US20060251685A1 (en) * | 2003-03-18 | 2006-11-09 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with Omega-3 fatty acids for alleviating dry eye |
US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
US7780873B2 (en) * | 2004-02-23 | 2010-08-24 | Texas A&M University System | Bioactive complexes compositions and methods of use thereof |
EP1768497B1 (de) * | 2004-07-22 | 2009-08-12 | Aquanova Ag | Solubilisate von ätherischen ölen und anderen stoffen |
US7521653B2 (en) * | 2004-08-03 | 2009-04-21 | Exatec Llc | Plasma arc coating system |
BRPI0608293A2 (pt) * | 2005-03-10 | 2012-05-02 | Sciele Pharma Inc | preparações nutricionais |
US9743680B2 (en) * | 2005-10-14 | 2017-08-29 | Wild Flavors, Inc. | Microemulsions for use in food and beverage products |
US8753676B2 (en) * | 2006-02-15 | 2014-06-17 | Botanocap Ltd. | Applications of microencapsulated essential oils |
US8784886B2 (en) * | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
EP2548456B1 (en) * | 2008-03-20 | 2015-07-08 | Virun, Inc. | Emulsions including a PEG-derivative of tocopherol |
US8337931B2 (en) * | 2008-06-23 | 2012-12-25 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
DK2349250T3 (en) * | 2008-10-31 | 2017-07-03 | Lipid Pharmaceuticals Ehf | Fatty acids for use as a medicament |
US9005608B2 (en) * | 2009-03-24 | 2015-04-14 | Adds Pharmaceuticals Llc | Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5411988A (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-02 | Bockow; Barry I. | Compositions and methods for inhibiting inflammation and adhesion formation |
US6284268B1 (en) * | 1997-12-10 | 2001-09-04 | Cyclosporine Therapeutics Limited | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104936594A (zh) * | 2012-09-21 | 2015-09-23 | 瑞奥可塞恩探索集团有限公司 | 治疗组合物 |
CN105120842A (zh) * | 2013-02-28 | 2015-12-02 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法 |
CN105120842B (zh) * | 2013-02-28 | 2020-12-01 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法 |
CN113582871A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-11-02 | 济南福茂医疗科技有限公司 | 一种含镁水溶性欧米伽3脂肪酸 |
CN113582871B (zh) * | 2021-09-29 | 2022-01-04 | 北京天赋神奇科技有限公司 | 一种含镁水溶性欧米伽3脂肪酸 |
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