JP2002517418A - 高められた溶解性および分散性を有するフィトステロールおよび／またはフィトスタノ−ルよりなる組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 それらの溶解性および分散性が高まるように処理された、一種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノールまたはそれら双方の混合物よりなる、食品、飲料、医薬、機能食品および同様のものの中へ混入に適する組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、食品、医薬、機能食品および同様のものの中へ混入に適するフィト
ステロール−ベースの組成物および該組成物を作る方法の分野に関する。

【０００２】発明の背景 科学および技術の最近の進歩は品質を改良するのを助けそして人の寿命に年月
を追加する一方、アテローム性動脈硬化の予防、即ち心血管疾患（‘ＣＶＤ’）
の基礎をなす原因には、十分に対処されてきていない。現在までの研究は、コレ
ステロールは血管においてアテローム性動脈硬化斑を形成し、動脈系図における
斑の位置にも依るが、心筋または脳もしくは肢への血液供給を最終的に断ち切る
ことによってアテローム性動脈硬化における役割を果たしていると提案している
（１，２）。全体的検討によると、ヒトの総血清コレステロールにおける１％減
少は冠状動脈事の危険性における２％減少になると指摘されている（３）。統計
的には、平均血清コレステロールの１０％減少（例えば、６．０mmol/Ｌ乃至５
．３mmol/Ｌ）は、結果として米国における毎年１００，０００人の死亡の予防
になりうる（４）。

【０００３】 ステロールは、多くの重要な細胞機能を果たすところの天然起源のトリテルペ
ノイドである。フィトステロール例えば植物におけるカンペステロール、スチグ
マステロールおよびβ−シトステロール、真菌類におけるエルゴステロールおよ
び動物におけるコレステロールは、各々、それら夫々の細胞型における細胞膜ま
たはサブ細胞膜の基礎成分である。ヒトにおけるフィトステロールの食物源は植
物材料例えば野菜油および植物油より来ている。通常の西洋式食事における見積
られた毎日のフィトステロール含量は、一日約５００ミリグラムを提供する菜食
主義者の食事と対比して、およそ６０−８０ミリグラムである。

【０００４】 フィトステロールは、ヒトを含め、多くの哺乳種に与えたとき、血清コレステ
ロールのレベルを減少するその能力により、大いに注目を受けている。正確な作
用機作はほとんど未知のままである一方、コレステロールとフィトステロールと
の間の関係は、部分的には、夫々の化学構造間の類似性（分子の側鎖において生
じる差異）に明らかによるものである。フィトステロールはミセル相よりコレス
テロールと置き換わり、これによってその吸収を低減するものと推量される。

【０００５】 ４０年以上前、エリ リリィ（Eli Lilly）はタル油からの、そしてその後、
Cytellin（商標）と呼ばれる、大豆油からのステロール調剤を上市したが、これ
は、一つの報告（５）によると、血清コレステロールを約９％減少することが見
出されている。これに続く多様な研究者は、血漿脂質およびリポタンパク質濃度
についてのシトステロール調剤の効果（６）、血清コレステロールについての大
豆およびタル油源からのシトステロールおよびカンペステロールの効果（７）を
探求している。血清コレステロールを低減するのに大変有効なものであると見出
されたフィトステロールの組成物は、ＰＣＴ／ＣＡ９５／００５５５に開示され
ており、７０重量％以下のβ−シトステロール、少なくとも１０重量％のカンペ
ステロールおよびスチグマステロールよりなる。この特許出願（これはいくつか
の国において既に特許発行されている）においては、構成要素のフィトステロー
ル間にある種の相乗効果が存在しうると仮定されている。

【０００６】 種々の組合せのフィトステロールが総量および低密度リポタンパク質コレステ
ロールを低減するのに広範な臨床用途および食餌用途を有することを証明してき
たと仮定すれば、今この分野の研究者に直面する重大な問題は、フィトステロー
ル配送系の適合にある。フィトステロールが投与される形態（例えば、結晶性、
懸濁液、顆粒）が如何に血清コレステロールのレベルを低減するその能力に影響
を与えるかについて研究は為されてきた。フィトステロールは、高い疎水性を有
し、消化管においてミセル相にて意義ある程度に溶解せず、従ってコレステロー
ル吸収を効率的に阻止することができない。油脂は、遊離フィトステロールを、
満足のゆく程度ではないが、ある程度溶解することができる。溶解されたフィト
ステロールのみがコレステロールの吸収を抑制するので、この‘配送’問題は十
分に考慮されなければならない。

【０００７】 初期の研究は、フィトステロールを、その溶解性を高めるために粉砕または混
練することに焦点が当てられていた（米国特許第３８８１００５号および同第４
１９５０８４号、ともにエリ リリィ（Eli Lilly））。加えて、研究者は配送
系におけるフィトステロールの溶解性を高めるために、そのエステル化に期待し
ていた。ドイツ特許第２０３５０６９号／1971年１月28日（米国特許第３７５１
５６９号に近似する）は、フィトステロール脂肪酸エステルの調理油への添加を
記載する。エステル化は、遊離ステロールと脂肪酸無水物との間で、触媒として
過塩素酸を用いてなされる。この方法にとって重大な欠点は、他にもあるが、非
食品等級の触媒および試薬の使用にある。

【０００８】 デヴィッド イー． ミッシェル メデカル リサーチ インスティチュート
（David E. Mitchel Medical Research Institute）の米国特許第４５８８
７１７号は、フィトステロールの脂肪酸エステルよりなり、該エステルを形成す
る脂肪酸は主炭素鎖において約１８ないし２０個の炭素原子を有するところのビ
タミン補給剤を記載する。 マリゲン エス．エイ．（Marigen S.A.）の米国特許第５２７００４１号は
、腫瘍の治療のために、少量のステロール、その脂肪酸エステルおよびグルコシ
ドの使用を教示する。危険な化学試薬の使用を含むこの組成物の製造法は、食物
におけるまたは食餌添加物としての使用を効果的に排除する。

【０００９】 他の研究は、フィトスタノール、フィトステロールの５位α飽和誘導体がフィ
トステロールよりも、分子量ベースで血清コレステロールを低減する治療剤とし
てより効果的であることを証明してきた（８）。同様に、さらに進んだ比較にお
いて、消化管（ＧＩ路）の中に注入されたシトステロールは、シトスタノ−ルが
注入されたとき８５％減少であるのに対して、血清コレステロールの５０％減少
を生じる（９）。ＧＩ路からのコレステロール吸収の抑制に関してステロールに
対するスタノ−ルの有利さは、２面である。最初に、スタノ−ルは、その不飽和
の対応物よりも、炭素−炭素結合の不存在により、熱および空気中で化学的によ
り安定である。第二に、スタノ−ルは、分子量ベースで血清コレステロールを低
減することにつき、その不飽和の対応物よりも、より有効である。

【００１０】 レイシオン テータート オイ アーべー（Raision Tehtaat Oy AB）の米
国特許第５５０２０４５号（これ以降、‘レイシオン（Raision）’特許という
。）は、エステル交換触媒の存在下でβ―スタノ−ルを２乃至２２個の炭素原子
を含む脂肪酸エステルとエステル交換することによるβ―シトステロール脂肪酸
エステル混合物の製造法を記載する。この方法は、シトスタノ−ルをかなり油脂
中により溶解可能にするものである。 またレイシオン テータート オイ アーべー（Raision Tehtaat Oy AB）
の南アフリカ特許出願第９６７６１６号（これ以降、‘エスエイ レイシオン（
SA Raision）’特許という。）は、該レイシオン（Raision）特許におけるもの
と同様の組成物を記載するが、それは、フィトステロール混合物の水素化によっ
て得られた少なくとも１０％のカンペステロールを含むものである。

【００１１】 ストラウプ（Straub）の米国特許第５２４４８８７号は、スタノ−ル（シトス
タノ−ル；クリオナスタノ−ル；22，23−ジヒドロブラジカスタノ−ル；カンペ
スタノ−ルおよぼそれらの混合物）を食用溶解剤、抗酸化剤およびキャリアまた
は分散剤とともに溶解することよりなる、食物添加剤組成物を作る方法を開示し
ている。 レイシオン（Raision）特許およびエスエイ レイシオン（SA Raision ）特
許の双方は安定でかつ有効なフィトスタノ−ル配送系を生成しようと試みている
けれども、不飽和脂肪酸部分の最終的な酸化に因り、これらのエステル化製品の
長期間安定性につき重大な問題があった。 本発明の目的は、上記の欠点を取り除きまたは軽減することにある。

【００１２】発明の要約 本発明は、それらの溶解性および分散性が高まるように処理された一種または
それより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の混合物よ
りなる、単独での使用に、または、食品、飲料、医薬、機能食品および同様のも
のの中へ混入に適する組成物を提供するものである。 本発明はさらに、それらの溶解性および分散性が高まるように処理された一種
またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の混
合物の組成物を含む、食品、飲料、医薬、機能食品および同様のものよりなる。
これら‘製剤’は、限定されるものではないが、食用油および食用脂ベースの食
品（例えばマーガリン、バター、マヨネーズ、ドレッシング、ショートニングス
、およびチーズ）に混入され、懸濁液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、リ
ポソーム、ニオソーム(niosomes)および一般の水和脂質相に形成された処理組成
物が含まれる。組成物は、加えて、以下に詳細に記載するような数多くの医薬投
与形態に混入することができる。

【００１３】 本発明はさらに、それらの溶解性および分散性が高まるように処理された、一
種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の
混合物よりなる組成物の、ヒトを含む動物における血清コレステロールを低減す
るための使用より成る。 本発明はさらに、以下に詳細に記載する技術のいずれかによって一種またはそ
れより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の混合物の溶
解性および分散性を高めることよりなる、食品、飲料、医薬、機能食品および同
様のものへの混入に適する組成物を製造する方法より成る。

【００１４】 本発明の組成物は、それらの溶解性および分散性を高めるように処理された一
種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の
混合物の組成物よりなるが、以前に知られたおよび文献に記載されたフィトステ
ロール／フィトスタノ−ル組成物に対して著しい利点を有するものである。本発
明の組成物は、溶解されたフィトステロールおよびフィトスタノ−ルのみが消化
管におけるコレステロールの吸収を阻害するという事実に因り大変重要であると
ころの脂質ベース系および水性系の双方において溶解性および分散性がより大き
い。その上、本明細書に記載されたフィトステロール組成物およびフィトスタノ
−ル組成物（その混合物）の溶解性および分散性を高める技術は、これら組成物
の食品、飲料、機能食品および医薬への混入を容易なものにする。

【００１５】発明の好ましい態様 本発明の一つの側面に従い、それらの溶解性および分散性が高まるように処理
された一種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれ
ら双方の混合物よりなる、食品、飲料、医薬、機能食品および同様のものの中へ
混入に適する組成物が提供される。 本明細書において使用されるように、用語‘フィトステロール’には、制限無
く総てのフィトステロール、例えばシトステロール、カンペステロール、スチグ
マステロール、ブラジカステロール、デスモステロール、カリノステロール(cha
linosterol)、ポリフェラステロール(poriferasterol)、クリオナステロール(cl
ionasterol)および総ての天然または合成形態、および、異性体を含んで、それ
らの誘導体が含まれる。用語‘フィトスタノ−ル’には、総ての飽和されたまた
は水素化されたフィトステロールおよび総ての天然または合成形態および、異性
体を含んで、それらの誘導体が含まれる。フィトステロールおよびフィトスタノ
−ルについての変性、即ち側鎖を取り入れることもまた、この発明の範囲内に属
するものと理解されるべきである。また、この発明は、組成物を形成するフィト
ステロールおよび／またはフィトスタノ−ルの特別な組合せのいずれにも限定さ
れるものでないと理解されるべきである。言い換えると、いずれのフィトステロ
ールまたはフィトスタノ−ルは、最終の製剤の性質に依り要求されるように、単
独でまたは他のフィトステロールおよびフィトスタノ−ルとの種々の比率での組
合せで、本発明に記述された溶解性および分散性を高めるように処理することが
できる。例えば、７０重量％以下のβ−シトステロール、少なくとも１０重量％
のカンペステロールおよびスチグマステロールよりなる、ＰＣＴ／ＣＡ９５／０
０５５５に記載された組成物は、食品、飲料、医薬、および同様のものへの混入
のための安定な好適な溶解性製品を得るために、本発明の技術によって処理する
ことができる。

【００１６】 この発明における用途のためのフィトステロールは、種々の天然源から獲得す
ることができる。例えば、それらは植物油（水性植物を含む）例えばコーン油お
よび他の野菜油）、小麦胚油、大豆抽出物、米抽出物、米ぬか、菜種油、胡麻油
および魚油の加工から得ることができる。上述の一般性を制限することなく、フ
ィトステロールの他の源、例えば、それより本発明の組成物が製造されうるとこ
ろの海洋動物があるものと理解されるべきである。米国特許第4420427号明細書
は、溶媒例えばメタノールを用いての植物油スラッジからのステロールの製造法
を教示している。あるいは、フィトステロールは、タル油ピッチまたは石鹸、参
考文献にも組み入れられているＰＣＴ／ＣＡ９５／００５５５に記載された林業
業務の副産物から得ることができる。

【００１７】 本発明の範囲内において首尾良く使用することができるフィトステロールおよ
び／またはフィトスタノ−ルの溶解性および分散性を高める数多くの技術がある
。これら技術は、血清コレステロールを低減するにつきフィトステロールおよび
／またはフィトスタノ−ルの有効性を改良し、そしてフィトステロールおよび／
またはフィトスタノ−ルの、それら添加される食品、飲料、医薬、機能食品およ
び同様のもの均一なる分布を保証する。かような向上は、数多くの適当な方法に
よって、例えばフィトステロールまたはフィトステロール組成物（またはその混
合物）を溶解または分散して、エマルジョン、溶液および分散液または自己乳化
系を形成すること；機械的粉砕（ミル、超微粉砕など）によって粒子サイズを減
少すること、凍結乾燥、噴霧乾燥、沈殿制御、またはこれらの組合せを為すこと
；ソリッド分散剤、懸濁液、水和脂質系を形成すること；シクロデキストリンと
の包接コンプレックスを形成すること：および胆汁酸塩およびその誘導体との屈
水性誘発物質および製剤を形成することによって達成されうる。

【００１８】 本発明の溶解性／分散性向上技術の前に、フィトステロールおよび／またはフ
ィトスタノ−ルは源から単離しそして、沈殿、濾過および乾燥、噴霧乾燥、凍結
乾燥または他の慣用の仕上げ技術によってソリッド粉末に形成しておくのが好ま
しい。この粉末形態は、その後、選択された配送媒体においてフィトステロール
および／またはフィトスタノ−ルの溶解性および分散性を高めるために、以下に
記載されるように物理的に変性されることができる。 本発明に従い使用されうる各技術は、以下に記載される。

【００１９】 エマルジョン エマルジョンは細かく分割されるか、または二種の不混和性相、例えば油およ
び水であって、一種（内部または断続的相）がもう片方（外部または断続的相）
に小滴として分散されているものからなるコロイド分散物である。従って、水中
油型エマルジョンは内部相としての油、外部相としての分散水からなり、油中水
型エマルジョンはその反対である。 本発明の組成物からなり、標準的なエマルジョン、ミクロエマルジョン、およ
び自己乳化（例えば胃または腸液のような、撹拌された水性流動体への暴露下に
おける乳化）しているものを含む種々の乳化系が形成され得る。

【００２０】 一般的に、エマルジョンは油および水相、乳化剤、エマルジョン安定剤および
所望により防腐剤、香料、ｐＨ調整剤、および緩衝剤、キレート剤、脱泡剤、強
壮調整剤および酸化防止剤を含んでよい。適当な乳化剤は、アルコールエーテル
スルフェート、アルキルスルフェート（３０ないし４０）、石鹸（１２ないし２
０）およびスルホスクシネートのようなアニオン性表面活性剤；四級アンモニウ
ム化合物のようなカチオン性表面活性剤；アルキルベタイン誘導体のような双性
イオン性表面活性剤；脂肪族アミンスルフェート、ジ脂肪族アルキルトリエタノ
ールアミン誘導体のような両性イオン表面活性剤（１６ないし１７）；ならびに
脂肪族もしくは脂環族アルコール、飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリ
グリコールエーテル誘導体、ポリプロピレングリコールおよびアルキルプロピレ
ングリコールへの水溶性ポリエチレンオキシ付加物、ノニルフェノールポリエト
キシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチ
レンオキシド付加物、トリブチルフェノキシ−ポリエトキシエタノール、ポリエ
チレングリコール、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、ラノリンアル
コール、ポリオキシエチル化（ＰＯＥ）アルキルフェノール、ＰＯＥ脂肪酸アミ
ド、ＰＯＥ脂肪族アルコールエーテル、ＰＯＥ脂肪族アミン、ＰＯＥ脂肪族エス
テル、ポロキサマー（７ないし１９）、ＰＯＥグリコールモノエター（１３ない
し１６）、ポリソルベートおよびソルビタンエステルのような非イオン性表面活
性剤を含む（括弧で括られた数値は好ましいＨＬＢ値に関する）。このリストは
、徹底的なものではなく、他の乳化剤も同等に適当である。

【００２１】 適当なエマルジョン安定剤は、限定されることはないが、ポリサッカリド（例
えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カラゲーニン、グアルガム(guar gum)、カ
ラヤガム、トラガカントキサンチンゴム）、両性物質（例えば、ゼラチン）、合
成もしくは半合成ポリマー（例えばカルボマー樹脂、セルロースエーテル、カル
ボキシメチルキチン、ポリエチレングリコール−ｎ（エチレンオキシドポリマー
Ｈ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ）のような親液コロイド；粘土（アタプルガイト(att
apulgite)、ベントナイト、ヘクトライト、カオリン、マグネシウムアルミニウ
ムシリケートおよびモントモリロナイト）、微結晶性セルロースオキシドおよび
ヒドロキシド（例えばアルミニウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、
およびシリカ）を含む細かく分割された固体；ならびにアミノ酸、ペプチド、タ
ンパク質レシチンおよび他のリン脂質を含むサイボタクチック(cybotactic)促進
剤／ゲル化剤およびポロキサマーを含む。

【００２２】 エマルジョンの形成に使用される適当な酸化防止剤は、クエン酸、ＥＤＴＡ、
フェニルアラニン、リン酸、酒石酸およびトリプトファンのようなキレート剤；
好ましくはアスコルビン酸、ナトリウムビスルフィットおよびナトリウムスルフ
ィットのような酸化化合物；チオールのような水溶性連鎖停止剤およびアルキル
ガレート、アスコルビルパルミテート、第三ブチルヒドロキノン、ブチル化ヒド
ロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノン、ノルジヒドロ
グアヤレチック酸(nordihydroguaiaretic acid)およびα−トコフェロールのよ
うな脂溶性連鎖停止剤を含む。適当な防腐剤、ｐＨ調節剤、および緩衝剤、キレ
ート剤、浸透剤、着色剤および香料は“懸濁液”の項に記述されているが、エマ
ルジョンの形成に関して同様に適用され得る。

【００２３】 エマルジョンの一般的な製造は以下の通りである。二相（油および水）は個々
に適当な温度まで加熱される（両方の場合で同様に、一般的に固体もしくは半固
体の場合、溶融成分の最高融点より５ないし１０℃高く、あるいは油相が液体で
ある場合、通常の実験により決定された適当な温度）。水溶性成分は水性（水）
相に溶解され、油溶性成分は油相に溶解される。水中油型エマルジョンを製造す
るためには、油相を水性相に強力に撹拌し、適当な分散物を製造して、該生成物
を調整された速度で撹拌下、冷却させる。油中水エマルジョンは反対の方法で形
成され、つまり水相を油相に添加する。親水コロイドが乳化安定剤として系の一
部である場合、水性相への添加の前に、コロイドを水性相より油相に混合するこ
とにより、相転化技術が使用される。本発明の、半固体である油をベースとする
組成物を使用することにおいて、加熱の前に油相に組成物を添加することが好ま
しい。

【００２４】 粒子サイズが少なくとも一般的なエマルジョンより少なくとも１桁小さい（１
０ないし１００ｎｍ）ことを特徴とし、“水、油および単光学的等方および熱力
学的に安定な液体である両親媒性物質”として定義されたミクロエマルジョン（
１４）は、本発明の組成物を含んで形成されてもよい。好ましい形態において、
ミクロエマルジョンは表面活性剤もしくは表面活性剤混合物、共表面活性剤、（
通常短鎖アルコール）本発明の油をベースとする組成物、水および所望により他
の添加剤を含む。

【００２５】 この系は、比較的高い親油性を有するフィトステロールもしくはフィトスタロ
ールまたはそれらの混合物のためのデリバリーシステムとして幾つかの利点を有
する。第一に、ミクロエマルジョンが自発的に、すなわち一般的なエマルジョン
を形成するために必要とされる強力な撹拌を伴わずに製造される。商業的見地か
らは、これは製造方法を簡略化する。第二に、ミクロエマルジョンは、微小滴の
小さな直径により微小構造を分解することなくミクロ濾過技術を使用して滅菌さ
れてもよい。第三に、ミクロエマルジョンは非常に熱力学的に安定である。第四
に、ミクロエマルジョンは高い溶解力を有し、これはそれらが水溶性の乏しいフ
ィトステロールおよびフィトスタロールの高められた溶解性を許容するために特
に重要である。

【００２６】 ミクロエマルジョンの形成における使用に適当である表面活性剤または表面活
性剤混合物は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性であり、１ない
し２０、より好ましくは２ないし６および８ないし１７の範囲内のＨＬＢ（親水
−親油バランス）値を有する。特に好ましいものは、脂肪族または脂環族アルコ
ール、飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体、
ポリプロピレングリコールおよびアルキルプロピレングリコールへの水溶性ポリ
エチレンオキシ付加物、ノニルフェノールポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポ
リグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブ
チルフェノキシ−ポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコール、オクチル
フェノキシポリエトキシエタノール、ラノリンアルコール、ポリオキシエチル化
（ＰＯＥ）アルキルフェノール、ＰＯＥ脂肪酸アミン、ＰＯＥ脂肪族アルコール
エーテル、ＰＯＥ脂肪族アミン、ＰＯＥ脂肪族エステル、ポロキサマー（７ない
し１９）、ＰＯＥグリコールモノエター（１３ないし１６）、ポリソルベートお
よびソルビタンエステルからなる群から選択された非イオン性表面活性剤である
。

【００２７】 ミクロエマルジョン製造に関して、多くの公知方法があり、等業者により使用
されている。本発明の好ましいミクロエマルジョン形成方法においては、表面活
性剤、共表面活性剤およびフィトステロール、フィトスタノールまたはそれらの
混合物（適当な割合の適当な油に事前に溶解されたもの）を混合し、次いで所望
の透明度の系が得られるまで水を滴下する。 更に好ましい態様において、ミクロエマルジョンの形成は、フィトステロール
もしくはフィトスタノールまたはそれらの混合物と屈水剤および食品用表面活性
剤（１１参照）とを混合することにより達成され得る。

【００２８】 溶液および分散物 フィトステロールもしくはフィトスタノールまたはそれらの混合物を適当な油
溶液に溶解または分散してよく、この形状で、例えば一般的な食品用途に、肉お
よび魚にタレのようにかけてもよく、動物飼料中に配合するために使用してよい
。 適当な溶剤は全ての食品用油、例えば植物油(plant oil)、海産動物油(marin
oil)、例えば魚油、および植物油(vegetable oil)、モノグリセリド、ジグリセ
リド、トリグリセリド、トコフェロール等およびそれらの混合物を含む。

【００２９】 自己乳化系 フィトステロールもしくはフィトスタノールまたはそれらの混合物は適当な賦
形剤、例えば表面活性剤、エマルジョン安定剤（上記されたもの）等と混合され
てよく、（所望により）加熱され、そして冷却し、水との混合において自発的な
エマルジョンを形成することができる半固体製品を形成する。この半固体製品は
、２ピースの固い、もしくは柔らかいゼラチンカプセル中の充填剤材料のような
多数の他の形態で使用されてもよく、あるいは他のデリバリーシステムに使用す
るために適用させてもよい。

【００３０】 粒子サイズの減少 粒子サイズ減少の多くの技術は、中でも乾燥粉砕、微粉砕、流動エネルギー粉
砕、調節された沈殿、凍結乾燥およびスプレー乾燥を含めて、本発明における使
用に適当である。これら技術のそれぞれは、従来技術においてよく知られており
、前者はスプレー乾燥の好ましい方法を示しており、後者は上記列挙された他の
技術をまとめている１２および１３を参照することの他には何も詳細に説明され
ないであろう。 ５００ｕｍ未満、最も好ましくは２０ｕｎ未満まで粒子サイズを減少すること
は、担体中の組成物の適当な分散性／溶解性および下記の投与形態をもたらすこ
とが見出された。

【００３１】 固体分散物 フィトステロール、フィトスタノールまたはそれらの混合物の溶解性／分散性
を増加させる別の方法は、固体分散系を使用することを含む。これらの分散物は
分子溶液（共融混合物）物理的分散物またはそれらの組み合わせを含み得る。 例えば、固体分散物は代表的に担体として水溶性ポリマーを使用することによ
り製造され得る。限定されること無く、これらの担体は単独で、もしくは組み合
わせで、液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ’ｓ）の添加を伴う、もしくは伴
わない固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ’ｓ）；ポリビニルピロリドンまた
はそれらのビニルアセテートとのコポリマーおよびセルロースエーテルおよびエ
ステルを含み得る。他の賦形剤、例えば付加的なグリコール族、例えばプロピレ
ングリコール、ポリオール、例えばグリセロール等の種類も分散物に含まれてよ
い。

【００３２】 固体分散物は、当該技術においてよく知られている多くの方法により製造され
得る。これらには、限定されないが、以下の方法が含まれる。 （ａ）成分を溶融し、次いで調整された冷却をし、固体化をし、続いて機械的粉
砕をし適当な粉末を製造する。あるいは、溶解（溶融）した分散物をスプレー乾
燥機で冷却された空気流中にスプレーして固体粒子（プリリング）を形成するか
、または押出機およびスフェロナイザーを通して調整された粒子サイズを有する
固体物質を形成してもよい。更なる態様において、溶解された分散物を直接、２
ピースの固いゼラチンカプセル中に充填する。 （ｂ）適当な溶媒系（有機系、混合有機系、有機系−水性）に成分を溶解し、次
いで例えば気圧下で、もしくは真空下での蒸発、スプレー乾燥、凍結乾燥等また
は前述の種々の方法により溶媒を除去する。および

【００３３】 （ｃ）適当な溶媒系に成分を溶解し、次いで成分が少ししか溶解しないかまたは
不溶性である不混和性溶媒を使用することによりそれらを溶液から沈殿し、ろ過
し、溶媒を除去し、乾燥し、所望により粉砕して適当な粉末形状を提供する。 固体分散物の形成を通してフィトステロールもしくはフィトスタノールまたは
それらの混合物の溶解性を増加させるための市販品で入手可能な試薬は、本発明
の範囲内にあると考えられる。例えば、飽和ポリグリコール化グリセリドからな
るGattefose社による商標Gelucire^TMの下で販売されている市販の賦形剤は容易
に本発明で使用され得る。

【００３４】 懸濁液 フィトステロールもしくはフィトスタノールまたはそれらの混合物の溶解性お
よび／または分散性を高めるために使用され得る懸濁液は、固体、おそらく細か
く分割された、油性または水性外部相（ビヒクル）に分散された内部相からなる
。加えて、固体内部相は上記のようにその形成の間にエマルジョンに添加されて
、懸濁液およびエマルジョンに共通の特性を有するデリバリーシステムを製造し
得る。 当該分野に共通して使用される多数の賦形剤は本発明の範囲内で懸濁液を製造
するために適当であり得る。代表的に、懸濁液は油性もしくは水性ビヒクル、分
散された（懸濁された）内部相、分散および／または湿潤剤（表面活性剤）、ｐ
Ｈ調節剤／緩衝剤、キレート剤、酸化防止剤、イオン強度調節剤（浸透剤）、着
色剤、香料、懸濁液安定化および粘度増加物（懸濁化剤）ならびに防腐剤を含む
。

【００３５】 適当なビヒクルは、これに限定されないが、水、油、アルコール、ポリオール
、他の食用化合物であってフィトステロール組成物が部分的に溶解するか不溶性
であるもの、ならびにそれらの混合物を含む。適当な分散剤は、これに限定され
ないが、レシチン、リン脂質、非イオン性表面活性剤、例えばポリソルベート６
５、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート６０、ポリ
ソルベート８０、ポリソルベート４０、ポリオキサマー２３５、ポリソルベート
２０、およびポリオキサマー１８８、アニオン性表面活性剤、例えばナトリウム
ラウリルスルフェート、およびドクセートナトリウム、脂肪酸、脂肪酸塩、他の
脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含む。

【００３６】 ｐＨを調節するための試薬／緩衝剤は、クエン酸およびその塩、酒石酸および
その塩、リン酸およびその塩、酢酸およびその塩、塩酸、ナトリウムヒドロキシ
ドおよびナトリウムジカルボネートを含む。適当なキレート剤はエデテート（ジ
ナトリウム、カルシウムジナトリウム等）、クエン酸および酒石酸を含む。適当
な酸化防止剤は、アスコルビン酸およびその塩、アスコルビルパルミテート、ト
コフェノール（特にアルファ−トコフェノール）、ブチル化ヒドロトルエン、ブ
チル化ヒドロアニソール、ナトリウムジスルフィットおよびメタビスルフィット
を含む。適当な浸透剤は、一価、二価および三価電解質、モノサッカライド、お
よびジサッカライドを含む。適当な防腐剤は、パラベン（メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルア
ルコール、安息香酸、コルヘキシジングルコネートおよびフェニルエタノールを
含む。着色剤および香料は好みに応じて添加されてよく、全ての天然、天然と同
一、および合成種から選択され得る。

【００３７】 水和脂質系 本発明の更なる態様において、フィトステロール、フィトスタノールまたはそ
れらの混合物の溶解性／分散性は、リポソームのようなリン脂質系および他の水
和脂質相の形成により、物理的含有により、増加され得る。この含有は、共有結
合の形成を伴わない分子の捕捉に関係し、活性成分の溶解性およびそれに伴う分
散を向上させるために広く使用されている。 リポソームを含む水和脂質系はホスファチジルコリン（レシチン）、ホスホジ
グリセリドおよびスフィンゴ脂質のようなリン脂質、グリコ脂質、コレステロー
ル等を含む種々の脂質および脂質混合物を使用して製造され得る。脂質は好まし
くは、得られた脂質系を安定化するために電荷を有するリン脂質、脂肪酸、なら
びにそれらのカリウムおよびナトリウム塩のような電荷を有する物質との組み合
わせで使用され得る。リポソームを製造する代表的な方法は以下の通りである。

【００３８】 １）有機溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、エタノール
もしくは他のアルコール、またはそれらの組み合わせ）中に脂質およびフィトス
テロールもしくはフィトスタノールまたはそれらの混合物を分散する。電荷を有
する種を添加し、リポソーム形成の間に続いて起こる集合を減少させる。酸化防
止剤（例えばアスコルビルパルミテート、アルファ−トコフェロール、ブチル化
ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソール）を添加して、存在す
る場合、不飽和脂質を保護することもできる。 ２）混合物をろ過し、少量の不溶性成分を除去する。 ３）条件（圧力、温度）下で溶媒を除去し、成分の相分離が生じないことを確
実にする。 ４）緩衝塩、キレート剤、凍結防止剤等を含む溶解された溶質を含む水性媒体
に暴露することにより“乾燥”脂質混合物の水和を行う。そして ５）リポソーム粒子サイズを減少させ、均一化、押出し等のような適当な技術
により層状態を変化させる。

【００３９】 水和脂質の活性成分による生成および負荷のための方法はいずれも当業者に公
知であり、本発明の範囲内で使用されてよい。例えば、リポソーム製造のための
適当な方法は、両者とも本明細書に参照として取り入れられている参照文献１４
および１５に記載されている。これらの方法の変法は、これも参照として本明細
書に取り入れられている米国特許第５０９６６２９号に記載されている。 米国特許第４５０８７０３号（これも参照として本明細書に取り入れられてい
る）は、両親媒性脂質構成成分および親水性構成成分を溶解して溶液を形成し、
その後気流中で該溶液を噴霧して粉末状混合物を製造することによりリポソーム
を製造する方法を記載している。

【００４０】 シクロデキストリンコンプレックス シクロデキストリンは、グルコピラノースサブユニットを含み、ドーナツ型円
柱空間配置を有する環式オリゴサッカライド分子の一種である。一般的に、この
種類の入手可能なものは、６（アルファ−シクロデキストリン）、７（ベータ−
シクロデキストリン）および８（ガンマ−シクロデキストリン）グルコピラノー
ス分子を含む分子からなり、構造の外側に配向した極性（親水性）ヒドロキシル
基およびドーナツ形状の内部空孔に配列した非極性（親油性）骨格炭素およびエ
ーテル性酸素を有する。この空孔は、非共有結合による結合により包接コンプレ
ックスを形成するために、活性成分（ゲスト分子、ここではフィトステロールも
しくはフィトスタノールまたは両者の混合物）の親油性部分を収容する（ホスト
）ことができる。

【００４１】 シクロデキストリン分子の外部ヒドロキシル置換基は変性されて、他の望まし
い増加、例えば低下された毒性等と共に、改良された水性媒体中の溶解性を有す
る誘導体を形成し得る。そのような誘導体の例は、アルキル化誘導体、例えば２
，６−ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル化誘導体、
例えばヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、分枝鎖状誘導体、例
えばジグルコシル−ベータ−シクロデキストリン、スルホアルキル誘導体、例え
ばスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、およびカルボキシメチ
ル化誘導体、例えばカルボキシメチル−ベータ−シクロデキストリンである。当
該分野で公知である他のタイプの化学変性もまた本発明の範囲に含まれる。 シクロデキストリンコンプレックスはしばしば、改良された溶解性、分散性、
安定性（化学的、物理的および微生物学的）、生物学的有効性および減少された
毒性の特性をゲスト分子（ここではフィトステロールもしくはフィトスタノール
またはそれらの混合物）に与える。

【００４２】 当該分野で知られているシクロデキストリンコンプレックスを製造する多くの
方法がある。コンプレックスは、例えば以下の基本的方法を使用することにより
製造される；フィトステロールもしくはフィトスタノールまたはそれらの混合物
を、シクロデキストリンの水性または水性−有機系溶液中に加熱しながら、また
は加熱せずに撹拌する；適当な装置中で適当な量の水性、有機系もしくは混合水
性−有機系液体を加えて、加熱しながら、または加熱せずにシクロデキストリン
およびフィトステロール、フィトスタノールまたはそれらの混合物を混練するか
、スラリー化するか、または混合する；あるいは適当な混合装置中でシクロデキ
ストリンおよびフィトステロール、フィトスタノールまたはそれらの混合物を物
理的に混合する。そのようにして形成された包接コンプレックスの単離は共沈殿
、ろ過および乾燥；押出／スペロニゼーションおよび乾燥；湿式物質の再分およ
び乾燥；スプレー噴霧；凍結乾燥またはシクロデキストリンコンプレックス形成
に使用される方法に依存して他の適当な技術により達成され得る。更に任意の段
階である単離された固体コンプレックスの機械的粉砕も使用され得る。 これらのシクロデキストリン／フィトステロールコンプレックスは溶解性およ
び溶解速度を増加させ、フィトステロールもしくはフィトスタノールまたはそれ
らの混合物の安定性を増加させる。シクロデキストリンコンプレックスの概要に
ついては１６を参照せよ。

【００４３】胆汁塩とのコンプレックス化 胆汁酸、その塩及び好適に製剤化された共役誘導体は、フィトステロール、フ
ィトスタノール又はそれらの混合物を可溶化し、それにより、これらの組成物の
溶解度及び分散特性を改良するために使用し得る。適する胆汁酸の例は、コール
酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸及びリトコー
ル酸を含む。適する胆汁酸塩の例は、コール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナ
トリウム及びこれらの他の塩形態を含む。適する共役胆汁酸の例は、グリコケノ
デオキシコール酸、グリコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール
酸、タウロデオキシコール酸及びそれらの塩を含む。

【００４４】 フィトステロール又はフィトスタノール又はそれらの混合物を可溶化するため
に適する系は、ステロール又はスタノール成分に加えて一種又はそれより多くの
胆汁酸、塩又は共役胆汁酸からなる。更なる可溶化能力を有する製剤を製造する
ために、別の物質が添加されてよい。これらの物質は、リン脂質、糖脂質及びモ
ノグリセライドを含むが、しかし、これらに限定されない。これらの成分は、適
切に単離し、そして所望により、上記本文中に記載された技術を使用して粒径を
減少させることにより、固体相で製剤化され得るか、又は適する溶媒若しくは担
体ビヒクルの使用により製剤化され得る。

【００４５】 胆汁酸及びその誘導体は不快な味を有し、且つ胃及び胃腸管の上部領域の粘膜
を刺激し得るので、当業者に公知の技術を使用して、適する腸溶性の被膜を固体
製剤粒子に使用してよい。典型的な腸溶性被膜は、とりわけ、セルロースアセテ
ートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートス
クシネート、ポリ（ビニルアセテートフタレート）、アクリレートポリマー及び
それらの誘導体〔例えば、ユードラジット(Eudragit)系の適切な一員〕、エチル
セルロース又はそれらの組み合わせを含む。膜機能性を改良するために又は被覆
工程を補助するために、付加的な賦形剤〔例えば、界面活性剤、可塑剤、チャネ
ル剤(channeling agents) 、浸透改良剤等〕を被膜製剤に添加してもよい。被膜
組成物ビヒクルは、水性系又は有機系、或いは両方の混合物を含んでよい。

【００４６】向水的(Hydrotropic) コンプレックス化： 疎水性（親油性）に伴う水構造を開けることが可能な化合物及び他の分子は、
向水性物質と言われる。これらの化合物は、水溶性に乏しい物質、例えばフィト
ステロール又はフィトスタノール及びそれらのエステルの水に対する溶解度を増
加させるために使用し得る。向水性物質の例は、とりわけ、ナトリウムベンゾエ
ート、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、ナトリウムサリチレート、ニコチン
アミド、ナトリウムニコチネート、ナトリウムゲンチセート、ゲンチシン酸エタ
ノールアミド、ナトリウムトルエート、ナトリウムアミノベンゾエート、ナトリ
ウムアントラニレート、ナトリウムブチルモノグリコールスルフェート、レゾル
シノール等を含む。

【００４７】 コンプレックス形成は、本質的に非共有的であり、水性、有機性又は両方の組
み合わせであってよい適切な液体ビヒクル中で、フィトステロール又はフィトス
タノール又はそれらの混合物と向水性物質又はその混合物とを、適する比率で混
合することにより成され得る。付加的な賦形剤、例えば界面活性剤、ポリオール
、ジサッカライド等を、コンプレックス化を促進するため又は分散性を補助する
ために、添加してよい。得られたコンプレックスは、従来技術で公知の何れかの
方法（共沈及び乾燥、液体ビヒクルの蒸発、噴霧乾燥、凍結真空乾燥等）で、乾
燥粉末として単離される。望むならば、例えば先に本文中に記載されたような何
れかの標準的な技術により、粒径を減少させることができる。得られた向水性コ
ンプレックスは、更なる変性をすることなく使用することができるし、或いは必
要に応じて、種々の他の製剤又はビヒクルとコンプレックス化することができる
。

【００４８】使用方法： 増加された溶解度／分散性を持つ組成物を形成するために、本文中に記載の如
く処理されたフィトステロール又はフィトスタノール又はそれらの混合物はどれ
でも、動物、特にヒトにおける血漿コレステロールを低下させる有効な薬剤とし
て使用することができる。しかしながら、前記組成物は、例えば、獣医薬及び動
物飼料の形態で、他の動物に投与するためにも同様に適当であると理解されたい
。従って、前記組成物の実施の多数の方法又は”ビヒクル”が存在するが、それ
故、本発明を下記配送実施例に限定するつもりはない。

【００４９】 １）医薬投与形態： 本発明の組成物は、種々の慣用の医薬製剤及び投与形態、例えば経口的に、口
腔的に又は経舌的に使用するための錠剤（プレーン錠剤及び被覆錠剤）、カプセ
ル（所望により付加的な被膜を有するハードカプセル及びソフトカプセル、ゼラ
チンカプセル）、粉末、顆粒（泡起性顆粒を含む）、ペレット、微粒子、溶液（
例えば、ミセル、シロップ、エリキシル剤及びドロップ）、ロゼンゲ、パステル
、アンプル、エマルジョン、ミクロエマルジョン、軟膏、クリーム、座薬、ゲル
、及び外用貼付パッチ、慣用の賦形剤及び／又は希釈剤及び安定剤と一緒に変性
された放出投与形態に配合し得ることが、本発明の範囲内で意図されている。

【００５０】 上記のような適切な投与形態に採用された本発明の組成物は、ヒトを含む動物
に、経口的に、注射（静脈内注射、皮下注射、腹膜内注射、皮下注射又は筋肉内
注射）により、局処的に又は他の方法で投与することができる。正確な作用機作
は不明であるが、静脈内に投与された本発明の組成物は、血漿コレステロールを
低下させる。本フィトステロール組成物は、腸内でのコレステロール吸収阻害剤
としての役割に加えて、胆汁酸合成、腸間循環及び胆管のコレステロール排泄，
胆汁酸排泄及び酵素力学的変化及び体内での種々のコンパートメント間でのコレ
ステロールの配送を通じたコレステロール恒常性に関する全身的な効果を有し得
ると信じられている（１９９８年１月５日に発行されたＰＣＴ／ＣＡ９７／００
４７４）。ペーター・ジョーンズ（発表中）への文献も参照のこと。

【００５１】 ２）食品／飲料／機能食品： 本発明の他の形態において、本発明の組成物は、限定されないが、以下のもの
を含む食品、飲料及び機能食品に混入させることができる： １） 酪農製品−例えば、チーズ、バター、ミルク及び他の酪農飲料、スプレッ ド及び酪農混合物、アイスクリーム及びヨーグルト； ２） 脂肪ベースの製品−例えば、マーガリン、スプレッド、マヨネーズ、ショ ートニング、食用油及び天ぷら油、並びにドレッシング； ３） シリアルベースの製品−穀類からなる（例えば、パン及びパスタ），これ らの品は、調理されているか、焼かれているか、又は他に加工されている； ４） 菓子類−例えば、チョコレート、キャンディー、チューインガム、デザー ト、非酪農トッピング〔例えば、クール・フィップ(Cool Whip^TM）〕、シャ ーベット、糖衣及び他の詰め物； ５） 飲料−アルコール飲料又は非アルコール飲料であり、そしてコーラ及び他 のソフト飲料、ジュース、ダイエット補助食品及び商標名ブースト(Boost^TM ) 及びエンシュアー(Ensure ^TM) の下で販売されているような食事代替飲料 を含む；及び ６） 種々雑多な製品−卵、加工食品、例えば、スープ、予め調製されたパスタ ソース、予め成形された食事等を含む。

【００５２】 本発明の組成物は、混合、浸出、注入、配合、浸漬、噴霧及び混練のような技
術により、直接及び更に変性することなく、食品、機能食品又は飲料に混入する
ことができる。或いは又、本組成物は、摂取前に消費者により食品上に直接塗布
してもよいし、飲物に入れてもよい。これらは、配送の簡単且つ経済的な方法で
ある。

【００５３】 特定の食品の製造及び／又は加工方法において役立ち得る、溶解度及び分散性
を増加させるための幾つかの好ましい技術がある。どのようなフィトステロール
、フィトスタノール又はそれらの混合物の溶解度及び分散性も、マーガリン、バ
ター、スプレッド、マヨネーズ、ドレッシング、ヨーグルト等に容易に配合され
得るエマルジョン及びミクロエマルジョンの形成を介することにより増加され得
る。マーガリン及びイエロースプレッドの製造を包含する特許は、以下のもの：
米国特許第５１１８５２２号；同第５５３６５２３号；同第５４０９７２７号；
第５３４６７１６号；同第５４７２７２８号；及び同第５５３２０２０号、を含
み、これらは全て、引用特許として本文中に取り込まれている。

【００５４】 実施例 実施例１：シクロデキストリンコンプレックス 水とエタノールとを、水（９部〜１部）対エタノール（１部〜９部）の比率で
混合することにより、水性エタノールビヒクルを製造し、そして温度を２０〜５
０℃に調整した。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、撹拌し
ながら上記混合物に溶解して、濃度１０〜５０％ｗ／ｖを得た。β−シトステロ
ール、カンペステロール及びスチグマスタノールからなるフィトステロール組成
物のわずかな計算された過剰量を微粉末形態で混合物に添加し、そして容器を封
止した。前記混合物を、反応温度を維持して、２〜４８時間撹拌した。得られた
混合物をろ過し、そしてろ液を適切な温度にした。適切な時間サイクルにわたっ
て３９〜９０℃で噴霧乾燥することにより配合体を単離し、そして小さく且つ所
定粒径の易流動性粉末を得た。

【００５５】 実施例２：二酸化珪素とのシクロデキストリンコンプレックス ろ過の段階を含む該段階まで、実施例１に記載された方法に従って、前記混合
物を製造した。本例において、コロイド状の二酸化珪素０．１〜１％ｗ／ｗ（ろ
液の計算された固体含有量を基準とする）を、撹拌しながら、ろ液に添加した。
コンプレックスを次いで、適切な時間サイクルにわたって３０〜９０℃で噴霧乾
燥させることにより単離し、そして小さく且つ所定粒径の易流動性粉末を得た。

【００５６】 実施例３：胆汁塩とのコンプレックス化 水とエタノールとを、水（９部〜１部）対エタノール（１部〜９部）の比率で
混合することにより、水性エタノールビヒクルを製造し、そして温度を２０〜５
０℃に調整した。ナトリウムコーレート及びナトリウムタウロコーレートの計算
量を溶解して、混合濃度３０〜６０％ｗ／ｖを得た。ナトリウムコーレート対ナ
トリウムタウロコーレートの比率は１部〜９部対９部〜１部であった。β−シト
ステロール、カンペステロール及びスチグマスタノールからなるフィトステロー
ル組成物のわずかな計算された過剰量を微粉末形態で混合物に添加し、容器を封
止し、そして混合物を穏やかに２〜２４時間撹拌した。混合物をろ過し、そして
大豆レシチンの計算された量（ろ液の計算された固体含有量を基準として０．５
〜３０％ｗ／ｗ）を、穏やかに撹拌しながら添加した。撹拌を４時間までの期間
継続し、次いで混合物を適切な温度にした。前記混合物を次いで、適切な時間サ
イクルにわたって３０〜９０℃で噴霧乾燥させることにより、小さく且つ不規則
な粒径の易流動性粉末として、単離された固体コンプレックスを得た。

【００５７】 腸溶の被覆溶液は、ユードラジット(Eudragit ^TM) Ｌ１００／ユードラジット
(Eudragit ^TM) Ｓ１００（腸溶のフィルム形成剤）６＋１．２％ｗ／ｗコンポジ
ット濃度、トリエチルシトレート（可塑剤）０．６＋１．１２％ｗ／ｗ、タルク
〔アンチタック(anti-tack) 剤〕３＋０．６％ｗ／ｗ、水（ビヒクル）５＋１％
ｗ／ｗ、イソプロピルアルコール（ビヒクル）１００％ｗ／ｗまで、の混合物か
ら製造された。上記の如く製造された粉末を、この分野で公知の装置及び方法論
を使用して、有効な腸のバリアーを保証するために充分な％重量増加（粉末の入
口重量を基準とする）まで噴霧被覆した。得られた被覆粉末製品を次いで捕集し
た。

【００５８】 実施例４：胆汁塩及び二酸化珪素とのコンプレックス化 大豆レシチンの添加，撹拌及び冷却まで、実施例３に記載された方法に従って
、前記混合物を製造した。本例において、コロイド状の二酸化珪素０．１〜１％
ｗ／ｗ（ろ液の計算された固体含有量を基準とする）を、撹拌しながら、ろ液に
添加した。前記混合物を適切な時間サイクルにわたって３０〜９０℃で噴霧乾燥
させることにより、小さく且つ不規則な粒径の易流動性粉末として、単離された
固体コンプレックスを得た。腸溶の被覆溶液を次いで製造し、そして実施例３に
記載されたように被覆した。

【００５９】 実施例５：胆汁塩によるコンプレックス化水溶性フィルムによる被覆助剤 易流動性粉末を形成するための噴霧の段階を含む該段階まで、実施例３に記載
された方法に従って、前記混合物を製造した。腸溶の粘膜の被覆に先立って、水
溶性フィルム形成剤の初期被覆助剤（この場合、可塑剤及びアンチタック剤と共
に、ヒドロアルコール性ビヒクル中で製剤化されたヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）を前記粉末に被覆した。

【００６０】 実施例６：向水性コンプレックス化 ゲンチシン酸無水物（１０〜４０％ｗ／ｖ）を、２０〜６０℃で、５〜２０％
ｖ／ｖエタノールを含む適切な容積の水に溶解した。β−シトステロール、カン
ペステロール及びスチグマスタノールからなるフィトステロール組成物のわずか
な計算された過剰量を微粉末形態で混合物に添加し、容器を封止し、そして混合
物を２〜２４時間激しく撹拌した。前記混合物を次いでろ過し、そしてろ液を適
切な温度にした。前記混合物を適切な時間サイクルにわたって３０〜９０℃で噴
霧乾燥し、そして固体の向水性コンプレックスを、小さく且つ規則的な粒径の易
流動性粉末の形態で単離した。

【００６１】 実施例７：向水性コンプレックス化 ろ過の段階を含む該段階まで、実施例６に記載された方法に従って、前記混合
物を製造した。本例において、コロイド状の二酸化珪素０．１〜１％ｗ／ｗ（ろ
液の計算された固体含有量を基準とする）を、撹拌しながら、ろ液に添加した。
コンプレックスを次いで、適切な時間サイクルにわたって３０〜９０℃で噴霧乾
燥させることにより単離し、そして固体の向水性コンプレックスを、小さく且つ
規則的な粒径の易流動性粉末の形態で単離した。

【００６２】 後記本文中の全ての実施例において、特記しない限り、ＦＣＰ−３Ｐ２バッチ
ＦＭ−Ｐ２−６３（組成物：カンペスタノール１９．１６％；シトスタノール７
６．９９％；カンペステロール０．１３％；β−シトステロール０．０７％）を
、製剤形成において使用した。含有量が一律なデータは、前記バッチの全フィト
スタノール含有量、すなわち９６．１５％に関するものであった。

【００６３】 実施例８：溶液及び分散液（油ベース） ＦＣＰ−３Ｐ２の脂質親和性を決定するために、試験系を選択して化合物を評
価した。所定の油への溶解度、オクタノール／水分配係数及びｐＨ５水性緩衝液
への溶解度が、関連特性として選択された。前記因子に関する知識は、将来の製
剤効果における指標としても機能するであろう。ＦＣＰ−３Ｐ２は、バッチＦＭ
−Ｐ２−４８（組成物：カンペスタノール２０．０３％；シトスタノール７５．
１２％；カンペステロール３．１９％）により表された。

【００６４】所定の油への溶解度 これは、各油５ｍＬに試験化合物５００ｍｇを添加し、次いで２０ｍＬの密封
されたガラスシンチレーションバイアル中で、２１℃で１６時間ボルテックスす
る〔ＶＷＲマルチ−チューブボルテキサー(Multi-Tube Vortexer) ，設定２〕こ
とにより、平衡化して決定された。前記バイアルを次いで、４０００ｒｐｍで５
分間遠心し、そしてコレスタン内部標準を使用するガスクロマトグラフィー（Ｇ
Ｃ−ＦＩＤ）による分析のために、個々に採取した。結果を表１に提示する。 表１ ┌────────┬────────────────────────┐ │所定の油 │ＦＭ−Ｐ２−４８：ＴＰ │ ├────────┼────────────────────────┤ │カノラ │１６．３９ │ ├────────┼────────────────────────┤ │コーン │１８．０６ │ ├────────┼────────────────────────┤ │オリーブ │２２．９７ │ ├────────┼────────────────────────┤ │落花生 │１９．０８ │ ├────────┼────────────────────────┤ │ゴマ │１６．６９ │ ├────────┴────────────────────────┤ │略号：ＴＰ＝全フィトステロール（カンペスタノール＋シトスタノール＋│ │β−シトステロール），濃度ｍｇ／ｍＬ │ └─────────────────────────────────┘ 選択された所定の油へのＦＭ−Ｐ２−４８の溶解度は、１６．３９〜２２．９
７ｍｇ／ｍＬの範囲である。

【００６５】オクタノール／水分配係数 オクタノール／水分配係数は、１−オクタノール（油相）５ｍＬに試験化合物
５ｍｇを溶解し、ｐＨ５ホスフェート緩衝液１５ｍＬを添加し、次いで２０ｍＬ
の密封されたガラスシンチレーションバイアル中で、２１℃で３０秒間ボルテッ
クスする〔ＶＷＲマルチ−チューブボルテキサー(Multi-Tube Vortexer) ，設定
２〕ことにより、平衡化し、続いて２１℃で１６時間静止貯蔵することにより評
価した。二つの相は完全に透明になり、そして分析前のろ過工程は全く必要でな
いことが観察された。前記バイアルは次いで、水相及びオクタノール相から分析
のために個々に採取された。分析はＧＣ−Ｍａｓｓ分光光度計により行われた。
分析方法に伴う幾つかの技術的な困難さに起因して、ＦＣＰ−３Ｐ２に対するデ
ータは絶対的なものではなかったが、しかし、再び、水溶性は最小限であり、且
つ化合物は本質的にオクタノール相に局在することを示した。関連した、しかし
変性された実験方法及びＧＣ−ＦＩＤ検出を使用する、前記化合物の分配係数を
評価するための従来の実験も、今回の観察を支持している。 それ故、試験化合物に対する正式な分配係数値を決定することはできなかった
が、しかし、本来、本質的に親脂質性であることは明らかである。

【００６６】水溶性 水溶性は、ｐＨ５．０ホスフェート緩衝液１５ｍＬに試験化合物１５ｍｇを添
加し、次いで２０ｍＬの密封されたガラスシンチレーションバイアル中で、２１
℃で１６時間ボルテックスする〔ＶＷＲマルチ−チューブボルテキサー(Multi-T
ube Vortexer) ，設定２〕ことにより、平衡化して評価した。試料を前記バイア
ルから抜き出し、０．２ミクロンでろ過し、そしてコレスタン内部標準を使用す
るＧＣ−ＦＩＤにより分析した。 結果は、ＦＣＰ−３Ｐ２は水性緩衝液に対して無視し得る溶解度（定量方法の
限界以下、すなわち、５ｎｇ／ｍＬ全フィトステロール未満）を有することを示
した。

【００６７】 上記データは、単純な水性媒体に対して無視し得る溶解度を有するＦＣＰ−３
Ｐ２は実質的に特性が親脂質的であることを示している。この点に関して、前記
データは、前記ステロール及びスタノールと幾つかの充分な構造的類似性を持つ
ステロイドに関する比較試験と一致する。 有効成分の油ベースの溶液からなる製剤は、実現可能な搬送系を示す。ＦＣＰ
−３Ｐ２の量が油性ビヒクルへの該ＦＣＰ−３Ｐ２の溶解度を越える場合は、溶
液／分散液の組み合わせが生じるであろう。この場合、望むならば、例えばミク
ロフルイジクス・ミクロフルイジザー・モデルＭ−１１０Ｙ(Microfluidics Mic
rofluidizer Model M-110Y) のような高シアー装置を使用する均質化により、有
効な粒径分布は減少し得る。

【００６８】 実施例９：エマルジョン（マクロエマルジョン） ＦＣＰ−３Ｐ２の１０％ｗ／ｖ溶液を、該物質５．０６２ｇを大豆油４５．２
４８ｇに添加し、そして６３℃に加熱して透明溶液とすることにより、製造した
。前記溶液１０ｍＬを取り、そしてスパン６０［Span60；ポリオキシエチレン−
（２０）−ソルビタンモノステアレート］０．７４８ｇを前記溶液に溶解した。
これが油相を形成する。この場合、前記界面活性剤は、親水性−親油性バランス
(Hydrophile-Lipophile Balance)値４．７＋／−１．０を有している。 トゥイーン４０［Tween40 ；ポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノ
パルミテート］０．７５０ｇを水１５ｍＬに溶解して、水相を得た。トゥイーン
４０は、ＨＬＢ値１５．６＋／−１．０を有している。 油相及び水相の両方を、個々に７０℃に加熱し、混合し、そしてポリトロン・
モデルＰＣＶIIミキサー(Polytron Model PCV II mixer) を使用して、高速設定
で、１分間激しく混合した。生成物を放置して室温に冷却した。 これにより、水性連続相に４０％の油（分散）相を持ち、１０．０＋／−１．
０の全体のＨＬＢ及び約４％ｗ／ｖ（油相中）の有効添加量を有する二重の界面
活性剤系を含む水中油エマルジョンを得た。 前記エマルジョンの分析評価は、５日間にわたる相分離に対する目視試験、油
液滴径の光学顕微鏡による評価、ｐＨ測定及びＦＣＰ−３Ｐ２含有物均一性の測
定を含む。

【００６９】相分離評価 エマルジョン１５ｍＬを目盛り付き遠心チューブ内に注入し、該遠心チューブ
を次いで封止した。５日間にわたる毎日の目視検査では、相分離は全く示されな
かった。２５日までの連続観察でも、二相の分離は全く示されなかった。 ｐＨ 前記系の測定されたｐＨは６．６３であった。

【００７０】油相の液滴径 この因子は、キャリブレーションされた接眼レンズを備えた光学顕微鏡を使用
して評価した。試料の製造は、エマルジョン１部を水２部で希釈し、そして倍率
４００倍で、カバースライド下で、顕微鏡スライド上の１５μＬ量を検査するこ
とを含んでいた。位相差及びクロス偏光条件を用いた。分散された油相は約２．
５〜２０ミクロンの範囲の液滴からなり、そしてＦＣＰ−３Ｐ２の結晶化の証拠
は全く観察されなかった。

【００７１】ＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定 これは予め決められた試料プランに従いバルクより取った６つの試料につき評
価された。各試料（０．５ｍＬ）は、ジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍＬ）と共に
１０分ボルテックスして(vortex)抽出され、続いて４０００ｒｐｍにて２分間遠
心分離して２相を分離した。分析試料はＤＣＭ層より取り出され、コレスタン内
部標準を用いてＧＣ−ＦＩＤによって分析された。結果は表２に報告されている
。 表２ ┌─────────────┬─────────────────┐ │試料番号 │ ＴＰ │ ├─────────────┼─────────────────┤ │１ │ ３５．７８ │ ├─────────────┼─────────────────┤ │２ │ ３２．６０ │ ├─────────────┼─────────────────┤ │３ │ ３１．２４ │ ├─────────────┼─────────────────┤ │４ │ ３６．０７ │ ├─────────────┼─────────────────┤ │５ │ ３６．６４ │ ├─────────────┼─────────────────┤ │６ │ ３５．２０ │ ├─────────────┼─────────────────┤ │平均 │ ３４．５９（理論値の９３．２％） │ │標準偏差 │ ２．１６ │ │（試験試料の）理論含量 │ ３７．１１ │ ├─────────────┴─────────────────┤ │略号：ＴＰ＝全フィトスタノール（カンペスタノール＋シトスタノー│ │ ル），ｍｇ/ｍＬでの濃度 │ └───────────────────────────────┘

【００７２】 含有量の均一性は許容なもの（34.59＋/−2.16 ｍｇ/ｍＬ）であり、満足の
ゆくエマルジョン均質性を示している。回収率（93.2％）はすこし低く、これは
多分ピペット作業の誤差のせいであろう。 このように、この投薬デリバリーシステムは、ＦＣＰ−３Ｐ２溶解度及び分散
度の両方を首尾よく高めた。

【００７３】 実施例１０：自己乳化系及びマイクロエマルジョン 自己乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）とは、低いあるいは緩や
かな剪断（攪拌）条件下に水性媒体における乳化をたやすく受けるものである。
必ずしも温度を高める必要はない。これは理想的には経口投与後、生体内での任
意の乳化およびそれに続く分散へと移行する。更に、ＳＥＤＤＳは水性媒体に曝
すとマイクロエマルジョンを形成する事が望ましく、それにより、更に高められ
た分散度と増加された吸収のための表面積をもたらす（マクロエマルジョンより
小さい小滴サイズ分布）。

【００７４】 ＳＥＤＤＳは様々な手段に利用することができる。例えば、軟性ゼラチンカプ
セル（軟性ゲル）への充填、または経口投与のための他の好適な投薬形態に適し
ており、あるいは投与に先立ちさらにマイクロエマルジョンに加工してもよい。 ＳＥＤＤＳの一例及び、続くその微小エマルジョンへの調合を以下に記す。 カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ（中鎖グリセリド類の専売ブレンド）5.30ｇ
、及びトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０「ポリオキシエチレン−（２０）−ソルビ
タンモノオレエート」4.70ｇを常温にて混合して、透明な完全相溶性溶液を生成
した。ＦＣＰ−３Ｐ２を0.10ｇ添加し、１０分超音波処理する事により溶解した
。結果として、完全に透明な溶液となった。このＳＥＤＤＳ製剤において、カプ
ムルＭＣＭは油相であり、トゥイーン８０は高ＨＬＢ（15.0＋/−1.0）界面活性
乳化剤である。 ９０ｍＬの0.9％w/v塩化ナトリウム水溶液の添加（常温、アリコート５ｍＬ，
静かな攪拌用磁気攪拌棒）で僅かに乳光白色の(opalescent)微小エマルジョン系
がもたらされる。 分析評価手法はマクロエマルジョンの通りであった。

【００７５】相分離評価 ５日にわたり毎日目視評価を行ったが相分離を示さなかった。ｐＨ 系の測定ｐＨは5.72であった。

【００７６】油相の小滴サイズ 分散相の小滴は目視検出レベル以下であり（マクロエマルジョン下の観察と対
照）、ＦＣＰ−３Ｐ２の結晶化の証拠は何も示されなかった。

【００７７】ＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定 結果は表３に報告されている。 表３ ┌──────────────┬──────────────────┐ │試料番号 │ ＴＰ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │１ │ ０．３０３ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │２ │ ０．３７２ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │３ │ ０．４１７ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │４ │ ０．４００ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │５ │ ０．４０４ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │６ │ ０．４１５ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │平均 │ ０．３８５（理論値の８４．１％） │ │標準偏差 │ ０．０４３ │ │（試験試料の）理論含量 │ ０．４５８ │ ├──────────────┴──────────────────┤ │略号：ＴＰ＝全フィトスタノール（カンペスタノール＋シトスタノール）│ │、ｍｇ/ｍＬによる濃度 │ └─────────────────────────────────┘ 含量の均一性は許容なもの（0.385＋/−0.043 ｍｇ／ｍＬ）であり、満足の
ゆくエマルジョン均質性を示している。平均回収度（84.1％）はやや低く、これ
は多分ピペット作業の誤差と当製剤中の活性成分の低濃度が組み合わされたため
と思われる。 これらのデリバリーシステムは共に、ＦＣＰ−３Ｐ２の溶解度及び分散度の向
上を示した、

【００７８】 実施例１１：固体分散体 １２５ｍＬのクロロホルム及び１２５ｍＬのエタノールからなる共溶媒混合物
を５００ｍＬの丸底フラスコに用意した。０．４９ｇのＦＣＰ−３Ｐ２および２
．００７ｇのベネセル（Benecel）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一
等級）を添加し、混合物を常温にて透明溶液が出来るまで攪拌した。溶媒を減圧
下、４０℃でロータリーエバポレーションにより除去し、結果として出来た薄膜
を圧下に常温である期間乾燥し、次いで温度を４５℃に上げて、２００ｐｐｍ（
ＧＣ−ヘッドスペース分析）より低い総残留溶媒レベルを達成するまで乾燥を続
けた。乾燥した薄膜を常温まで冷却し、フラスコ壁から注意深く掻き取った。こ
れは、ＦＣＰ−３Ｐ２の微小粒子が埋め込まれた親水性セルロースのフレーク状
粉末をもたらした。 生成物の分析による評価は以下を含んだ：ＦＣＰ−３Ｐ２の粒径の光学顕微鏡
評価、示差走査熱量測定（ＤＳＣ），水性分散性試験、ＦＣＰ−３Ｐ２レベル測
定およびＸ線回析（ＸＲＤ）評価。

【００７９】ＦＣＰ−３Ｐ２の粒径 ＦＣＰ−３Ｐ２は溶媒の蒸発後の、ベネセルマトリックス中で完全な分子分散
体を形成しなかった。そのコンプレックス薄膜は明らかに不透明であり、光学的
顕微鏡検査により、マトリックス内での粒径２０−２００ミクロンの範囲の丸い
粒子であると分かった。 未処理のＦＣＰ−３Ｐ２は一般に棒状晶癖、および有意により大きな総合的平
均粒径と分散度を呈す。結晶化プロセス（晶癖及びサイズ）のポリマー状および
界面活性剤材料による改良は、文献に詳細に記されており、それゆえこの観察結
果は予期せぬものではない。 この配合剤の疎水性（親油性）ＦＣＰ−３Ｐ２は元の材料に比べ全体的に著し
く小さい粒径のものであった上、親水性の水溶性マトリックスに埋め込まれてい
るため、水性分散性におけるある程度の向上が予測されて妥当である。

【００８０】ＤＳＣ評価 ＤＳＣは単一の物質及び製剤化された系の特定の熱的性質を評価するのに広く
使用されている。その例としては、融点及び融解挙動の測定、多形の形態同定、
一物質の非晶質および結晶質形態間の弁別および、この場合、固体分散体の形成
の可能性評価、等がある。固体分散体の個々成分のための特徴的融解吸熱量は容
易に同定され得るはずである一方、真の固体分散体への転換には上記成分のＤＳ
Ｃサーモグラムに於ける有意の変化を生ずると予期される。活性物質の場合、そ
の物質のための特定の融解吸収熱のかなりの緩和又は完全排除が一般的に観察さ
れる。 ヘリウムガスでパージしてインジウム標準に対して較正したDupont Model
９１０S 示差走査熱量計を使用して、ＤＳＣ走査をＦＣＰ−３Ｐ２、ベネセル
およびＦＣＰ−３Ｐ２／ベネセル製剤において行った。２０ないし２００℃の温
度範囲にわたり、１０℃／分の走査速度で使用した。試料サイズは３．９８−４
．６０ｍｇで変動しおよび粉体は端を曲げた(crimped)アルミニウムカップ内に
入れて実施した。 ＦＣＰ−３Ｐ２は約１４３．３℃のピーク値を有する１つの主な融解性の吸熱を
典型的に示した。ベネセルは試験温度範囲に渡って、はっきりとした吸熱または
発熱を示さなかった。ＦＣＰ−３Ｐ２／ベネセル製剤は遊離のＦＣＰ−３Ｐ２に
相当する単一の吸熱を１４２．６℃に示し、そして吸熱曲線に基づく面積はマト
リックス中のＦＣＰ−３Ｐ２を加えたレベルに等しいことを示した。したがって
、我々はこれらの２つの物質の間に真の分子分散体は形成されないとのべること
ができる。

【００８１】 水分散性試験 特別な配合のアプローチが胃の環境におけるＦＣＰ−３Ｐ２の分散性に潜在的
な改善を与えるかどうかを見極めるための試みにおいて確立された。この目的の
ためにパドル（装置ＩＩ）と半球形の容器を備えたＵＳＰ溶解装置が使用された
。応分の試験条件として、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃で３００ｍＬの
０．１Ｎの水性ＨＣｌからなる分散媒体が選択された。撹拌速度および媒体容積
は乱流なしに有効な混合を得るために実験により選択された。全体で６０分の評
価期間が定められた。 未処理のＦＣＰ−３Ｐ２は本質的に疎水性である。撹拌された試験媒体の表面
に添加された材料（５０ｍｇ）は、試験が終了したときに、６０分までの間、湿
潤せずおよび浮遊している粒子として残っていた。 ＦＣＰ−３Ｐ２／ベネセル製剤試料は乳鉢中の穏やかな粉砕および２５メッシ
ュの篩を通過させることによって調製される。篩い分けされた材料（１００ｍｇ
）を取りだしそして撹拌された試験媒体の表面に添加した。６０分の試験期間に
わたって、材料は媒体中に水和しそして分散し始めることが観察された。分散工
程はこの時間内に完了しないが、試験媒体は、顕著に乳光白色になる。バルク媒
体から取り出された試料の光学顕微鏡試験により４．１の下に記された、小粒子
の存在を確認した。 このデータに基づいて、ＦＣＰ−３Ｐ２の水性分散性がこの製剤のアプローチ
によって高められたことが明らかとなった。湿潤性は今後の試験で、多くの可能
な手段を使用して、改良されるであろう。例えば、製剤への適当な界面活性剤の
添加、適当な水−混和性の液状ビヒクルの所定量への製剤の予備懸濁(pre-suspe
nsion)、さらにより均一な乾燥生産物を分離するための方法としての、ロータリ
ーエバポレーションの代わりの噴霧乾燥への置換等々である。

【００８２】ＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定 ＦＣＰ−３Ｐ２を、コレスタン内部標準を使用するＧＣ−ＦＩＤによって分析
した。製剤からのＦＣＰ−３Ｐ２の理論回収率は１９．６％ｗ／ｗである。粉体
の無作為試料は１８．８％ｗ／ｗの分析結果を与える（理論値の９５．９％）。
これは試料の加工についての許容値および分析的分散を考慮する場合、受け入れ
可能な値である。

【００８３】 ＸＲＤ評価 物質のＸ−線回折パタンはその内部構造を評価しおよび材料が本質的に非晶質
であるか、結晶質であるかについて有用な情報を与える。この方法はまた、特定
の材料の予め存在している内部分子配置における添加した物質の影響を実証する
のにも使用できる。かくして、それはＤＳＣ研究に対する相補的な手法を構成し
、そして今回の実験作業においてこの目的で使用されている。 材料の走査はRigaku Model D/MAX-2MB高分解能広角Ｘ線回折計を使用して行っ
た。ほぼ２ｍＬの試料サイズを必要としそして材料は５．０ないし４０．０度の
２シータ領域にわたって走査される。走査は製剤の個々の成分、２成分の物理的
混合物、および試験固体分散液において行われた。ＦＣＰ−３Ｐ２は結晶性の適
度な度合を表す、特徴的なパタンを示した。ベネセルもまたほとんど結晶性の証
拠を示さないで特徴的なパタンを示した。物理的混合物は、個々の成分の要素を
含む複合パタンを生成した。ＦＣＰ−３Ｐ２／ベネセル固体分散液はその物理的
混合物のパタンと極めて似ているパタンを示したが、ＦＣＰ−３Ｐ２結晶性の減
少した度合を示すことがさらに明らかになった。 従って、われわれは、ベネセルマトリックスにあるＦＣＰ−３Ｐ２粒子が非晶
質および結晶質状態の混合物にあるが、真の分子分散体は形成されていないこと
を合理的に提唱することができる。この観測はＤＳＣの結果と一致する。 このアプローチ、またはその変形の適用は水性媒体中のＦＣＰ−３Ｐ２分散性
を促進するだろう。

【００８４】 実施例１２：懸濁液 水性懸濁液の例を以下に記す。 カルボポール（Carbopol)９７１Ｐ（カルボマー(carbomer)９４１ ＵＳＮＦの
商標等級）０．５１ｇを水７５ｍＬに添加し、そしてなめらかな塊のない懸濁液
を作成する。水１０ｍＬ、グリセロール５ｍＬ、およびトゥイーン８０［ポリオ
キシエチレン−（２０）−ソルビタンモノオレエート］０．０１４ｇを一緒にブ
レンドする。ＦＣＰ−３Ｐ２の１０ｇをこれにPOLYTRON Model PCV IIミキサー
（中設定で）を用いて激しく混合することによって分散させて、滑らかな、完全
に湿潤した、分散濃縮液を形成する。カルボポールおよびＦＣＰ−３Ｐ２分散液
を一緒に混合し、エデト酸二ナトリウム０．１０ｇをブレンド中に溶解する。１
８％w/v水性ＫＯＨを、ｐＨが６．０の値に安定化するまで混合しながら注意し
てこの分散液に添加する。この段階は酸性のカルボポールグループを部分的に中
和するために必要であり、および分散液内にゲル構造を確立する。最後に、生成
物は水で（１００ｍＬ）の容積にされ、そして完全に混合されて１００ｍｇ／ｍ
ＬのＦＣＰ−３Ｐ２を含む滑らかな分散液を得る。 分析評価は以下を含む：沈降物の目視評価、光学顕微鏡による外観、ｐＨ検査
およびＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定。試験方法は、他に言及しないかぎり、
エマルジョンの時に使用した同じ方法に準ずる。

【００８５】沈降物の目視評価 エマルジョンの時に準じる、相分離評価の方法 ５日間にわたる毎日の目視検査は、１日目以降、懸濁液の２相への分離を示し
た。それは５日目の観察点に続いておだやかな手動の振とうにおいて容易に再懸
濁し、即ちそれは綿状の固まりの系（flocculated system)である。このような
系は、分散相が綿状の固まりを脱し(de-flocculated)そして最終的に集合および
凝結する傾向にある製剤よりも、それらの再懸濁可能な特徴をより容易に保持す
る傾向にある。

【００８６】光学顕微鏡による外観 この特徴は目盛りの付いた接眼レンズを備えた光学顕微鏡を使用して評価した
。懸濁液は顕微鏡のスライドガラスに未稀釈の形態で適量をおき、カバーガラス
で固定することにより×４００の倍率で検鏡しそして、それは粒径(長軸）で約
２．５ないし２５ミクロンの範囲にあった。

【００８７】ｐＨ 測定した系のｐＨは６．０（初期）および沈降試験の５日目の試験時点におい
て５．９であった。

【００８８】ＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性測定 結果を表４に表す。 表４ ┌──────────────┬───────────────────┐ │試料番号 │ ＴＰ │ ├──────────────┼───────────────────┤ │１ │ ０．７３０ │ ├──────────────┼───────────────────┤ │２ │ ０．７９２ │ ├──────────────┼───────────────────┤ │３ │ ０．８９０ │ ├──────────────┼───────────────────┤ │４ │ ０．７９０ │ ├──────────────┼───────────────────┤ │５ │ ０．７５０ │ ├──────────────┼───────────────────┤ │６ │ ０．７６１ │ ├──────────────┼───────────────────┤ │平均 │ ０．７８５（理論値の８５．８％） │ │標準偏差 │ ０．０５６ │ │（試験試料の）理論含量 │ ０．９１５３ │ ├──────────────┴───────────────────┤ │ 略号：ＴＰ＝全フィトスタノール（カンペスタノール＋シトスタノール） │ │、 濃度ｍｇ／ｍＬによる │ └──────────────────────────────────┘ 含量均一性は許容できるものであり（０．７８５＋／−０．０５６ｍｇ／ｍＬ
）および分散された活性成分の十分な均質性を示した。平均回収率（８５．８％
）僅かに低くそしてこれはこれはピペット作業の誤差および／または回収の問題
によるものであろう。 従って、このアプローチは水性系のＦＣＰ−３Ｐ２の分散性を高めた。

【００８９】実施例１３：水和化脂質系 リポソームの分散液を水和した脂質系の例として評価した。 以下の材料を含む溶液を調製した：リン脂質−ジミリストイルホスファチジルコ
リン、２．８３２ｇ；ジミリストイルホスファチジルグリセロール１．３９２ｇ
；ＦＣＰ−３Ｐ２、０．７８２ｇ；ジクロロメタン、５０ｍＬにする。４０℃で
３０分間における混合物の超音波処理により、僅かに乳光白色の溶液を得、それ
は次いで０．５ミクロンのフィルターを通過させることにより清澄にした。 溶液を１２５ｍＬ丸底フラスコに移し、そして溶媒を減圧下、３０−４０℃で
、３５ｒｐｍのフラスコ回転速度におけるロータリーエバポレーションにより除
去して、フラスコの内部表面の相当の部分を覆う凝集性の薄膜を得た。得られた
膜の常温減圧乾燥を継続して、２００ｐｐｍジクロロメタン（ＧＣ−ヘッドスペ
ース分析）より少ない残留溶媒レベルにある生成物を得た。 ５％ｗ／ｖ水性グルコース溶液５０ｍＬをこのフラスコに添加し、そして薄膜
を４０℃でフラスコ速度６０ｒｐｍ（減圧しない）において１時間回転させるこ
とにより水和する。４０℃の温度はリン脂質の臨界温度(Ｔｃ＝２３℃）より上
で良好であり、そしてリポソームの小胞（vesicle)の膜がその先の工程を容易に
するために適当に流動状態のままにあることを確実にする。水和はＴｃ値よりも
上の温度で１時間、穏やかな撹拌（マグネチックスターラーのバーによる）によ
り終了する。これは大きい多重ラメラ小胞（large multilamellar vesicles，Ｌ
ＭＶｓ)の分散液を創生する。ＬＭＶｓの粒径および層状性は０．０８ミクロン
フィルタを備えた、アヴァンティ・ミニ・エクストルーダー（Avanti Mini Extr
uder)に、２５０μＬ量の懸濁液（４０℃で）を総計１１回通過させることによ
って減少され、小さい単ラメラ小胞（small unilamellar vesicles,ＳＵＶｓ）
の分散液を得る。製剤の分析評価は以下のものを含む：リポソームの粒径評価、
ｐＨ測定およびＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定。 試験方法は他に言及しないかぎり、エマルジョンの方法に準じて行う。

【００９０】リポソームの粒径の評価 ＳＵＶ分散液は×４００倍率下で、位相差モードで試験した。１ミクロンより
下の直径を有するばらばらのリポソームの均一な分散が観察された。

【００９１】ｐＨ 測定された系のｐＨは６．４５であった。

【００９２】ＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定 リポソーム分散液のＦＣＰ−３Ｐ２含量均質性試験実施における初期の試みは
成功しなかった。界面活性剤（０．５％トゥイーン８０および０．５％ラウリル
硫酸ナトリウムを別々に使用）によるリポソームの可溶化はリポリ−ムを溶解し
たように見えたが、しかし存在する分析的手法では溶解した溶液からＦＣＰ−３
Ｐ２を抽出できなかった。このことは活性成分がリン脂質の１またはそれ以上と
かなり結合しておりおよびこの問題を調査するのにさらなる研究が要求されるこ
とを示し得る。 この製剤のアプローチは水性媒体中の活性成分の溶解性および分散性の両方を
高める。

【００９３】 実施例１４：シクロデキストリンコンプレックス形成 本配合アプローチを、ペースト形成法の応用により調査した。 ２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（２−ＨＰＢＣ）・７
．３０ｇおよびＦＣＰ−３Ｐ２・０．８８ｇを、一緒にガラス容器中で、完全に
混合した。３０％ｖ／ｖエタノール水溶液２ｍｌを、混合しながら徐々に添加し
て、滑らかな粘稠ペーストを形成し、そして該容器を緩く閉じた。生成物を１１
５℃で２日間放置して、包接コンプレックス形成および引き続く残渣溶媒の蒸発
を促進した。これにより乾燥脆性マスを生じ、該マスを周囲温度の所に動かし、
そして該容器を密閉した。 該生成物の分析評価は、ＤＳＣ分析、ＸＲＤ評価、水性分散性試験およびＦＣ
Ｐ−３Ｐ２含量均一性の測定を包含した。試験方法は、他に述べない限り、固形
分散物についてと同様であった。

【００９４】ＤＳＣ評価 ＤＳＣ走査を、前記個々の成分および前記試験製剤について行った。試料サイ
ズは、３．７４〜４．６７ｍｇに変化した。試験温度範囲は２０〜３５０℃であ
った。２−ＨＰＢＣは、２０〜３００℃の温度範囲にわたり、有意な熱現象を表
さなかったが、温度記録における穏やかで漸進的な上昇が記録され、ほぼ３０５
℃以上からの鋭い融解が続いた。ＦＣＰ−３Ｐ２／２−ＨＰＢＣ製剤は、２１４
．６℃でピークを有する一つの幅広の発熱を表し、そして活性物質についての融
解吸熱を表さなかった（１４３．３℃でのピークが、純粋なＦＣＰ−３Ｐ２につ
いて典型的である。）。コンプレックス融解吸熱はほぼ２４５℃で記録され、お
そらく２−ＨＰＢＣについての低下した融点による。 それ故、包接コンプレックスが二つの物質の間で形成されたことは明らかであ
る。

【００９５】ＸＲＤ評価 走査を、前記製剤の個々の成分および前記コンプレックスについて行った。２
−ＨＰＢＣは、結晶性の証拠を表さず、そして現実に非結晶のようであった。特
徴的なＦＣＰ−３Ｐ２のピークは、該コンプレックスの走査には存在しておらず
、再び、構造において非結晶のようであった。 このデータはＤＳＣ観測を支持し、そしてＦＣＰ−３Ｐ２と２−ＨＰＢＣとの
間の包接コンプレックスの形成を示す。

【００９６】水性分散性試験 前記ＦＣＰ−３Ｐ２／２−ＨＰＢ試料を、乳鉢中での穏やかな粉砕によって製
造し、そして容易に微粉末にした。 ５分で、材料のほとんどは湿潤し、そして微細懸濁液として溶液になった。６
０分により、全ての材料は、表面に残る痕跡量の固形分のみを伴い、溶液中で均
一に懸濁された。 ２−ＨＰＢＣとのコンプレックス形成は、水性媒体中でのＦＣＰ−３Ｐ２の分
散性を促進した。

【００９７】 ７．４．ＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定 結果を表５に報告する。 表５ ┌─────────────────┬────────────────┐ │試料番号 │ＴＰ │ ├─────────────────┼────────────────┤ │１ │０．４２３ │ ├─────────────────┼────────────────┤ │２ │０．３４３ │ ├─────────────────┼────────────────┤ │３ │０．４０３ │ ├─────────────────┼────────────────┤ │４ │０．３７１ │ ├─────────────────┼────────────────┤ │５ │０．３９１ │ ├─────────────────┼────────────────┤ │６ │０．４５１ │ ├─────────────────┼────────────────┤ │平均 │０．３９７（理論値の３４．６％）│ │標準偏差 │０．０３８ │ │（試験試料の）理論含有量 │１．１４６ │ ├─────────────────┴────────────────┤ │略号：ＴＰ＝全フィトスタノール（カンペスタノール＋シトスタノール）、│ │ｍｇ／ｍＬによる濃度 │ └──────────────────────────────────┘ 表５のデータを参照すると、平均回収率は理論値の３４．６％で非常に低い。
試料製造方法は、分析の前のＤＣＭ中への抽出を含むので、二つの可能な説明が
自明である。ＦＣＰ−３Ｐ２はＤＣＭ中に十分に溶解し、一方、２−ＨＰＢＣは
この溶媒中でのごく僅かな溶解度を有する。これらの状況下で、記録されたデー
タは、２−ＨＰＢＣと包接コンプレックスを形成しなかった遊離ＦＣＰ−３Ｐ２
を表すと考えられる。推測によると、活性成分の６４．４％がコンプレックスと
して存在するべきである。もう一つの可能性は、抽出過程が包接コンプレックス
からＦＣＰ−３Ｐ２の一部のみを除去したことである。ＤＣＭは、適度な度合い
の極性を有する親油性溶媒である。従って、含まれるＦＣＰ−３Ｐ２についてい
くらかの親和性を表すことは予想される。ＤＳＣおよびＸＲＤのデータは、二つ
の物質の間の包接コンプレックス形成を明らかに示し、そして前者は、未コンプ
レックス化ＦＣＰ−３Ｐ２についての融解吸熱を表さない。従って、後者の説明
が最も正確であるように感じられる。この知見において考慮すると、含量均一性
データは、ＦＣＰ−３Ｐ２分布に関して均一な生成物を示唆する傾向にある。 この配合アプローチは、水性媒体中での活性成分の分散性を増大した。

【００９８】 実施例１５：胆汁酸塩とのコンプレックス形成 ナトリウムデオキシコレート（ＳＤＣ）を、ヒト胆汁酸塩の典型例として選択
した。１００ｍｌのエタノールおよび５０ｍｌのＤＣＭからなる助溶媒混合物を
、５００ｍｌ丸底フラスコに添加した。ＦＣＰ−３Ｐ２・１．０２７ｇおよびＳ
ＤＣ・４．００８ｇを添加し、そして該フラスコを手で振って、周囲温度で透明
な溶液を得た。溶媒を、真空下、４０〜５０℃での回転蒸発によって除去して白
色粉末マスを得た。さらなる周囲温度での真空乾燥で、加工し得る水準（２００
ｐｐｍ未満のＤＣＭ、２００ｐｐｍよりも多いエタノール−用いた限界試験、Ｇ
Ｃヘッドスペース分析）にまで残渣溶媒を減じた。生成物は残渣溶媒の臭気を有
さなかった。 生成物の分析評価は、ＤＳＣ分析、ＸＲＤ評価、水性分散性試験およびＦＣＰ
−３Ｐ２含量均一性の測定を包含した。試験方法は、他に述べない限り、固形分
散物についてと同様であった。

【００９９】ＤＳＣ評価 ＤＳＣ走査を、前記個々の成分および前記試験製剤について行った。試料サイ
ズは、３．５４〜３．５９ｍｇに変化した。 ＳＤＣは試験温度範囲にわたり有意な熱現象を表さなかった。 該試験製剤についての温度記録は、小さな発熱ピークにより隔たれた、１３６
．３℃および１４１．８℃でピークを有する二つの連続する融解吸熱を表した。
ＦＣＰ−３Ｐ２は典型的に、１４３．３℃でピークを有する融解吸熱を有する。
それ故、これらの熱現象はおそらく活性物質による。一つの可能な説明は、ＦＣ
Ｐ−３Ｐ２が該製剤中で準安定状態で存在し、始めに１３６．３℃で融解し、安
定形態に再結晶化し、そしてその後１４１．８℃で再融解することである。１４
１．８℃の吸熱下の面積は、該製剤中に含まれる活性成分の量に対応することが
注目される。これは、ＦＣＰ−３Ｐ２がＳＤＣと分子分散体を形成していないこ
とを示す。

【０１００】ＸＲＤ評価 走査を、前記個々の成分および前記試験製剤について行った。 ＳＤＣは、非結晶材料の指標である像を表した。 該試験製剤走査は本質的に、前記二つの成分についての像の複合であり、そし
てＦＣＰ−３Ｐ２の結晶性の度合いは、ＳＤＣとの組合せによりほとんど影響を
受けなかった。これらの観測はＤＳＣデータを支持する。

【０１０１】水性分散性試験 前記試験製剤は微粉末として存在し、そして受け取ったまま使用した。 この場合、ｐＨ５のホスフェートバッファを試験媒体として使用した、なぜな
らば胆汁酸がそのナトリウム塩として存在し、それは親酸よりも有意により大き
い水溶性を有するからである。分散性試験のために最初に選択した媒体である０
．１Ｎ・ＨＣｌとの接触は酸形態への転換を引き起こし、そして実質的にコンプ
レックスの分散を阻害するであろう。この考察は、小腸の上部領域に到達するこ
とによりその含有物を放出し、そして酸性胃液への暴露からは保護される投与形
態の設計、即ち、エンテリック・コーテッド・システム（腸溶カプセル）（ente
ric coated system）に必要である。胆汁酸は、経口投与により胃刺激および嘔 吐を引き起こすことが既知であるので、これらは、胃中での早期放出を防止する さらなる理由である。 ５分で、該試験製剤は実質的に湿潤し、そして、表面に浮遊する少量の材料を
伴う該試験媒体中での微粒子分散体のようであった。６０分により、痕跡量の材
料のみが表面に存在し、大部分は均一な粒子懸濁物として存在した。 この製剤は、水性媒体（ｐＨ５．０以上）中での増大した分散性を示した。

【０１０２】ＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定 結果を表６に報告する。 表６ ┌───────────────┬──────────────────┐ │試料番号 │ＴＰ │ ├───────────────┼──────────────────┤ │１ │１．５７５ │ ├───────────────┼──────────────────┤ │２ │１．７５９ │ ├───────────────┼──────────────────┤ │３ │１．９３８ │ ├───────────────┼──────────────────┤ │４ │１．７５０ │ ├───────────────┼──────────────────┤ │５ │１．５８６ │ ├───────────────┼──────────────────┤ │６ │１．５０７ │ ├───────────────┼──────────────────┤ │平均 │１．６８６（理論値の９１．２％） │ │標準偏差 │０．１５９ │ │（試験試料の）理論含有量 │１．８４８ │ ├───────────────┴──────────────────┤ │略号：ＴＰ＝全フィトスタノール（カンペスタノール＋シトスタノール）、│ │ｍｇ／ｍＬによる濃度 │ └──────────────────────────────────┘ 含量均一性は許容可能であり（１．６８６＋／−０．１５９ｍｇ／ｍｌ）、そ
して十分なＦＣＰ−３Ｐ２の均質性を示した。平均回収率（９１．２％）は少し
低く、そしてこれはおそらくピッペットでの誤差による。 この配合アプローチは、水性媒体中でのＦＣＰ−３Ｐ２の分散性および湿潤性
を改良した。胆汁酸塩はインビボで可溶化機能を奏するので（それらは界面活性
剤である。）、経口バイオアベイラビリティを増大することも可能である。

【０１０３】 実施例１６：ハイドロトロピックコンプレックス ナトリウムゲンチゼート（ＳＧ）を、モデルハイドロトロープとして選択した
。 ＦＣＰ−３Ｐ２・２．０６６ｇおよびＳＧ・４．２４２ｇを、エタノール２００
ｍｌに添加し、そして該混合物を６０℃で音波処理して完全な溶解を達成した。
生じた溶液を２５０ｍｌ丸底フラスコに移し、そして溶媒を６０℃での真空回転
乾燥により除去して湿気のあるマスを得た。周囲温度でのさらなる真空乾燥で、
乾燥粉末マスが生じた。 分析試験は、ＤＣＳ分析、ＸＲＤ評価、水性分散性試験およびＦＣＰ−３Ｐ２
含量均一性の測定を包含した。試験方法は、他に述べない限り、固形分散物につ
いてと同様であった。

【０１０４】ＤＳＣ評価 ＤＳＣ走査を前記個々の成分および前記試験製剤について行った。 ＳＧの温度記録は、８９．７℃および１６９．６℃でピークを有する二つの融
解吸熱を表した。前記試験製剤の温度記録は、ＳＤＣ（胆汁酸塩）コンプレック
スについてのものと同様な像を表し、ほぼ１３５℃でピークを有する小さな融解
吸熱、その後の小さな発熱、続く１４１．５℃でピークを有する鋭い吸熱からな
った（ＦＣＰ−３Ｐ２は典型的に１４３．３℃で鋭い融解吸熱を表す。）。同様
な説明をこの挙動について提案する（胆汁酸塩コンプレックスについての章を参
照せよ。）。ＳＧについての二つの融解吸熱が無くなり、その結晶構造の潜在的
な変化を示した。 ＦＣＰ−３Ｐ２はＳＧ中で分子分散体を形成していないことが、このデータは
から見られるようである。

【０１０５】ＸＲＤ評価 測定を前記個々の成分および前記試験製剤についてなした。 ＦＣＰ−３Ｐ２およびＳＧの双方は良く区別されたピーク像を示し、それらの
構造に対する有意な結晶成分を示唆する。 該試験製剤はほとんど結晶性の証拠を示さず、いくつかの明確な物理的相互作
用が二つの物質の間に起こったことを示した。この観測はＤＳＣ評価データと合
致する。

【０１０６】水性分散性試験 再び、ｐＨ５．０のホスフェートバッファを０．１Ｎ・ＨＣｌと置き換えた、
何故ならば、ゲンチジン酸のナトリウム塩が前記製剤中に存在するからである。 材料は最初に、バルク液中に分散したいくらかの粒子を伴い、試験媒体の表面
上に浮遊した。目に見えるフィルムが該表面で形成し、いくらかのＳＧキャリア
の溶解を示した。６０分で、分散した粒子の量が僅かに増加したが、しかし材料
の大部分は表面上に残り、そしてＳＧフィルムが残存した。 このアプローチは、水性媒体中でのＦＣＰ−３Ｐ２の溶解性または分散性を改
良することに成功しなかった。

【０１０７】ＦＣＰ−３Ｐ２含量均一性の測定 結果を表７に報告する。 表７ ┌──────────────┬──────────────────┐ │試料番号 │ ＴＰ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │１ │ １．６２２ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │２ │ １．９２２ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │３ │ １．８９６ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │４ │ １．７４０ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │５ │ １．８１１ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │６ │ １．８８２ │ ├──────────────┼──────────────────┤ │平均 │ １．８１２（理論値の１２１．１％） │ │標準偏差 │ ０．１１４ │ │（試験試料の）理論含有量 │ １．４９６ │ ├──────────────┴──────────────────┤ │略号：ＴＰ＝全フィトスタノール（カンペスタノール＋シトスタノール）│ │、ｍｇ／ｍＬによる濃度 │ └─────────────────────────────────┘ 見掛け平均回収率（１２１．１％）は高く、そしてこれはさらなる調査を必要
とするであろう。マトリックス干渉効果は一つの可能な説明である。 含量均一性は、相対的な比較に基づくとき、許容可能であり（１．８１２＋／
−０．１１４ｍｇ／ｍｌ）、そして分散した活性物質の十分な均一性を示す。 この配合アプローチは、水性媒体（ｐＨ５．０以上）中でのＦＣＰ−３Ｐ２の
溶解度および分散性を有意に改良しなかった。

【０１０８】 実施例１７：ヨーグルト カンペステロール、カンペスタノール、β−シトステロールおよびシトスタノ
ールからなるフィトロール^Rを、１：７ないし１：８の比率において、脱脂粉乳
と混合した。乳混合物約６ｌを、全乳、脱脂乳およびフィトロール含有粉乳から
製造した。牛乳は、ピアーソンズ・スクエア法（ハイド，Ｋ．Ａ．およびロスウ
ェル，Ｊ．、イン・アイス・クリーム、チャーチル・リビングストーン、リミテ
ッド、ロンドン、英国）を使用して、０．７５〜１％の脂肪、１２〜１３％の固
形分および０．５〜１％のフィトロールの標準に合せた。乳混合物を、室温で３
０分間放置して粉乳を再溶解させ、そしてその後、高速シャーバッチミキサー（
分散装置Ｓ５０Ｎを備えたウルトラ−トゥラックスＴ５０、アイケイエイ・ワー
クス・インコーポレイテッド、ウィルミントン、ノースカロライナ、アメリカ合
衆国）を使用して均質化した。一段ホモジナイザー、二段ホモジナイザーまたは
高圧マイクロフリューダイザーのような他の装置は、乳混合物の均質化のために
さもなくば使用され得る。次に、乳混合物を６９℃（１５６°Ｆ）で３０分間低
温殺菌し（バッチ／ｖａｔ）、４４℃に冷却し、そしてこの温度で１５分間未満
保持した。

【０１０９】 ラクトバシルス・ブルガリクスおよびストレプトコッカス・サーモフィルスを
比率１：１においてを含む活性ヨーグルト培養物約３重量％を、暖かい乳混合物
中に注意深く導入した。穏やかな混合後、接種した牛乳を１２５ｇ容器中に分配
して、ほぼ頂部まで充填した。該容器をアルミニウムリードで熱により密封し、
そして良好な均質空気循環装置および温度制御装置を備えた培養器（４４℃）中
に置いた。充填した容器を、堅く滑らかなゲルが形成するまで、４４℃で３〜５
時間放置した。培養の間、ｐＨを周期的に観測した。ｐＨが約４．５に達したと
き、ヨーグルトを培養器から取り出し、素早く冷やし、そして４℃で保存した。

【０１１０】 実施例１８：パン フィトロール０．６％および１．２％を含むパンを、パン製造機（ブラック＆
デッカー、モデル＃Ｂ２００５）を使用して製造した。カンペステロール、カン
ペスタノール、β−シトステロールおよびシトスタノールからなるフィトロール ^R を、ホバートミキサー（モデルＮ５０）を使用して多目的小麦粉（１％および
２％、ｗ／ｗ）と混合した。さもなくば、フィトロールを高圧マイクロフリュー
ダイザーを使用して牛乳と混合した。引き続いて、全て他の成分を下記に示す比
率で混合した。 成分 ０．６％フィトロール（ｇ） １．２％フィトロール（ｇ） 牛乳 ３３４．００ ３３４．００ 塩 ７．５０ ７．５０ 砂糖 ７．１０ ７．１０ クリスコ １２．００ １２．００ 小麦 ５３５．００ ５３５．００ フィトロール ５．４２ １０．８４ 酵母 ２．８０ ２．８０ 成分を、パン製造機の焼皿中で混合した。パン生地の製造および焼きは、製造
指示書に従って行った。

【０１１１】 実施例１９：シリアルバー それぞれ３％および１．５％のフィトロールを含む全重量２０ｇおよび４０ｇ
のシリアルバーを製造した。カンペステロール、カンペスタノール、β−シトス
テロールおよびシトスタノールからなるフィトロール^Rを、高温（４０〜８０℃
）において、部分的に水素化した植物油中に溶解した。油／フィトロール混合物
を３０℃に冷却し、そして高速シャーバッチミキサー（分散装置Ｓ５０Ｎを備え
たウルトラ−トゥラックスＴ５０、アイケイエイ・ワークス・インコーポレイテ
ッド、ウィルミントン、ノースカロライナ、アメリカ合衆国）を使用して乳化し
た。引き続いて、二つの油混合物（フィトロール９．４％および１８．８％）を
、高圧マイクロフリューダイザーを使用して２０，０００ＰＳＩでさらに乳化し
た。 シリアルバーを、バインダー（４０％）、水（５０％）および可食粒子（５５
％）を混合することによって製造した。以下に、シリアルバーを製造するために
使用した二つの典型的なバインダーの例を示す。スクロース含有バインダー フィトロール（９．４％または１８．８％）含有油 ４０％ スクロース ２２％ 水 ２８％ ナトリウムカゼイネート ５％ レシチン ２％ グリセリン ３％グルコース含有バインダー フィトロール（９．４％または１８．８％）含有油 ４０％ グルコースシロップ ５０％ ナトリウムカゼイネート ５％ レシチン ２％ グリセリン ３％

【０１１２】 水中のスクロース／グルコースシロップを１００℃に加熱し、一方、フィトロ
ール含有脂肪を４０〜８０℃で液状化した。熱糖溶液をボール（ホバートミキサ
ー、モデルＮ５０）中に入れ、そして脂肪を添加し、続いて全ての残りのバイン
ダー成分を添加した。全ての成分を完全にかつ激しく混合した。４０℃に冷却し
た後、完全だが激しくない混合を行いつつ、可食粒子を添加した。以下の可食粒
子を典型的にシリアルバー中に混入した。可食粒子 オートミール用カラス麦 ２０〜４０％ カリカリにした米 １０〜２０％ 膨らせた大麦 １０〜２０％ 乾燥したさいの目状リンゴ １０〜２０％ 刻んだココナッツ ５〜１０％ 干しブドウ ５〜１０％ 様々な豆類 ５〜１０％ 混合を完了した後、混合した材料を成形型中に置き、そしてローラーで加圧し
た。該型からの除去後、直ぐに食べられる様々な寸法のシリアルバーに切断した
。

【０１１３】 実施例２０：スプレッド（spread） フィトロール６％を含む軽マーガリン（脂肪６０％）を。５〜１０ｋｇのバッ
チにおいて製造した。カンペステロール、カンペスタノール、β−シトステロー
ルおよびシトスタノールからなるフィトロール^Rを他の脂肪成分と混合し、そし
てフィトロールが完全に溶解するまで８０〜８５℃に加熱した。透明な脂肪溶液
を供給タンク（２０ｌ）中に入れ、４０〜４５℃に冷却し、そして（分散装置Ｓ
５０Ｎを備えたウルトラ−トゥラックスＴ５０、アイケイエイ・ワークス・イン
コーポレイテッド、ウィルミントン、ノースカロライナ、アメリカ合衆国）を使
用して攪拌した。次に、水画分（４０％）を添加し、そして温度を６０℃に調節
した。該混合物をボテター（votator）中に入れ、そして８〜１０℃で加工した
。マーガリンの組成を下記する。成分 重量％ 水相 水 ３９．０ 塩 １．０ カリウムソルベート ０．００１油相 大豆油 ３８．０２５ ヤシ仁油 １５．０ フィトロール ６．０ モノ／ジグリセリド ０．６ レシチン ０．１５ 香料 ０．０７５ ベータ−カロチン ０．１５

【０１１４】 実施例２１：チョコレート フィトロール６％を含むミルクチョコレートを、２０〜５０ｋｇのバッチにお
いて製造した。カンペステロール、カンペスタノール、β−シトステロールおよ
びシトスタノールからなるフィトロール^Rを、高速シャーバッチミキサー（分散
装置Ｓ５０Ｎを備えたウルトラ−トゥラックスＴ５０、アイケイエイ・ワークス
・インコーポレイテッド、ウィルミントン、ノースカロライナ、アメリカ合衆国
）を使用して、大豆油と混合した。混合物（２０％フィトロール）を引き続いて
、高圧マイクロフリューダイザーを使用して２０，０００ＰＳＩで乳化した。チ
ョコレートは、外殻部（４２重量％、フィトロールなし）および中心部（６９％
、フィトロール）からなった。チョコレートの外殻部を、砂糖（４５％）、全粉
乳（２０％）、ココアバター（２３％）、ココアマス（１２％）、大豆レシチン
（０．３％）および純バニラ（０．１％）を加熱タンク中で混合することによっ
て製造した。全ての成分を融解し、練り合わせ、そして型中に投入した。中心部
を、砂糖、ココアバター、全粉乳、ココアマス、大豆レシチンおよび純バニラを
、外殻部についてと同じ比率で混合することにより製造した。該混合物を融解し
、そして練り合わせた。結果として、フィトロール／大豆油混合物を１：１の比
率においてチョコレートと混合し、そして、以前にフィトロールを伴わないチョ
コレートで満たした型中に投入した。チョコレート片をその後冷却し、包装し、
そいて箱に詰めた。該成形システムを使用して、１０〜１２ｇのチョコレート片
を製造した。

【０１１５】 引用文献 １． ロー・Ｍ．Ｒ．、ワルド・Ｎ．Ｊ．、ウー．、ハックソー・ＺＡ．、ベイ
リー・Ａ．；観察研究における血清コレステロール濃度と虚血性心臓疾患との間
の関連の全体的な軽視：ＢＵＰＡ研究からのデータ；Ｂｒ．・Ｍｅｄ．・Ｊ．、
１９９４年；３０８：３６３〜３６６ ２． ロー・Ｍ．Ｒ．、ワルド・Ｎ．Ｊ．、トンプソン・Ｓ．Ｇ．；どれだけ多
くかつどれだけ素早く、血清コレステロール濃度の低下が虚血性心臓疾患の危険
を低下させるか?、Ｂｒ．・Ｍｅｄ．・Ｊ．、１９９４年；３０８：３６７〜３
７３ ３． ラ・ロサ・Ｊ．Ｃ．、ハニングハーク・Ｄ．、ブッシュ・Ｄ．等、コレス
テロールの事実：食物脂肪、血清コレステロールおよび環状心疾患に関する証拠
の要約：アメリカ心臓協会および国立心臓、肺および血液研究所による共同声明
、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９０年；８１：１７２１〜１７３３ ４． ハベル・Ｒ．Ｊ．、ラパポート・Ｅ．；薬物療法：原発性高脂血症の管理
、Ｎｅｗ・Ｅｎｇｌａｎｄ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９
５年；３３２：１４９１〜１４９８ ５． クコードカー等；コレステロール代謝についての植物ステロール類の効果
、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１９７６年；２３：２３９〜２４８ ６． リース・Ｒ．Ｓ．、リース・Ａ．Ｍ．、血漿脂肪およびリポ蛋白質の濃度
についてのシトステロール療法の効果、グレテン・Ｈ（編集）、Ｌｉｐｏｐｒｏ
ｔｅｉｎ・Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、スプリンガー−ファーラグ社、ベルリン、ハ
イデルベルグ、ニューヨーク、１９７６年：１１９〜１２４ ７． リース・Ａ．Ｍ．、モク・Ｈ．Ｙ．Ｉ．、リース・Ｒ．Ｓ．、マッククラ
スキー・Ｍ．Ａ．、グルンディ・Ｓ．Ｍ．、コレステロール低下剤としての植物
ステロール：高コレステロール血症患者における臨床試験およびステロールバラ
ンスの研究、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１９７７年；２８：３２５〜３
３８ ８． ハイネマン等、高コレステロール血症患者の血清コレステロールについて
の低投与量シトステロールの効果、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１９８６
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ｅｒｏｓｉｓ・Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、１９８８年、ビルクハウザー・ファーラ
グ社、バーゼル：１１７ １０． アトウッド・Ｄ．微小乳化物、Ｃｏｌｏｉｄａｌ・Ｄｒｕｇ・Ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ・Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｊ．・クルーター編集）、マルセル・デッカー社、
ニューヨーク、１９９４年：３２ １１． エウグスター・Ｃ．、リバラ・Ｇ．、フォーニ・Ｇ．およびファイ・Ｓ
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クノミック・パブリッシング・コーポレイション・インコーポレイテッド、ラン
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ｍｅｓ・ａｓ・Ｄｒｕｇ・Ｄｅｌｉｖｅｒｒｙ・Ｓｙｓｔｅｍｓ・Ｐａｒｔｓ・
Ｉ・ＩＩ・ａｎｄ・ＩＩＩ、１９９２年１０月 １６． ラジュスキー・Ｒ．Ａ．およびバレンティノ・Ｊ．Ｓ．、シクロデキス
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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミラノヴァ，ラドカ，ケー． カナダ国，ブリティッシュ コロンビア ヴィ６ジー １イー１，ヴァンクーヴァ ー，ロブソン ストリート 605−1749 (72)発明者 ザウィストウスキー，ジャージー カナダ国，ブリティッシュ コロンビア ヴィ３エイチ ４ケー６，ポート ムーデ ィー，パークウッド プレイス ３ (72)発明者 ウァリス，シモン，ハワード カナダ国，ブリティッシュ コロンビア ヴィ０ジー １アール０，ナクスプ，ホッ ト スプリング ロード 1050 Ｆターム(参考） 4B017 LC03 LK06 4B018 MD07 ME04 4C086 AA01 AA02 DA11 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA22 MA52 NA02 NA14 ZC33 4C091 AA01 BB02 BB06 CC03 DD01 EE04 FF01 FF02 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA05 PB05 QQ01 RR13

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 それらの溶解性および分散性が高まるように処理された、一
   種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ル(phytostanol)また
   はそれら双方の混合物よりなる、食品、飲料、医薬、機能食品および同様のもの
   の中へ混入に適する組成物。
2. 【請求項２】 フィトステロールは、シトステロール、カンペステロール、
   スチグマステロール、ブラジカステロール、デスモステロール、カリノステロー
   ル(chalinosterol)、ポリフェラステロール(poriferasterol)、クリオナステロ
   ール(clionasterol)およびそれらの天然のまたは合成された、異性体および誘導
   体の総てからなる群から選択されるところの請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 フィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の混
   合物は、エマルジョンまたはミクロエマルジョンのいずれかの生成を経て溶解性
   が高まるように処理されているところの請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 フィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の混
   合物は、ソリッド分散剤の生成、懸濁液の生成、水和脂質系の生成、またはシク
   ロデキストリン、屈水性誘発物質(hydrotopes)および胆汁酸塩との包接コンプレ
   ックス化からなる群から選択される技術によって、溶解性が高まるように処理さ
   れているところの請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】 それらの溶解性および分散性が高まるように処理された、一
   種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の
   混合物よりなる、動物における血清コレステロールを低減するための医薬製剤。
6. 【請求項６】 それらの溶解性および分散性が高まるように処理された、一
   種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の
   混合物よりなる、食品。
7. 【請求項７】 それらの溶解性および分散性が高まるように処理された、一
   種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の
   混合物よりなる、飲料。
8. 【請求項８】 それらの溶解性および分散性が高まるように処理された、一
   種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−ルまたはそれら双方の
   混合物よりなる組成物の、動物における血清コレステロールを低減するための使
   用。
9. 【請求項９】 一種またはそれより多いフィトステロール、フィトスタノ−
   ルまたはそれら双方の混合物を、エマルジョン、ミクロエマルジョン、ソリッド
   分散、懸濁液、水和脂質系、およびシクロデキストリン、屈水性誘発物質および
   胆汁酸塩との包接コンプレックスからなる群から選択される一つの系の中に混入
   することよりなるところの、一種またはそれより多いフィトステロール、フィト
   スタノ−ルまたはそれら双方の混合物の溶解性および分散性を高める方法。