CN101492473A

CN101492473A - 一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药及其制备方法

Info

Publication number: CN101492473A
Application number: CNA2008100565552A
Authority: CN
Inventors: 申静; 魏先华; 王立强
Original assignee: BEIJING SHENKELIANHUA TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING SHENKELIANHUA TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2008-01-22
Filing date: 2008-01-22
Publication date: 2009-07-29

Abstract

本发明提供一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药，具体的说，涉及含碳链硒代的氟尿嘧啶前药。与底物相比，本发明氟尿嘧啶前药对癌细胞抑制作用更具有靶向性，能显著提高药物疗效，并大大降低氟尿嘧啶的毒性。同时本发明氟尿嘧啶前药还具有良好的亲水亲脂性，能提高底物的生物利用度。本发明还提供所述的该前药的制备方法，工艺简单、反应条件温和，适于工业化生产。

Description

一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药，具体的说，涉及碳链硒代的氟尿嘧啶类前药，与底物相比，本发明的氟尿嘧啶前药对癌细胞抑制作用更具有靶向性，能显著提高药物疗效，并大大降低氟尿嘧啶的毒性。同时本发明的前药还具有良好的亲水亲脂性，能显著提高药物的生物利用度。本发明还涉及所述前药的制备方法、用途和药物组合物。

背景技术

核苷类药物氟尿嘧啶，对癌症具有确切的疗效，已在临床上用于治疗肿瘤或癌症化疗治疗。氟尿嘧啶也存在一些不足，如其毒副作用很大，病人长期用药会造成白血球下降以及恶心、呕吐等不良反应症状。并且氟尿嘧啶几乎不溶于水，从而也影响药物的生物利用度。

WO2004/052376A公开了降低抗癌药物毒性的方法，WO2004/103355A公开了增强抗癌药物疗效的方法，方法包括给予需要治疗的个体治疗有效剂量的抗癌药物和硒化合物，所述抗癌药物选自5-氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇、阿霉素和奥沙利铂，其中，由所述抗癌药物诱导的毒性比不存在该给予的硒化合物时诱导的毒性小，给予硒是在应用化疗药物之前、期间或者之后。已有技术没有披露将硒连接到抗癌药物氟尿嘧啶上，形成一种新的同时具有靶向和增效作用的氟尿嘧啶前药。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药。本发明技术方案如下：

一种具靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其特征在于具有式I结构：

式I

其中：

R1选自氢、C_1～6烷基、C_3～6环烷基、C_3～6杂环基；

R2选自C_10～25烷基、C_10～25酰基，所述的烷基或酰基具有0～6个不饱和键；

R3、R4、R5相同或不同，各自独立地选自氢、C_1～6烷基、C_2～6烯基；

Y为直链或支链的具有0～4个不饱和键的C_1～10烷基链。

作为优选，上述所述的靶向、增效的氟尿嘧啶前药，其中：

R1为氢或2-四氢呋喃基；

R2为C_nH_2n+1，n为10～20的整数；

R3、R4、R5相同或不同，各自独立地选自氢、甲基、乙基或丙基；

Y为(CH₂)_m，m为1～6的整数。

作为一具体实施方式，本发明优选上述所述的式(I)的靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其中：

R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基。

R1为2-四氢呋喃基，R2为十八烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基；

R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚丙基。

R1为氢，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基；

R1为氢，R2为十八碳-9Z，12Z，15Z-三烯酰基，R3、R4、R5均为丙基，Y为亚乙基；

R1为2-四氢呋喃基，R2为十八碳-9Z，12Z，15Z-三烯酰基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基。

本发明还提供一种具有靶向、增效的氟尿嘧啶前药，其特征在于具有式(II)结构：

式II

其中：R1、R2、Y如上所述定义。

作为优选实施方式，上述所述的具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其中，R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，Y为亚乙基。

作为本发明另一目的，提供一种制备式(I)的靶向和增效的氟尿嘧啶前药的方法，其制备过程和步骤如下：

由式(IV)制备得到式(III)化合物的步骤：

其中，R1、Y如上述所述定义；X为卤素，优选为氯或溴。

由式(III)制备得到式(II)化合物的步骤：

其中，R1、R2、Y如上述所述定义，R6为氢、C_1～6烷基或C_2～6烯基，优选为乙基。

优选由化合物III制备得到化合物II过程采用“一釜法”来合成

由式(II)化合物通过开环反应制得式(I)化合物的步骤：

其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y如上述所述定义。

上述的整个反应过程，具有反应条件温和、选择性高以及产物收率高等优点。

本发明的氟尿嘧啶前药，目标物与反应物相比，物理性质有很大的不同。如以实施例1的物质为例，产物具有很好的亲水亲脂性，在室温下在水中溶解度大于1g，而且与甲醇、乙醇、氯仿、苯等有机溶剂混溶；而反应物在水中几乎不溶，仅能溶于有机溶剂中。由于本发明的氟尿嘧啶前药具有良好的亲水亲脂性，对于制成药物制剂以及提高药物生物利用度等都具有重要的意义。同时，活性测定试验结果还表明，本发明的氟尿嘧啶前药与反应物相比，对癌细胞的抑制作用效果要好，对肿瘤和癌症组织具有一定的靶向作用，从而能够提高氟尿嘧啶类药物的抗肿瘤或癌症的疗效，大大降低其毒性作用。

本发明的氟尿嘧啶前药，可以根据需要，与药学上可接受的辅料配成适宜制剂。例如可以用注射用水配制成水针剂或输液进行供临床应用，以用于肿瘤化疗目的。

本发明的氟尿嘧啶前药由于具有很好的亲水亲脂性，能显著提高这类抗癌药物的生物利用度。同时，由于结构中存在支链结构，还对癌细胞具有靶向性的抑制作用，显著地提高药物疗效、降低不良反应。

具体实施方式

以下实施例是示例性的，解释和说明本发明内容，但对权利要求保护范围不构成限制。

实施例1

化合物1a

(1)N¹-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(化合物1)1.5g，碳酸氢钠1g，2-溴乙醇4ml以及乙腈15ml，在85℃下搅拌反应约14小时，待反应完全后停止反应，得到N¹-(2-四氢呋喃基)-N²-(2-羟乙基)-5-氟尿嘧啶(化合物2a)。

(2)在50ml的无水甲苯中，加入1.5mmol的N¹-(2-四氢呋喃基)-N³-(2-羟乙基)-5-氟尿嘧啶(化合物2a)、0.02g碘、1.8mmol的P[N(CH₂CH₃)₂]₃，60℃下搅拌反应约6小时，再加入1.8mmol的3-正十六烷氧基-1，2-丙二醇，搅拌6小时，再加入1.8mmol的硒，搅拌1小时，制得化合物3a。

元素分析：C58.22％，H9.03％，N5.75％。

用BRUCKER AC-P400HE型核磁共振仪器测定¹H NMR(以TMS为内标)和³¹P NMR(85％磷酸为外标)，结果如下：

¹H NMR(CDCl₃，δppm)：0.91(t，J＝6.7Hz，3H)，1.18～1.30(m，26H)，1.52～1.61(m，2H)，1.90～1.93(m，1H)，2.05～2.11(m，1H)，2.20～2.31(m，1H)，2.38～2.44(m，H)，1.18～1.30(m，26H)，3.52(t，J＝6.7Hz，2H)，3.61(dd，J＝10.2Hz，J＝6.7Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.2Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.98(dd，J＝14.2Hz，J＝6.7Hz，1H)，4.09～4.41(m，3H)，4.49～4.58(m，4H)，4.69～4.87(m，1H)，6.09～6.41(m，1H)，7.28(d，J＝6.7Hz，1H)。

³¹P NMR(85％磷酸为外标)：88.46ppm，88.95ppm。

化合物3a

(3)将1.5mmol的化合物3a，100mmol的无水三乙胺和20ml的无水苯混合，在室温下搅拌反应48小时，除去剩余的三乙胺和溶剂苯，制得标题化合物1a。

元素分析：C54.22％，H8.93％，N5.45％。

¹H NMR(CDCl₃，δppm)：0.89(t，J＝7.7Hz，3H)，1.22～1.23(m，26H)，1.46(t，J＝7.7Hz，9H)，1.51～1.59(m，2H)，1.81～2.01(m，1H)，2.00～2.09(m，1H)，2.23～2.31(m，H)，2.38～2.45(m，1H)，3.02～3.26(m，6H)，3.61～4.42(m，13H)，5.71(t J＝7.7Hz，9H)，7.44～7.49(d，J＝6.2Hz，1H)。

³¹P NMR(85％磷酸为外标)：58.26ppm，57.95ppm，57.06ppm，56.78ppm。

实施例2

化合物1b

按照实施例1相同方法，其中以步骤(1)中以5-氟尿嘧啶作为反应原料。分别制备得到标题化合物1b和化合物3b。

化合物1b元素分析：C53.22％，H8.43％，N6.05％；

化合物3b元素分析：C50.17％，H7.36％，N4.68％。

化合物3b

实施例3

化合物1c

按照实施例1相同方法，其中以步骤(1)中以3-氯丙醇作为反应原料。分别制备得到标题化合物1c和化合物3c。

化合物3c

化合物1c元素分析：C55.02％，H8.59％，N5.35％；

化合物3c元素分析：C53.14％，H7.86％，N4.08％。

实施例4

化合物1d

按照实施例1相同方法，其中以步骤(2)中以3-正十八烷氧基-1，2-丙二醇作为反应原料。分别制备得到标题化合物1d和化合物3d。

化合物3d

化合物1d元素分析：C55.42％，H8.61％，N5.15％；

化合物3d元素分析：C53.74％，H7.25％，N3.99％。

实施例5：抗肿瘤活性测定

对本发明具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药化合物进行体外抑制人体膀胱癌细胞T-24试验，以化合物1：N¹-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶作为对照药物。

首先以DMSO为溶剂将对照药物溶解并稀释，以水为溶剂将化合物1a～1d，3a～3d分别溶解并稀释。再分别加入到完全培养基，使得在试验中的终浓度为100ug/ml、1mg/ml。同时以不加样品的DMSO为试验阳性对照，以完全培养基作为阴性对照。

细胞铺板与观察计数：取正常生长处于对数期的T-24细胞，用0.02％EDTA消化液将细胞从种子瓶中消化下来，制备成细胞浓度为1.6×10⁴个/ml的细胞悬液，将细胞悬液接种于24孔板，正常培养24小时后，吸取培养基，换入各组含有测试样品的培养基继续培养。给药后，并分别给药后1天、2天、3天、4天和5天观察细胞生长情况，同时消化各组仍处于生长状态的活细胞，进行细胞计数。得出样品对癌细胞的抑制作用结果。在显微镜下，可观察到：在给药组，细胞分裂指数相下降。随着药物浓度的增加，其下降趋势增大，细胞死亡增加，存活细胞出现缩圆、胞质浓缩、颗粒性内涵物增加。

结果表明，本发明的氟尿嘧啶前药相对于反应物，对癌细胞的抑制作用显著增强。结果见表1。

表1 化合物1a～1d、3a～3d对膀胱癌细胞的抑制作用

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1、一种具靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其特征在于具有式I结构：

式I

其中：

R1选自氢、C_1～6烷基、C_3～6环烷基、C_3～6杂环基；

Y为直链或支链的具有0～4个不饱和键的C_1～10烷基链。

2、根据权利要求1所述的靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其中：

R1为氢或2-四氢呋喃基；

R2为C_nH_2n+1，n为10～20的整数；

Y为(CH₂)_m，m为1～6的整数。

3、根据权利要求1所述的靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其选自：

R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基；

R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚丙基；

R1为氢，R2为十六烷基，R3、R4、R5均为乙基，Y为亚乙基；

4、一种具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其特征在于具有式II结构：

式II

其中：R1、R2、Y如上所述定义。

5、根据权利要求4所述的具有靶向和增效的氟尿嘧啶前药，其中，R1为2-四氢呋喃基，R2为十六烷基，Y为亚乙基。

6、一种制备式(I)的靶向和增效的氟尿嘧啶前药的方法，其包括由式(II)化合物通过开环反应制得式(I)化合物的步骤：

其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y如上述所述定义。

7、根据权利要求6所述的制备式(I)的靶向和增效的氟尿嘧啶前药的方法，其还包括由式(III)制备得到式(II)化合物的步骤：

其中，R1、R2、Y如上述所述定义，R6为氢、C_1～6烷基或C_2～6烯基。

8、根据权利要求7所述的制备式(I)的靶向、增效的氟尿嘧啶前药的方法，其还包括由式(IV)制备得到式(III)化合物的步骤：

其中，R1、Y如上述所述定义；X为卤素，优选为氯或溴。

9、权利要求1-5所述的靶向和增效的氟尿嘧啶前药在制备用于癌症或肿瘤的药物中的应用。

10、一种用于癌症或肿瘤的药物组合物，其包含权利要求1-5所述的靶向和增效的氟尿嘧啶前药和药学上可接受的辅料。