KR20100023967A - 신규한 말론산술폰아미드 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents

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아츠시 누마타
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Abstract

본 발명은 AT2 수용체 아고니스트 작용을 가지며, 의약품으로서 기대할 수 있는 신규 화합물을 제공하고, 각종 질환에 대한 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 신규한 말론산술폰아미드 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 용매화물은 AT2 수용체 아고니스트 작용에 의해 각종 질환에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 가지며, 레닌-안지오텐신-알도스테론(RAAS)계가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.

Description

신규한 말론산술폰아미드 유도체 및 그 의약 용도{NOVEL MALONIC ACID SULFONAMIDE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은, 안지오텐신 2형 수용체(이하, AT2 수용체라고 약기함)의 리간드, 바람직하게는 AT2 수용체의 아고니스트 작용을 갖는 말론산술폰아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약에 관한 것이다.
생체 내에서는, 안지오텐시노겐이 레닌을 통해 안지오텐신 I로 변환되고, 그것이 안지오텐신 변환 효소(ACE) 등의 변환 효소에 의해 강력하고 다채로운 생리 작용을 갖는 안지오텐신 II(Ang II)로 변환된다.
이 Ang II가 결합하는 수용체로서, 안지오텐신 1형 수용체(이하, AT1 수용체라고 약기함) 및 AT2 수용체가 확인되어 있다. 종래부터 잘 알려져 있는 승압·혈관 수축 등의 Ang II의 작용은 주로 고전적인 AT1 수용체를 개재하는 것으로 이해되어 왔다. 한편, AT2 수용체의 기능으로서는, 대부분의 세포·조직에 있어서 AT1 수용체와 길항하여 작용하고, 강압(降壓), 세포 증식 억제, 비대 억제, 아포토시스 촉진, 세포외 기질 생성 저해 등, 주로 병태(病態)의 발증 및 진전을 저지하는 방향으로 작용하는 것이 최근 급속히 해명되게 되었다. 또한, AT2 수용체는 태아기에 광범위·고레벨로 발현되지만, 그 발현 레벨은 생후 급속하게 감소한다. 그러나, 혈관장애, 심근경색 후의 심혈관 리모델링 등의 병태 하에서는, 조직 특이적으로 재발현되는 것이 알려지게 되어, 각종 질환의 발증 및 진전의 저지에 관한 AT2 수용체의 중요성이 주목받고 있다.
[특허문헌]
AT2 수용체를 부활화함으로써 예측되는 일반적인 약리작용은 de Gasparo 등의 논문에서도 보고되어 있고(비특허 문헌 1 참조), AT2 수용체 아고니스트의 의약 용도로서, 각종 질환에 대한 치료 또는 예방 효과가 기대된다. 대상 질환으로서는, 레닌-안지오텐신-알도스테론계(이하, RAAS라고 약기함)가 관여하는 많은 질환군, 예컨대 대사·순환기계 질환 등을 생각할 수 있고, 뇌경색, 신질환, 심질환, 고혈압, 당뇨병, 대사증후군(metabolic syndrome) 등을 들 수 있다.
지금까지 비펩티드성 AT2 수용체 아고니스트로서, 3-페닐-2-티오펜술폰아미드 또는 비페닐술폰아미드 화합물이 개시되어 있다(비특허 문헌 2, 3, 특허 문헌 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 참조). 이들의 비특허 문헌 또는 특허 문헌 기재 화합물은 모두 비스아릴 구조와 술폰아미드기 등의 조합이 특징이며, 말론산술폰아미드 유도체는 명기 또는 시사되어 있지 않다.
한편, 말론산술폰아미드 유도체는 제초제로서 알려져 있지만(특허 문헌 10 참조), 모두 무치환 말론산술 폰아미드 유도체이며, 말론산 구조의 2위에 치환기를 갖는 말론산술폰아미드 유도체의 AT2 수용체 아고니스트에 관련되는 언급은 없다.
지금까지 보고되어 있는 AT2 수용체 아고니스트는 다른 표적 분자와의 선택성, 약물 동태학적 성능 및/또는 안전성에 대해서는 확인되어 있지 않다. 또한, 현재, AT2 수용체 아고니스트 작용에 기초한 의약품으로서 성공한 화합물 또는 의약품으로서의 개발이 진행되고 있는 화합물은 알려져 있지 않다.
비특허 문헌 1 : PhaRmacol. Rev., 52, 415-472(2000)
비특허 문헌 2 : J. Med. Chem., 47, 5995-6008(2004)
비특허 문헌 3 : J. Med. Chem., 49, 7160-7168(2006)
특허 문헌 1 : 국제 공개 제02/096883호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제06/109058호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제 공개 제03/064414호 팜플렛
특허 문헌 4 : 국제 공개 제04/046128호 팜플렛
특허 문헌 5 : 국제 공개 제04/046137호 팜플렛
특허 문헌 6 : 국제 공개 제04/085420호 팜플렛
특허 문헌 7 : 국제 공개 제06/109056호 팜플렛
특허 문헌 8 : 국제 공개 제06/109058호 팜플렛
특허 문헌 9 : 국제 공개 제04/046141호 팜플렛
특허 문헌 10 : 인도 특허 제178290호
본 발명의 과제는, 의약품으로서 기대할 수 있는 신규 AT2 수용체의 리간드, 바람직하게는 아고니스트를 제공하며, 각종 질환에 대한 치료 및/또는 예방 방법의 개발에 공헌하는 데에 있다.
본 발명자들은 어떤 종류의 말론산술폰아미드 유도체에 AT2 수용체 아고니스트 작용을 발견하여 예의 검토를 행한 결과, 강력하고 선택적인 AT2 수용체 아고니스트 작용을 갖는 신규 말론산술폰아미드 유도체가 의약품으로서 기대할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 말론산술폰아미드 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물 및 이들로 이루어지는 리간드 또는 아고니스트 등의 용도에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서 R1은 치환되어 있어도 좋은 C1 -8 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2 -6 알케닐, 치환되어 있어도 C2 -6 알키닐, 치환되어 있어도 좋은 C3 -10 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴옥시 C1-6 알킬 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C2-6 알케닐을 나타내고;
R2, R3 중 어느 한쪽은 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내며, 나머지 한쪽은 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C1 -6 알콕시, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, -(CH2)n-C(O)-NR5R6(식 중, n은 1~6의 정수를 나타내고, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타내며, 혹은, R5와 R6은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환되어 있어도 좋은 환상(環狀) 아미노를 형성하여도 좋음), 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴옥시 C1-6 알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C2-6 알케닐을 나타내고, 혹은, R2와 R3은 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C=CX'Y'(식 중, X' 및 Y'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타냄), 또는 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬을 형성하여도 좋으며;
R4는 하기 화학식을 나타낸다.
Figure pct00002
상기 식에서 R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클을 나타내고, 혹은, R7과 R8은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노를 형성하여도 좋다.
(2) R1이 치환되어 있어도 좋은 나프틸, 치환되어 있어도 좋은 비페닐, 치환되어 있어도 좋은 페닐, 치환되어 있어도 좋은 티오펜, 치환되어 있어도 좋은 페닐 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 페녹시 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C1-8 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 또는 하기 화학식인 상기 (1)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
Figure pct00003
상기 식에서 Ar은 치환되어 있어도 좋은 페닐, 치환되어 있어도 좋은 피리딜, 또는 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴을 나타낸다.
(3) R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 C1-6 알킬, 알릴, 프레닐, 2-프로피닐, 시클로펜틸, -CH2-R9{식 중, R9는 시클로프로필, 시아노, 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실, N-치환되어 있어도 좋은 4-피페리디닐, 또는 -CO-NR5R6(식 중, R5 및 R6은 상기 (1)과 동일함)을 나타냄}, -(CH2)2-R9'(식 중, R9'는 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, N-치환-4-피페리디닐, 또는 N-치환-4-피페라지닐을 나타냄), -(CH2)n-Ar1 또는 -CH2-CH=CH-Ar1(식 중, n은 0~6의 정수를 나타내고, Ar1은 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타냄)인 상기 (1)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
(4) R4가 하기 화학식으로 표시되는 상기 (1)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
Figure pct00004
상기 식에서 R10 및 R11은 동일하거나 또는 상이하여 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클을 나타내고, 혹은, R10과 R11은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노를 형성하여도 좋다.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물로 이루어진 AT2 수용체 리간드,
(6) 하기 화학식 II로 표시되는 상기 (1)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서 R12는 2-나프틸, 트랜스-β-스티릴, 페네틸, 3-페녹시프로필, 또는 4-페닐부틸을 나타내고;
R13, R14 중 어느 한쪽은 수소 원자를 나타내며, 나머지 한쪽은 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 알릴, -CH2-R16{식 중, R16은 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 또는 -CO-NR5R6(식 중, R5 및 R6은 상기 (1)과 동일함)을 나타냄}, -(CH2)2-R16'(식 중, R16'는 시아노 또는 C1-6 알콕시를 나타냄), 또는 -(CH2)n-Ar2(식 중, n은 1~3의 정수를 나타내고, Ar2는 치환된 페닐 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타냄)를 나타내며, 혹은, R13과 R14는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 하기 화학식을 형성하여도 좋고;
Figure pct00006
R15는 디(C1-6 알킬)아미노 또는 하기 화학식을 나타낸다.
Figure pct00007
상기 식에서 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, Y는 질소 원자 또는 CH를 나타내며, R17은 에틸, 이소프로필, 또는 3-펜틸을 나타낸다. 단, Y가 질소 원자인 경우, Z는 수소 원자를 나타낸다.
(7) R13 또는 R14에 있어서의 Ar2가 하기 화학식으로 표시되는 치환 페닐인 상기 (6)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
Figure pct00008
상기 식에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노, 니트로, 아미노(단, 오르토 위치의 치환은 제외함), -NHCOAr3, -NHCOOAr3, -NHCONHAr3, -NHSO2Ar3, -OAr3(식 중, Ar3은 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타냄), -NHCOR18(식 중, R18은 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클을 나타냄), 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타낸다.
(8) 하기 화학식 III으로 표시되는 상기 (6)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
[화학식 III]
Figure pct00009
상기 식에서 R12, R17, Y 및 Z는 상기 (6)과 동일하며, R19, R20 중 어느 한쪽은 수소 원자를 나타내고, 나머지 한쪽은 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 알릴, 시클로프로필메틸, 또는 -CH2-Ar2(식 중, Ar2는 상기 (6)과 동일함)를 나타낸다.
(9) 하기 화학식 IV로 표시되는 상기 (6)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
[화학식 IV]
Figure pct00010
상기 식에서 n은 1~3의 정수를 나타내고, Ar2는 상기 (6)과 동일하다.
(10) Ar2가 하기 화학식으로 표시되는 치환 페닐인 상기 (9)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
Figure pct00011
상기 식에서 R21은 불소 원자, 염소 원자, 니트로, 시아노, 아미노(단, 오르토 위치의 치환은 제외함), 디메틸아미노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 페닐, 2-피리딜옥시, 1-이미다졸릴, 2-이소인돌리닐, 1-옥소-2-이소인돌리닐 또는 하기 화학식을 나타낸다.
Figure pct00012
상기 식에서 Ar3은 상기 (7)과 동일하다.
(11) Ar2가 하기 화학식으로 표시되는 치환 페닐이며, 또한 n이 1인 상기 (9)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물,
Figure pct00013
상기 식에서 Ar4는 2-티에닐, 2-푸릴, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜 또는 하기 화학식을 나타낸다.
Figure pct00014
상기 식에서 R22 및 R25는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 아미노, 불소 원자, 히드록시, 메톡시, 메틸, 또는 염소 원자를 나타내고, R23은 수소 원자, 또는 불소 원자를 나타내며, R24는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 아미노, 메톡시, 또는 시아노를 나타낸다.
(12) 하기의 화합물인 상기 (6)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물:
N,N-디에틸-2-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(3-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-티에노일)아미노]벤질}말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2-푸로일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-5-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-6-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-피리딜카르보닐)아미노]벤질}말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-4-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-5-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-4-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-5-메틸벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
2-(4-플루오로벤질)-N-이소프로필-N-(3-피리딜)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
2-알릴-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-페네틸술포닐말론아미드,
N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S 또는 2R)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드,
2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-페네틸술포닐말론아미드,
2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(13) 상기 (6) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(14) 상기 (6) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물로 이루어지는 AT2 수용체 아고니스트,
(15) 말론산술폰아미드 유도체가 상기 (12)에 기재한 말론산술폰아미드 유도체인 상기 (14)에 기재한 AT2 수용체 아고니스트,
(16) AT2 수용체 선택적인 상기 (15)에 기재한 AT2 수용체 아고니스트.
본 발명의 신규한 말론산술폰아미드 유도체는, 강력하고, 선택적인 AT2 수용체 아고니스트 작용을 가지며, 각종 질환에 대한 치료 또는 예방약으로서 유용하다. 대상 질환으로서는, RAAS가 관여하는 질환군, 예컨대 대사·순환기계 질환, 특히 뇌경색, 신질환, 심질환, 고혈압, 당뇨병, 대사증후군 등을 들 수 있다.
본 명세서 내에서 사용되고 있는 각 기호에 대해서 이하에 설명한다.
치환되어 있어도 좋다고 하는 것은, 1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 좋고, 무치환이어도 좋은 것을 의미한다.
C1-8 알킬이란, 탄소수 1 내지 8의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소기를 의미하며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다.
C1-6 알킬이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄화수소기를 의미하며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다.
C2-6 알케닐이란, 탄소수 2 내지 6으로서, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소기를 의미하며, 예컨대, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-2-프로페닐, 프레닐, 이소펜테닐, 2-헥세닐 등을 들 수 있다.
C2-6 알키닐이란, 탄소수 2 내지 6으로서, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소기를 의미하며, 예컨대, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 5-헥시닐 등을 들 수 있다.
C3-10 시클로알킬이란, 탄소수 3 내지 10의 환상의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 또한, 이 시클로알킬은 벤젠 고리와 축합하고, 인단(예컨대, 인단-1-일, 인단-2-일 등), 테트라히드로나프탈렌(예컨대, 테트라히드로나프탈렌-5-일, 테트라히드로나프탈렌-6-일 등) 등을 형성하여도 좋다.
C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬이란, 상기 「C1-6 알킬」에 상기 「C3-10 시클로알킬」이 치환한 기를 의미한다. 이 「C1-6 알킬」은 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것이 바람직하고, 예컨대 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸에틸, 3-시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 들 수 있다.
아릴이란, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기를 의미하며, 예컨대 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다. 또한, 이 기에는 오르토 융합한 이환식의 기로 8 내지 10개의 환원자를 가지며 적어도 하나의 고리가 방향환인 것(예컨대 인데닐 등) 등이 포함된다.
아릴 C1-6 알킬이란, 상기 「C1-6 알킬」에 상기 「아릴」이 치환한 기를 의미하며, 예컨대 벤질, 벤조히드릴, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-(2-나프틸)프로필, 4-(2-나프틸)부틸 등을 들 수 있다.
아릴옥시 C1-6 알킬이란, 상기 「C1-6 알킬」로 「아릴옥시」가 치환된 기를 의미하며, 이 「아릴옥시」의 아릴부는 상기 「아릴」과 동일하다. 이 「C1-6 알킬」은 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것이 바람직하고, 예컨대 2-페녹시에틸, 3-페녹시프로필, 2-(1-나프톡시)에틸, 2-(2-나프톡시)에틸, 3-(1-나프톡시)프로필, 3-(2-나프톡시)프로필 등을 들 수 있다.
아릴 C2-6 알케닐이란, 상기 「C2-6 알케닐」로 상기 「아릴」이 치환된 기를 의미한다. 이 「C2-6 알케닐」은 탄소수 2 내지 4의 알케닐인 것이 바람직하고, 예컨대 트랜스-β-스티릴, 신나밀, 3-(1-나프틸)-2-프로페닐, 3-(2-나프틸)-2-프로페닐 등을 들 수 있다.
헤테로아릴이란, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 1개 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 헤테로 원자를 함유하는 방향족기를 의미한다. 이 기에는 5 또는 6원의 단환식기 또는 그것으로부터 유도되는 8 내지 10개의 환원자를 갖는 오르토 융합한 이환식기(특히 벤조 유도체) 및 프로페닐렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌을 그것에 융합하여 유도되는 것, 및 그 안정된 N-옥사이드 등이 포함된다. 이 기로서는, 예컨대, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 크로메닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다조릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 2,1,3-벤조옥사디아졸릴, 벤조옥사지닐, 프테리디닐 등을 들 수 있다.
헤테로아릴 C1-6 알킬이란, 상기 「C1-6 알킬」로 상기 「헤테로아릴」이 치환된 기를 의미한다. 이 「C1-6 알킬」은 탄소수 1 내지 5의 알킬인 것이 바람직하고, 예컨대 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(2-피리딜)프로필, 3-(3-피리딜)프로필, 3-(4-피리딜)프로필, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-(2-티에닐)에틸, 3-(2-티에닐)프로필, 4-피라졸릴메틸, 2-(4-피라졸릴)에틸, 3-(4-피라졸릴)프로필, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 5-티아졸릴메틸, 2-(2-티아졸릴)에틸, 3-(2-티아졸릴)프로필, 2-(4-티아졸릴)에틸, 3-(4-티아졸릴)프로필, 2-(5-티아졸릴)에틸, 3-(5-티아졸릴)프로필, 2-옥사졸릴메틸, 4-옥사졸릴메틸, 5-옥사졸릴메틸, 2-(2-옥사졸릴)에틸, 3-(2-옥사졸릴)프로필, 2-(4-옥사졸릴)에틸, 3-(4-옥사졸릴)프로필, 2-(5-옥사졸릴)에틸, 3-(5-옥사졸릴)프로필, 4-(1,2,3-트리아졸릴)메틸, 5-테트라졸릴메틸, 2-(5-테트라졸릴)에틸, 1-이미다졸릴메틸, 2-(1-이미다졸릴)에틸, 6-벤조옥사졸릴메틸, 1-벤조이미다졸릴메틸 등을 들 수 있다.
헤테로아릴 C2-6 알케닐이란, 상기 「C2-6 알케닐」로 상기 「헤테로아릴」이 치환된 기를 의미한다. 이 「C2-6 알케닐」은 탄소수 2 내지 4의 알케닐인 것이 바람직하고, 예컨대 2-피리딜에테닐, 3-피리딜에테닐, 4-피리딜에테닐, 2-티아졸릴에테닐, 2-옥사졸릴에테닐, 3-(2-피리딜)-2-프로페닐, 3-(3-피리딜)-2-프로페닐, 3-(4-피리딜)-2-프로페닐, 3-(3-티에닐)-2-프로페닐, 3-(4-이소퀴놀릴)-2-프로페닐, 3-(3-벤조티에닐)-2-프로페닐 등을 들 수 있다.
헤테로사이클이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 등으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 환상 탄화수소기를 의미한다. 이 기는 비방향족성으로서, 포화 또는 부분 불포화라도 좋다. 이 기에는, 단환뿐만 아니라, 스피로 고리도 함유되고, 4 내지 7원의 단환기 또는 10 또는 11원의 스피로 고리기가 바람직하다. 이 기로서는, 예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 테트라히드로피라닐, 시클로펜탄스피로-4'-피페리디닐 등을 들 수 있다.
또한, 상기 헤테로사이클에는 방향환이 축합되어 있어도 좋다. 이 축합환으로서는, 예컨대, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 스피로[인단-1,4'-피페리딘]-1'-일 등을 들 수 있다.
헤테로사이클 C1-6 알킬이란, 상기 「C1-6 알킬」로 상기 「헤테로사이클」이 치환된 기를 의미한다. 이 「C1-6 알킬」은 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것이 바람직하고, 예컨대 4-피페리디닐메틸, 2-(4-피페리디닐)에틸, 2-(1-피페라지닐)에틸 등을 들 수 있다.
환상 아미노란, 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 환상 탄화수소기로서, 이 질소 원자가 기의 결합수인 기를 의미한다. 이 고리는, 상기 질소 원자 이외에, 예컨대, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1~3개 더 함유하고 있어도 좋다. 이 기는 비방향족성으로서, 포화 또는 부분 불포화라도 좋다. 이 기에는, 단환뿐만 아니라, 스피로 고리도 함유되고, 4 내지 7원의 단환기 또는 10 또는 11원의 스피로 고리기가 바람직하다. 이 기로서는, 예컨대 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 1,4-디아제판-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리디노, 테트라히드로이미다졸리노, 시클로펜탄스피로-4'-피페리디노 등을 들 수 있다.
또한, 상기 환상 아미노에는 방향환이 축합되어 있어도 좋다. 이 축합환으로서는, 예컨대, 인돌리노, 이소인돌리노, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리노, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노, 스피로[인단-1,4'-피페리딘]-1'-일 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로서는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
「치환되어 있어도 좋은 C1-8 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐」, 「치환되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐」, 「치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴」 및 「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴」에 있어서의 치환기로서는, 이하에 나타내는 치환기군 A로부터 선택되는 1~3개의 치환기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴 C1-6 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 C1-6 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴 C2-6 알케닐」, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C1-6 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴옥시 C1-6 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C2-6 알케닐」 및 「치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클 C1-6 알킬」의 「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 「치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴」 또는 「치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클」 부분의 치환기는, 상기 「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 「치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴」 또는 「치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클」의 치환기와 동일하다.
치환기군 A: 할로겐 원자(상기와 동일), 수산기, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6 알킬(상기와 동일), C2-6 알케닐(상기와 동일), C2-6 알키닐(상기와 동일), C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬술피닐, C3-10 시클로알킬(상기와 동일), C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬(상기와 동일), 아릴(상기와 동일), 아릴옥시, 아릴 C1-6 알킬(상기와 동일), 아릴 C2-6 알케닐(상기와 동일), 아릴 C2-6 알키닐, 헤테로아릴(상기와 동일), 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴 C1-6 알킬(상기와 동일), 헤테로사이클(상기와 동일), 옥소, -COORa, -CH2COORa, -OCH2COORa, -CONRbRc, -CH2CONRbRc, -OCH2CONRbRc, -COO(CH2)2NReRf, -CONRdSO2T1, -NReRf, -NRgCHO, -NRgCOT2, -NRgCOOT2, -NRgCONRiRj, -NRhSO2T3, -NHC(=NH)NH2, -COT2, -SO2T3, 메틸렌디옥시 및 에틸렌옥시.
또한, 상기 치환기는 치환기군 A로부터 선택되는 1~3개의 치환기를, 치환 가능한 위치에 더 갖고 있어도 좋다.
여기서, C1-6 알콕시의 「C1-6 알킬」부는 상기 「C1-6 알킬」과 동일하며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
C1-6 알킬티오의 「C1-6 알킬」부는 상기 「C1-6 알킬」과 동일하며, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 들 수 있다.
C1-6 알킬술피닐의 「C1-6 알킬」부는 상기 「C1-6 알킬」과 동일하며, 예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등을 들 수 있다.
아릴옥시의 아릴부는 상기 「아릴」과 동일하며, 예컨대 페녹시, 1-나프톡시, 2-나프톡시 등을 들 수 있다.
아릴 C2-6 알키닐이란, 상기 「C2-6 알키닐」에 상기 「아릴」이 치환된 기를 의미한다. 이 「C2-6 알키닐」은 탄소수 2 내지 4의 알키닐인 것이 바람직하고, 예컨대 페닐에티닐 등을 들 수 있다.
헤테로아릴옥시의 「헤테로아릴」부는 상기 「헤테로아릴」과 동일하며, 예컨대 2-피리딜옥시, 2-벤조티아졸릴옥시 등을 들 수 있다.
또한, Ra~Rj는 각각 수소 원자, C1-6 알킬(상기와 동일), 아릴(상기와 동일), 아릴 C1-6 알킬(상기와 동일), 헤테로아릴(상기와 동일) 또는 헤테로아릴 C1-6 알킬(상기와 동일)을 나타내고, 이들 기는 치환기군 A로부터 선택되는 1~3개의 치환기를, 치환 가능인 위치에 더 갖고 있어도 좋다.
또한, -NRbRc, -NReRf, -NRiRj에 있어서의 Rb와 Rc, Re와 Rf, Ri와 Rj는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 환상 아미노(상기와 동일)를 형성하여도 좋고, 이 환상 아미노는 치환기군 A로부터 선택되는 1~3개의 치환기를, 치환 가능한 위치에 더 갖고 있어도 좋다. 또한 -NReRf가 형성하는 환상 아미노는, 옥소를 갖는 환상 아미노(예컨대 2-피롤리디논-1-일, 1-옥소이소인돌린-2-일, 숙신이미드, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-벤조옥사졸리논-3-일, 프탈이미드, 4-퀴나졸리논-3-일 등)를 포함한다.
T1~T3은 각각 C1-6 알킬(상기와 동일), C2-6 알케닐(상기와 동일), C2-6 알키닐(상기와 동일), C3-10 시클로알킬(상기와 동일), C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬(상기와 동일), 아릴(상기와 동일), 아릴 C1-6 알킬(상기와 동일), 헤테로아릴(상기와 동일), 헤테로아릴 C1-6 알킬(상기와 동일), 환상 아미노(상기와 동일) 또는 헤테로사이클(상기와 동일)을 나타내고, 이들 기는 치환기군 A로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 치환 가능한 위치에 더 갖고 있어도 좋으며, 예컨대, 치환기군 A로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴로서는, 2-아미노페닐, 2-아미노-5-플루오로페닐, 2-아미노-6-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 5-클로로-2-피리딜 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체에 있어서, 각 치환기의 바람직한 양태를 이하에 설명한다.
R1로서는, 치환되어 있어도 좋은 나프틸, 치환되어 있어도 좋은 비페닐, 치환되어 있어도 좋은 페닐, 치환되어 있어도 좋은 티오펜, 치환되어 있어도 좋은 페닐 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 페녹시 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C1-8 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬 및 하기 화학식으로 표시되는 기가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 2-나프틸, 트랜스-β-스티릴, 페네틸, 3-페녹시프로필, 4-페닐부틸이며, 특히 바람직하게는 2-나프틸이다.
Figure pct00015
상기 식에서 Ar은 상기와 동일하다.
R2, R3으로서는, 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 C1-6 알킬, 알릴, 프레닐, 2-프로피닐, 시클로펜틸, -CH2-R9(식 중, R9는 상기와 동일함), -(CH2)2-R9'(식 중, R9'는 상기와 동일함), -(CH2)n-Ar1 또는 -CH2-CH=CH-Ar1(식 중, n은 0~6의 정수를 나타내고, Ar1은 상기와 동일함 )이거나 혹은 R2와 R3이 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 하기 화학식을 형성하는 것이 바람직하다.
Figure pct00016
보다 바람직하게는, 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 알릴, 시클로프로필메틸, 또는 -(CH2)n-Ar2(식 중, n은 1~3의 정수를 나타내고, Ar2는 상기와 동일함)이다. 더욱 바람직하게는, 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 -(CH2)n-Ar2(식 중, n은 1~3의 정수를 나타내고, Ar2는 상기와 동일함)이다. 여기서, 바람직하게는 n은 1이다.
R2 또는 R3에 있어서의 Ar2로서는, 치환 페닐이 바람직하다. 여기서, 치환 페닐에 있어서의 치환기로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노, 니트로, 아미노(단, 오르토 위치의 치환은 제외함), -NHCOAr3, -NHCOOAr3, -NHCONHAr3, -NHSO2Ar3, -OAr3(식 중, Ar3는 상기와 동일함), -NHCOR18(식 중, R18은 상기와 동일함), 치환되어 있어도 좋은 C1 -6 알콕시카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시(특히, 트리플루오로메톡시), 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 또는 하기 화학식이 바람직하다.
Figure pct00017
보다 바람직하게는, Ar2는 파라 위치에 -NHCOAr4(식 중, Ar4는 상기와 동일함)가 치환된 페닐이다.
R4로서는, 하기 화학식이 바람직하다.
Figure pct00018
상기 식에서 R10 및 R11은 상기와 동일하다.
보다 바람직하게는, R4는 디(C1-6 알킬)아미노 또는 하기 화학식이며, 특히 바람직하게는, 디에틸아미노이다.
Figure pct00019
상기 식에서 Z, Y 및 R17은 상기와 동일하다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에는, 상기 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물이 포함된다.
특히 적합한 말론산술폰아미드 유도체로서는, 하기 화합물을 들 수 있다:
N,N-디에틸-2-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(3-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-티에노일)아미노]벤질}말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2-푸로일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-5-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-6-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-피리딜카르보닐)아미노]벤질}말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-4-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-5-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-4-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S)-2-{4-[(2-아미노-5-메틸벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
2-(4-플루오로벤질)-N-이소프로필-N-(3-피리딜)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
2-알릴-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-페네틸술포닐말론아미드,
N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
(2S 또는 2R)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드,
2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-페네틸술포닐말론아미드,
2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드.
AT2 수용체란, 안지오텐신 2형 수용체를 나타낸다.
AT2 수용체 선택적이란, Ki값에 의해 표시되는 그 AT2 수용체에의 친화성이, AT1 수용체에의 친화성에 대하여 적어도 5배, 바람직하게는 적어도 20배 강한 것을 의미한다.
AT2 수용체 아고니스트란, AT2 수용체와 결합하여 생체내 리간드인 안지오텐신 II와 동일한 세포내 시그널 전달을 일으키는 물질을 나타낸다.
용매화물이란, 반응이나 결정화에 사용한 용매가 화합물의 분자나 이온과 공유 결합을 만들지 않고 결정 내에 포함된 상태에 있는 것을 의미한다. 대부분의 용매는 용매화물을 형성할 수 있지만, 본 발명에 있어서의 용매화물로서는 의약품으로서 이용할 수 있는 용매와의 용매화물인 것이 바람직하고, 구체적으로는, 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다.
약리학적으로 허용된다고 하는 것은, 일반적으로 안전하고 또한 무해하여, 생물학적으로 바람직하지 않은 것이더라도 그 밖의 점에서 바람직한 것이면 되고, 인간의 의약으로서의 사용뿐만 아니라 수의학에서의 사용에 유용한 것도 포함하며, 의약 조성물을 조제할 때에 유용한 것을 의미한다.
약리학적으로 허용되는 염으로서는, 무기산 부가염(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과의 염), 유기산 부가염(예컨대, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 호박산, 만델산, 말산, 판토텐산, 메틸황산 등과의 염), 무기염기 부가염(예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과의 염), 아미노산과의 염(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 아르기닌, 리신 등과의 염) 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물(이하, 단순히 「본 발명의 화합물」이라 기재하는 경우가 있음)은, 다형(polymorphism)을 나타내는 경우도 있고, 분자 내에 비대칭탄소를 포함하는 경우에는 광학이성체, 입체이성체가 존재할 수 있다. 게다가, 불포화 결합의 존재나, 치환기의 종류, pH 등에 의존하여 하나보다 많은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 상기와 같은 어떠한 입체이성체, 광학이성체, 다형체, 호변이성체 및 이들의 임의의 혼합물 등도 함유하는 것이다.
본 발명의 화합물은, 이하에 나타낸 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하의 반응식에 있어서의 개략도 내의 각 기호는 특별히 기재가 없는 한 상기와 동일한 것을 나타낸다. 반응식 내의 각 화합물은, 반응을 저해하지 않는 한, 염을 형성하고 있는 경우도 포함한다. 각 반응에 의해 얻어진 화합물은, 반응액의 상태 그대로 혹은 조제물(粗製物)로서 다음 반응에 이용할 수도 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있고, 통상의 분리 수단(예컨대, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)에 의해 용이하게 정제할 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을 반응식 1에 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00020
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일하다. R26는 카르복실산의 보호기(예컨대, 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸 등)를 나타낸다.
공정 a: 본 공정은 화학식 V로 표시되는 화합물과 화학식 XI로 표시되는 화합물을, 그 분야에서 잘 알려져 있던 방법을 이용하여 탈수 축합시켜 화학식 VI로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 예컨대 Ishizuka et al., Synthesis, No.6, 784-788(2000), Jansen et al., Eur. J. Med. Chem., Vol.38, 855-865(2003), Chakravarty et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.4, 75-80(1994), Sakaki et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.8, 2241-2246(1998), Donkor et al., Eur. J. Med. Chem., Vol.33, 15-22(1998)에 기재된 방법, 또는 이것에 준한 방법에 따라 행할 수 있다.
화학식 VI로 표시되는 화합물은, 화학식 V로 표시되는 산성 화합물 혹은 그 반응성 유도체와, 화학식 XI로 표시되는 화합물을 용매 중, 염기의 존재 하, 탈수 축합제를 이용함으로써 제조할 수 있다.
산성 화합물의 반응성 유도체로서는, 산무수물, 활성 에스테르(예컨대, p-니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르, 펜타플루오로페닐에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르 등), 산할라이드(예컨대, 산클로라이드, 산브로마이드 등), 이미다졸리드 혹은 혼합 산무수물(예컨대, 메틸탄산과의 무수물, 에틸탄산과의 무수물 등) 등을 들 수 있다.
이용하는 용매로서는, 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등),아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 용매, 혹은 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
이용하는 염기로서는, 트리에틸아민(TEA), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 혹은 알칼리 금속 또는 수소화 알칼리 토류 금속의 수소화물(예컨대, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등), 금속 아미드(예컨대, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등), 알칼리 금속 알콕시드(예컨대, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등) 등의 무기염기를 들 수 있다.
탈수 축합제로서는, 예컨대 펩티드 합성에 이용하는 축합제 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 또는 그의 염산염, 2-클로로-1-메틸피리디늄요오다이드, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 카르보디이미다졸(CDI), 디에틸포스포릴시아니드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 프로판포스핀산무수물(PPA), 클로로포름산이소부틸, 염화디에틸아세틸, 염화트리메틸아세틸 등을 들 수 있다. 이들 축합제를 단독으로, 혹은 N-히드록시숙신이미드(HONSu), 히드록시벤조트리아졸(HOBT), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진(HOOBT), DMAP 등의 활성화제, 바람직하게는 DMAP과 조합하여 이용한다.
이 때, 화학식 V로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 화학식 XI으로 표시되는 화합물은 약 50 내지 1000 몰%, 바람직하게는 약 100 내지 600 몰% 이용되며, 축합제는 약 50 내지 1000 몰%, 바람직하게는 약 100 내지 500 몰%, 염기는 약 50 내지 1000 몰%, 바람직하게는 약 100 내지 500 몰% 이용된다. 이 때, 반응 온도는, 약 -30 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃이며, 반응 시간은 약 30분 내지 96 시간, 바람직하게는 30분 내지 48시간이다.
공정 b: 본 공정은, 화학식 V로 표시되는 화합물과 아민(H-R4)(식 중, R4는 상기와 동일함)을 탈수 축합시켜 화학식 VII으 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 VII로 표시되는 화합물은, 화학식 V로 표시되는 산성 화합물 혹은 그 반응성 유도체와, 아민(H-R4)을 용매 중, 필요하면 염기의 존재 하, 탈수 축합제를 이용함으로써 제조할 수 있다. 산성 화합물의 반응성 유도체, 이용하는 용매, 이용하는 염기, 탈수 축합제는 공정 a와 동일하다.
공정 c: 본 공정은, 화학식 VI 혹은 화학식 VII로 표시되는 화합물의 에스테르 보호된 카르복실기를, 탈보호시켜 화학식 VIII 혹은 화학식 IX로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응은 통상의 카르복실기에의 탈보호 반응을 사용할 수 있다. 이용하는 염기로서는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등) 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등) 등을 들 수 있다.
R26이 벤질기인 경우는, 팔라듐 등의 금속 촉매를 이용한 접촉 수소화 반응에 의해 탈보호할 수도 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 또는 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등) 등을 들 수 있고, 혹은 필요에 따라 이들과 물과의 혼합 용매가 이용된다. 이때의 반응 온도는, 약 0 내지 100℃이다.
R26이 tert-부틸인 경우는, 염산, 트리플루오로산산 등의 산성 조건 하에서 탈보호할 수 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) 등을 들 수 있고, 이 때의 반응 온도는, 약 -10 내지 60℃이다.
공정 d: 본 공정은, 공정 b와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 VIII로 표시되는 화합물로부터 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
공정 e: 본 공정은, 공정 a와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 IX로 표시되는 화합물로부터 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
공정 f: 본 공정은, 아민으로서 암모니아 가스, 암모니아 혼합 용액(예컨대, 암모니아수, 암모니아/디옥산 용액, 암모니아/메탄올 용액 등), 암모늄염(예컨대, 탄산암모늄, 탄산수소암모늄, 염화암모늄 등)을 이용하여 공정 b와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 IX로 표시되는 화합물로부터 화학식 X으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
공정 g: 본 공정은 화학식 X으로 표시되는 화합물과 화학식 XII로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 I로 표시되는 화합물은, 화학식 X으로 표시되는 화합물과, 화학식 XII로 표시되는 화합물을 무용매 혹은 적절한 용매 중, 염기의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이용하는 염기로서는, 피리딘, TEA, DMAP, DIPEA, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수소화물(예컨대, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등), 금속 아미드(예컨대, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등), 알칼리 금속 알콕시드(예컨대, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등) 등을 들 수 있다.
이용하는 용매로서는, 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 아세토니트릴, DMF 등의 용매, 혹은 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
이 때, 화학식 X으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 화학식 XII로 표시되는 화합물은 약 50 내지 1000 몰%, 바람직하게는 약 100 내지 600 몰% 이용되며, 염기는 약 50 내지 2000 몰%, 바람직하게는 약 200 내지 1000 몰% 이용된다. 이 때, 반응 온도는 약 -30 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃이며, 반응 시간은 약 30분 내지 96시간, 바람직하게는 30분 내지 48시간이다.
반응식 1 중의 화학식 IX로 표시되는 화합물이 화학식 IX'로 표시되는 경우, 이 화합물은 반응식 2로 나타내는 화학식 XIII으로 표시되는 멜드럼산 유도체로부터도 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00021
상기 식에서 R2a와 R3a는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C=CX'Y'(식 중, X', Y'는 상기와 동일)를 형성하여도 좋고, 혹은, R2a, R3a 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 나머지 한쪽이 각각 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 또는 헤테로사이클을 나타내며, R4는 상기와 동일하다.
화학식 XIII으로 표시되는 멜드럼산 유도체는, 그 분야에서 잘 알려져 있던 방법을 이용하고, 예컨대 Toth et al., Synth. Commun., Vol.25, 3067-3074(1995), Smrcina et al., Tetrahedron, Vol.53, 12867-12874(1997), Hin et al., J. Org. Chem., Vol.67, 7365-7368(2002), Desai et al., Synth. Commun., Vol.34, 25-32(2004), Hrubowchak et al., Tetrahedron Lett., Vol.24, 4951-4954(1983) 등에 기재된 방법, 또는 이것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 h: 본 공정은 화학식 XIII으로 표시되는 멜드럼산 유도체를 아민(H-R4)과 반응시켜 화학식 IX'로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 IX'로 표시되는 화합물은 무용매 혹은 적절한 용매 중, 실릴화제 및 필요하면 첨가제 존재 하, 화학식 XIII으로 표시되는 멜드럼산 유도체와 아민(H-R4)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이용하는 용매로서는, 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 아세토니트릴, DMF, 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 용매, 혹은 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
실릴화제로서는, 예컨대 N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세타미드(BSTFA), N,O-비스(트리메틸실릴)아세타미드(BSA), N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세타미드(MSTFA), N-트리메틸실릴아세타미드(TMSA) 등을 들 수 있다. 첨가제로서는, 예컨대 DMAP 등이 바람직하다.
이 때, 화학식 XIII으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 아민(H-R4)은 약 50 내지 1000 몰%, 바람직하게는 약 100 내지 600 몰% 이용되고, 실릴화제는 약 50 내지 1000 몰%, 바람직하게는 약 100 내지 600 몰% 이용되며, DMAP는 약 50 내지 1000 몰%, 바람직하게는 약 100 내지 600 몰% 이용된다. 이 때, 반응 온도는 약 -30 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃이고, 반응 시간은 약 30분 내지 96시간, 바람직하게는 60분 내지 48시간이다.
반응식 1 중의 화학식 V로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 입수할 수 있고, 또는 시판되고 있는 말론산디에스테르로부터, 예컨대 Strube, Org. Synth. Coll. Vol.IV, 417(1963), Niwayama, J. Org. Chem., Vol.65, 5834-5836(2000) 등에 기재된 방법, 또는 이것에 준한 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 혹은, 화학식 V'로 표시되는 화합물, 즉, 화학식 V로 표시되는 화합물의 R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자인 화합물은, 반응식 3에서 나타내는 화학식 XIV로 표시되는 트리카르복실산트리에스테르 유도체로부터도 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00022
상기 식에서 R26은 상기와 동일하며, R27은 R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자인 경우의 다른 한쪽과 동일하다.
화학식 XIV로 표시되는 트리카르복실산트리에스테르 유도체는, 그 분야에서 잘 알려져 있던 방법을 이용하고, 예컨대 Cravotto et al., Tetrahedron, Vol.52, 13007-13016(1996), Cravotto et al., Tetrahedron, Vol.54, 1639-1646(1998), Padgett et al., J. Org. Chem., Vol.44, 3492-3496(1979), Skarzewski, Synthesis, Vol.12, 1125-1127(1990) 등에 기재된 방법, 또는 이것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 i: 본 공정은, 화학식 XIV로 표시되는 트리카르복실산트리에스테르 유도체로부터, 가수분해 및 탈탄산 반응에 의해 화학식 V'로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응은 통상의 카르복실기에의 탈보호 반응을 사용할 수 있고, 탈보호에 이어서 탈탄산 반응이 진행된다. 이용하는 염기로서는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등) 등을 들 수 있고, 또는 필요에 따라 이들과 물과의 혼합 용매가 이용된다. 이 때, 화학식 XIV로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 염기는 약 200 몰% 이용되며, 반응 온도는 약 0 내지 100℃로 행해진다.
반응식 1 중의 화학식 XI 및 XII로 표시되는 화합물은, 시판품으로서 용이하게 입수할 수 있고, 또는, 자체 공지의 방법, 예컨대 Harada et al., Bioorg. Med. Chem., Vol.9, 2955-2968(2001) 등에 기재한 방법, 또는 이들에 준한 방법에 따라 제조할 수도 있다.
예컨대, 화학식 XVII로 표시되는 화합물, 즉, R1이 하기 화학식인 화학식 XI로 표시되는 화합물은 반응식 4에서 나타내는 Ar-CHO로 제조할 수도 있다.
Figure pct00023
식 중, Ar은 상기와 동일하다.
반응식 4
Figure pct00024
상기 식에서 Ar은 상기와 동일이다.
공정 j: 본 공정은, Ar-CHO와 메탄술폰산 tert-부틸아미드와의 알돌(aldol) 반응에 의해 화학식 XV로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응은 통상의 알돌 반응을 사용할 수 있다. 이용하는 용매로서는, 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등) 등을 들 수 있다. 이용하는 염기로서는, 예컨대 유기리튬(예컨대, 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등), 금속 아미드(예컨대, 디이소프로필리튬아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등) 등을 들 수 있다. 이 때, Ar-CHO 1몰에 대하여, 메탄술폰산 tert-부틸아미드는 약 100 내지 500 몰%, 염기는 약 200 내지 1000 몰% 이용되며, 반응 온도는, 약 -80 내지 20℃, 반응 시간은 약 30분 내지 48시간으로 행해진다.
공정 k: 본 공정은, 화학식 XV로 표시되는 화합물로부터 탈수 반응에 의해, 화학식 XVI으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XVI으로 표시되는 화합물은, 용매 중, 화학식 XV로 표시되는 화합물의 수산기를, 염기 존재 하, 이탈기로 변환함으로써 제조할 수 있다. 이용하는 용매로서는, 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 방향족 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 아세토니트릴, DMF, DMSO 등을 들 수 있다.
수산기의 이탈기에의 변환에는, 예컨대 메실클로라이드, 토실클로라이드 등의 술포닐클로라이드가 이용된다. 염기로서는, 예컨대 피리딘, TEA, DMAP, DIPEA, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등) 등을 들 수 있다.
이 때, 화학식 XV로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 술포닐 클로라이드는 약 100 내지 500 몰%, 염기는 약 200 내지 1000 몰% 이용되며, 반응 온도는 약 0 내지 100℃, 반응 시간은 약 60분 내지 48시간으로 행해진다.
공정 l: 본 공정은, 화학식 XVI으로 표시되는 화합물로부터, tert-부틸기의 탈보호 반응에 의해, 화학식 XVII로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XVII로 표시되는 화합물은 화학식 XVI으로 표시되는 화합물을, 무용매 혹은, 할로겐계 용매 중(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 tert-부틸기의 탈보호를 행함으로써 제조할 수 있다.
또는, 화학식 XI'로 표시되는 화합물, 즉, R1이 각각 치환되어 있어도 좋은 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬인 화학식 XI로 표시되는 화합물은, 반응식 5에서 나타내는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 5
Figure pct00025
상기 식에서 R1a는 각각 치환되어 있어도 좋은 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴알킬을 나타내고, L1은 이탈기를 나타낸다.
L1로 표시되는 이탈기로서는, 예컨대 할로겐 원자, 술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등) 등을 들 수 있다.
공정 m: 본 공정은, 화학식 XVIII으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 XIX로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XIX로 표시되는 화합물은, 용매 중, 화학식 XVIII로 표시되는 화합물과 아황산염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 예컨대 물, 혹은 물과 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등), 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산등), 아세토니트릴, DMF, DMSO 등과의 혼합 용매를 들 수 있다. 아황산염으로서는, 예컨대 아황산나트륨, 아황산칼륨 등을 들 수 있다. 이 때, 화학식 XVIII로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 아황산염은 약 100 내지 1000 몰% 이용되며, 반응 온도는 약 30 내지 100℃, 반응 시간은 약 60분 내지 48시간으로 행해진다.
공정 n: 본 공정은, 화학식 XIX로 표시되는 화합물로부터, 화학식 XX으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XX로 표시되는 화합물은, 무용매 혹은 용매 중, 화학식 XIX로 표시되는 화합물을 클로르화제로써 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 예컨대 방향족 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), DMF 등을 들 수 있다. 클로르화제로서는, 예컨대 염화티오닐, 옥시염화인, 오염화인 등을 들 수 있다. 화학식 XX으로 표시되는 화합물은 반응 종료 후, 통상, 용매 및 클로르화제(염화티오닐, 옥시염화인의 경우)를 증류 제거함으로써 제조된다. 이 때, 화학식 XIX로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 클로르화제는 과잉량 이용되고, 반응 온도는 약 30 내지 150℃, 반응 시간은 약 60분 내지 48시간으로 행해진다.
공정 o: 본 공정은, 화학식 XX으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 XI'로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XI'로 표시되는 화합물은 화학식 XX으로 표시되는 화합물을, 용매 중, 암모니아 처리함으로써 제조된다. 용매로서는, 예컨대 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) 등을 들 수 있다. 이 화합물은, 화학식 XX으로 표시되는 화합물을 암모니아 가스 혹은 암모니아 혼합 용액(예컨대, 암모니아수, 암모니아/디옥산 용액, 암모니아/메탄올 용액 등) 등과 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 V"로 표시되는 화합물, 즉, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 -(CH2)n-C(O)-NR5R6인 화학식 V로 표시되는 화합물은, 반응식 6에서 나타내는 방법에 의해 화학식 XXI로 표시되는 화합물로부터 제조할 수도 있다. 여기서, 화학식 XXI로 표시되는 화합물은 상기 화학식 XIV로 표시되는 화합물의 제조와 동일한 방법, 또는 그것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00026
상기 식에서 R5, R6 및 R26은 상기와 동일하며, n은 0~6의 정수를 나타낸다.
공정 p: 본 공정은, 공정 b와 마찬가지로, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 XXI로 표시되는 화합물로부터 화학식 XXII로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
공정 q: 본 공정은, 공정 i와 같이 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 XXII로 표시되는 화합물로부터 화학식 V"로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XXV로 표시되는 화합물, 즉, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 나머지 한쪽이 하기 화학식인 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 반응식 7에 나타낸다.
Figure pct00027
상기 식에서 n은 0~6의 정수를 나타내고, X는 CO, SO2, COO, CONH를 나타내고, R28은 각각 치환되어 있어도 좋으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클을 나타내고, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 방향환과 축합하여도 좋다.
반응식 7
Figure pct00028
상기 식에서 R1, R4, R28 및 X는 상기와 동일하며, n은 0~6의 정수를 나타내고, R29는 통상으로 이용되는 아민의 보호기를 나타낸다.
공정 r: 본 공정은, 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 화학식 XXIV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.
반응에는, 통상의 아민의 보호기를 탈보호하는 조건을 사용할 수 있다. 예컨대, R29가 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)인 경우, 무용매 혹은, 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) 중, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 탈보호할 수 있다. 예컨대, R29가 벤질옥시카르보닐(Cbz)인 경우, 팔라듐-탄소촉매 등을 이용한 접촉 수소화 반응으로 Cbz를 탈보호할 수도 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 또는 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등) 등을 들 수 있고, 어느 쪽 반응도 통상 -20 내지 80℃로 행해진다.
공정 s: 본 공정은, 화학식 XXIV로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 술포닐클로라이드 유도체 R28SO2Cl, 산클로라이드 유도체 R28COCl, 카르복실산 유도체 R28CO2H, 클로로탄산 유도체 R28OCOCl 혹은 이소시아네이트 유도체 R28NCO와의 반응에 의해 화학식 XXV로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XXV로 표시되는 화합물이 아미드 유도체인 경우(X=CO), 반응은 R28CO2H를 이용하며, 공정 b와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라 행할 수 있다. 혹은, 이 반응은, R28COCl을 이용하며, 예컨대, TEA, 피리딘 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등) 등의 무기염기 존재 하, 예컨대, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, THF 등의 용매, 또는 그 물과의 혼합 용매 중, 통상 -20 내지 80℃로 행할 수 있다.
화학식 XXV로 표시되는 화합물이 술폰아미드 유도체인 경우(X=SO2), 반응은 R28SO2Cl을 이용하며, 상기 R28COCl의 반응과 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라 행할 수 있다.
화학식 XXV로 표시되는 화합물이 우레탄 유도체인 경우(X=COO), 반응은 R28OCOCl을 이용하며, 상기 R28COCl의 반응과 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라 행할 수 있다. 화학식 XXV로 표시되는 화합물이 우레아 유도체인 경우(X=CONH), 반응은 R28NCO를 이용하며, 상기 R28COCl의 반응과 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라 행할 수 있다.
화학식 XXVIII로 표시되는 화합물, 즉, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 하기 화학식인 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 반응식 8에 나타낸다.
Figure pct00029
상기 식에서 R28 및 X는 상기와 동일하며, n은 0~6의 정수를 나타내고, 시클로헥산고리의 입체 배치는 시스체 혹은 트랜스체를 나타낸다.
반응식 8
Figure pct00030
상기 식에서 R1, R4, R28, R29 및 X는 상기와 동일하며, n은 0~6의 정수를 나타낸다.
공정 t: 본 공정은, 공정 r과 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 XXVI로 표시되는 화합물로부터 화학식 XXVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.
공정 u: 본 공정은, 공정 s와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 XXVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 XXVIII로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XXXI로 표시되는 화합물, 즉, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 하기 화학식인 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 반응식 9에 나타낸다.
Figure pct00031
상기 식에서 R28 및 X는 상기와 동일하며, n은 0~6의 정수를 나타내고, 오르토 치환은 제외한다.
반응식 9
Figure pct00032
상기 식에서 R1, R4, R28 및 X는 상기와 동일하며, n은 0~6의 정수를 나타낸다.
공정 v: 본 공정은, 화학식 XXIX로 표시되는 니트로 화합물을 환원하여 화학식 XXX으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.
반응은 통상의 니트로기의 환원 반응을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 XXIX로 표시되는 니트로 화합물은 팔라듐 등의 금속 촉매를 이용한 접촉 수소화 반응으로 환원할 수도 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 아세트산에틸, 방향족 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 또는 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등) 등을 들 수 있고, 필요에 따라 TEA 등의 염기를 첨가하여도 좋다. 반응 온도는 통상 0 내지 100℃로 행해진다.
혹은, 이 니트로 화합물은, 예컨대, 아연, 철 등의 금속, 혹은 염화 주석을 이용하여 환원할 수도 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 DMF, 아세트산, 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 등을 들 수 있고, 필요에 따라 희석 염산수와의 혼합 용매 등도 이용된다. 또는, 이 니트로 화합물은, 염화철 등의 금속 촉매를 이용하여 히드라진과 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)와의 혼합 용매로써 환원할 수도 있다. 모두 반응 온도는 통상 0 내지 100℃로 행해진다.
공정 w: 본 공정은, 공정 s와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 XXX으로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 XXXI로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XXXIV로 표시되는 화합물, 즉, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 하기 화학식인 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 반응식 10에 나타낸다.
Figure pct00033
상기 식에서 Rb 및 Rc는 상기와 동일하다.
반응식 10
Figure pct00034
상기 식에서 R1, R4, R26, Rb 및 Rc는 상기와 동일하며, n은 0~6의 정수를 나타낸다.
공정 x: 본 공정은, 공정 c와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 XXXII로 표시되는 화합물로부터 화학식 XXXIII으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
공정 y: 본 공정은, 공정 b와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라 수학식 XXXIII로 표시되는 화합물로부터 화학식 XXXIV로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 XXXVI으로 표시되는 화합물, 즉, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 나머지 한쪽이 하기 화학식인 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 반응식 11에 나타낸다.
Figure pct00035
상기 식에서 Ar5는 각각 치환되어 있어도 좋은 아릴, 헤테로아릴 등을 나타내고, n은 0~6의 정수를 나타낸다.
반응식 11
Figure pct00036
상기 식에서 R1, R4 및 Ar5는 상기와 동일하며, n은 0~6의 정수를 나타낸다.
공정 z: 본 공정은, 화학식 XXXV로 표시되는 화합물과 Ar5-B(OH)2로부터, 커플링 반응을 이용하여 화학식 XXXVI으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응은, 통상의 Suzuki 커플링 반응을 사용할 수 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에탄올, DMF, DMSO, 에틸렌 글리콜디메틸에테르, 물, 디옥산 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이용하는 커플링 촉매로서는, 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/리간드(여기서, 리간드란 예컨대, PPh3, P(o-Tol)3, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있다. 이용하는 염기로서는, 예컨대, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기, 또는 TEA, DIPEA 등의 유기염기를 들 수 있다. 이 때, 화학식 XXXV로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, Ar5-B(OH)2는 약 100 내지 500 몰%, 커플링 촉매는 약 1 내지 100 몰%, 염기는 약 200 내지 1000 몰% 이용되고, 반응 온도는 약 20 내지 150℃이며, 반응 시간은 약 1 내지 100시간으로 행해진다.
화학식 XXXVIII로 표시되는 화합물, 즉, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 하기 화학식인 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 반응식 12에 나타낸다.
Figure pct00037
상기 식에서 Ar6은 각각 치환되어 있어도 좋은 아릴, 헤테로아릴 등을 나타낸다.
반응식 12
Figure pct00038
상기 식에서 R1, R4 및 Ar6은 상기와 동일하며, L2은 이탈기(할로겐 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등)를 나타낸다.
공정 ab: 본 공정은, 화학식 XXXVII로 표시되는 화합물과 Ar6-L2로부터, 커플링 반응을 이용하여 화학식 XXXVIII로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응은, 통상의 Heck 반응을 사용할 수 있고, 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3 등)를 이용하여 염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산칼슘, TEA, 디이소프로필아민 등) 존재 하, 예컨대, THF, 아세토니트릴, N,N'-디메틸아세타미드, DMF, 1-메틸-2-피리디논 등의 용매를 이용하여 실온 내지 약 100℃의 반응 온도로 행해진다. 또한, 필요에 따라 첨가제(예컨대, 탄산은, 아세트산칼륨 등)를 첨가할 수도 있다.
화학식 XXXX으로 표시되는 화합물, 즉, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 하기 화학식인 화학식 I로 표시되는 화합물은, 반응식 13에 나타내는 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure pct00039
상기 식에서 Ar6은 상기와 동일하다.
반응식 13
Figure pct00040
상기 식에서 R1, R4 및 Ar6은 상기와 동일하다.
공정 ac: 본 공정은, 화학식 XXXIX로 표시되는 화합물을 환원하여 화학식 XXXX으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응은 통상의 팔라듐-탄소 촉매 등을 이용한 접촉 수소화 반응에 의해 행할 수 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 아세트산에틸, 방향족 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등) 등을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0 내지 100℃로 행해진다.
화학식 XXXXII로 표시되는 화합물, 즉, R1이 하기 화학식인 화학식 I로 표시되는 화합물은 반응식 14에 나타내는 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure pct00041
상기 식에서 Ar은 상기와 동일하다.
반응식 14
Figure pct00042
상기 식에서 R2, R3, R4 및 Ar은 상기와 동일하다.
공정 ad: 본 공정은, 공정 ac와 동일하게 하여, 또는 그것에 준한 방법에 따라, 화학식 XXXXI로 표시되는 화합물로부터 화학식 XXXXII로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 I로 표시되는 화합물이 라세미체인 경우, 그 분야에서 잘 알려져 있는 통상의 광학 분할 수단[예컨대, CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation(CRC Press) 기재의 키랄아민((+)-데히드로아비에틸아민, 광학 활성인 2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올, 광학 활성인 페닐에틸아민 등을 들 수 있음)을 이용한 분할, 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분할 등]에 의해 분할하여 S체 혹은 R체를 제조할 수도 있다. 또는 화학식 IX로 표시되는 화합물을 통상의 광학 분할 수단에 의해 분할하고, 예컨대, Ishizuka et al., Synthesis, No.6, 784-788(2000)에 기재된 방법에 따라, 또는 이것에 준한 방법에 따라, 화학식 I로 표시되는 화합물의 S체 혹은 R체를 제조할 수도 있다.
이와 같이 하여 제조되는 본 발명의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예컨대, 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전, 재결정 등의 수단을 적절하게 행함으로써, 임의의 순도의 것으로서 채취할 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물은, 필요에 따라 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과의 무기염기 부가염, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 무기산 부가염, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산 등과의 유기산 부가염, 혹은 글루타민산, 아스파라긴산, 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염으로 할 수도 있다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 수화물 등의 용매화물로서도 존재한다.
본 발명의 화합물은 포유류(예컨대, 인간, 원숭이, 개, 쥐 등)에 대하여, 강한 AT2 수용체 아고니스트 작용을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 신규한 AT2 수용체의 아고니스트로서 각종 질환에 대한 치료 또는 예방에 유용하다. 생각되는 대상 질환으로서는, RAAS가 관여하는 질환군, 예컨대 대사·순환기계 질환 등, 특히 뇌경색, 신질환, 심질환, 고혈압, 당뇨병, 대사증후군 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 다른 치료 또는 예방약, 예컨대, 뇌경색, 신질환, 심질환, 고혈압, 당뇨병, 당뇨병성합병증, 고지혈증, 및/또는, 대사증후군 등에 대한 치료 또는 예방약과 동시에, 혹은 시간차를 두고 동일 대상으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 치료 또는 예방약과 조합하여 이용하는 경우, 그 배합비는 투여 대상, 투여 대상의 연령, 체중 및 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물을 치료 또는 예방약으로서 이용하는 경우, 그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 주사제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 상기 제제 내에는 본 발명의 화합물을 유효량 배합한다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 루트, 대상 질환, 환자의 증상, 체중 혹은 연령 등에 따라서도 다르고, 또한 투여 목적에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 통상, 성인에게 경구 투여하는 경우의 용량은, 0.01~1000 ㎎/㎏ 체중/일, 보다 바람직하게는 0.05~500 ㎎/㎏ 체중/일이며, 적절하게 설정한 용량을 1일 1회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하에 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 1H-NMR은 300 또는 400MHz로 측정하였다. 1H-NMR의 케미컬 시프트는, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하여 상대적인 델타(δ)값을 파트퍼밀리언(ppm)으로 나타내었다. 커플링 상수(J)는 자명한 다중도를 헤르츠(Hz)로 나타내고, s(싱글릿), d(더블릿), t(트리플릿), q(쿼텟), sept(셉텟), m(멀티플릿), dd(더블릿 오브 더블릿), td(트리플릿 오브 더블릿츠), dt(더블릿 오브 트리플릿츠), brs(브로드 싱글릿) 등으로 나타내었다. 매스 스펙트럼(MS)은 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 이용하여 양이온 모드로 측정하였다. 광학 순도는 키랄 칼럼을 이용하여 고속 액체 크로마토그래피로써 그 R체 및 S체의 영역값으로부터 거울상이성체 과잉률(% e.e.) 혹은 부분입체이성체 과잉률(% d.e.)로써 나타내었다. 선광도는 비선광도 [α]D로써 나타내었다. 박층 크로마토그래피는 멜크사 제조, 칼럼 크로마토그래피는 후지실리시아 화학사에서 제조한 실리카겔을 이용하여 행하였다.
또한, 추출에 있어서의 유기 용액의 건조에는 특별히 명기하지 않는 한, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘을 사용하였다.
실험에 사용한 용매 및 시약은 이하의 약호를 이용한다.
테트라히드로푸란: THF
N,N-디메틸포름아미드: DMF
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염: WSCI·HCl
1,1'-카르보닐디이미다졸: CDI
1-히드록시벤조트리아졸1수화물: HOBt·H2O
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔: DBU
실시예 1 2-벤질-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 벤질말론산모노에틸
벤질말론산디에틸 27.1 g의 에탄올 70 ㎖ 용액에, 수산화칼륨 6.1 g의 에탄올 70 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 물300 ㎖와 에테르 100 ㎖를 첨가하여 추출하였다. 수층에 진한 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 200 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 유상(油狀)의 표제 화합물 19.3 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 1.08(3H, t, J=7.2Hz), 3.05(2H, dd, J=9.3, 4.8Hz), 3.67-3.72(1H, m), 4.04(2H, q, J=7.2Hz), 7.17-7.30(5H, m), 12.94(1H, brs).
(2) 2-벤질-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 5.53 g의 THF 100 ㎖ 용액에 CDI 6.46 g을 첨가하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 나프탈렌-2-술폰아미드 5.15 g 및 DBU 4.10 ㎖를 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 1 mol/ℓ 염산 100 ㎖, 아세트산에틸 200 ㎖를 첨가하여 추출하며, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 농축 후 잔류물에 클로로포름을 첨가하여 불용물을 여과하여 취하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 3.30 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.94(3H, t, J=7.0Hz), 2.92-2.95(2H, m), 3.71-3.78(1H, m), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 6.99-7.08(5H, m), 7.70-7.77(3H, m), 8.07-8.25(3H, m), 8.53(1H, s), 12.53(1H, brs).
(3) 2-벤질-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.30 g의 THF 10 ㎖/에탄올 50 ㎖ 혼합 용액에, 수산화나트륨 1.0 g의 물 4 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 100 ㎖ㅧ 2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.91 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.50-2.98(2H, m), 3.67(1H, dd, J=9.3, 6.0Hz), 6.95-7.06(5H, m), 7.69-7.79(3H, m), 8.07-8.22(3H, m), 8.51(1H, s), 12.47(1H, brs), 12.90(1H, brs).
(4) 2-벤질-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 690 ㎎의 DMF 10 ㎖ 용액에 디에틸아민 690 ㎕, HOBt·H2O 330 ㎎, WSCI·HCl 420 ㎎을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 묽은 염산 20 ㎖를 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 헥산/아세트산에틸 혼합 용액을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 473 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.81-0.88(6H, m), 2.91(2H, d, J=7.2Hz), 3.08-3.23(4H, m), 3.80-3.85(1H, m), 7.02-7.09(5H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.06-8.21(3H, m), 8.53(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:439(M+H)+.
실시예 2 N-{2-벤질-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로파노일}-N-에틸글리신 에틸에스테르의 합성
(1) N-에틸글리신 에틸에스테르 염산염
에탄올 30 ㎖에 -10℃에서 염화티오닐 2.6 ㎖를 적하하여 15분간 교반하였다. 이 용액에 N-에틸글리신 1.0 g을 -10℃에서 첨가하여 실온으로 승온하면서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 1.63 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 1.19-1.27(6H, m), 2.96(2H, q, J=7.2Hz), 3.93(2H, s), 4.21(2H, q, J=6.9Hz), 9.54(2H, brs).
(2) N-{2-벤질-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로파노일}-N-에틸글리신 에틸에스테르
실시예 1(3)에서 얻은 화합물 582 ㎎ 및 상기 화합물 310 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물(粗生成物)을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 342 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=7.0Hz), 1.08-1.22(3H, m), 2.78-3.00(2H, m), 3.22-3.35(2H, m), 3.79-4.36(5H, m), 6.90-7.10(5H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.08-8.24(3H, m), 8.54(1H, d, J=1.6Hz), 12.36(1H, brs).
MS:525(M+Na)+.
실시예 3 N-{2-벤질-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로파노일}-N-에틸글리신의 합성
실시예 2에서 얻은 화합물 250 ㎎의 THF 10 ㎖/물 3 ㎖ 혼합액에, 실온에서 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 1.5 ㎖를 첨가하여 2시간 30분간 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 211 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=6.9Hz), 2.78-2.98(2H, m), 3.19-3.34(2H, m), 3.74-4.24(3H, m), 6.91-7.08(5H, m), 7.70-7.79(3H, m), 8.07-8.22(3H, m), 8.51-8.52(1H, m), 12.30(1H, brs), 12.51(1H, brs).
MS:469(M+H)+.
실시예 4 N-벤질-N-{2-벤질-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로파노일}글리신의 합성
(1) N-벤질-N-{2-벤질-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로파노일}글리신 에틸에스테르
실시예 1(3)에서 얻은 화합물 930 ㎎ 및 N-벤질글리신 에틸에스테르 570 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.29 g을 얻었다.
MS:559(M+H)+.
(2) N-벤질-N-{2-벤질-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로파노일}글리신
상기 화합물 1.29 g을 이용하여 실시예 3과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.80-3.05(2H, m), 3.75-4.25(3H, m), 4.50-4.80(2H, m), 6.84-7.25(10H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.07-8.10(2H, m), 8.20-8.23(1H, m), 8.52-8.53(1H, m), 12.38(2H, brs).
MS:531(M+H)+.
실시예 5 2-벤질-N-(2-나프틸술포닐)-3-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]-3-옥소프로판아미드의 합성
(1) 2-벤질-N-(2-나프틸술포닐)-3-(피페라진-1-일)-3-옥소프로판아미드 트리플루오로아세트산염
실시예 1(3)에서 얻은 화합물 1.0 g의 DMF 20 ㎖ 용액에 1-tert-부틸옥시카르보닐피페라진 590 ㎎, HOBt·H2O 480 ㎎, WSCI·HCl 600 ㎎, N-메틸모르폴린 290 ㎕를 첨가하여 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합액에 묽은 염산 20 ㎖를 첨가하여 pH=4로 하여 석출물을 여과하여 취하였다. 이것에 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 에테르를 첨가하여 데칸테이션함으로써 백색 분말의 표제 화합물 1.47 g을 얻었다.
MS:452(M+H)+.
(2) 2-벤질-N-(2-나프틸술포닐)-3-[4-(2-나프틸술포닐)피페라진-1-일]-3-옥소프로판아미드
상기 화합물 600 ㎎의 피리딘 5 ㎖ 용액에 4-디메틸아미노피리딘 130 ㎎, 2-나프탈렌술포닐클로라이드 240 ㎎을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 묽은 염산을 첨가하여 석출물을 여과하여 취하고, 이 것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 265 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.55-3.68(10H, m), 3.88-3.97(1H, m), 6.48-6.52(1H, m), 6.75-6.79(2H, m), 6.90-6.92(2H, m), 7.63-8.51(14H, m), 12.27(1H, brs).
MS:642(M+H)+.
실시예 6 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) (4-니트로벤질)말론산디메틸
말론산디메틸 5.53 g의 THF 100 ㎖ 용액에 빙냉 하, 60% 수소화나트륨 1.84 g을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 4-니트로벤질브로마이드 9.04 g을 빙냉 하에 첨가하여 실온으로 승온하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하고, 석출물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 아세트산에틸 200 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 담황색 고체의 표제 화합물 7.66 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 3.21(2H, d, J=7.8Hz), 3.60(6H, s), 4.00(1H, t, J=7.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 8.13(2H, d, J=8.4Hz).
(2) (4-니트로벤질)말론산모노메틸
상기 화합물 7.62 g의 메탄올 용액 30 ㎖에, 수산화칼륨 1.45 g의 메탄올 20 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 56시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 물 300 ㎖와 에테르 100 ㎖를 첨가하여 추출하였다. 수층에 진한 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 200 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 황색 고체의 표제 화합물 4.32 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 3.20(2H, d, J=7.9Hz), 3.61(3H, s), 3.89(1H, t, J=7.9Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 8.15(2H, d, J=8.5Hz), 13.00(1H, brs).
(3) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산메틸
상기 화합물 4.24 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 5.49 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 3.00-3.19(2H, m), 3.57(3H, s), 3.86-3.95(1H, m), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.69-7.82(5H, m), 8.03-8.07(2H, m), 8.17-8.19(1H, m), 8.48(1H, s), 12.60(1H, brs).
(4) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 5.49 g의 THF 100 ㎖ 용액에, 수산화나트륨 1.54 g의 물 12 ㎖ 용액을 첨가하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 5.31 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 2.97-3.18(2H, m), 3.74-3.80(1H, m), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.67-7.73(3H, m), 7.78(2H, d, J=8.5Hz), 8.03(2H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, d, J=7.9Hz), 8.47(1H, s), 12.54(2H, brs).
(5) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 5.31 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 잔류물에, 메탄올을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.63 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.6Hz), 3.05(2H, d, J=7.3Hz), 3.12-3.20(4H, m), 3.95(1H, t, J=7.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz), 7.70-7.79(3H, m), 7.88(2H, d, J=8.6Hz), 8.08(2H, t, J=9.0Hz), 8.19(1H, d, J=7.9Hz), 8.52(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:484(M+H)+.
실시예 7 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 6에서 얻은 화합물 2.53 g의 에탄올 200 ㎖/아세트산에틸 100 ㎖ 혼합 현탁액에 10% 팔라듐/탄소 500 ㎎을 첨가하여 수소 분위기 하 6시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 분말의 표제 화합물 2.37 g을 얻었다. 또한, 경우에 따라 이 화합물은, 4 mol/ℓ 염산/아세트산에틸에 의해 염산염으로 하여 사용하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.82-0.88(6H, m), 2.74(2H, d, J=6.9Hz), 3.06-3.20(4H, m), 3.72(1H, t, J=6.9Hz), 6.37(2H, d, J=8.4Hz), 6.71(2H, d, J=8.4Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.07(1H, d, J=7.8Hz), 8.13(1H, d, J=9.0Hz), 8.21(1H, d, J=7.8Hz), 8.54(1H, s).
MS:454(M+H)+.
실시예 8 N,N-디에틸-2-(4-구아니디노벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(1) [4-(N'', N'''-디-tert-부틸옥시카르보닐구아니디노)벤질]-N,N-디에틸-2-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
실시예 7에서 얻은 화합물 1.09 g의 에탄올 10 ㎖ 용액에 실온에서 N,N'-디-tert-부틸옥시카르보닐-1H-피라졸-1-카르복사미딘 745 ㎎을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 1.44 g을 얻었다.
MS:696(M+H)+.
(2) N,N-디에틸-2-(4-구아니디노벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드 트리플루오로아세트산염
상기 화합물 1.44 g에, 95% 트리플루오로아세트산 20 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 에테르를 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 1.26 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=6.6Hz), 2.93(2H, d, J=6.9Hz), 3.10-3.21(4H, m), 3.87(1H, t, J=6.9Hz), 6.95(2H, d, J=8.1Hz), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 7.36(4 H, brs), 7.69-7.79(3H, m), 8.07-8.08(1H, d, J=8.1Hz), 8.14(1H, d, J=8.7Hz), 8.22(1H, d, J=7.8Hz), 8.56(1H, s), 9.67(1H, s), 12.24(1H, brs).
MS:496(M+H)+.
실시예 9 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 500 ㎎의 피리딘 5 ㎖ 용액에 실온에서 벤조일클로라이드 160 ㎎ 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하고, 석출물을 여과하여 취하여, 수세함으로써 백색 고체의 표제 화합물 527 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=6.9Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.22(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.05(2H, d, J=8.2Hz), 7.52-7.79(8H, m), 7.96(2H, d, J=8.2Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.56(1H, s), 10.16(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:558(M+H)+.
실시예 10 2-[4-(아세틸아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 무수 아세트산 70 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 261 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.82-0.87(6H, m), 2.02(3H, s), 2.86(2H, dd, J=7.2, 2.4Hz), 3.07-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, 7.2Hz), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.69-7.78(3H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.81(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS:496(M+H)+.
실시예 11 N,N-디에틸-2-[4-(이소부티릴아미노)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 이소부티릴클로라이드 77 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 217 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.84-0.86(6H, m), 1.10(6H, d, J=7.2Hz), 2.55(1H, sept, J=7.2Hz), 2.85-2.90(2H, m), 3.08-3.17(4H, m), 3.83(1H, t, J=6.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.4Hz), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.68-7.78(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.11(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.72(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS:524(M+H)+.
실시예 12 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(피발로일아미노)벤질]말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 460 ㎎과 트리메틸아세틸클로라이드 128 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 307 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.85(6H, t, J=6.4Hz), 1.22(9H, s), 2.80-2.92(2H, m), 3.10-3.30(4H, m), 3.83(1H, t, J=7.2Hz), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 7.69-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.07(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS:538(M+H)+.
실시예 13 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(프로피올로일아미노)벤질]말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 240 ㎎의 DMF 5 ㎖ 용액에 실온에서 WSCI·HCl 115 ㎎, 4-디메틸아미노피리딘 120 ㎎ 및 프로피올산 36 ㎕를 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 묽은 염산 30 ㎖를 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 고체의 표제 화합물 46 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.81-0.87(6H, m), 2.85-2.90(2H, m), 3.08-3.18(4H, m), 3.84(1H, t, J=7.2Hz), 4.41(1H, s), 6.99(2H, d, J=7.8Hz), 7.34(2H, d, J=7.8Hz), 7.68-7.79(3H, m), 8.06-8.12(2H, m), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.70(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:506(M+H)+.
실시예 14 2-{4-[(2-부티노일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 2-부틴산 57 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.81-0.86(6H, m), 1.88(3H, s), 2.82-2.85(2H, m), 3.08-3.18(4H, m), 3.80(1H, t, J=7.2Hz), 6.95(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.67-7.76(3H, m), 8.04(1H, d, J=7.8Hz), 8.09(1H, d, J=8.7Hz), 8.18(1H, d, J=7.8Hz), 8.52(1H, s), 10.48(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:520(M+H)+.
실시예 15 2-[4-(시클로프로필카르보닐아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 337 ㎎과 시클로프로판카르보닐클로라이드 67 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 81 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.72-0.95(10H, m), 1.67-1.80(1H, m), 2.79-2.95(2H, m), 3.03-3.25(4H, m), 3.82(1H, t, J=7.2Hz), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.82(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, d, J=8.4Hz), 8.53(1H, s), 10.03(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:522(M+H)+.
실시예 16 N,N-디에틸-2-{4-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 430 ㎎과 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 88 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 366 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.58-0.68(2H, m), 0.74-0.95(6H, m), 1.02-1.13(2H, m), 1.40(3H, s), 2.54(2H, s), 2.78-2.93(2H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.83(1H, t, J=7.2Hz), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.62-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.54(1H, s), 9.03(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:536(M+H)+.
실시예 17 2-{4-[(1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리디닐카르보닐)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 430 ㎎, N-tert-부틸옥시카르보닐이소니페코트산 200 ㎎ 및 N-메틸모르폴린 190 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 410 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.82-0.86(6H, m), 1.41(9H, s), 1.41-1.52(2H, m), 1.72-1.76(2H, m), 2.67-2.89(4H, m), 3.06-3.32(5H, m), 3.72-3.78(1H, m), 3.94-4.00(2H, m), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.8Hz), 7.67-7.76(3H, m), 8.02-8.16(3H, m), 8.49(1H, brs), 9.80(1H, s), 12.32(1H, brs).
실시예 18 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(4-피페리디닐카르보닐)아미노]벤질}말론아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 17에서 얻은 화합물 250 ㎎의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 3 ㎖를 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 에테르/클로로포름 혼합액을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 247 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.81-0.87(6H, m), 1.75-1.97(4H, m), 2.57-2.63(1H, m), 2.78-3.28(10H, m), 3.82(1H, t, J=7.2Hz), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.68-7.77(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.10(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.26-8.33(1H, brs), 8.54(1H, s), 8.54-8.58(1H, brs), 9.93(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:565(M+H)+.
실시예 19 N,N-디에틸-2-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 332 ㎎과 2-플루오로벤조일클로라이드 87 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 204 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 2.83-2.98(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.40(2H, m), 7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.53-7.80(5H, m), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.4Hz), 8.56(1H, s), 10.29(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS:576(M+H)+.
실시예 20 N,N-디에틸-2-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 4-플루오로벤조일클로라이드 87 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 261 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=6.8Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.09-3.35(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.36-7.40(2H, m), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.79(3H, m), 8.02-8.06(3H, m), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:576(M+H)+.
실시예 21 N,N-디에틸-2-{4-[(3-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 196 ㎎과 3-플루오로벤조일클로라이드 48 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 192 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=6.8Hz), 2.82-2.96(2H, m), 3.04-3, 23(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.49(1H, m), 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.57-7.86(6H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.55(1H, s), 10.19(1H, s).
MS:576(M+H)+.
실시예 22 N,N-디에틸-2-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 207 ㎎과 2,6-디플루오로벤조일클로라이드 53 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 184 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=6.8Hz), 2.80-2.98(2H, m), 3.04-3.23(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.2Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, t, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.56(1H, s), 10.69(1H, s).
MS:594(M+H)+.
실시예 23 N,N-디에틸-2-{4-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 257 ㎎과 2,4-디플루오로벤조산 83 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 269 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.78-0.92(6H, m), 2.81-2.97(2H, m), 3.04-3.23(4H, m), 3.72(1H, m), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(2H, t, J=8.4Hz), 7.41(1H, t, J=8.4Hz), 7.48(1H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.7.83(4H, m), 8.03(2H, t, J=8.4Hz), 8.13(1H, d, J=8.0Hz), 8.45(1H, brs), 10.27(1H, s).
MS:594(M+H)+.
실시예 24 N,N-디에틸-2-{4-[(2-플루오로-4-메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 252 ㎎과 2-플루오로-4-메틸벤조산 88 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 193 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.39(3H, s), 2.83-3.00(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 7.03(2H, d, J=8.0Hz), 7.11-7.22(2H, m), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.56(1H, t, J=8.0Hz), 7.66-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:590(M+H)+.
실시예 25 N,N-디에틸-2-{4-[(2-메톡시벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 505 ㎎과 2-메톡시벤조일클로라이드 200 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 178 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.0Hz), 2.89(2H, d, J=7.0Hz), 3.08-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.0Hz), 3.91(3H, s), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.08(1H, t, J=7.4Hz), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.55(3H, m), 7.62-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.01(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:588(M+H)+.
실시예 26 N,N-디에틸-2-{4-[(4-메톡시벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 488 ㎎과 4-메톡시벤조일클로라이드 145 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 485 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.0Hz), 2.89(2H, d, J=6.9Hz), 3.03-3.23(4H, m), 3.79-3.95(4H, m), 7.03(2H, d, J=8.7Hz), 7.06(2H, d, J=8.7Hz), 7.53(2H, d, J=8.7Hz), 7.62-7.80(3H, m), 7.96(2H, d, J=8.7Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.55(1H, s), 9.99(1H, s), 13.26(1H, brs).
MS:588(M+H)+.
실시예 27 N,N-디에틸-2-{4-[(3-메톡시벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 453 ㎎과 3-메톡시벤조일클로라이드 135 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 199 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 2.86-2.97(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.84(3H, s), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.42-7.57(5H, m), 7.64-7.81(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.4Hz), 8.13(1H, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.2Hz), 8.56(1H, s), 10.13(1H, s), 12.36(brs).
MS:588(M+H)+.
실시예 28 N,N-디에틸-2-{4-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 520 ㎎과 2,6-디메톡시벤조일클로라이드 241 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 463 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.76-0.90(6H, m), 2.80-2.97(2H, m), 3.04-3.25(4H, m), 3.76(6H, s), 3.85(1H, d, J=7.2Hz), 6.74(2H, d, J=8.8Hz), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, t, J=8.4Hz), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.84(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.14(1H, s).
MS:618(M+H)+.
실시예 29 N,N-디에틸-2-{4-[(2-히드록시벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 357 ㎎, 2-히드록시벤조산 120 ㎎ 및 트리에틸아민 120 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 198 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.0Hz), 2.89-2.92(2H, m), 3.12-3.21(4H, m), 6.96-7.00(4H, m), 7.41-7.47(3H, m), 7.65-7.79(3H, m), 7.97(1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 8.05(1H, d, J=8.2Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.2Hz), 8.54(1H, d, J=1.0Hz), 10.26(1H, s), 11.85(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:574(M+H)+.
실시예 30 N,N-디에틸-2-{4-[(3-메틸-2-히드록시벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 530 ㎎과 3-메틸-2-히드록시벤조산 150 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 467 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=6.9Hz), 2.21(3H, s), 2.92(2H, d, J=7.8Hz), 3.12-3.20(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.8Hz), 6.88(1H, t, J=7.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.37-7.43(3H, m), 7.65-7.92(4H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, d, J=0.9Hz), 10.29(1H, s), 12.28(1H, brs), 12.63(1H, s).
MS:588(M+H)+.
실시예 31 N,N-디에틸-2-{4-[(2-메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 525 ㎎과 2-메틸벤조일클로라이드 159 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 534 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.35(3H, s), 2.89(2H, d, J=6.8Hz), 3.01-3.25(4H, m), 3.85(1H, d, J=6.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=7.6Hz), 7.30-7.48(2H, m), 7.44(2H, d, J=7.6Hz), 7.63-7.70(1H, m), 7.76(2H, d, J=7.2Hz), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.0Hz), 8.24(1H, d, J=8.0Hz), 8.57(1H, s), 10.20(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:572(M+H)+.
실시예 32 N,N-디에틸-2-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 497 ㎎과 4-메틸벤조일클로라이드 146 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 525 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.78-0.95(6H, m), 2.39(3H, s), 2.82-2.96(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.4Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.61-7.82(3H, m), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 8.05(1H, d, J=8.4Hz), 8.13(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=8.4Hz), 8.55(1H, s), 10.07(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:572(M+H)+.
실시예 33 N,N-디에틸-2-{4-[(3-메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 454 ㎎과 3-메틸벤조일클로라이드 131 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 416 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.0Hz), 2.41(3H, s), 2.90(2H, dd, J=4.2, 2.7Hz), 3.06-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.0Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.46(2H, m), 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(1H, t, J=7.4Hz), 7.71-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.11(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:572(M+H)+.
실시예 34 N,N-디에틸-2-{4-[(2,6-디메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 950 ㎎과 2,6-디메틸벤조일클로라이드 390 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 141 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=6.8Hz), 2.27(6H, s), 2.89(2H, d, J=6.8Hz), 3.08-3.22(4H, m), 3.85(1H, d, J=6.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, q, J=7.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.63-7.81(3H, m), 8.66(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.0Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.58(1H, s), 10.26(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:586(M+H)+.
실시예 35 2-{4-[(4-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 450 ㎎과 4-클로로벤조일클로라이드 126 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 484 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(2H, dd, J=7.0, 2.0Hz), 3.05-3.24(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, d, J=8.5Hz), 7.66-7.80(3H, m), 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.22(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:592(M+H)+.
실시예 36 2-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 501 ㎎과 2-클로로벤조일클로라이드 140 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 300 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.84-2.95(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.2Hz), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.44-7.54(4H, m), 7.56-7.60(2H, m), 7.68-7.79(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.0Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.57(1H, d, J=1.0Hz), 10.42(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:592(M+H)+.
실시예 37 2-{4-[(3-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 503 ㎎과 3-클로로벤조일클로라이드 142 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 461 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.91(2H, dd, J=7.2, 2.5Hz), 3.06-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 7.54-7.61(1H, m), 7.65-7.76(3H, m), 7.77(1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 7.91(1H, d, J=7.8Hz), 7.98-8.02(1H, m), 8.05(1H, d, J=8.2Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.22(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:592(M+H)+.
실시예 38 2-{4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 503 ㎎과 3,4-디클로로벤조일클로라이드 243 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 401 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.91(2H, dd, J=7.0, 2.1Hz), 3.05-3.26(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.65-7.76(2H, m), 7.77(1H, dd, 8.7, 1.7Hz), 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.18-8.24(2H, m), 8.54(1H, s), 10.27(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:626(M+H)+.
실시예 39 N,N-디에틸-2-{4-[(5-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 530 ㎎과 5-플루오로-2-메톡시벤조산 298 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 398 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 2.41-2.95(2H, m), 3.07-3.22(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.2Hz), 3.90(3H, s), 7.03(2H, d, J=7.2Hz), 7.14-7.25(1H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.40-7.53(3H, m), 7.62-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.0Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.07(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:606(M+H)+.
실시예 40 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-트리플루오로메틸벤조일)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 292 ㎎과 2-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 94 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 322 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=7.2), 2.85-2.95(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.92(7H, m), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.11(1H, s).
MS:626(M+H)+.
실시예 41 2-{4-[(3-시아노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 250 ㎎과 3-시아노벤조산 80 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 249 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.81-2.95(2H, m), 3.04-3.28(4H, m), 3.84(1H, t, J=7.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.83(4H, m), 7.98-8.15(3H, m), 8.19(1H, d, J=8.4Hz), 8.25(1H, d, J=8.4Hz), 8.40(1H, s), 8.52(1H, s), 10.30(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:583(M+H)+.
실시예 42 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-니트로벤조일)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 2.01 g과 2-니트로벤조산 695 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 1.20 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.81-2.99(2H, m), 3.05-3.27(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.67-7.92(6H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.4Hz), 8.15(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.57(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:603(M+H)+.
실시예 43 2-{4-[(2-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 42에서 얻은 화합물 538 ㎎의 에탄올 10 ㎖/아세트산에틸 10 ㎖ 혼합액에 10% 팔라듐/탄소 100 ㎎을 첨가하여 실온에서 수소 분위기 하에 11시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시킴으로써 갈색 분말의 표제 화합물 456 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 2.88-2.93(2H, m), 3.05-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 6.57(1H, t, J=7.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(1H, t, J=7.2Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, d, J=7.6Hz), 7.65-7.88(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.88(1H, s).
MS:573(M+H)+.
실시예 44 2-{4-[(4-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(4-니트로벤조일)아미노]벤질}말론아미드
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 491 ㎎과 4-니트로벤조산 197 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 462 ㎎을 얻었다.
(2) 2-{4-[(4-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 462 ㎎을 이용하여 실시예 43과 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 284 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.80-2.97(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.2Hz), 6.60(2H, d, J=8.0Hz), 6.99(2H, d, J=8.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.0Hz), 7.62-7.81(5H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.64(1H, s).
MS:573(M+H)+.
실시예 45 2-{4-[(3-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(3-니트로벤조일)아미노]벤질}말론아미드
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 500 ㎎과 3-니트로벤조산 195 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 444 ㎎을 얻었다.
(2) 2-{4-[(3-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 444 ㎎을 이용하여 실시예 43과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 분말의 표제 화합물 293 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2), 2.83-2.97(2H, m), 3.04-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 6.75(1H, d, J=8.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.04-7.21(3H, m), 7.54(2H, d, J=8.4Hz), 7.62-7.78(3H, m), 8.05(2H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s).
MS:573(M+H)+.
실시예 46 2-{4-[(2-아미노-3-메틸벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 187 ㎎과 3-메틸안트라닐산 61 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 77 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.81-0.90(6H, m), 2.12(3H, s), 2.83-2.95(2H, m), 3.05-3.21(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.10(2H, brs), 6.52-6.58(1H, m), 7.01(2H, d, J=8.2Hz), 7.08-7.14(1H, m), 7.46-7.50(3H, m), 7.64-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.54(1H, s), 9.89(1H, s), 12.24(1H, brs).
MS:587(M+H)+.
실시예 47 2-{4-[(2-아미노-5-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 187 ㎎과 5-클로로안트라닐산 69 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 45 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, d=7.0Hz), 2.90(2H, d, J=7.0Hz), 3.06-3.22(4H, m), 3.82-3.87(1H, m), 6.45(2H, brs), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.24(1H, m), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.97(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS:607(M+H)+.
실시예 48 2-{4-[(2-아미노-5-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 187 ㎎과 5-플루오로안트라닐산 63 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 51 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.0Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.1Hz), 6.21(2H, brs), 6.77(1H, dd, J=8.9H, 5.0Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.09-7.14(1H, m), 7.44-7.50(3H, m), 7.68-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.91(1H, s), 12.21(1H, brs).
MS:591(M+H)+.
실시예 49 2-{4-[(2-아미노-3-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 187 ㎎과 3-클로로안트라닐산 69 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 182 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.80-0.91(6H, m), 2.90(2H, d, J=7.4Hz), 3.09-3.28(4H, m), 3.79-3.88(1H, m), 6.39(2H, brs), 6.68(1H, t, J=7.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.44-7.47(3H, m), 7.58-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.7Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 10.07(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS:607(M+H)+.
실시예 50 2-{4-[(2-아미노-5-메틸벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 5-메틸안트라닐산 111 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 74 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.0Hz), 2.22(3H, s), 2.85-2.94(2H, m), 3.07-3.28(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.08(2H, brs), 6.68(2H, d, J=8.4Hz), 6.98-7.08(3H, m), 7.42(1H, s), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.85(1H, s), 12.23(1H, brs).
MS:587(M+H)+.
실시예 51 2-{4-[(2-아미노-4-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 4-클로로안트라닐산 126 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 86 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.80-0.91(6H, m), 2.85-2.92(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.79-3.87(1H, m), 6.56-6.64(1H, m), 6.60(2H, brs), 6.82(1H, d, J=1.8Hz), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.62-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.2Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 9.92(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:607(M+H)+.
실시예 52 2-{4-[(2-아미노-4-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 4-플루오로안트라닐산 114 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 87 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.88(6H, t, J=7.0Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.84(1H, t, J=6.9Hz), 6.40(1H, td, J=8.9, 2.4Hz), 6.52(1H, dd, J=11.8, 2.4Hz), 6.67(2H, brs), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.65-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.86(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:591(M+H)+.
실시예 53 2-{4-[(2-아미노-3,5-디클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 3,5-디클로로안트라닐산 151 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 141 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.0Hz), 2.90(2H, d, J=7.1Hz), 3.07-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.1Hz), 6.51(2H, brs), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.58(1H, d, J=2.2Hz), 7.68-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.16(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:641(M+H)+.
실시예 54 2-{4-[(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 4, 5-디플루오로안트라닐산 127 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 79 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.0Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.55(2H, brs), 6.72(1H, dd, J=13.2, 7.3Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.63-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.86(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:609(M+H)+.
실시예 55 2-{4-[(2-아미노-6-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 338 ㎎과 6-플루오로안트라닐산 120 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 94 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=6.9Hz), 2.85-2.94(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.0Hz), 5.76(2H, brs), 6.40(1H, t, J=9.0Hz), 6.57(1H, d, J=8.2Hz), 7.02(2H, d, J=8.2Hz), 7.08-7.16(1H, m), 7.49(2H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.80(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:591(M+H)+.
실시예 56 N,N-디에틸-2-{4-[(2-메틸아미노벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 242 ㎎과 N-메틸안트라닐산 83 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.81(3H, s), 2.90(2H, d, J=6.0Hz), 3.02-3.27(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.2Hz), 6.59-6.74(2H, m), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.42(2H, m), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.83(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:587(M+H)+.
실시예 57 2-{4-[(2-아세틸아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 239 ㎎과 N-아세틸안트라닐산 81 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 103 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 0.88(3H, t, J=7.2Hz), 2.05(3H, s), 2.91-3.28(6H, m), 3.57(1H, m), 7.17(2H, d, J=8.4Hz), 7.19-7.31(2H, m), 7.43-7.61(3H, m), 7.65(1H, d, J=8.0Hz), 7.74-8.06(6H, m), 8.09(1H, d, J=8.0Hz), 8.29(1H, brs).
MS:615(M+H)+.
실시예 58 2-{4-[(2-아세틸아미노-5-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 227 ㎎과 N-아세틸-5-플루오로안트라닐산 98 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 94 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 0.88(3H, t, J=7.2Hz), 2.04(3H, s), 2.90-3.28(6H, m), 3.59(1H, m), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.32(2H, m), 7.49-7.66(2H, m), 7.66-7.84(4H, m), 7.86-8.09(3H, m), 8.32(1H, s).
MS:633(M+H)+.
실시예 59 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(니코티노일아미노)벤질]말론아미드염산염의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 310 ㎎과 니코틴산클로라이드염산염 365 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체를 얻었다. 이것을 에탄올 3 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 200 ㎕를 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 255 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.85-2.94(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.90(1H, t, J=7.2Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.54(2H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.50(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, d, J=1.2Hz), 8.85(1H, dd, J=4.4, 1.2Hz), 9.20(1H, d, J=2.0Hz), 10.47(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:559(M+H)+.
실시예 60 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-피리딜카르보닐)아미노]벤질}말론아미드염산염의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 340 ㎎과 피콜린산클로라이드염산염 400 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~ 2로 하여 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올 3 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 300 ㎕를 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 담황색 고체의 표제 화합물 228 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.1Hz), 2.91(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.24(4H, m), 3.89(1H, t, J=7.2Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.78(4H, m), 8.04-8.12(3H, m), 8.15(1H, d, J=9.6Hz), 8.19(1H, d, J=8.7Hz), 8.53(1H, s), 8.76(1H, d, J=4.6Hz), 10.46(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:559(M+H)+.
실시예 61 N,N-디에틸-2-[4-(이소니코티노일아미노)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 299 ㎎과 이소니코틴산클로라이드 128 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 담갈색 고체의 표제 화합물 16 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.80-0.95(6H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.07-3.27(4H, m), 3.85(1H, m), 7.01(2H, d, J=7.6Hz), 7.50-7.63(3H, m), 7.64-7.88(4H, m), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.12Hz), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.55(2H, s), 10.42(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:573(M+H)+.
실시예 62 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(피라지닐카르보닐아미노)벤질]말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 피라진카르복실산 66 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 213 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.80-0.90(6H, m), 2.91(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.04(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 8.82-8.83(1H, m), 8.95(1H, d, J=2.4Hz), 9.30(1H, d, J=1.2Hz), 10.57(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:560(M+H)+.
실시예 63 N,N-디에틸-2-{4-[(5-메틸-2-피라지닐카르보닐)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 5-메틸-2-피라진카르복실산 73 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 211 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.0Hz), 2.65(3H, s), 2.90(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.61(2H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.04(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 8.71(1H, s), 9.17(1H, d, J=1.1Hz), 10.48(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:574(M+H)+.
실시예 64 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(5-피리미디닐카르보닐)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 5-피리미딘카르복실산 66 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 230 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.80-0.90(6H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.23(2H, s), 9.37(1H, s), 10.47(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:560(M+H)+.
실시예 65 2-{4-[(3-아미노-2-피라지닐카르보닐)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 500 ㎎과 3-아미노-2-피라진카르복실산 142 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 519 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 2.99(2H, d, J=7.2Hz), 3.08-3.27(4H, m), 3.83(1H, t, J=7.2Hz), 7.01(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.58-7.78(5H, m), 7.94(1H, d, J=2.7Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.30(1H, d, J=2.4Hz), 8.53(1H, s), 10.34(1H, s), 12.31(1H, brs).
실시예 66 N,N-디에틸-2-{4-[(1-에틸-1H-피라졸릴-4-카르보닐)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 530 ㎎과 1-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 151 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 273 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.80-0.90(6H, m), 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 2.84-2.94(2H, m), 3.06-3.26(4H, m), 3.80-3.87(1H, m), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.02(1H, s), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.35(1H, s), 8.54(1H, s), 9.70(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:576(M+H)+.
실시예 67 N,N-디에틸-2-{4-[(5-메틸-1H-피라졸릴-3-카르보닐)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 280 ㎎과 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 80 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 205 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.84(6H, t, J=6.9Hz), 2.28(3H, s), 2.86(2H, d, J=7.2Hz), 3.05-3.25(4H, m), 3.84(1H, t, J=7.2Hz), 6.51(1H, brs), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.65-7.75(3H, m), 8.04(1H, d, J=7.8Hz), 8.11(1H, d, J=8.7Hz), 8.19(1H, d, J=7.8Hz), 8.52(1H, s), 9.82(1H, s), 12.33(1H, brs), 13.06(1H, brs).
MS:562(M+H)+.
실시예 68 N,N-디에틸-2-{4-[(3-메틸-4-이속사졸릴카르보닐)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 493 ㎎과 3-메틸-4-이속사졸카르복실산 161 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 328 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.84(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.69(3H, s), 2.82-2.93(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.85(1H, d, J=7.2Hz), 7.05(2H, d, J=8.8Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.82(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 9.05(1H, s), 9.91(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:563(M+H)+.
실시예 69 N,N-디에틸-2-{4-[(2-푸로일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 275 ㎎과 2-푸로일클로라이드 60 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 270 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.81-2.93(2H, m), 3.02-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.62-7.90(6H, m), 7.93(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.45(1H, s).
MS:548(M+H)+.
실시예 70 N,N-디에틸-2-{4-[(5-메틸-2-푸로일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 297 ㎎과 5-메틸-2-푸란카르복실산 80 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 192 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=7.2Hz), 2.39(3H, s), 2.60-2.95(2H, m), 3.04-3.26(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.2Hz), 6.32(1H, d, J=2.8Hz), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, d, J=2.8Hz), 7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.61-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.87(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:562(M+H)+.
실시예 71 N,N-디에틸-2-{4-[(3-메틸-2-푸로일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 303 ㎎과 3-메틸-2-푸란카르복실산 107 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 277 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.83(6H, t, J=7.2Hz), 2.33(3H, s), 2.86(2H, d, J=6.9Hz), 3.02-3.28(4H, m), 3.69-3.84(1H, m), 6.57(1H, s), 6.98(2H, d, J=8.4Hz), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 7.58-7.85(3H, m), 8.02(1H, d, J=8.1Hz), 8.08(1H, d, J=9.0Hz), 8.16(1H, d, J=8.1Hz), 8.48(1H, s), 9.88(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS:562(M+H)+.
실시예 72 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(5-니트로-2-푸로일)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 296 ㎎과 5-니트로-2-푸란카르복실산 130 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 318 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(2H, d, J=7.2Hz), 3.03-3.24(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.63(1H, d, J=4.0Hz), 7.64-7.80(3H, m), 7.82(1H, d, J=4.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 10.49(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:593(M+H)+.
실시예 73 2-{4-[(5-브로모-2-푸로일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 288 ㎎과 5-브로모-2-푸란카르복실산 150 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 330 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(2H, d, J=4.8Hz), 2.82-2.97(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 6.84(1H, d, J=3.2Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, d, J=3.2Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.62-7.83(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.08(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:626(M+H)+.
실시예 74 N,N-디에틸-N'-2-{4-[(4, 5-디메틸-2-푸로일)아미노]벤질}-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 308 ㎎과 4, 5-디메틸-2-푸란카르복실산 84 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 222 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.98(3H, s), 2.31(3H, s), 2.81-2.96(2H, m), 3.04-3.27(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.2Hz), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.65-7.81(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.80(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:576(M+H)+.
실시예 75 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-티에노일)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 301 ㎎과 티오펜-2-카르보닐클로라이드 71 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 296 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.81-2.96(2H, m), 3.03-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J=7.2Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.19-7.57(1H, m), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.92(3H, m), 7.95-8.07(2H, m), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.55(1H, s), 8.66-8.25(1H, m), 10.12(1H, s).
MS:564(M+H)+.
실시예 76 N,N-디에틸-2-{4-[(5-메틸-2-티에노일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 5-메틸-2-티오펜카르복실산 84 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 257 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83-0.88(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 2.89(3H, s), 3.07-3.23(4H, m), 3.88(1H, t, J=7.2Hz), 6.92(1H, d, J=3.8Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.60-7.79(3H, m), 7.83(1H, d, J=3.8Hz), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, d, J=1.0Hz), 10.00(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:578(M+H)+.
실시예 77 2-{4-[(5-클로로-2-티에노일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 5-클로로-2-티오펜카르복실산 98 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 278 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83-0.88(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.2Hz), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(1H, d, J=4.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.65-7.79(3H, m), 7.90(1H, d, J=4.0Hz), 8.04(1H, d, J=8.2Hz), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, d, J=8.2Hz), 8.53(1H, s), 10.17(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:598(M+H)+.
실시예 78 N,N-디에틸-2-{4-[(2,4-디메틸-5-옥사졸릴카르보닐)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 2, 4-디메틸-5-옥사졸카르복실산 74 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 217 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83-0.87(6H, m), 2.38(3H, s), 2.50(3H, s), 2.85-2.93(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.80-3.90(1H, m), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(2H, d, J=8.5Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.54(1H, s), 9.97(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:577(M+H)+.
실시예 79 N,N-디에틸-2-{4-[(2,4-디메틸-5-티아졸릴카르보닐)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 2, 4-디메틸-5-티아졸카르복실산 83 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 239 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=6.8Hz), 2.54(3H, s), 2.66(3H, s), 2.85-2.92(2H, m), 3.06-3.23(4H, m), 3.80-3.89(1H, m), 7.02(2H, d, J=8.3Hz), 7.40(2H, d, J=8.3Hz), 7.69-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:593(M+H)+.
실시예 80 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(1-나프토일)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 280 ㎎과 1-나프토일클로라이드 91 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 307 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.81-0.93(6H, m), 2.92(2H, d, J=6.8Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J=6.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.57-7.80(9H, m), 8.01-8.24(6H, m), 8.57(1H, s), 10.46(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:608(M+H)+.
실시예 81 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(8-퀴놀릴카르보닐)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 8-퀴놀린카르복실산 91 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 129 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.84-0.90(6H, m), 2.93(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J=7.2Hz), 7.08(2H, d, J=8.3Hz), 7.60(2H, d, J=8.3Hz), 7.63-7.71(2H, m), 7.76-7.85(3H, m), 8.03(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.28(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 8.65(1H, d, J=7.5Hz), 9.18(1H, d, J=4.4Hz), 12.31(1H, brs), 13.10(1H, s).
MS:609(M+H)+.
실시예 82 N,N-디에틸-2-{4-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸릴-5-카르보닐)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 93 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 14 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.84-0.89(6H, m), 2.55(3H, s), 2.86-2.94(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.80-3.88(1H, m), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.53-7.60(3H, m), 7.67-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.11-8.14(2H, m), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.53(1H, s), 10.08(1H, s), 12.50(2H, brs).
MS:612(M+H)+.
실시예 83 2-{4-[(1H-벤조이미다졸릴-2-카르보닐)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 245 ㎎과 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산 85 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 188 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.80-0.92(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.40(2H, m), 7.52-7.89(7H, m), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.54(1H, s), 10.74(1H, s), 12.29(1H, brs), 13.40(1H, brs).
MS:598(M+H)+.
실시예 84 N,N-디에틸-2-[4-(메실아미노)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 300 ㎎과 메실클로라이드 57 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 주황색 고체의 표제 화합물 304 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.81-0.86(6H, m), 2.83-2.92(2H, m), 2.90(3H, s), 3.06-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, J=7.2Hz), 6.98-7.03(4H, m), 7.50-7.53(3H, m), 8.08(1H, d, J=8.0Hz), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.57(1H, d, J=1.2Hz), 9.60(1H, s).
MS:532(M+H)+.
실시예 85 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(페닐술포닐아미노)벤질]말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 210 ㎎과 벤젠술포닐클로라이드 57 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 담갈색 고체의 표제 화합물 234 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.73(3H, t, J=7.2Hz), 0.78(3H, t, J=7.2Hz), 2.75-2.87(2H, m), 2.94-3.20(4H, m), 3.76(1H, t, J=7.4Hz), 6.86-6.91(4H, m), 7.45-7.59(3H, m), 7.69-7.78(5H, m), 8.08(2H, t, J=9.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.56(1H, s), 10.16(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:594(M+H)+.
실시예 86 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(토실아미노)벤질]말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 500 ㎎과 토실클로라이드 215 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 담갈색 고체의 표제 화합물 574 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.70-0.81(6H, m), 2.31(3H, s), 2.73-2.86(2H, m), 2.93-3.20(4H, m), 3.71-3.78(1H, m), 6.83-6.90(4H, m), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4H), 7.67-7.78(3H, m), 8.03-8.10(2H, m), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.07(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS:608(M+H)+.
실시예 87 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(페녹시카르보닐아미노)벤질]말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 260 ㎎과 클로로탄산페닐 70 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 담갈색 고체의 표제 화합물 185 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.75-0.84(6H, m), 2.88(2H, d, J=7.2Hz), 3.02-3.24(4H, m), 3.84(1H, t, J=7.2Hz), 7.00(2H, d, J=8.7Hz), 7.21-7.50(7H, m), 7.65-7.78(3H, m), 8.04-8.22(3H, m), 8.55(1H, s), 10.09(1H, s).
MS:574(M+H)+.
실시예 88 2-[4-(아닐리노카르보닐아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 478 ㎎의 THF 10 ㎖ 용액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 3 ㎖ 및 페닐이소시아네이트 120 ㎕를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 30 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킨 후, 이소프로판올 100 ㎖로 세정함으로써 백색 고체의 표제 화합물 331 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.0Hz), 0.86(3H, t, J=6.9Hz), 2.87(2H, d, J=7.0Hz), 3.05-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, J=7.0Hz), 6.96(2H, d, J=8.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.3Hz), 7.22-7.35(2H, m), 7.45(2H, d, J=8.1Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.0Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(2H, m), 8.60(1H, s).
MS:573(M+H)+.
실시예 89 N,N-디에틸-2-[4-(1-인돌리닐카르보닐아미노)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 87에서 얻은 화합물 418 ㎎의 THF 6 ㎖ 용액에 인돌린 84 ㎕ 및 트리에틸아민 540 ㎕를 첨가하여 5시간 30분간 가열 환류하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 198 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.82-2.93(2H, m), 3.05-3.28(6H, m), 3.81(1H, t, J=7.2Hz), 4.11(2H, t, J=8.7Hz), 6.90(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(1H, m), 7.20(1H, m), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.62-7.80(5H, m), 7.87(1H, d, J=8.2Hz), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.14(1H, d, J=8.1Hz), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.40(1H, s), 8.55(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:599(M+H)+.
실시예 90 N,N-디에틸-2-[4-(N'',N''-디에틸아미노카르보닐아미노)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 87에서 얻은 화합물 520 ㎎의 THF 40 ㎖/피리딘 4 ㎖의 혼합 용액에 디에틸아민 2.0 ㎖와 4-디메틸아미노피리딘 14 ㎎을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 256 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.85(6H, t, J=6.8), 1.15(6H, t, J=6.8Hz), 2.75-2.94(2H, m), 3.03-3.24(4H, m), 3.82(1H, t, J=6.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.85(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:553(M+H)+.
실시예 91 (2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
실시예 6에서 얻은 화합물 100 g 및 (+)-데히드로아비에틸아민 70.8 g에 메탄올2.7 ℓ를 첨가하여 가열 환류하여 용해시켰다. 정치시켜 서서히 실온까지 방냉하여 2일 후 석출된 고체를 여과하여 취하고, 백색 결정의 표제 화합물의 (+)-데히드로아비에틸아민염 93.7 g(광학 순도 43% d.e.)을 얻었다. 이 중 24.6 g을 THF 400 ㎖에 가열 용해시키고, 서서히 실온까지 방냉하여 하루 동안 정치시켰다. 석출물을 여과하여 취하고, 여과액을 감압 하에 더 농축시킨 후, 메탄올 100 ㎖를 첨가하여 마찬가지로 재결정하였다. 얻어진 결정을 합하여 재차 메탄올 100 ㎖로 재결정하였다. 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 결정의 표제 화합물의 (+)-데히드로아비에틸아민염 12.3 g(광학 순도>98% d.e.)을 얻었다. 이 염 12.3 g을 에탄올 200 ㎖에 현탁시키고, 1 mol/ℓ 염산 50 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하여 탈염하였다. 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 7.23 g(광학 순도>98% e.e.)을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 6과 동일함.
비선광도: [α]D = + 9°(c=1.28, 클로로포름).
실시예 92 (2S)-2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 91에서 얻은 화합물 500 ㎎의 THF 15 ㎖ 현탁액에 트리에틸아민 160 ㎕와 10% 팔라듐/탄소 70 ㎎을 첨가하여 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 벤조일클로라이드 120 ㎕를 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물에 묽은 염산 30 ㎖를 첨가하여 석출물을 여과하여 취하였다. 이것을 에탄올/물로써 분말화함으로써 백색 고체의 표제 화합물 404 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 9와 동일함.
비선광도: [α]D = + 42°(c = 0.28, 클로로포름).
실시예 93 (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 91에서 얻은 화합물 500 ㎎과 2-플루오로벤조일클로라이드 124 ㎕를 이용하여 실시예 92와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 336 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 19와 동일함.
비선광도: [α]D = + 27°(c = 0.61, 클로로포름).
실시예 94 (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(3-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 91에서 얻은 화합물 500 ㎎과 3-플루오로벤조일클로라이드 124 ㎕를 이용하여 실시예 92와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 327 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 21과 동일함.
비선광도: [α]D = + 31°(c = 0.37, 클로로포름).
실시예 95 (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 91에서 얻은 화합물 500 ㎎과 2,4-디플루오로벤조일클로라이드 127 ㎕를 이용하여 실시예 92와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 489 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 23과 동일함.
비선광도: [α]D = + 28°(c = 0.56, 클로로포름).
실시예 96 (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 91에서 얻은 화합물 500 ㎎과 4-메틸벤조일클로라이드 137 ㎕를 이용하여 실시예 92와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 273 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 32와 동일함.
비선광도: [α]D = + 35°(c = 0.32, 클로로포름).
실시예 97 (2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-티에노일)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 91에서 얻은 화합물 500 ㎎과 티오펜-2-카르보닐클로라이드 111 ㎕를 이용하여 실시예 92와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 382 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 75와 동일함.
비선광도: [α]D = + 33°(c = 0.35, 클로로포름).
실시예 98 (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2-푸로일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 91에서 얻은 화합물 500 ㎎과 2-푸로일클로라이드 102 ㎕를 이용하여 실시예 92와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 352 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 69와 동일함.
비선광도: [α]D = + 33°(c = 0.53, 클로로포름).
실시예 99 (2S)-2-{4-[(2-아미노-5-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 48에서 얻은 화합물 5.79 g과 (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올 2.08 g을 메탄올 100 ㎖에 가열 용해한 후, 감압 하에 농축시켜 유상으로 하였다. 이소프로판올 100 ㎖에 가열 용해하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하여 다시 이소프로판올 100 ㎖로 재결정을 행함으로써, 백색 결정의 표제 화합물의 (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올염 2.20 g(광학 순도>98% d.e.)을 얻었다. 동일한 조작을 반복함으로써 얻어진 염 15.6 g에 0.5 mol/ℓ 염산 200 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 300 ㎖로 추출하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로 분말화함으로써 백색 고체의 표제 화합물 10.5 g(광학 순도> 98% e.e.)을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 48과 동일함.
비선광도: [α]D = + 30°(c = 0.325, 클로로포름).
실시예 100 (2S)-2-{4-[(2-아미노-6-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 55에서 얻은 화합물 10.28 g, (+)-데히드로아비에틸아민 6.30 g 및 에탄올을 이용하여 실시예 91과 동일한 방법으로 분할함으로써 백색 결정의 표제 화합물의 (+)-데히드로아비에틸아민염 3.62 g(광학 순도>98% d.e.)을 얻었다. 동일한 조작을 반복함으로써 얻어진 염 6.80 g을, 실시예 91과 동일한 방법으로 탈염함으로써 백색 고체의 표제 화합물 4.51 g(광학 순도>98% e.e.)을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 55와 동일함.
비선광도:[α]D = + 25°(c = 0.515, 클로로포름).
실시예 101 (2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-피리딜카르보닐)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 60에서 얻은 화합물의 프리체 18.2 g, (+)-데히드로아비에틸아민 12.1 g 및 메탄올을 이용하여 실시예 91과 동일한 방법으로 분할함으로써 백색 결정의 표제 화합물의 (+)-데히드로아비에틸아민염 12.3 g(광학 순도> 98% d.e.)을 얻었다. 이 염을 2당량의 염산을 이용하여 실시예 91과 동일한 방법으로 탈염함으로써 백색 고체의 표제 화합물 4.81 g(광학 순도>98% e.e.)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.81(3H, t, J=7.2Hz), 1.03(3H, t, J=7.2Hz), 2.80-2.88(2H, m), 3.01(1H, dd, J=13.2, 5.0Hz), 3.07-3.18(2H, m), 3.44-3.53(1H, m), 3.57(1H, dd, J=10.1, 5.0Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, dd, J=8.0, 4.6Hz), 7.56(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.68(2H, m), 7.90-7.94(2H, m), 7.97-8.04(3H, m), 8.28(1H, d, J=7.8Hz), 8.62(1H, d, J=4.6Hz), 8.68(1H, s), 9.93(1H, s), 10.97(1H, s).
MS는 실시예 60과 동일함.
비선광도: [α]D = + 33°(c = 0.32, 클로로포름).
실시예 102 (2S)-2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 91에서 얻은 화합물 9.12 g의 에탄올 50 ㎖/아세트산에틸 50 ㎖ 혼합 현탁액에 10% 팔라듐/탄소 1.00 g을 첨가하여 실온에서 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 백색 석출물을 클로로포름을 이용하여 용해한 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 분말의 표제 화합물 8.53 g을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 7과 동일함.
비선광도: [α]D = + 32°(c = 0.65, 클로로포름).
실시예 103 (2S)-2-{4-[(2-아미노-4-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 102에서 얻은 화합물 1.01 g과 4-클로로안트라닐산 381 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 668 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 51와 동일함.
비선광도: [α]D = + 33°(c = 0.445, 클로로포름).
실시예 104 (2S)-2-{4-[(2-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 102에서 얻은 화합물 1.02 g과 안트라닐산 309 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 178 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 43과 동일함.
선광도: [α]D = + 29°(c = 0.385, 클로로포름).
실시예 105 (2S)-2-{4-[(2-아미노-5-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 102에서 얻은 화합물 1.01 g과 5-클로로안트라닐산 382 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 396 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 47과 동일함.
비선광도: [α]D = + 21°(c = 0.475, 클로로포름).
실시예 106 (2S)-2-{4-[(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 102에서 얻은 화합물 1.01 g과 4, 5-디플루오로안트라닐산 424 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 503 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 54와 동일함.
비선광도: [α]D = + 27°(c = 0.575, 클로로포름).
실시예 107 (2S)-2-{4-[(2-아미노-4-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 102에서 얻은 화합물 1.01 g과 4-플루오로안트라닐산 340 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 715 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 52와 동일함.
비선광도: [α]D = + 29ㅀ(c = 0.525, 클로로포름).
실시예 108 (2S)-2-{4-[(2-아미노-5-메틸벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 102에서 얻은 화합물 1.80 g과 5-메틸안트라닐산 607 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 276 ㎎을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 50와 동일함.
비선광도: [α]D = + 25°(c = 0.445, 클로로포름).
실시예 109 N,N-디에틸-2-(4-디메틸아미노벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 122 ㎎의 THF 5 ㎖ 용액에 37% 포름알데히드 수용액 0.5 ㎖와 트리아세톡시수소화붕소나트륨 230 ㎎을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 50 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 110 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300 Mz, DMSO-d6)δ 0.88(6H, t, J=7.1Hz), 2.69-2.90(2H, m), 2.75(6H, s), 3.07-3.29(4H, m), 3.68-3.75(1H, m), 6.37(2H, d, J=8.6Hz), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.68-7.82(3H, m), 8.05-8.25(3H, m), 8.53(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS:482(M+H)+.
실시예 110 2-(4-클로로벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-클로로벤질말론산디에틸
말론산디에틸 13.6 g과 4-클로로벤질브로마이드 17.5 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 10.1 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22(6H, t, J=6.9Hz), 3.18(2H, d, J=7.8Hz), 3.60(1H, t, J=7.7Hz), 4.05-4.30(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=9.0Hz).
(2) 4-클로로벤질말론산모노메틸
상기 화합물 10.1 g을 이용하여 실시예 6(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 8.29 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 3.10-3.29(2H, m), 3.55-3.87(4H, m), 7.08-7.32(4H, m).
(3) 2-(4-클로로벤질)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산메틸
상기 화합물 2.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.12 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 3.00-3.90(6H, m), 6.80(2H, d, J=8.5Hz), 6.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.56-7.77(2H, m), 7.84-8.08(4H, m), 8.63(1H, d, J=1.7Hz).
(4) 2-(4-클로로벤질)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산디나트륨염
상기 화합물 3.12 g의 THF/에탄올(10 ㎖/20 ㎖) 용액에 수산화나트륨 0.867 g의 물 6 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하여 백색 분말의 표제 화합물 2.41 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.75-2.96(3H, m), 6.94-7.10(4H, m), 7.49-7.64(2H, m), 7.70-8.03(7H, m), 8.24(1H, s).
(5) 2-(4-클로로벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 164 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.74-0.92(6H, m), 2.90(2H, d, J=7.2Hz), 3.01-3.29(4H, m), 3.83(1H, t, J=6.9Hz), 7.00-7.14(4H, m), 7.63-7.82(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.53(1H, s), 12.38(1H, brs).
MS:473(M+H)+.
실시예 111 2-(4-시아노벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-시아노벤질말론산디에틸
말론산디에틸 13.6 g과 4-시아노벤질브로마이드 16.7 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 15.5 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22(6H, t, J=7.2Hz), 3.27(2H, d, J=7.8Hz), 3.64(1H, t, J=7.5Hz), 4.07-4.29(4H, m), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.59(2H, d, J=8.1Hz).
(2) (4-시아노벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 15.5 g의 에탄올 100 ㎖ 용액에 수산화칼륨 3.71 g의 에탄올 100 ㎖ 용액 및 에탄올 50 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 잔류물에 물 100 ㎖와 에테르 30 ㎖를 첨가하여 추출하고, 수층에 1 mol/ℓ 염산 100 ㎖를 첨가하여 pH=1~2로 해서 아세트산에틸 200 ㎖로 추출하고, 유기층을 식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 유상의 표제 화합물 12.2 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22(3H, t, J=6.9Hz), 3.18-3.35(2H, m), 3.70(1H, t, J=7.6Hz), 4.00-4.30(2H, m), 7.35(2H, d, J=8.2Hz), 7.60(2H, d, J=8.2Hz).
(3) 2-(4-시아노벤질)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 4.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 6.25 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.17(3H, J=7.2Hz), 3.18(2H, d, J=7.8Hz), 3.52(1H, t, J=7.2Hz), 4.00-4.30(2H, m), 7.01(2H, d, J=8.1Hz), 7.22(2H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.79(2H, m), 7.82-8.11(4H, m), 8.63(1H, s).
(4) 2-(4-시아노벤질)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 6.25 g의 THF/에탄올(20 ㎖/40 ㎖) 용액에 수산화나트륨 1.79 g의 물12 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 석출물에 0.5 mol/ℓ 염산 80 ㎖, 아세트산에틸 200 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 분말의 표제 화합물 4.64 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.82-2.67(2H, m), 3.63-3.81(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.2Hz), 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.61-7.82(3H, m), 8.09(2H, d, J=8.6Hz), 8.20(1H, d, J=7.7Hz), 8.50(1H, d, J=1.2Hz), 12.00-13.40(1H, brs).
(5) 2-(4-시아노벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 174 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.76-0.91(6H, m), 3.00(2H, d, J=7.2Hz), 3.02-3.31(4H, m), 3.90(1H, t, J=7.2Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.49(2H, d, J=8.4Hz), 7.86-7.81(3H, m), 8.00-8.25(3H, m), 8.52(1H, s), 12.39(1H, brs).
실시예 112 N,N-디에틸-2-(4-메톡시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-메톡시벤질말론산디에틸
말론산디에틸 25.6 g과 4-메톡시벤질클로라이드 25.0 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 25.0 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.21(6H, t, J=7.5Hz), 3.15(2H, d, J=7.8Hz), 3.60(1H, t, J=7.8Hz), 3.78(3H, s), 4.02-4.27(4H, m), 6.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.12(2H, d, J=8.1Hz).
(2) (4-메톡시벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 25.0 g을 이용하여 실시예 111(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 18.0 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 3.18(2H, d, J=7.3Hz), 3.65(1H, t, J=7.5Hz), 3.78(3H, s), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
(3) 2-(4-메톡시벤질)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 4.08 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 7.14 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.14(3H, t, J=7.1Hz), 3.02-3.15(2H, m), 3.45(1H, t, J=7.0Hz), 3.68(3H, s), 4.01-4.20(2H, m), 6.55(2H, d, J=8.7Hz), 6.81(2H, J=8.6Hz), 7.56-7.75(2H, m), 7.95-8.10(4H, m), 8.65(1H, s).
(4) 2-(4-메톡시벤질)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 7.14 g을 이용하여 실시예 111(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 5.66 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.99-3.19(2H, m), 3.58(1H, t, J=6.7Hz), 3.62(3H, s), 6.47(2H, d, J=8.7Hz), 6.81(2H, d, J=8.5Hz), 7.53-7.72(2H, m), 7.80-8.05(4H, m), 7.00-8.00(1H, brs), 8.63(1H, s), 9.40-10.30(1H, brs).
(5) N,N-디에틸-2-(4-메톡시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 550 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 189 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-0.94(6H, m), 2.70-2.95(2H, m), 3.08-3.30(4H, m), 3.63(3H, s), 3.68-3.82(1H, m), 6.59(2H, d, J=8.7Hz), 6.92(2H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.84(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:469(M+H)+.
실시예 113 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-피리딜메틸)말론아미드의 합성
(1) (4-피리딜메틸)말론산디에틸
말론산디에틸 6.41 g과 4-(브로모메틸)피리딘브롬화수소산염 10.1 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 3.86 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 3.21(2H, d, J=7.8Hz), 3.58-3.71(1H, m), 4.07-4.27(4H, m), 7.09-7.17(2H, m), 8.44-8.56(2H, m).
(2) (4-피리딜메틸)말론산모노에틸
상기 화합물 3.86 g을 이용하여 실시예 111(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.89 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.97-1.16(3H, m), 2.92-3.19(2H, m), 3.70-4.15(3H, m), 7.26(2H, d, J=5.7Hz), 8.46(2H, d, J=5.4Hz), 12.30-13.80(1H, brs).
(3) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소-2-(4-피리딜메틸)프로피온산에틸
상기 화합물 1.89 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.44 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 3.00-3.75(3H, m), 3.91-4.09(2H, m), 7.04(2H, d, J=5.9Hz), 7.40-8.05(6H, m), 8.27(2H, d, J=6.0Hz), 8.24(1H, s).
(4) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소-2-(4-피리딜메틸)프로피온산디나트륨염
상기 화합물 3.86 g을 이용하여 실시예 110(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.27 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.79-3.00(2H, m), 3.10-4.70(1H, brs), 6.98-7.09(2H, m), 7.50-7.63(2H, m), 7.70-8.06(4H, m), 8.18-8.29(3H, m).
(5) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-피리딜메틸)말론아미드
상기 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 38 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.85(6H, t, J=6.9Hz), 2.95(2H, d, J=7.2Hz), 3.00-3.30(4H, m), 3.89(1H, t, J=7.5Hz), 7.08(2H, d, J=5.7Hz), 7.60-7.80(3H, m), 8.01-8.30(5H, m), 8.54(1H, s), 12.60(1H, brs).
MS:440(M+H)+.
실시예 114 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(3-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 3-니트로벤질말론산디에틸
말론산디에틸 6.57 g과 3-니트로벤질브로마이드 8.87 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 7.02 g을 얻었다.
(2) (3-니트로벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 7.02 g을 이용하여 실시예 111(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.00 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.22-1.33(6H, m), 3.15-3.20(2H, m), 3.74(1H, t, J=7.5Hz), 4.18-4.28(4H, m), 7.47-7.51(1H, m), 7.58(1H, d, J=7.7Hz), 8.07-8.12(2H, m).
(3) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(3-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 3.92 g의 염화메틸렌 50 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 옥살릴클로라이드 2.60 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 THF 50 ㎖를 첨가하고, 빙냉 하에 디에틸아민 4.60 ㎖를 첨가하였다. 그대로 20분간 교반한 후, 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 3.43 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.99(3H, t, J=7.5Hz), 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.18(1H, m), 3.25-3.48(5H, m), 3.82(1H, dd, J=9.0, 6.0Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 7.42-7.47(1H, m), 7.60(1H, d, J=7.5Hz), 8.09(1H, d, J=7.5Hz), 8.10(1H, s).
(4) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(3-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.99 g의 메탄올 50 ㎖ 용액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 14 ㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 포화 식염수로써 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.67 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.05(3H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, t, J=7.2Hz), 3.00-3.09(2H, m), 3.09-3.22(1H, m), 3.27-3.41(2H, m), 3.49-3.61(1H, m), 3.80-3.83(1H, m), 7.48-7.52(1H, m), 7.57(1H, d, J=7.5Hz), 8.05(1H, s), 8.14(1H, d, J=8.2Hz).
(5) N,N-디에틸아미노-2-(3-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 2.66 g의 염화메틸렌 50 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 옥살릴클로라이드 1.60 ㎖와 DMF 50 ㎕를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 THF 50 ㎖를 첨가하고, 빙냉 하 28% 암모니아수 1.00 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물에 물을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.27 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.95(6H, m), 3.05-3.40(6H, m), 3.77(1H, dd, J=8.7, 6.2Hz), 7.12(1H, brs), 7.37(1H, brs), 7.54-7.58(1H, m), 7.71(1H, d, J=7.7Hz), 8.06(1H, d, J=7.8Hz), 8.11(1H, s).
(6) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(3-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 250 ㎎의 THF 20 ㎖ 용액에 빙냉 하 60% 수소화나트륨 40 ㎎을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물에 실온에서 2-나프탈렌술포닐클로라이드 230 ㎎을 첨가하여 30분간 교반하였다. 빙냉 하에 60% 수소화나트륨 40 ㎎을 더 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물 50 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 포화 식염수로써 세정한 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 144 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 1.02(3H, t, J=7.0Hz), 2.91-3.03(2H, m), 3.09-3.20(2H, m), 3.28(1H, dd, J=13.2, 9.2Hz), 3.42-3.51(1H, m), 3.61(1H, dd, J=9.2,6.0Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.92-8.03(5H, m), 8.66(1H, s), 10.72(1H, s).
MS:484(M+H)+.
실시예 115 2-(3-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 114에서 얻은 화합물 104 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 83 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.75-0.84(3H, m), 0.97-1.06(3H, m), 2.78-3.12(5H, m), 3.47-3.55(2H, m), 6.36(1H, d, J=2.0Hz), 6.43(1H, d, J=7.6Hz), 6.48(1H, dd, J=7.6, 2.0Hz), 6.93(1H, t, J=7.6Hz), 7.60-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.67(1H, s).
MS:454(M+H)+.
실시예 116 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(2-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 2-니트로벤질말론산디에틸
말론산디에틸 10.1 g과 2-니트로벤질브로마이드 13.6 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 13.9 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.19-1.24(6H, m), 3.51(2H, d, J=7.6Hz), 3.87(1H, t, J=7.6Hz), 4.10-4.24(4H, m), 7.39-7.44(2H, m), 7.51-7.55(1H, m), 8.01(1H, d, J=7.6Hz).
(2) (2-니트로벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 13.8 g을 이용하여 실시예 111(2)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 3.75 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 3.45-3.56(2H, m), 3.95(1H, t, J=7.2Hz), 4.14-4.22(2H, m), 7.42-7.46(2H, m), 7.55(1H, dd, J=8.0, 7.8Hz), 8.03(1H, d, J=8.0Hz).
(3) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-2-(2-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 910 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 860 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.17(3H, m), 3.34-3.48(2H, m), 3.74(1H, t, J=7.2Hz), 4.06-4.18(2H, m), 7.14-7.32(3H, m), 7.63-7.69(2H, m), 7.70-8.04(5H, m), 8.64(1H, s), 9.25(1H, brs).
(4) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(2-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 852 ㎎의 THF 10 ㎖ 용액에 수산화나트륨 292 ㎎의 물 2 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시켜 잔류물에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 분말의 표제 화합물 230 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.00-1.10(6H, m), 3.12-3.41(4H, m), 3.41-3.52(2H, m), 3.95(1H, dd, J=9.2,6.4Hz), 6.88-6.91(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.61-7.72(2H, m), 7.93-8.03(5H, m), 8.64(1H, s), 11.01(1H, s).
MS:484(M+H)+.
실시예 117 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]말론아미드의 합성
(1) 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
메탄트리카르복실산트리에틸 4.55 g의 DMF 40 ㎖ 용액에 4-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드 5.00 g, 촉매량의 요오드화칼륨 및 탄산칼륨 4.07 g을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 200 ㎖, 물 100 ㎖를 첨가하여 추출하였다. 물, 식염수로 순차 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 7.97 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.20(9H, t, J=7.3Hz), 3.51(2H, s), 4.20(6H, q, J=7.5Hz), 7.09(2H, d, J=8.7Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz).
(2) (4-트리플루오로메톡시벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 7.97 g의 에탄올 30 ㎖ 용액에 수산화칼륨 2.20 g의 에탄올 50 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하여 아세트산에틸 200 ㎖로 추출하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 5.94 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.20(3H, t, J=7.2Hz), 3.24(2H, d, J=7.5Hz), 3.68(1H, t, J=7.5Hz), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.16-7.30(2H, m).
(3) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]프로피온산에틸
상기 화합물 2.97 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.27 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.12(3H, t, J=6.8Hz), 3.13(2H, d, J=7.3Hz), 3.48(1H, t, J=6.9Hz), 4.27(2H, q, J=7.5Hz), 6.85(2H, d, J=8.1Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.57-7.75(2H, m), 7.84-8.08(4H, m), 8.65(1H, s).
(4) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]프로피온산
상기 화합물 3.27 g을 이용하여 실시예 111(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.36 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.73-3.15(2H, m), 3.50-3.85(1H, m), 6.95(2H, d, J=8.2Hz), 7.08(2H, d, J=8.5Hz), 7.58-7.89(3H, m), 7.93-8.18(2H, m), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 11.60-13.80(1H, brs).
(5) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]말론아미드
상기 화합물 1.18 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 530 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.68-0.90(6H, m), 2.95(2H, d, J=7.2Hz), 3.00-3.27(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(2H, d, J=9.0Hz), 7.63-7.83(3H, m), 8.02-8.26(3H, m), 8.55(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:523(M+H)+.
실시예 118 N,N- 디에틸 -2-(4- 플루오로벤질 )- N' -(2- 나프틸술포닐 ) 말론아미드의 합성
(1)2-(4-플루오로페닐)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
메탄트리카르복실산트리에틸 9.29 g과 4-플루오로벤질브로마이드 7.56 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 13.5 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22(9H, t, J=7.1Hz), 3.49(2H, s), 4.20(6H, q, J=7.1Hz), 6.92(2H, t, J=8.7Hz), 7.18-7.32(2H, m).
(2) (4-플루오로벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 13.5 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 10.0 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.21(3H, t, J=7.4Hz), 3.10-3.27(2H, m), 3.60-3.74(1H, m), 4.15(2H, q, J=6.9Hz), 6.97(2H, t, J=8.6Hz), 7.10-7.24(2H, m).
(3) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 3.30 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 반응액에 아세트산에틸 150 ㎖, 탄산수소나트륨 수용액 120 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 0.5 mol/ℓ염산, 물, 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 3.11 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.04(3H, t, J=7.4Hz), 1.23(3H, t, J=7.4Hz), 2.87-3.43(6H, m), 3.66-3.78(1H, m), 4.17(2H, q, J=7.4Hz), 6.94(2H, t, J=8.9Hz), 7.10-7.27(2H, m).
(4) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.11 g의 THF 50 ㎖ 용액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 12.6 ㎖, 에탄올 20 ㎖를 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 1 mol/ℓ 염산 50 ㎖, 아세트산에틸 100 ㎖를 순차 첨가하여 추출하고, 유기층을 식염수로 세정하였다. 유기층을 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 2.77 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.07(3H, t, J=7.3Hz), 2.74-3.30(6H, m), 3.65-3.78(1H, m), 6.89-7.05(2H, m), 7.10-7.24(2H, m).
(5) N,N-디에틸-2-(4-플루오로벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.39 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.29 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.70-0.96(6H, m), 2.91(2H, d, J=7.2Hz), 3.00-3.38(4H, m), 3.84(1H, t, J=7.5Hz), 6.85(2H, t, J=8.7Hz), 6.99-7.14(2H, m), 7.60-7.83(3H, m), 8.02-8.16(2H, m), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.54(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:457(M+H)+.
실시예 119 N,N-디에틸-2-(3,4-디메톡시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(3,4-디메톡시벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
포름산 20 ㎖에 빙냉 하에 트리에틸아민 29.6 ㎖를 적하하였다. 계속해서, 빙냉 하에 3,4-디메톡시벤즈알데히드 9.22 g, 멜드럼산 8.00 g을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음 80 g과 1 mol/ℓ 염산 50 ㎖의 혼합물 속에 부어 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 14.4 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.70(3H, s), 1.77(3H, s), 3.38(2H, d, J=5.6Hz), 3.86(3H, s), 3.87(3H, s), 4.14(1H, t, J=5.8Hz), 6.77-6.90(1H, m), 6.92-7.09(2H, m).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(3,4-디메톡시벤질)-3-옥소프로피온산
디에틸아민 1.99 g의 염화메틸렌 40 ㎖ 용액에 빙냉 하 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 6.66 ㎖, 4-디메틸아미노피리딘 1.66 g을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에, 빙냉 하, 상기 화합물 2.00 g을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하 메탄올 10 ㎖ 및 물 50 ㎖를 첨가하여 추출하고, 수층에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 염화메틸렌 50 ㎖를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 1.52 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.80-1.00(6H, m), 2.80-2.97(1H, m), 2.99-3.40(5H, m), 3.74(3H, s), 3.77(3H, s), 3.78-3.89(1H, m), 6.66-6.77(1H, m), 6.80-6.98(2H, m), 11.20-13.50(1H, brs).
(3) N,N-디에틸-2-(3,4-디메톡시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 760 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 518 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.0Hz), 0.97(3H, t, J=7.0Hz), 2.77-2.98(2H, m), 3.08-3.45(4H, m), 3.60(3H, s), 3.74(3H, s), 3.78-3.89(1H, m), 6.37-6.45(1H, m), 6.60(1H, t, J=7.8Hz), 6.78(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 7.64-7.84(3H, m), 8.02-8.12(2H, m), 8.13-8.22(1H, m), 8.50(1H, s), 12.20(1H, brs).
MS:499(M+H)+.
실시예 120 N,N-디에틸-2-(4-메톡시카르보닐벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(4-메톡시카르보닐벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
4-포르밀벤조산메틸 9.11 g을 이용하여 실시예 119(1)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 8.57 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.59(3H, s), 1.76(3H, s), 3.53(2H, d, J=5.0Hz), 3.79(1H, t, J=4.9Hz), 3.90(3H, s), 7.41(2H, d, J=8.3Hz), 7.96(2H, d, J=8.3Hz).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(4-메톡시카르보닐벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.34 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.82 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.71-0.97(6H, m), 2.97-3.36(6H, m), 3.83(3H, s), 3.90-4.02(1H, m), 7.35(2H, d, J=8.1Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz).
(3) N,N-디에틸-2-(4-메톡시카르보닐벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 909 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 470 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.77-0.98(6H, m), 2.99(2H, d, J=7.5Hz), 3.09-3.35(4H, m), 3.83(3H, s), 3.82-3.97(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, d, J=8.1Hz), 7.67-7.83(3H, m), 8.04-8.15(2H, m), 8.18(1H, d, J=7.8Hz), 8.51(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:497(M+H)+.
실시예 121 2-(4-카르복시벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 120에서 얻은 화합물 300 ㎎에 THF 20 ㎖, 메탄올 10 ㎖ 및 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 2.66 ㎖를 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물에 물 30 ㎖ 및 클로로포름 30 ㎖를 첨가하여 추출하며, 수층에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 클로로포름 30 ㎖를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 분말의 표제 화합물 242 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.63-0.94(6H, m), 2.90-3.30(6H, m), 3.89(1H, t, J=7.2Hz), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.60-7.82(5H, m), 8.01-8.10(2H, m), 8.19(1H, d, J=7.8Hz), 8.53(1H, s), 12.34(1H, brs), 12.78(1H, brs).
MS:483(M+H)+.
실시예 122 N,N-디에틸-2-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(2-메톡시-5-피리딜메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
포름산 10 ㎖에 빙냉 하 트리에틸아민 14.8 ㎖를 적하하였다. 계속해서, 빙냉 하 6-메톡시-3-피리딘카르복시알데히드 3.81 g, 멜드럼산 4.00 g을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물 속에 부어 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 잔류물에 THF, 계속해서 에테르를 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 분말의 표제 화합물 2.54 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.62(3H, s), 1.76(3H, s), 3.41(2H, d, J=4.8Hz), 3.72(1H, t, J=4.5Hz), 3.91(3H, s), 6.67(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 8.13(1H, d, J=2.4Hz).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(2-메톡시-5-피리딜)메틸-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.12 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.41 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.77-0.96(6H, m), 2.88-3.32(6H, m), 3.79(3H, s), 3.84-3.96(1H, m), 6.70(1H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.96(1H, d, J=2.4Hz).
(3) N,N-디에틸-2-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 705 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 649 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.70-0.95(6H, m), 2.70-2.90(2H, m), 3.00-3.27(4H, m), 3.75(3H, s), 3.76-3.85(1H, m), 6.50(1H, d, J=8.6Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.63-7.89(4H, m), 7.99-8.10(2H, m), 8.21(1H, d, J=7.9Hz), 8.54(1H, s), 12.34(1H, brs).
실시예 123 N,N-디에틸-2-(2-나프틸메틸)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) (2-나프틸메틸)말론산디에틸
말론산디에틸 7.46 g과 2-(브로모메틸)나프탈렌 10.3 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
(2) (2-나프틸메틸)말론산모노에틸
상기 조생성물을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.88 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 3.35-3.45(2H, m), 3.81(1H, J=7.7Hz), 4.09-4.20(2H, m), 7.33(1H, dd, J=8.5, 1.4Hz), 7.41-7.49(2H, m), 7.66(1H, s), 7.76-7.81(3H, m).
(3) 2-(2-나프틸메틸)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 280 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 290 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.00(3H, t, J=7.2Hz), 3.22-3.31(2H, m), 3.73(1H, t, J=7.2Hz), 4.02(2H, q, J=7.2Hz), 7.04(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.27-7.45(5H, m), 7.50-7.54(1H, m), 7.59-7.86(6H, m), 8.60(1H, s), 10.04(1H, s).
(4) 2-(2-나프틸메틸)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 290 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 272 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 3.30-3.38(2H, m), 3.67(1H, t, J=7.2Hz), 7.02-7.05(1H, m), 7.32-7.52(5H, m), 7.63-7.74(3H, m), 7.86-8.00(4H, m), 8.61(1H, s).
(5) N,N-디에틸-2-(2-나프틸메틸)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 290 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 151 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.78-0.88(6H, m), 3.06-3.23(6H, m), 3.98(1H, t, J=7.2Hz), 7.24(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.40-7.47(2H, m), 7.54(1H, s), 7.62-7.81(6H, m), 7.96(1H, d, J=8.8Hz), 8.04(1H, d, J=8.0Hz), 8.17(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:489(M+H)+.
실시예 124 2-(4-비페닐메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) (4-비페닐메틸)말론산디에틸
말론산디에틸 5.02 g과 4-(브로모메틸)비페닐 7.75 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
(2) (4-비페닐메틸)말론산모노에틸
상기 조생성물을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.05 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.18(3H, t, J=6.8Hz), 3.07-3.15(2H, m), 3.74(1H, t, J=8.0Hz), 4.01-4.12(2H, m), 7.31-7.36(3H, m), 7.43-7.47(2H, m), 7.58(2H, d, J=8.0Hz), 7.64(2H, d, J=8.0Hz), 12.86(1H, brs).
(3) 2-(4-비페닐메틸)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 1.01 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 910 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.00(3H, t, J=7.2Hz), 2.94-3.03(2H, m), 3.76-3.79(1H, m), 4.01(2H, q, J=7.2Hz), 7.06(2H, d, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.33-7.37(1H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.63-7.81(3H, m), 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, d, J=0.8Hz), 12.55(1H, brs).
(4) 2-(4-비페닐메틸)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 910 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 859 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 2.91-3.01(2H, m), 3.67-3.71(1H, m), 7.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.33-7.38(1H, m), 7.42-7.47(4H, m), 7.64-7.91(3H, m), 8.00(1H, d, J=8.4Hz), 8.07(1H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 12.47(1H, brs), 13.00(1H, brs).
(5) 2-(4-비페닐메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 782 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 760 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.84(3H, t, J=7.2Hz), 1.03(3H, t, J=7.2Hz), 2.88-2.93(2H, m), 3.04-3.19(3H, m), 3.43-3.52(1H, m), 3.59-3.63(1H, m), 7.06(2H, d, J=8.0Hz), 7.31(2H, d, J=8.0Hz), 7.31-7.35(1H, m), 7.39-7.47(4H, m), 7.58-7.68(2H, m), 7.89-8.05(4H, m), 8.67(1H, s).
MS:515(M+H)+.
실시예 125 N,N-디에틸-2-[4-(1H-이미다졸-1-일)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 550 ㎎의 에탄올 4 ㎖ 용액에 35% 포름알데히드 수용액 350 ㎕, 40% 파라포름알데히드 수용액 600 ㎕ 및 28% 암모니아수 250 ㎕를 첨가하여 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시켜 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것을 아세트산에틸 5 ㎖에 용해하여 4 mol/ℓ 염산/아세트산에틸 1 ㎖를 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 295 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 2.96-3.10(2H, m), 3.11-3.23(4H, m), 4.03(1H, t, J=7.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.74(2H, m), 7.81-7.84(1H, m), 7.89(1H, s), 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.17(1H, s), 8.18(1H, d, J=8.4Hz), 8.54(1H, d, J=0.8Hz), 9.56(1H, s), 12.80(1H, brs).
MS:505(M+H)+.
실시예 126 2-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
메탄트리카르복실산트리에틸 2.60 g과 4-(5-클로로-2-피리딜옥시)벤질클로라이드 2.77 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.60 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.23(9H, t, J=7.2Hz), 3.52(2H, s), 4.21(6H, q, J=7.2Hz), 6.83(1H, d, J=8.8Hz), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.10(1H, d, J=2.8Hz).
(2) [4-(5-클로로-2-피리딜옥시)벤질]말론산모노에틸
상기 화합물 4.60 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.96 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.12(3H, t, J=7.2Hz), 3.02-3.12(2H, m), 3.71(1H, t, J=8.0Hz), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 7.03-7.27(5H, m), 7.94(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.19(1H, d, J=2.8Hz), 12.90(1H, brs).
(3) 2-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)벤질]-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 2.67 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 반응액에 묽은 염산 50 ㎖를 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 2.40 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.93(6H, m), 1.13(3H, t, J=7.2Hz), 3.01-3.28(6H, m), 4.02-4.09(3H, m), 7.01-7.03(3H, m), 7.24(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.17(1H, d, J=2.4Hz).
(4) 2-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)벤질]-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.40 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.91 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.85-0.96(6H, m), 2.97-3.34(6H, m), 3.91(1H, dd, J=9.2,6.0Hz), 7.00-7.03(3H, m), 7.24(1H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.17(1H, d, J=2.8Hz), 12.56(1H, brs).
(5) 2-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.91 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.03 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88(6H, t, J=7.2Hz), 2.93(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 6.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.02-7.06(3H, m), 7.65-7.74(2H, m), 7.81(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.93-7.96(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.16-8.19(2H, m), 8.55(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:566(M+H)+.
실시예 127 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(2-피리딜옥시)벤질]말론아미드의 합성
실시예 126에서 얻은 화합물 720 ㎎의 에탄올 30 ㎖/아세트산에틸 10 ㎖의 혼합 용액에 10% 팔라듐/탄소 350 ㎎을 첨가하여 수소 분위기 하에서 42시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 265 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(6H, t, J=6.9Hz), 2.92(2H, d, J=6.9Hz), 3.05-3.23(4H, m), 3.87(1H, t, J=6.9Hz), 6.78(2H, d, J=8.4Hz), 6.97(1H, d, J=8.1Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.13(1H, m), 7.60-7.87(4H, m), 8.02-8.19(4H, m), 8.55(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:532(M+H)+.
실시예 128 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[(2-페닐-1,3-벤조옥사졸-6-일)메틸]말론아미드의 합성
(1) 2-페닐-1,3-벤조옥사졸-6-카르복실산에틸
3-히드록시-4-니트로벤조산에틸 3.56 g의 아세트산에틸 100 ㎖ 용액에 10% 팔라듐/탄소 600 ㎎을 첨가하여 수소 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물인 메탄올 100 ㎖ 용액에 벤즈알데히드 1.50 ㎖와 황산나트륨 1.00 g을 첨가하여 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물인 염화메틸렌 100 ㎖ 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 4.21 g을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 300 ㎖를 첨가하여 클로로포름 100 ㎖×2로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 고체의 표제 화합물 3.60 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 4.43(2H, q, J=7.1Hz), 7.53-7.59(3H, m), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 8.11(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.27-8.30(3H, m).
(2) 6-히드록시메틸-2-페닐-1,3-벤조옥사졸
상기 화합물 3.58 g의 THF 100 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화리튬알루미늄 510 ㎎을 첨가하여 실온에서 39시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 (+)-타르타르산칼륨나트륨 수용액 300 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 200 ㎖×2로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.60 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.36(1H, t, J=5.6Hz), 7.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.62-7.64(3H, m), 7.71(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.0Hz), 8.19-8.22(2H, m).
(3) 6-클로로메틸-2-페닐-1,3-벤조옥사졸
상기 화합물 2.56 g의 클로로포름 200 ㎖ 용액에 염화티오닐 2.73 ㎖를 첨가하여 8시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 감압 하에 농축시킴으로써 담황색 고체의 표제 화합물 2.69 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 4.94(2H, s), 7.51(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.52-7.66(3H, m), 7.81(1H, d, J=8.0Hz), 7.90(1H, s), 8.20-8.23(2H, m).
(4) 2-(2-페닐-1,3-벤조옥사졸-6-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
메탄트리카르복실산트리에틸 2.56 g과 상기 화합물 2.69 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.83 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.22(9H, t, J=7.2Hz), 3.67(2H, s), 4.22(6H, q, J=7.2Hz), 7.24-7.27(1H, m), 7.50-7.54(3H, m), 7.61-7.63(2H, m), 8.22-8.25(2H, m).
(5) [(2-페닐-1,3-벤조옥사졸-6-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 4.83 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 3.55 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.03-1.10(3H, m), 3.17-3.26(2H, m), 3.82(1H, t, J=8.0Hz), 4.00-4.11(2H, m), 7.29(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.59-7.72(5H, m), 8.18-8.20(2H, m), 12.92(1H, brs).
(6) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-[(2-페닐-1,3-벤조옥사졸-6-일)메틸]프로피온산에틸
상기 화합물 820 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 반응액에 묽은 염산 50 ㎖를 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 860 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.94(3H, t, J=7.2Hz), 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.25-3.49(4H, m), 3.80-3.87(1H, m), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 7.22(1H, dd, J=8.1, 1.2Hz), 7.48(1H, d, J=1.2Hz), 7.52-7.54(3H, m), 7.66(1H, d, J=8.1Hz), 8.22-8.26(2H, m).
(7) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-[(2-페닐-1,3-벤조옥사졸-6-일)메틸]프로피온산
상기 화합물 860 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 630 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.07(3H, t, J=7.2Hz), 2.67-2.75(1H, m), 2.84-2.93(1H, m), 3.06-3.14(1H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.56-3.64(1H, m), 3.80(1H, dd, J=9.6, 5.2Hz), 7.20(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.44(1H, d, J=1.2Hz), 7.52-7.56(3H, m), 7.69(1H, d, J=8.0Hz), 8.23-8.26(2H, m).
(8) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[(2-페닐-1,3-벤조옥사졸-6-일)메틸]말론아미드
상기 화합물 630 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 361 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=6.5Hz), 3.09-3.24(6H, m), 3.98(1H, t, J=7.2Hz), 7.12(1H, d, J=8.3Hz), 7.44(1H, s), 7.51(1H, d, J=8.3Hz), 7.64-7.72(6H, m), 7.94-8.02(2H, m), 8.15-8.17(3H, m), 8.52(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS:556(M+H)+.
실시예 129 N,N-디에틸-2-[4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 200 ㎎의 DMF 5 ㎖ 용액에 O-크실렌브로마이드 110 ㎎ 및 탄산칼륨 260 ㎎을 첨가하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 188 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.92(6H, m), 2.67-2.88(2H, m), 3.00-3.62(5H, m), 4.46(4H, s), 6.37(2H, d, J=8.1Hz), 6.90(2H, d, J=8.1Hz), 7.29-7.41(4H, m), 7.55-7.68(2H, m), 7.80(1H, d, J=8.6Hz), 7.83-8.07(3H, m), 8.33(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS:556(M+H)+.
실시예 130 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)벤질]말론아미드의 합성
(1) N,N-디에틸-2-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 500 ㎎의 피리딘 10 ㎖ 용액에 빙냉 하, 프탈로일클로라이드 150 ㎕를 첨가하여 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 석출물을 여과하여 취하였다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 분말의 표제 화합물 140 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.80(3H, t, J=7.2Hz), 1.02(3H, t, J=7.2Hz), 2.85(2H, q, J=7.2Hz), 2.94-3.19(3H, m), 3.39-3.61(2H, m), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.17(2H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.27(1H, m), 7.53-8.04(9H, m), 8.65(1H, s).
(2) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)벤질]말론아미드
상기 화합물 140 ㎎의 아세트산 10 ㎖ 용액에 아연 300 ㎎을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 22 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.92(6H, m), 2.98-2.97(2H, m), 3.10-3.26(4H, m), 8.85-3.92(1H, m), 4.84(2H, d, J=16.0Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.56-7.70(5H, m), 7.78-7.81(2H, m), 8.03-8.05(1H, m), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.17-8.20(1H, m), 8.53(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:570(M+H)+.
실시예 131 N,N-디에틸-2-{4-[(1,3-벤조옥사졸-2-일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 450 ㎎의 N-메틸-2-피롤리디논 2 ㎖ 용액에 2-클로로-1,3-벤조옥사졸 230 ㎕ 및 디이소프로필에틸아민 500 ㎕를 첨가하여 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 256 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.05(3H, t, J=7.3Hz), 2.80-3.30(5H, m), 3.28-3.63(2H, m), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.40(6H, m), 7.49(1H, d, J=7.4Hz), 7.50-7.70(2H, m), 7.85-8.08(4H, m), 8.67(1H, brs).
MS:571(M+H)+.
실시예 132 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(페닐에티닐)벤질]말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-5-[4-(페닐에티닐)벤질]-1,3-디옥산-4,6-디온
멜드럼산 688 ㎎과 4-페닐에티닐벤조산 955 ㎎의 염화메틸렌 30 ㎖의 혼합물에 빙냉 하 4-디메틸아미노피리딘 830 ㎎ 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 976 ㎎의 염화메틸렌 15 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 10% 황산수소칼륨 30 ㎖ 및 포화 식염수로 세정하였다. 감압 하에 농축시켜 잔류물을 아세트산 5 ㎖에 용해한 후에 0℃로 냉각시켜 수소화붕소나트륨 408 ㎎을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 50 ㎖를 첨가하여 염화메틸렌 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 이소프로판올로 세정, 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 654 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.56(3H, s), 1.75(3H, s), 3.50(2H, d, J=4.8Hz), 3.76(1H, t, J=4.8Hz), 7.28-7.40(5H, m), 7.44-7.55(4H, m).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-[4-(페닐에티닐)벤질]프로피온산
상기 화합물 654 ㎎을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 470 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.97(3H, t, J=7.2Hz), 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 2.70-3.01(2H, m), 3.05-3.19(1H, m), 3.19-3.37(1H, m), 3.52-3.68(1H, m), 3.73(1H, dd, J=9.6, 5.4Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(3H, dd, J=6.0, 3.6Hz), 7.46(2H, d, J=8.1Hz), 7.48-7.60(2H, m).
(3) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(페닐에티닐)벤질]말론아미드
상기 화합물 470 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 아세트산에틸로 세정하고, 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 365 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.82(3H, t, J=7.2Hz), 1.03(3H, t, J=7.2Hz), 2.85(2H, q, J=7.2Hz), 3.02(1H, dd, J=14.4, 4.8Hz), 3.08-3.22(2H, m), 3.40-3.52(1H, m), 3.56(1H, q, J=10.2Hz), 7.01(2H, d, J=8.1Hz), 7.14(2H, d, J=9.6Hz), 7.31-7.40(3H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 7.86-8.08(5H, m), 8.67(1H, brs).
MS:539(M+H)+.
실시예 133 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(E)-2-페닐비닐]벤질}말론아미드의 합성
(1) 2-{4-[(E)-2-페닐비닐]페닐}에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
메탄트리카르복실산트리에틸 2.5 ㎖와 4-클로로메틸스틸벤 2.29 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.69 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.22(9H, t, J=6.9Hz), 3.53(2H, s), 4.21(6H, dd, J=14.1, 6.9Hz), 7.07(2H, s), 7.25-7.30(2H, m), 7.37-7.42(5H, m), 7.46-7.55(2H, m).
(2) {4-[(E)-2-페닐비닐]벤질}말론산모노에틸
상기 화합물 4.69 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.14 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 3.26(2H, d, J=7.5Hz), 3.70(1H, t, J=7.5Hz), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 7.18-7.30(3H, m), 7.35(2H, t, J=7.2Hz), 7.46(2H, d, J=8.1Hz), 7.49(2H, d, J=8.1Hz).
(3) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-{4-[(E)-2-페닐비닐]벤질}프로피온산에틸
상기 화합물 2.14 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 반응액에 묽은 염산 50 ㎖를 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.63 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.98(3H, t, J=7.2Hz), 1.06(3H, t, J=7.2Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.15-3.46(6H, m), 3.78(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 4.17(2H, q, J=6.9Hz), 7.07(2H, d, J=3.3Hz), 7.14-7.28(2H, m), 7.28-7.49(5H, m), 7.50(2H, d, J=7.5Hz).
(4) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-{4-[(E)-2-페닐비닐]벤질}프로피온산
상기 화합물 2.63 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.53 g을 얻었다.
(5) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(E)-2-페닐비닐]벤질}말론아미드
상기 화합물 2.53 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 448 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83(3H, t, J=7.5Hz), 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 2.86(2H, q, J=7.5Hz), 3.00(1H, dd, J=7.4, 5.4Hz), 3.05-3.22(2H, m), 3.39-3.50(1H, m), 3.57(1H, m), 6.97(2H, d, J=7.2Hz), 6.96(2H, d, J=7.2Hz), 7.21(2H, d, J=8.1Hz), 7.36(2H, dd, J=15.0, 7.2Hz), 7.48(1H, d, J=7.2Hz), 7.58-7.70(2H, m), 7.85-8.08(4H, m), 8.67(1H, s), 10.96(1H, brs).
MS:541(M+H)+.
실시예 134 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-페네틸벤질)말론아미드의 합성
실시예 133에서 얻은 화합물 412 ㎎의 에탄올 40 ㎖ 용액에 10% 팔라듐/탄소 100 ㎎을 첨가하였다. 수소 분위기 하의 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 279 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.60-0.98(6H, m), 2.67-2.80(4H, m), 2.80-2.95(2H, m), 3.05-3.26(4H, m), 3.82(1H, t, J=7.2Hz), 6.88(4H, dd, J=13.0, 8.0Hz), 7.14-7.22(3H, m), 7.23-7.30(2H, t, J=7.7Hz), 7.71(1H, t, J=7, 7Hz)7.77(1H, t, J=7.0Hz), 7.81(1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 8.09(1H, d, J=8.1Hz), 8.14(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.31(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS:543(M+H)+.
실시예 135 N,N-디에틸-2-[4-(2,5-디옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) N,N-디에틸-2-{4-[(N''-에톡시카르보닐-N''-페닐)아미노아세틸]아미노벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
N-페닐글리신 1.57 g의 THF 30 ㎖ 용액에, 빙냉 하, 클로로포름산에틸 1.60 ㎖와 트리에틸아민 4.00 ㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합액에 실시예 7에서 얻은 화합물 453 ㎎을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 더 교반하였다. 반응 용액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하고, 아세트산에틸 100 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 587 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.84(3H, t, J=7.2Hz), 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 1.13(3H, t, J=7.2Hz), 2.80-2.94(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.84(1H, t, J=7.4Hz), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 4.38(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.10-7.43(7H, m), 7.63-7.80(3H, m), 8.04(1H, d, J=8.0Hz), 8.09(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, s), 9.95(1H, s), 12.96(1H, brs).
(2) N,N-디에틸-2-[4-(2,5-디옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 587 ㎎의 피리딘 10 ㎖ 용액에 DBU 138 ㎕를 첨가하여 가열 환류하였다. 반응 용액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 462 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.57-0.73(6H, m), 2.97(2H, d, J=7.2Hz), 3.03-3.45(4H, m), 3.90(1H, d, J=7.2Hz), 4.64(2H, s), 7.05-7.26(6H, m), 7.44(2H, t, J=8.4Hz), 7.60-7.81(5H, m), 8.07(1H, d, J=8.4Hz), 8.14(1H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, d, J=8.4Hz), 8.54(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:613(M+H)+.
실시예 136 2-{4-[벤조일(메틸)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-[벤조일(메틸)아미노]벤조산
4-(메틸아미노)벤조산 1.50 g의 THF 30 ㎖와 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 300 ㎖의 혼합액에, 빙냉 하, 벤조일클로라이드 1.20 ㎖를 적가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름/헥산 혼합액으로 세정하고, 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 1.81 g을 얻었다.
(2) 5-{4-[벤조일(메틸)아미노]벤질}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
상기 화합물 1.81 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.05 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.54(3H, s), 1.74(3H, s), 3.41(2H, d, J=4.8Hz), 3.45(3H, s), 3.70(1H, t, J=5.1Hz), 6.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.08-7.35(7H, m).
(3) 2-{4-[벤조일(메틸)아미노]벤질}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.05 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.53 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.96(3H, t, J=6.9Hz), 0.98(3H, t, J=6.9Hz), 2.55-2.90(2H, m), 2.98-3.10(1H, m), 3.16(2H, d, J=7.5Hz), 3.45(3H, s), 3.46-72(2H, m), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz), 7.10-7.36(5H, m).
(4) 2-{4-[벤조일(메틸)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.53 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.29 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.70-0.92(6H, m), 2.84(2H, d, J=8.0Hz), 2.95-3.22(4H, m), 3.25(3H, s), 3.76(1H, t, J=7.2Hz), 6.82(2H, d, J=8.4Hz), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.28(5H, m), 7.64-7.84(3H, m), 8.08(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.55(1H, s), 12.23(1H, brs).
MS:572(M+H)+.
실시예 137 2-[4-(벤조일아미노)-3,5-디메틸벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(3,5-디메틸-4-니트로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
3,5-디메틸-4-니트로벤조산 1.10 g을 이용하여 실시예 132(1)과 동일한 방법에 의해 황색 고체의 표제 화합물 1.30 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.67(3H, s), 1.78(3H, s), 2.28(6H, s), 3.43(2H, d, J=4.8Hz), 3.72(1H, t, J=4.8Hz), 7.11(2H, s).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(3,5-디메틸-4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.30 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 황색 분말의 표제 화합물 1.66 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=6.8Hz), 0.90(3H, t, J=6.8Hz), 2.19(6H, s), 2.95-3.40(6H, m), 3.98(1H, t, J=6.8Hz), 7.11(2H, s).
(3) N,N-디에틸-2-(3,5-디메틸-4-니트로벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.66 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 황색 분말의 표제 화합물 2.06 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=6.9Hz), 0.87(3H, t, J=6.9Hz), 2.07(6H, s), 2.92(2H, d, J=7.2Hz), 3.02-3.27(4H, m), 3.90(1H, t, J=6.9Hz), 6.98(2H, s), 7.63-7.80(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.09(1H, d, J=8.1Hz), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.56(1H, s), 12.38(1H, brs).
(4) 2-(4-아미노-3,5-디메틸벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.91 g의 DMF 30 ㎖ 용액에 염화제2주석/2수화물 4.18 g을 첨가하여 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응액에 물 50 ㎖, 클로로포름 50 ㎖를 첨가하여 30분간 교반한 후에, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 pH7로 중화하고, 클로로포름 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 고체의 표제 화합물 631 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.79(3H, t, J=7.2Hz), 1.01(3H, t, J=7.2Hz), 2.04(6H, s), 2.68-3.09(5H, m), 3.45-3.60(2H, m), 6.64(2H, s), 7.60-7.75(2H, m), 7.88-8.09(5H, m), 8.68(1H, s).
(5) 2-[4-(벤조일아미노)-3,5-디메틸벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.88(6H, t, J=6.8Hz), 2.03(6H, s), 2.89(2H, d, J=6.8Hz), 3.03-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 6.83(2H, s), 7.45-3.88(6H, m), 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.14(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=7.6Hz), 8.59(1H, s), 9.64(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:586(M+H)+.
실시예 138 N,N-디에틸-2-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]-3,5-디메틸벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 137(4)에서 얻은 화합물 331 ㎎과 4-플루오로벤조일클로라이드 82 ㎕를 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 239 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 2.07(6H, s), 2.88(2H, d, J=6.8Hz), 3.04-3.28(4H, m), 3.87(1H, t, J=7.2Hz), 6.83(2H, s), 7.28-7.40(2H, m), 7.64-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.13(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.58(1H, s), 9.62(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:604(M+H)+.
실시예 139 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤질]말론아미드의 합성
실시예 43에서 얻은 화합물 429 ㎎을 에탄올/아세트산(10/1)의 혼합 용액 1.5 ㎖에 용해하고, 오르토포름산에틸 187 ㎕를 첨가하여 7시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 175 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.78-0.99(6H, m), 3.01(2H, d, J=7.2Hz), 3.08-3.28(4H, m), 3.94(1H, t, J=7.2Hz), 7.12-7.28(4H, m), 7.75-7.95(6H, m), 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 8.07-8.29(4H, m), 8.56(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS:583(M+H)+.
실시예 140 N,N-디에틸-2-[4-(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 43에서 얻은 화합물 211 ㎎과 오르토아세트산에틸 105 ㎕를 이용하여 실시예 139와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 132 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 2.03(3H, s), 2.95-3.08(2H, m), 3.08-3.28(4H, m), 3.93(1H, t, J=7.2Hz), 7.13-7.30(4H, m), 7.52(1H, t, J=8.0Hz), 7.59-7.75(3H, m), 7.79-7.88(2H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.15(1H, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.4Hz), 8.56(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:597(M+H)+.
실시예 141 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(4-옥소프테리딘-3(4H)-일)벤질]말론아미드의 합성
실시예 65에서 얻은 화합물 214 ㎎을 이용하여 실시예 139와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 130 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=6.9Hz), 0.90(3H, t, J=6.9Hz), 3.02(2H, d, J=6.9Hz), 3.08-3.28(4H, m), 3.95(1H, t, J=6.9Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.27(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(1H, t, J=7.2Hz), 7.71(1H, t, J=7.2Hz), 7.82(1H, d, J=8.7Hz), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.16(1H, d, J=9.0Hz), 8.19(1H, d, J=8.1Hz), 8.50(1H, s), 8.57(1H, s), 8.94(1H, d, J=2.1Hz), 9.08(1H, d, J=2.1Hz), 12.43(1H, brs).
MS:585(M+H)+.
실시예 142 N,N-디에틸-2-[4-(2-메틸-4-옥소프테리딘-3(4H)-일)벤질]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 65에서 얻은 화합물 221 ㎎과 오르토아세트산에틸 305 ㎕를 이용하여 실시예 139와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 71 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 2.10(3H, s), 2.92-3.29(6H, m), 3.95(1H, t, J=6.9Hz), 7.10-7.35(4H, m), 7.55-7.78(2H, m), 7.84(1H, d, J=9.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.16(1H, d, J=8.1Hz), 8.22(1H, d, J=8.1Hz), 8.59(1H, s), 8.85(1H, s), 9.04(1H, m), 12.38(1H, brs).
MS:599(M+H)+.
실시예 143 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[4-(4-퀴나졸리닐아미노)벤질]말론아미드의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물의 염산염 378 ㎎의 이소프로판올 10 ㎖ 용액에 4-클로로퀴나졸린 127 ㎎ 및 디이소프로필에틸아민 410 ㎕를 첨가하여 5시간 30분간 가열 환류하였다. 또한, 4-클로로퀴나졸린 127 ㎎을 첨가하여 7시간 동안 가열 환류한 후, 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 186 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87-0.91(6H, m), 2.97(2H, d, J=7.1Hz), 3.13-3.25(4H, m), 3.93(1H, t, J=7.1Hz), 7.14(2H, d, J=7.7Hz), 7.48(2H, d, J=7.7Hz), 7.56-7.70(2H, m), 7.75-7.91(3H, m), 7.97-8.07(2H, m), 8.16(1H, d, J=8.7Hz), 8.18(1H, d, J=8.2Hz), 8.55(1H, s), 8.64-8.73(1H, m), 8.73-8.82(1H, m), 10.81(1H, brs).
MS:582(M+H)+.
실시예 144 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로페네틸)말론아미드의 합성
(1) 3-(4-니트로페닐)프로판-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
메탄트리카르복실산트리에틸 16.6 g의 에테르 350 ㎖ 용액에 4-니트로페네틸알코올 8.00 g과 트리페닐포스핀 25.0 g을 첨가하였다. 이 혼합물에 빙냉 하, 40% 디이소프로필아조디카르복실레이트/톨루엔 용액 48.4 g을 적하하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 300 ㎖, 포화 식염수로 세정하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 12.2 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.28-1.33(9H, m), 2.39-2.43(2H, m), 2.93-2.97(2H, m), 4.29(6H, q, J=7.2Hz), 7.38(2H, d, J=8.8Hz), 8.15(2H, d, J=8.8Hz).
(2) (4-니트로페네틸)말론산모노에틸
상기 화합물 3.17 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.34 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 2.01-2.10(2H, m), 2.74(2H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.31-3.37(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 7.49(2H, d, J=8.4Hz), 8.17(2H, d, J=8.4Hz), 12.90(1H, brs).
(3) 2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}-4-(4-니트로페닐)부티르산에틸
상기 화합물 2.34 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.34 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.13-2.20(2H, m), 2.65(1H, t, J=8.0Hz), 3.21(1H, t, J=7.2Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 7.19(2H, d, J=8.4Hz), 7.65-7.71(2H, m), 7.92(2H, d, J=8.0Hz), 7.97-8.04(3H, m), 8.08(2H, d, J=8.4Hz), 8.69(1H, s), 9.61(1H, s).
(4) 2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}-4-(4-니트로페닐)부티르산
상기 화합물 1.33 g의 THF 30 ㎖ 용액에, 실온에서 수산화나트륨 333 ㎎의 물 1.5 ㎖ 용액을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출한 후, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 분말의 표제 화합물 1.24 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.18-2.25(2H, m), 2.68(2H, t, J=8.0Hz), 3.31(1H, t, J=6.8Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.63-7.72(2H, m), 7.93(1H, d, J=7.6Hz), 8.02-8.08(5H, m), 8.70(1H, s), 9.70(1H, brs).
(5) N,N-디에틸-N-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로페네틸)말론아미드
상기 화합물 350 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 반응액에, 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 316 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83-0.95(6H, m), 1.86-1.97(2H, m), 2.45-2.55(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.55(1H, t, J=6.8Hz), 7.29(2H, d, J=8.8Hz), 7.68-7.77(2H, m), 7.89(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.10(2H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.0Hz), 8.23(1H, d, J=8.0Hz), 8.62(1H, s), 12.44(1H, brs).
MS:498(M+H)+.
실시예 145 2-(4-아미노페네틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 144에서 얻은 화합물 292 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 244 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.86-0.93(6H, m), 1.66-1.86(2H, m), 2.11-2.25(2H, m), 2.95-3.30(4H, m), 3.45(1H, t, J=7.0Hz), 6.44(2H, d, J=8.2Hz), 6.62(2H, d, J=8.2Hz), 7.67-7.77(2H, m), 7.87(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 8.07(1H, d, J=7.7Hz), 8.15(1H, d, J=8.7Hz), 8.22(1H, d, J=7.7Hz), 8.60(1H, s).
MS:468(M+H)+
실시예 146 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[(2E)-3-(4-니트로페닐)-2-프로펜-1-일]말론아미드의 합성
(1) (3E)-4-(4-니트로페닐)-3-부텐-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
메탄트리카르복실산트리에틸 10.1 g과 트랜스-4-니트로신나밀알코올 5.18 g을 이용하고, 실시예 144(1)와 동일한 방법을 이용함으로써 유상의 표제 화합물 8.56 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.24-1.30(9H, m), 3.08(2H, d, J=6.8Hz), 4.24-4.31(6H, m), 6.53(1H, d, J=16.0Hz), 6.60(1H, dd, J=16.0, 6.8Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 8.15(2H, d, J=8.8Hz).
(2) (트랜스-4-니트로신나밀)말론산모노에틸
상기 화합물 8.56 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 2.33 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.59(1H, t, J=7.2Hz), 4.25(2H, q, J=7.2Hz), 6.37(1H, dt, J=16.0, 7.2Hz), 6.57(1H, d, J=16.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 8.17(2H, d, J=8.8Hz).
(3) (4E)-2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}-5-(4-니트로페닐)-4-펜텐산에틸
상기 화합물 2.32 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 195 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.13-1.21(3H, m), 2.80(2H, t, J=7.2Hz), 3.55(1H, t, J=7.2Hz), 4.14-4.21(2H, m), 6.12(1H, dt, J=16.0, 7.2Hz), 6.30(1H, d, J=16.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.66(2H, m), 7.80-7.84(2H, m), 7.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.91-8.00(2H, m), 8.64(1H, d, J=1.2Hz), 9.89(1H, brs).
(4) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[(2E)-3-(4-니트로페닐)-2-프로펜-1-일]말론아미드
상기 화합물 195 ㎎을 이용하고, 실시예 144(4)와 동일한 방법을 이용하여 가수분해함으로써 카르복실산을 얻었다. 이것을 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 축합하고, 반응 종료 후, 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하여 석출물을 여과하여 취함으로써 담황색 고체의 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.10-1.54(6H, m), 2.65-2.76(2H, m), 3.26-3.35(4H, m), 3.54(1H, t, J=7.2Hz), 6.02(1H, dt, J=16.0, 8.0Hz), 6.24(1H, d, J=16.0Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.65(2H, m), 7.79-7.85(2H, m), 7.93-7.99(4H, m), 8.62(1H, s).
MS:510(M+H)+.
실시예 147 2-[3-(4-아미노페닐)프로필]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 146에서 얻은 화합물 40 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 24 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86-0.92(6H, m), 1.12-1.40(2H, m), 1.50-1.62(2H, m), 2.20-2.35(2H, m), 3.05-3.27(4H, m), 3.52(1H, t, J=6.8Hz), 6.49(2H, d, J=8.0Hz), 6.69(2H, d, J=8.0Hz), 7.69-7.78(2H, m), 7.83(1H, dd, J=8.8, 1.9Hz), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.58(1H, s).
MS:482(M+H)+.
실시예 148 2-[(2E)-3-(4-아미노페닐)-2-프로펜-1-일]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 146에서 얻은 화합물 58 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 4 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.08(6H, t, J=7.2Hz), 2.57-2.72(2H, m), 3.15-3.34(4H, m), 3.47-3.55(3H, m), 5.69(1H, dt, J=15.6, 8.0Hz), 6.18(1H, d, J=15.6Hz), 6.58(2H, d, J=8.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.66(2H, m), 7.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.96-8.00(2H, m), 8.65(1H, s).
MS:502(M+Na)+.
실시예 149 2-[3-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)프로필]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)부탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 146(1)에서 얻은 화합물 3.95 g의 아세트산에틸 100 ㎖ 용액에 디탄산디- tert-부틸 2.19 g을 첨가하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 3.59 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.26(9H, t, J=7.3Hz), 1.51(9H, s), 1.72-1.85(2H, m), 2.08-2.15(2H, m), 2.59(2H, t, J=8.6Hz), 4.23(6H, q, J=7.3Hz), 7.09(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.6Hz).
(2) [3-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)프로필]말론산모노에틸
상기 화합물 3.53 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.77 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.51(9H, s), 1.60-1.74(2H, m), 1.88-2.02(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.2Hz), 3.39(1H, t, J=7.2Hz), 4.22(2H, q, J=7.2Hz), 6.49(1H, brs), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz).
(3) 5-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}발레르산에틸
상기 화합물 2.77 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.42 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.42-1.49(2H, m), 1.52(9H, s), 2.45(2H, t, J=7.2Hz), 3.19(1H, t, J=7.2Hz), 4.16(2H, q, J=7.2Hz), 6.39(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.0Hz), 7.19(2H, d, J=8.0Hz), 7.61-7.70(2H, m), 7.92(1H, d, J=8.0Hz), 7.96-7.97(2H, m), 8.01(1H, d, J=8.0Hz), 8.67(1H, s), 9.70(1H, brs).
(4) 5-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}발레르산
상기 화합물 2.40 g을 이용하여 실시예 144(4)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.28 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.23-1.38(2H, m), 1.48(9H, s), 1.48-1.64(2H, m), 2.29-2.41(2H, m), 3.25-3.35(1H, m), 6.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.67-7.78(2H, m), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.09(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.59(1H, s), 9.22(1H, s), 12.52(1H, brs), 12.76(1H, brs).
(5) 2-[3-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)프로필]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 2.28 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=3~4로 하여 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.48 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.86-0.93(6H, m), 1.11-1.41(2H, m), 1.47(9H, s), 1.50-1.62(2H, m), 2.28-2.42(2H, m), 3.08-3.22(4H, m), 3.50-3.59(1H, m), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.68-7.78(2H, m), 7.83(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 8.07(1H, d, J=8.1Hz), 8.11(1H, d, J=9.0Hz), 8.20(1H, d, 8.1Hz), 8.58(1H, s), 9.22(1H, s), 12.38(1H, brs).
MS:604(M+Na)+.
실시예 150 2-[3-(4-아세틸아미노페닐)프로필]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 147에서 얻은 화합물 210 ㎎의 피리딘 4 ㎖ 용액에 실온에서 무수 아세트산 46 ㎕를 첨가하여 19시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH= 1~2로 하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 213 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.85-0.94(6H, m), 1.19-1.30(1H, m), 1.30-1.42(1H, m), 1.52-1.63(2H, m), 2.02(3H, s), 2.32-2.45(2H, m), 3.06-3.24(4H, m), 3.54(1H, t, J=6.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(2H, d, J=8.4Hz), 7.69-7.85(3H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.58(1H, s), 9.83(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:524(M+H)+.
실시예 151 2-부틸-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 부틸말론산모노에틸
부틸말론산디에틸 25.3 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 20.0 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=6.9Hz), 1.15-1.33(4H, m), 1.18(3H, t, J=7.4Hz), 1.69-1.78(2H, m), 3.30(1H, t, J=7.5Hz), 4.11(2H, q, J=6.9Hz), 12.80(1H, brs).
(2) 2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}헥산산
상기 화합물 1.15 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해함으로써, 백색 고체의 표제 화합물 1.61 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=6.9Hz), 1.17-1.34(4H, m), 1.61-1.75(2H, m), 3.14-3.21(1H, m), 7.67-7.90(3H, m), 8.05-8.25(3H, m), 8.59(1H, s), 12.56(2H, brs).
(3) 2-부틸-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 350 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 64 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.70(3H, t, J=7.2Hz), 0.86-0.95(6H, m), 1.00-1.18(4H, m), 1.49-1.63(2H, m), 3.05-3.30(4H, m), 3.46-3.55(1H, m), 7.68-7.79(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J=7.9Hz), 8.16(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=7.9Hz), 8.59(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:405(M+H)+.
실시예 152 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(2-프로피닐)말론아미드의 합성
(1) (2-프로피닐)말론산디에틸
메탄트리카르복실산트리에틸나트륨염 25.0 g의 톨루엔/DMF(120 ㎖/120 ㎖)의 혼합 용액에 프로파길브로마이드 25.0 g을 첨가하여 80℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 아세트산에틸 60 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물에 THF 30 ㎖를 부어 용해시키고, 나트륨에톡시드 7.60 g을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 mol/ℓ 염산 150 ㎖를 첨가하고, 그 혼합 용액을 클로로포름 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 35.0 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.26-1.32(6H, m), 2.04(1H, s), 2.89-3.02(3H, m), 4.22-4.32(4H, m).
(2) (2-프로피닐)말론산모노에틸
상기 화합물 19.8 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 8.20 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.23-1.33(3H, m), 2.18(1H, s), 2.80-2.87(2H, m), 3.60-3.65(1H, m), 4.16-4.30(2H, m).
(3) 2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}-4-펜틴산에틸
상기 화합물 8.19 g의 DMF 30 ㎖ 용액에 나프탈렌-2-술폰아미드 9.97 g, 2-클로로-1-메틸피리디늄요오다이드 14.7 g, 디이소프로필에틸아민 13.3 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.59 g을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 9.97 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.21-1.33(3H, m), 1.95(1H, s), 2.72-2.75(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 4.18-4.29(2H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.68(1H, s), 9.62(1H, brs).
(4) 2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}-4-펜틴산
상기 화합물 9.97 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 9.78 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.75-2.77(1H, m), 3.47-3.52(1H, m), 3.72-3.77(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.90-8.03(5H, m), 8.68(1H, s).
(5) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(2-프로피닐)말론아미드
상기 화합물 1.82 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 860 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09-1.12(6H, m), 1.92(1H, s), 2.63-2.77(2H, m)3.21-3.32(2H, m), 3.34-3.42(1H, m), 3.45-3.52(1H, m), 3.57-3.68(1H, m), 7.59-7.68(2H, m), 7.89-8.02(4H, m), 8.65(1H, s), 10.58(1H, brs).
MS:387(M+H)+.
실시예 153 2-(2- 시아노에틸 )-N,N- 디에틸 - N' -(2- 나프틸술포닐 ) 말론아미드의 합성
(1) (2-시아노에틸)말론산모노에틸
(2-시아노에틸)말론산디에틸 5.00 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.29 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.24-1.33(3H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.51-2.56(2H, m), 3.56-3.59(1H, m), 4.15-4.30(2H, m).
(2) 4-시아노-2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}부티르산에틸
상기 화합물 2.50 g을 이용하여 실시예 152(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.43 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.20-1.32(3H, m), 2.22-2.28(2H, m), 2.49-2.58(2H, m), 3.50-3.57(1H, m), 4.18-4.28(2H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.72-7.94(1H, m), 7.99-8.04(3H, m), 8.67(1H, s), 9.44(1H, brs).
(3) 4-시아노-2-{[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}부티르산
상기 화합물 2.43 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.94 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.21-2.25(2H, m), 2.41-2.46(2H, m), 3.01-3.52(1H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.71-7.92(1H, m), 7.94-8.04(3H, m), 8.68(1H, s).
(4) 2-(2-시아노에틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 470 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09-1.14(6H, m), 2.17-2.21(2H, m), 2.27-2.39(2H, m), 3.22-3.41(3H, m), 3.43-3.55(2H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.91-8.03(4H, m), 8.65(1H, s), 10.56(1H, s).
MS:402(M+H)+.
실시예 154 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-피페리디닐메틸)말론아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(1) 5-(1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
N-(tert-부틸옥시카르보닐)이소니페코틴산 8.68 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 10.8 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.07-1.22(2H, m), 1.45(9H, s), 1.57-1.73(2H, m), 2.04-2.08(2H, m), 2.63-2.74(2H, m), 3.48(1H, t, J=5.6Hz), 4.00-4.18(2H, m).
(2) 2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.94 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 3.07 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.90-1.05(5H, m), 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 1.37(9H, s), 1.52-1.76(5H, m), 2.50-2.73(2H, m), 3.23-3.48(4H, m), 3.63(1H, t, J=7.2Hz), 3.81-3.95(2H, m), 12.48(1H, brs).
(3) 2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리디닐메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 2.93 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 1.73 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.75-1.75(7H, m), 0.89(3H, t, J=7.2Hz), 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.36(9H, s), 2.23-2.54(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.55-3.64(1H, m), 3.64-3.95(2H, m), 7.67-7.79(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J=7.1Hz), 8.16(1H, d, J=8.7Hz), 8.22(1H, d, J=7.5Hz), 8.59(1H, d, J=1.2Hz), 12.32(1H, brs).
(4) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-피페리디닐메틸)말론아미드 트리플루오로아세트산염
상기 화합물 1.73 g을 이용하여 실시예 18과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.77 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.85-0.93(6H, m), 1.00-1.88(7H, m), 2.57-2.84(2H, m), 3.03-3.28(6H, m), 3.55-3.64(1H, m), 7.67-7.79(2H, m), 7.85-7.89(1H, m), 7.97-8.17(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.16(1H, d, J=8.9Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.30-8.47(1H, m), 8.60(1H, d, J=1.0Hz), 12.40(1H, brs).
MS:446(M+H)+.
실시예 155 2-(1-벤조일-4-피페리디닐메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 250 ㎎의 THF 10 ㎖ 및 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 1.5 ㎖ 혼합액에 실온에서 벤조일클로라이드 104 ㎕를 첨가하여 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3으로 하여 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 188 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.80-1.08(7H, m), 1.08-1.70(6H, m), 3.10-3.49(8H, m), 3.56-3.68(1H, m), 7.29-7.45(5H, m), 7.63-7.77(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.03-8.05(1H, m), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=7.7Hz), 8.59(1H, d, J=1.0Hz), 12.35(1H, brs).
MS:550(M+H)+.
실시예 156 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(1-페닐술포닐-4-피페리디닐메틸)말론아미드의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 250 ㎎과 벤젠술포닐클로라이드 114 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 205 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.74-1.08(7H, m), 1.24-1.59(4H, m), 1.80-1.86(1H, m), 1.94-2.00(1H, m), 3.08-3.19(4H, m), 3.21-3.47(3H, m), 3.50-3.56(2H, m), 7.66-7.81(8H, m), 7.96(1H, d, J=9.6Hz), 7.99(1H, d, J=9.2Hz), 8.17(1H, d, J=8.4Hz), 8.55(1H, d, J=0.8Hz), 12.30(1H, brs).
MS:586(M+H)+.
실시예 157 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(1-페녹시카르보닐-4-피페리디닐메틸)말론아미드의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 250 ㎎과 클로로탄산페닐 112 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 208 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.84-1.06(7H, m), 1.10-1.68(6H, m), 2.46-2.81(2H, m), 3.12-3.29(4H, m), 3.64(1H, t, J=6.8Hz), 3.78-4.08(2H, m), 7.06-7.23(3H, m), 7.36-7.40(2H, m), 7.66-7.78(2H, m), 7.87-7.90(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.18(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, d, J=7.6Hz), 8.61(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:566(M+H)+.
실시예 158 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(1-페닐아세틸-4-피페리디닐메틸)말론아미드의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 373 ㎎과 페닐아세트산클로라이드 106 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 302 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.67-0.99(8H, m), 1.03-1.60(5H, m), 2.16-2.33(1H, m), 2.50-2.73(1H, m), 3.08-3.28(4H, m), 3.56-3.84(4H, m), 4.18-4.30(1H, m), 7.14-7.26(3H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.66-7.78(2H, m), 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 8.02-8.23(3H, m), 8.60(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:564(M+H)+.
실시예 159 2-(1-아닐리노카르보닐-4-피페리디닐메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 305 ㎎과 페닐이소시아네이트 72 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 223 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.88-0.99(8H, m), 1.05-1.19(1H, m), 1.23-1.41(1H, m), 2.39-2.52(2H, m), 3.11-3.26(4H, m), 3.60-3.68(1H, m), 3.91-4.06(2H, m), 6.92(1H, d, J=8.0Hz), 7.21(2H, t, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.0Hz), 7.77-7.78(2H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.35(1H, s), 8.60(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:565(M+H)+.
실시예 160 N,N-디에틸-2-[1-(1-나프토일)-4-피페리디닐메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 272 ㎎과 1-나프토일클로라이드 73 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 69 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.66-1.02(7H, m), 1.02-1.39(3H, m), 1.48-1.79(3H, m), 2.45-2.78(2H, m), 2.92-3.29(5H, m), 3.57-3.66(1H, m), 4.45-4.61(1H, m), 7.30-7.43(1H, m), 7.50-7.78(6H, m), 7.81-7.88(1H, m), 7.95-8.22(5H, m), 8.59(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:600(M+H)+.
실시예 161 2-(1-벤질-4-피페리디닐메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 365 ㎎의 클로로포름 10 ㎖ 용액에 벤즈알데히드 67 ㎕와 트리아세톡시수소화붕소나트륨 280 ㎎을 첨가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액에 물 50 ㎖를 첨가하여 클로로포름 50 ㎖×2로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1 ㎖에 의해 염산염으로 함으로써 백색 고체의 표제 화합물 58 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.82-0.95(6H, m), 1.23-1.82(7H, m), 2.62-2.79(2H, m), 2.96-3.40(6H, m), 3.60-3.69(1H, m), 4.11-4.22(2H, m), 7.46-7.54(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.85-7.89(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.58(1H, s), 10.03(1H, brs), 12.50(1H, brs).
MS:536(M+H)+.
실시예 162 2-(1-벤질술포닐-4-피페리디닐메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 290 ㎎과 벤질술포닐클로라이드 100 ㎎을 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 68 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.80-1.01(8H, m), 1.37-1.62(5H, m), 2.28-2.51(2H, m), 3.08-3.50(6H, m), 3.56-3.63(1H, m), 4.29(2H, s), 7.30-7.40(5H, m), 7.70-7.79(2H, m), 7.87(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.09(1H, d, J=7.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.7Hz), 8.24(1H, d, J=7.5Hz), 8.61(1H, d, J=1.8Hz), 12.35(1H, brs).
MS:600(M+H)+.
실시예 163 2-[1-(2-벤조티아졸릴)-4-피페리디닐메틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 154에서 얻은 화합물 1.01 g의 N-메틸피롤리돈 10 ㎖ 용액에 2-클로로벤조티아졸 445 ㎕ 및 디이소프로필에틸아민 1.54 ㎖를 첨가하여 질소 분위기 하 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=2~3로 하여 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 515 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.83-1.70(13H, m), 2.72-2.96(2H, m), 3.10-3.25(4H, m), 3.62-3.69(1H, m), 3.71-3.96(2H, m), 7.02-7.11(1H, m), 7.21-7.30(1H, m), 7.42(1H, d, J=7.8Hz), 7.66-7.77(3H, m), 7.88(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.09(1H, d, J=8.1Hz), 8.18(1H, d, J=9.0Hz), 8.23(1H, d, J=7.5Hz), 8.61(1H, d, J=1.8Hz), 12.39(1H, brs).
MS:579(M+H)+.
실시예 164 2-[시스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥실메틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[시스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥실메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
시스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 4.55 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 5.51 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 1.30-1.75(9H, m), 1.38(9H, s), 1.66(3H, s), 1.80(3H, s), 1.85-1.94(2H, m), 3.38-3.49(1H, m), 4.10-4.16(1H, m), 6.76-6.75(1H, m).
(2) 2-[시스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥실메틸]-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 4.00 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.35 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.78(11H, m), 1.36(9H, s), 3.19-3.48(5H, m), 3.54-3.60(1H, m), 6.60-6.70(1H, m), 12.40(1H, brs).
(3) 2-[시스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥실메틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 3.34 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 870 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.81-1.76(17H, m), 1.37(9H, s), 3.06-3.21(5H, m), 3.50-3.60(1H, m), 6.58-6.66(1H, m), 7.66-7.75(2H, m), 7.82-7.90(1H, m), 8.02-8.25(3H, m), 8.58(1H, s), 12.30(1H, brs).
실시예 165 2-(시스-4-아미노시클로헥실메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 164에서 얻은 화합물 850 ㎎을 이용하여 실시예 18과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 790 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.82-0.94(6H, m), 1.18-1.65(11H, m), 3.00-3.27(5H, m), 3.55-3.59(1H, m), 7.64(3H, brs), 7.67-7.78(2H, m), 7.86(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS:460(M+H)+.
실시예 166 2-[시스-4-(벤조일아미노)시클로헥실메틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 165에서 얻은 화합물 119 ㎎과 벤조일클로라이드 27 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.84-0.98(6H, m), 1.09-1.45(7H, m), 1.45-1.71(4H, m), 3.07-3.29(4H, m), 3.59(1H, t, J=6.8Hz), 3.78-3.85(1H, m), 7.41-7.52(3H, m), 7.67-7.80(4H, m), 7.86-7.88(1H, m), 7.98(1H, d, J=7.6Hz), 8.07(1H, d, J=8.4Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.60(1H, d, J=1.2Hz), 12.32(1H, brs).
MS:564(M+H)+.
실시예 167 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[시스-4-(3-페닐우레이도)시클로헥실메틸]말론아미드의 합성
실시예 165에서 얻은 화합물 126 ㎎과 페닐이소시아네이트 27 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83-1.63(17H, m), 3.10-3.29(4H, m), 3.57-3.67(2H, m), 6.15(1H, d, J=7.6Hz), 6.85-6.89(1H, m), 7.19-7.22(2H, m), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.68-7.50(2H, m), 7.87(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.21-8.23(2H, m), 8.60(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:579(M+H)+.
실시예 168 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[시스-4-(피발로일아미노)시클로헥실메틸]말론아미드의 합성
실시예 165에서 얻은 화합물 106 ㎎과 피발로일 클로라이드 25 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 86 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83-0.96(6H, m), 1.06(9H, s), 1.06-1.47(9H, m), 1.57-1.70(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.50-3.60(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.6Hz), 7.70-7.75(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.59(1H, d, J=0.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS:544(M+H)+.
실시예 169 2-[트랜스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥실메틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[트랜스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥실메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
트랜스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 15.2 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 18.9 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.83-1.16(4H, m), 1.37(9H, s), 1.37-1.90(7H, m), 1.66(3H, s), 1.80(3H, s), 3.07-3.33(1H, m), 4.12-4.20(1H, m), 6.60-6.70(1H, m).
(2) 2-[트랜스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥실메틸]-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 10.2 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 8.40 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.82-1.13(11H, m), 1.35(9H, s), 1.50-1.77(6H, m), 3.04-3.17(1H, m), 3.20-3.49(4H, m), 3.59(1H, t, J=7.2Hz), 6.55-6.63(1H, m), 12.43(1H, brs).
(3) 2-[트랜스-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로헥실메틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 8.30 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 7.20 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.74-1.05(11H, m), 1.37(9H, s), 1.37-1.72(6H, m), 3.00-3.27(5H, m), 3.59(1H, t, J=7.2Hz), 6.50-6.60(1H, m), 7.65-7.77(2H, m), 7.83-7.86(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.18(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=7.6Hz), 8.59(1H, d, J=0.8Hz), 12.30(1H, brs).
실시예 170 2-(트랜스-4-아미노시클로헥실메틸)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 169에서 얻은 화합물 6.80 g을 이용하여 실시예 18과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 6.45 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.78-1.23(11H, m), 1.40-1.91(6H, m), 2.79-2.93(1H, m), 3.04-3.27(4H, m), 3.60(1H, t, J=6.8Hz), 7.68(3H, brs), 7.68-7.78(2H, m), 7.85(1H, d, J=8.6Hz), 8.07(1H, d, J=7.9Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:460(M+H)+.
실시예 171 2-[트랜스-4-(벤조일아미노)시클로헥실메틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 170에서 얻은 화합물 323 ㎎과 벤조일클로라이드 27 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 269 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.85-1.04(9H, m), 1.07-1.29(2H, m), 1.44-1.60(3H, m), 1.66-1.81(3H, m), 3.08-3.27(4H, m), 3.59-3.71(2H, m), 7.43-7.51(3H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.81-7.83(2H, m), 7.86-7.88(1H, m), 8.08(1H, d, J=7.9Hz), 8.18(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, d, J=7.8Hz), 8.60(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:564(M+H)+.
실시예 172 N,N-디에틸-2-[트랜스-4-(2-메톡시벤조일아미노)시클로헥실메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 170에서 얻은 화합물 655 ㎎과 2-메톡시벤조산 174 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 454 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.81-1.14(11H, m), 1.39-1.82(6H, m), 3.09-3.27(4H, m), 3.55-3.66(2H, m), 3.89(3H, s), 7.00-7.04(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.3Hz), 7.43-7.47(1H, m), 7.66-7.79(4H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.17(1H, d, J=8.7Hz), 8.23(1H, d, J=8.0Hz), 8.60(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:594(M+H)+.
실시예 173 2-{트랜스-4-[(2-벤조옥사졸릴)아미노]시클로헥실메틸}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 170에서 얻은 화합물 333 ㎎과 2-클로로벤조옥사졸 140 ㎕를 이용하여 실시예 163과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 245 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.82-1.24(11H, m), 1.42-2.00(6H, m), 3.08-3.27(4H, m), 3.36-3.46(1H, m), 3.62(1H, t, J=7.4Hz), 6.94-6.98(1H, m), 7.08-7.11(1H, m), 7.22(1H, d, J=7.5Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz), 7.67-7.74(3H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J=7.9Hz), 8.18(1H, d, J=8.7Hz), 8.22(1H, d, J=7.8Hz), 8.60(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:577(M+H)+.
실시예 174 2-[2-(1-벤조일-4-피페리디닐)에틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리디닐)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리디닐아세트산 4.96 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 3.15 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.83-1.41(5H, m), 1.36(9H, s), 1.55-1.96(4H, m), 1.64(3H, s), 1.77(3H, s), 2.54-2.74(2H, m), 3.80-3.94(2H, m), 4.38-4.45(1H, m).
(2) 2-[2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리디닐)에틸]-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.13 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.23 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.80-1.20(11H, m), 1.37(9H, s), 1.52-1.74(4H, m), 2.55-2.70(2H, m), 3.18-3.53(5H, m), 3.81-3.93(2H, m), 12.43(1H, brs).
(3) 2-[2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리디닐)에틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.22 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 880 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.63-1.31(13H, m), 1.38(9H, s), 1.50-1.67(2H, m), 2.43-2.62(2H, m), 3.08-3.25(4H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.73-3.84(2H, m), 7.65-7.78(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.30(1H, brs).
(4) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[2-(4-피페리디닐)에틸]말론아미드 트리플루오로아세트산염
상기 화합물 880 ㎎을 이용하여 실시예 18과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 900 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.87-0.92(6H, m), 0.89-1.17(4H, m), 1.31-1.40(1H, m), 1.53-1.69(4H, m), 2.68-2.82(2H, m), 3.07-3.50(7H, m), 7.67-7.77(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.95-8.08(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.4Hz), 8.16(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=7.6Hz), 8.31-8.40(1H, m), 8.59(1H, s), 12.33(1H, brs).
(5) 2-[2-(1-벤조일-4-피페리디닐)에틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 175 ㎎과 벤조일클로라이드39 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 152 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.70-1.10(11H, m), 1.20-1.65(6H, m), 2.52-2.93(2H, m), 3.08-3.25(4H, m), 3.45-3.51(2H, m), 4.22-4.42(1H, m), 7.30-7.33(2H, m), 7.42-7.44(3H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.87(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.60(1H, d, J=1.6Hz), 12.30(1H, brs).
MS:564(M+H)+.
실시예 175 2-[2-(1-아닐리노카르보닐-4-피페리디닐)에틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 174(4)에서 얻은 화합물 178 ㎎과 페닐이소시아네이트 37 ㎕를 이용하여 실시예 155와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 151 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.71-1.08(9H, m), 1.17-1.30(2H, m), 1.40-1.66(4H, m), 2.58-2.68(2H, m), 3.07-3.26(4H, m), 3.46-3.52(1H, m), 3.95-4.04(2H, m), 6.88-6.94(1H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.44-7.46(2H, m), 7.68-7.71(2H, m), 7.86-7.88(1H, m), 8.01-8.07(1H, m), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.17-8.23(1H, m), 8.36(1H, s), 8.59(1H, d, J=0.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS:579(M+H)+.
실시예 176 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[2-(1-니코티노일-4-피페리디닐)에틸]말론아미드염산염의 합성
실시예 174(4)에서 얻은 화합물 350 ㎎의 피리딘 2 ㎖ 용액에 빙냉 하, 니코틴산클로라이드염산염 326 ㎎을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것을 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸에 의해 염산염으로 함으로써 백색 분말의 표제 화합물 63 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.76-1.68(15H, m), 2.59-2.73(1H, m), 2.84-3.05(1H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.28-3.48(1H, m), 3.59(1H, t, J=6.6Hz), 4.23-4.40(2H, m), 7.65-7.78(2H, m), 7.78-7.90(2H, m), 8.07(1H, d, J=7.9Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.21-8.25(3H, m), 8.60(1H, s), 8.83-8.85(2H, m), 12.48(1H, brs).
MS:565(M+H)+.
실시예 177 2-벤질-N,N-디에틸-N'-(4-이소부틸페닐술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-이소부틸벤젠술폰아미드
클로로술폰산 10 ㎖에 빙냉 하, 이소부틸벤젠 1.00 ㎖를 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 얼음물 100 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 100 ㎖×2로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로써 세정한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물의 THF 20 ㎖ 용액에 빙냉 하, 28% 암모니아수 50 ㎖를 적하하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 100 ㎖×2로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 690 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, d, J=6.6Hz), 1.79-1.94(1H, m), 2.52(2H, d, J=7.2Hz), 7.28(2H, brs), 7.35(2H, d, J=8.1Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz).
(2) 2-벤질-3-[(4-이소부틸페닐술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 680 ㎎과 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 710 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 118 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.92(6H, d, J=6.6Hz), 1.11(3H, t, J=7.1Hz), 1.83-1.98(1H, m), 2.56(2H, d, J=6.6Hz), 3.14(2H, d, J=7.2Hz), 3.53(1H, t, J=7.2Hz), 4.08(2H, q, J=7.1Hz), 6.97-7.00(2H, m), 7.15-7.18(3H, m), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 7.92(2H, d, J=8.3Hz).
(3) 2-벤질-3-[(4-이소부틸페닐술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 118 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 110 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, d, J=6.9Hz), 1.81-1.98(1H, m), 2.56(2H, d, J=7.2Hz), 2.84-3.00(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 6.97-7.00(2H, m), 7.14-7.16(3H, m), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 12.32(1H, brs), 12.92(1H, brs).
(4) 2-벤질-N,N-디에틸-N'-(4-이소부틸페닐술포닐)말론아미드
상기 화합물 110 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 67 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.78(3H, t, J=7.1Hz), 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.00(3H, t, J=7.1Hz), 1.85-1.97(1H, m), 2.55(2H, d, J=7.2Hz), 2.78-2.88(2H, m), 2.98-3.20(3H, m), 3.38-3.52(1H, m), 3.55-3.63(1H, m), 7.05-7.08(2H, m), 7.19-7.21(3H, m), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.97(2H, d, J=8.4Hz), 10.08(1H, brs).
MS:445(M+H)+.
실시예 178 N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)-N'-토실말론아미드의 합성
(1) (4-니트로벤질)말론산디에틸
말론산디에틸 18.5 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 27.2 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 3.32(2H, d, J=7.8Hz), 3.66(1H, t, J=7.8Hz), 4.05-4.29(4H, m), 7.39(2H, d, J=8.7Hz), 8.15(2H, d, J=8.7Hz).
(2) (4-니트로벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 7.40 g을 이용하여 실시예 111(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 5.10 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 3.23-3.41(2H, m), 3.74(1H, t, J=7.7Hz), 4.04-4.35(2H, m), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 8.15(2H, d, J=8.7Hz), 9.65(1H, brs).
(3) 2-(4-니트로벤질)-3-옥소-3-토실아미노프로피온산에틸
상기 화합물 3.00 g과 p-톨루엔-2-술폰아미드 1.92 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.72 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 2.43(3H, s), 2.98-3.36(2H, m), 3.73(1H, t, J=7.56Hz), 4.14-4.25(2H, m), 7.30-7.33(2H, m), 7.39-7.42(2H, m), 7.79-7.83(2H, m), 8.14-8.19(2H, m).
(4) N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)-N'-토실말론아미드
상기 화합물 4.72 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하였다. 얻어진 카르복실산 2.16 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.06 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(6H, t, J=7.2Hz), 2.38(3H, s), 3.03-3.05(2H, m), 3.11-3.19(4H, m), 3.91(1H, t, J=7.2Hz), 7.30-7.36(4H, m), 7.65(2H, d, J=8.1Hz), 7.97(2H, d, J=8.4Hz), 12.22(1H, brs).
MS:448(M+H)+.
실시예 179 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-토실말론아미드의 합성
실시예 178에서 얻은 화합물 120 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 92 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.83-0.90(6H, m), 2.39(3H, s), 2.72(2H, d, J=6.9Hz), 3.10-3.17(4H, m), 3.66-3.67(1H, m), 6.35(2H, d, J=8.1Hz), 6.67(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.66(2H, d, J=8.1Hz).
MS:418(M+H)+.
실시예 180 N'-(4-클로로페닐술포닐)-N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 2.00 g과 4-클로로벤젠술폰아미드 1.44 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.95 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.20-1.25(3H, m), 3.25-3.28(2H, m), 3.56-3.61(1H, m), 4.14-4.19(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.94-7.96(2H, m), 8.13-8.16(2H, m).
(2) 3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.95 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.01 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 3.31-3.39(2H, m), 3.59-3.64(1H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.44-7.49(1H, m), 7.49-7.54(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.94-7.97(1H, m), 8.04-8.07(1H, m), 8.16-8.19(1H, m).
(3) N'-(4-클로로페닐술포닐)-N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 1.01 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 140 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.85-0.97(6H, m), 3.05-3.11(2H, m), 3.13-3.23(4H, m), 3.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 7.78(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, d, J=8.7Hz), 12.40(1H, brs).
MS:468(M+H)+.
실시예 181 2-(4-아미노벤질)-N'-(4-클로로페닐술포닐)-N,N-디에틸말론아미드의 합성
실시예 180에서 얻은 화합물 116 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 8 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86-0.87(6H, m), 2.71-2.75(1H, m), 3.03-3.15(4H, m), 3.33-3.37(2H, m), 6.41(1H, d, J=7.8Hz), 6.71(1H, d, J=8.4Hz), 7.33(1H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, d, J=8.1Hz), 7.65(1H, d, J=8.7Hz), 7.75-7.78(2H, m), 7.99(1H, d, J=8.7Hz).
MS:438(M+H)+.
실시예 182 N,N-디에틸-N'-(4-메톡시페닐술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 2.00 g과 4-메톡시벤젠술폰아미드 1.40 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.82 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.20(3H, t, J=7.2Hz), 2.17(3H, s), 3.24-3.27(2H, m), 3.51-3.55(1H, m), 4.13-4.20(2H, m), 6.97-6.99(3H, m), 7.14-7.17(1H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.93-8.02(3H, m).
(2) 3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.82 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.64 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.07(3H, s), 2.99-3.15(2H, m), 3.68-3.71(1H, m), 6.99-7.08(2H, m), 7.16-7.26(2H, m), 7.61-7.74(2H, m), 7.92-7.95(1H, m), 8.10-8.12(1H, m).
(3) N,N-디에틸-N'-(4-메톡시페닐술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 2.64 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 980 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86-0.90(6H, m), 3.03-3.13(2H, m), 3.16-3.21(4H, m), 3.32(3H, s), 3.87-3.92(1H, m), 7.06(2H, d, J=9.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.7Hz), 7.71(2H, d, J=8.7Hz), 7.98(2H, d, J=9.0Hz), 12.14(1H, brs).
MS:464(M+H)+.
실시예 183 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(4-메톡시페닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 182에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.83-0.90(6H, m), 2.72(2H, d, J=6.9Hz), 3.06-3.31(4H, m), 3.64-3.62(1H, m), 3.84(3H, s), 6.36(2H, d, J=8.4Hz), 6.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(2H, d, J=8.7Hz), 7.73(2H, d, J=8.7Hz).
MS:434(M+H)+.
실시예 184 N,N-디에틸-N'-(1-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 3-[(1-나프틸술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 2.00 g과 나프탈렌-1-술폰아미드 1.55 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 3.17 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.88(3H, t, J=6.9Hz), 2.93-3.00(2H, m), 3.76-3.89(3H, m), 7.09-7.12(2H, m), 7.55-7.72(5H, m), 8.01-8.04(1H, m), 8.21-8.28(2H, m), 8.34-8.36(1H, m), 12.75(1H, brs).
(2) 3-[(1-나프틸술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.17 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.61 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 3.05-3.20(2H, m), 3.64-3.66(1H, m), 6.87-6.89(2H, m), 7.48-7.65(5H, m), 7.96-7.99(1H, m), 8.18-8.21(1H, m), 8.34-8.37(1H, m), 8.48-8.51(1H, m), 10.18(1H, brs).
(3) N,N-디에틸-N'-(1-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 2.61 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.18 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.68(3H, t, J=6.9Hz), 0.76(3H, t, J=6.9Hz), 2.89-3.09(6H, m), 3.84-3.86(1H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.60-7.70(3H, m), 7.82-7.85(2H, m), 8.00-8.07(1H, m), 8.26-8.30(2H, m), 8.44(1H, d, J=8.4Hz), 12.67(1H, brs).
MS:484(M+H)+.
실시예 185 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(1-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 184에서 얻은 화합물 400 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 290 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.61-0.71(6H, m), 2.63-2.71(2H, m), 3.00-3.02(4H, m), 3.60-3.63(1H, m), 6.36(2H, d, J=7.8Hz), 6.71(2H, d, J=7.8Hz), 7.67-7.69(3H, m), 8.09-8.29(3H, m), 8.56(1H, d, J=8.4Hz).
MS:454(M+H)+.
실시예 186 N,N-디에틸-N'-(7-메톡시-2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 3-[(7-메톡시-2-나프틸술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 1.55 g과 7-메톡시나프탈렌-2-술폰아미드 1.37 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 표제 화합물의 에스테르체를 얻었다. 이것을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.53 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.97-3.13(2H, m), 3.72-3.75(1H, m), 3.89(3H, s), 7.16-7.19(1H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.46-7.56(3H, m), 7.73-7.76(2H, m), 7.89-7.92(2H, m), 8.11-8.14(1H, m), 8.33(1H, s), 12.77(1H, brs).
(2) N,N-디에틸-N'-(7-메톡시-2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 1.53 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 450 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, t, J=6.9Hz), 3.04(2H, d, J=7.5Hz), 3.12-3.18(4H, m), 3.90(3H, s), 3.92-3.95(1H, m), 7.26-7.29(2H, m), 7.35-7.39(1H, m), 7.58-7.61(2H, m), 7.83-7.86(2H, m), 7.93-8.00(2H, m), 8.38(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:514(M+H)+.
실시예 187 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(7-메톡시-2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 186에서 얻은 화합물 320 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 46 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.82-0.84(6H, m), 2.73(2H, d, J=6.0Hz), 3.09-3.12(4H, m), 3.65-3.70(1H, m), 3.90(3H, s), 6.34(2H, d, J=8.1Hz), 6.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, d, J=9.0Hz), 7.57-7.60(2H, m), 7.94-8.03(2H, m), 8.42(1H, s).
MS:484(M+H)+.
실시예 188 N'-(4-비페닐술포닐)-N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 2.00 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.53 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.94-1.07(6H, m), 1.22-1.26(3H, m), 3.05-3.10(2H, m), 3.30-3.42(4H, m), 3.75-3.78(1H, m), 4.15-4.22(2H, m), 7.36-7.42(2H, m), 8.12-8.14(2H, m).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.53 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 1.09 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.82-0.86(6H, m), 3.05-3.14(4H, m), 3.20-3.33(2H, m), 3.99-4.04(1H, m), 7.47-7.50(2H, m), 8.09-8.12(2H, m), 12.70(1H, brs).
(3) N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 400 ㎎의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 옥살릴클로라이드 180 ㎕를 빙냉 하에서 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 THF 50 ㎖를 첨가하여 빙냉시킨 후, 28% 암모니아수 1 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ 염산 100 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 분말의 표제 화합물 250 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.87-0.94(6H, m), 3.04-3.10(2H, m), 3.19-3.24(4H, m), 3.37-3.76(1H, m), 7.09(1H, brs), 7.35(1H, brs), 7.47-7.50(2H, m), 8.10-8.13(2H, m).
(4) N'-(4-비페닐술포닐)-N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 300 ㎎과 4-비페닐술포닐클로라이드 260 ㎎의 THF 25 ㎖ 용액에 60% 수소화나트륨 80 ㎎을 빙냉 하에서 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙냉 하의 반응액에 1 mol/ℓ 염산 20 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 20 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 380 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84-0.89(6H, m), 3.01-3.15(4H, m), 3.33-3.49(1H, m), 3.49-3.62(2H, m), 7.34-7.39(3H, m), 7.44-7.49(2H, m), 7.60-7.74(6H, m), 7.98(2H, d, J=8.4Hz).
MS:510(M+H)+.
실시예 189 2-(4-아미노벤질)-N'-(4-비페닐술포닐)-N,N-디에틸말론아미드의 합성
실시예 188에서 얻은 화합물 300 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 230 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84-0.90(6H, m), 2.76(1H, d, J=7.2Hz), 3.16-3.18(4H, m), 3.28-3.29(2H, m), 6.39-6.43(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 7.44-7.54(3H, m), 7.73-7.84(2H, m), 7.86-7.87(4H, m).
MS:480(M+H)+.
실시예 190 N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)-N'-(2-톨릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 188(3)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 2-메틸벤젠술포닐클로라이드 150 ㎕를 이용하여 실시예 188(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86-0.91(6H, m), 2.48(3H, s), 3.04-3.06(2H, m), 3.11-3.30(4H, m), 3.93-3.97(1H, m), 7.30-7.39(4H, m), 7.54-7.56(1H, m), 7.65-7.67(1H, m), 7.90-8.05(2H, m).
MS:448(M+H)+.
실시예 191 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-톨릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 190에서 얻은 화합물 170 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 158 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84-0.92(6H, m), 2.43(3H, s), 2.72-2.74(2H, m), 3.12-3.17(4H, m), 3.71(1H, t, J=6.9Hz), 6.38(2H, d, J=8.3Hz), 6.69(2H, d, J=8.3Hz), 7.35-7.38(2H, m), 7.53-7.58(1H, m), 7.86(1H, d, J=8.1Hz).
MS:418(M+H)+.
실시예 192 N'-(4-tert-부틸페닐술포닐)-N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
실시예 188(3)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 4-tert-부틸벤젠술포닐클로라이드 230 ㎎을 이용하여 실시예 188(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 187 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.82-0.90(6H, m), 1.28(9H, s), 3.07-3.29(6H, m), 3.91(1H, t, J=7.2Hz), 7.33(2H, d, J=8.7Hz), 7.58(2H, d, J=8.7Hz), 7.71(2H, d, J=8.7Hz), 7.98(2H, d, J=8.7Hz), 12.20(1H, brs).
MS:490(M+H)+.
실시예 193 2-(4-아미노벤질)-N'-(4-tert-부틸페닐술포닐)-N,N-디에틸말론아미드의 합성
실시예 192에서 얻은 화합물 130 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.79-0.88(6H, m), 1.29(9H, s), 2.74(2H, d, J=6.9Hz), 3.08-3.32(4H, m), 3.67-3.69(1H, m), 6.37(2H, d, J=8.4Hz), 6.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.60(2H, d, J=8.7Hz), 7.71(2H, d, J=8.7Hz).
MS:460(M+H)+.
실시예 194 N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)-N'-(2-티에닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 188(3)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 2-티오펜술포닐클로라이드 180 ㎎을 이용하여 실시예 188(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 390 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84-0.91(6H, m), 3.06-3.21(6H, m), 3.91(1H, t, J=7.5Hz), 7.14-7.17(1H, m), 7.36(2H, d, J=8.7Hz), 7.67-7.68(1H, m), 8.00-8.03(3H, m).
MS:440(M+H)+.
실시예 195 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(2-티에닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 194에서 얻은 화합물 230 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 52 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.85-0.91(6H, m), 2.74(2H, d, J=6.3Hz), 3.12-3.14(4H, m), 3.65-3.67(1H, m), 6.41(2H, d, J=7.6Hz), 6.73(2H, d, J=7.6Hz), 7.16(1H, brs), 7.64(1H, brs), 7.98(1H, brs).
MS:410(M+H)+.
실시예 196 N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 188(3)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐클로라이드 240 ㎎을 이용하여 실시예 188(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 260 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.85-0.92(6H, m), 3.07(2H, d, J=7.5Hz), 3.12-3.21(4H, m), 3.95(1H, t, J=7.5Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz), 7.93-8.02(6H, m).
MS:502(M+H)+.
실시예 197 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 196에서 얻은 화합물 310 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84(3H, s), 0.86(3H, s), 2.76(2H, d, J=5.4Hz), 3.12-3.17(4H, m), 3.69(1H, brs), 6.46(2H, d, J=7.2Hz), 6.76(2H, d, J=7.2Hz), 7.95-7.96(4H, m).
MS:472(M+H)+.
실시예 198 N,N-디에틸-N'-(5-디메틸아미노나프틸-1-술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
실시예 188(3)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 5-디메틸아미노나프탈렌-1-술포닐클로라이드 270 ㎎을 이용하여 실시예 188(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 390 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.69(3H, brs), 0.76(3H, brs), 2.81(6H, s), 2.87-3.18(6H, m), 3.85(1H, brs), 7.16-7.24(3H, m), 7.51-7.54(1H, m), 7.61-7.66(1H, m), 7.83-7.85(2H, m), 8.05-8.08(1H, m), 8.22-8.29(1H, m), 8.48-8.51(1H, m), 12.62(1H, brs).
MS:527(M+H)+.
실시예 199 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(5-디메틸아미노나프틸-1-술포닐)말론아미드의 합성
실시예 198에서 얻은 화합물 260 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.57-0.59(3H, brs), 0.68-0.70(3H, brs), 2.64-2.81(9H, m), 2.99-3.01(3H, m), 3.63(1H, brs), 6.35-6.38(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 7.23-7.25(1H, m), 7.57-7.66(2H, m), 8.19-8.30(2H, m), 8.48-8.50(1H, m).
MS:497(M+H)+.
실시예 200 N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 188(3)에서 얻은 화합물 600 ㎎과 트랜스-β-스티렌술포닐클로라이드 410 ㎎을 이용하여 실시예 188(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 310 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87-0.97(6H, m), 3.14-3.30(6H, m), 3.94-3.96(1H, m), 7.26(1H, d, J=15.3Hz), 7.43-7.48(6H, m), 7.68-7.70(2H, m), 8.03(2H, d, J=8.4Hz), 12.07(1H, brs).
MS:460(M+H)+.
실시예 201 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 200에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 60 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.95(6H, m), 2.83(2H, d, J=6.6Hz), 3.13-3.22(4H, m), 3.73-3.74(1H, m), 6.40(2H, d, J=8.3Hz), 6.81(2H, d, J=8.3Hz), 7.20(1H, d, J=15.3Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.70-7.71(2H, m).
MS:430(M+H)+.
실시예 202 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 201에서 얻은 화합물 193 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 187 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.86-1.05(6H, m), 3.01(2H, d, J=6.8Hz), 3.08-3.40(4H, m), 3.90(1H, t, J=7.2Hz), 7.10-7.28(3H, m), 7.40-7.80(11H, m), 7.94(2H, d, J=7.2Hz), 10.15(1H, s), 12.00(1H, brs).
실시예 203 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N'-(4-tert-부틸페닐술포닐)-N,N-디에틸말론아미드의 합성
실시예 192에서 얻은 화합물 1.62 g을 이용하여 실시예 92와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.70 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.85-0.92(6H, m), 1.29(9H, s), 2.93(2H, d, J=7.1Hz), 3.10-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J=7.1Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.62(7H, m), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.95(2H, d, J=7.4Hz), 10.19(1H, s), 12.19(1H, brs).
MS:564(M+H)+.
실시예 204 N,N-디에틸-2-(3-니트로벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) N,N-디에틸-2-(3-니트로벤질)말론아미드
실시예 114(4)에서 얻은 화합물 2.66 g을 이용하여 실시예 188(3)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.27 g을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 0.88-0.95(6H, m), 3.05-3.40(6H, m), 3.77(1H, dd, J=6.5, 4.7Hz), 7.12(1H, brs), 7.37(1H, brs), 7.56(1H, t, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=7.9Hz), 8.06(1H, d, J=7.9Hz), 8.11(1H, s).
(2) N,N-디에틸-2-(3-니트로벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 830 ㎎과 트랜스-β-스티렌술포닐클로라이드 1.26 g을 이용하여 실시예 188(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 150 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.95(3H, t, J=7.1Hz), 1.04(3H, t, J=7.1Hz), 2.96-3.60(6H, m), 3.75(1H, dd, J=9.0, 6.1Hz), 7.04(1H, d, J=15.4Hz), 7.35-7.54(7H, m), 7.71(1H, d, J=15.4Hz), 8.06-8.08(2H, m), 10.56(1H, brs).
실시예 205 2-(3-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 204에서 얻은 화합물 470 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 환원하여 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 1 ㎖에 의해 염산염으로 함으로써 담황색 분말의 표제 화합물 89 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMS-d6)δ 0.85-1.03(6H, m), 2.98-3.30(6H, m), 3.93-3.97(1H, m), 7.00-7.20(3H, m), 7.20-7.36(2H, m), 7.37(1H, d, J=15.2Hz), 7.45-7.50(2H, m), 7.58(1H, d, J=15.2Hz), 7.74-7.76(2H, m), 9.58(3H, brs), 12.13(1H, brs).
MS:430(M+H)+.
실시예 206 N,N-디에틸-2-(4-메톡시벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산에틸
실시예 112(2)에서 얻은 화합물 4.08 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 2.74 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 5.01 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 2.88-3.03(2H, m), 3.56-3.80(4H, m), 3.90-4.19(2H, m), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, d, J=15.5Hz), 7.35-7.60(4H, m), 7.67-7.81(2H, m), 12.23(1H, brs).
(2) 2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 5.01 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 3.56 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.88-3.03(2H, m), 3.50-3.70(4H, m), 6.70(2H, d, J=8.7Hz), 7.06(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, J=15.4Hz), 7.40-7.58(4H, m), 7.61-7.79(2H, m), 12.00(1H, brs), 12.80(1H, brs).
(3) N,N-디에틸-2-(4-메톡시벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.25 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 980 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-1.00(6H, m), 2.83-3.31(6H, m), 3.64(3H, s), 3.71-3.88(1H, m), 6.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.29(1H, d, J=15.7Hz), 7.40-7.59(4H, m), 7.74(2H, d, J=7.7Hz), 12.00(1H, brs).
MS:445(M+H)+.
실시예 207 N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)말론아미드의 합성
(1) 3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]프로피온산에틸
실시예 117(2)에서 얻은 화합물 2.97 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.64 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.34 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.16(3H, t, J=7.1Hz), 3.09-3.31(2H, m), 3.48-3.61(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 6.89-7.64(10H, m), 7.72(1H, d, J=15.4Hz).
(2) 3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]-2-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]프로피온산
상기 화합물 3.34 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.44 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.93-3.20(2H, m), 3.60-3.78(1H, m), 6.97-7.60(9H, m), 7.60-7.80(2H, m), 10.90-13.80(2H, brs).
(3) N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)말론아미드
상기 화합물 1.22 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 280 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-1.00(6H, m), 3.00-3.40(6H, m), 3.89(1H, t, J=7.2Hz), 7.16(2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.38-7.60(4H, m), 7.65-7.80(2H, m), 12.05(1H, brs).
MS:499(M+H)+.
실시예 208 N,N-디에틸-2-(4-플루오로벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 118(4)에서 얻은 화합물 1.39 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 878 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 755 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-1.00(6H, m), 2.90-3.40(6H, m), 3.86(1H, t, J=7.2Hz), 6.99(2H, t, J=9.0Hz), 7.11-7.33(3H, m), 7.39-7.60(4H, m), 7.64-7.79(2H, m), 12.01(1H, brs).
MS:433(M+H)+.
실시예 209 N,N-디에틸-2-(3,4-디메톡시벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 119(2)에서 얻은 화합물 760 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 416 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 495 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 2.88-3.09(2H, m), 3.10-3.47(4H, m), 3.71(3H, s), 3.75(3H, s), 3.80-3.94(1H, m), 6.58-6.69(1H, m), 6.71-6.90(2H, m), 7.20(1H, d, J=15.3Hz), 7.39-7.59(4H, m), 7.65-7.78(2H, m), 11.91(1H, brs).
MS:475(M+H)+.
실시예 210 N,N-디에틸-2-(4-메톡시카르보닐벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 120(2)에서 얻은 화합물 909 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 500 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 759 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.79-1.00(6H, m), 2.09(3H, s), 3.00-3.37(6H, m), 3.81(3H, s), 3.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.25(1H, d, J=15.3Hz), 7.29-7.39(2H, m), 7.40-7.58(4H, m), 7.67-7.84(4H, m), 12.05(1H, brs).
MS:473(M+H)+.
실시예 211 N,N-디에틸-2-(4-히드록시카르보닐벤질)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 210에서 얻은 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 121과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 254 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-1.05(6H, m), 3.00-3.45(6H, m), 3.82-4.00(1H, m), 7.18-7.34(3H, m), 7.39-7.59(4H, m), 7.64-7.85(4H, m), 12.05(1H, brs), 12.76(1H, brs).
MS:459(M+H)+.
실시예 212 N,N-디에틸-2-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 122(2)에서 얻은 화합물 705 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 425 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 502 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.83-1.03(6H, m), 2.86-3.01(2H, m), 3.04-3.33(4H, m), 3.76(3H, s), 3.84(1H, t, J=7.2Hz), 6.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, d, J=15.4Hz), 7.43-7.60(5H, m), 7.68-7.79(2H, m), 7.96(1H, s), 12.01(1H, brs).
MS:446(M+H)+.
실시예 213 2-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)벤질]-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 126(4)에서 얻은 화합물 770 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 375 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 450 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-1.02(6H, m), 3.05(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.31(4H, m), 3.90(1H, t, J=7.2Hz), 6.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.27(1H, d, J=15.2Hz), 7.40-7.48(3H, m), 7.56(1H, d, J=15.2Hz), 7.70-7.72(2H, m), 7.92-7.95(1H, m), 8.15(1H, d, J=2.4Hz), 12.02(1H, brs).
MS:542(M+H)+.
실시예 214 2-시클로프로필메틸-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-시클로프로필메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
시클로프로판카르복실산 17.2 g의 염화메틸렌 800 ㎖ 용액에 멜드럼산 28.8 g, WSCI·HCl 42.2 g, 4-디메틸아미노피리딘 39.1 g을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물, 계속해서 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 분액으로 수층을 제거하였다. 유기층에, 빙냉 하 아세트산 114 ㎖, 계속해서 수소화붕소나트륨 18.9 g을 천천히 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 반응액에 물, 계속해서 염산을 첨가하였다. 분액으로 수층을 제거하고, 유기층을 농축시켜 황색 분말을 얻었다. 이것을 에테르/헥산으로 세정하고, 노란 색 분말의 표제 화합물 25.8 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.14-0.27(2H, m), 0.43-0.52(2H, m), 0.96-1.13(1H, m), 1.78(3H, s), 1.81(3H, s), 1.97-2.09(2H, m), 3.54(1H, t, J=5.4Hz).
(2) 2-시클로프로필메틸-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 991 ㎎을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.05 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.20)-1.20(11H, m), 1.35-1.71(2H, m), 3.02-3.48(4H, m), 3.50-3.65(1H, m), 12.40(1H, brs).
(3) 2-시클로프로필메틸-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.05 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 694 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 137 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.07)-0.11(2H, m), 0.18-0.42(2H, m), 0.50-0.78(1H, m), 0.96(3H, t, J=6.9Hz), 1.08(3H, t, J=6.9Hz), 1.31-1.54(1H, m), 1.68-1.89(1H, m), 3.02-3.47(4H, m), 3.56-3.77(1H, m), 7.32-7.62(5H, m), 7.62-7.88(2H, m), 12.08(1H, brs).
MS:379(M+H)+.
실시예 215 N,N-디에틸-2-(2-프로피닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-{[((E)-스티릴술포닐)아미노]카르보닐}-4-펜틴산에틸
실시예 152(2)에서 얻은 화합물 5.55 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 5.97 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.99 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.25-1.30(3H, m), 2.05-2.07(1H, m), 2.84-2.86(2H, m), 3.48-3.52(1H, m), 4.24-4.31(2H, m), 7.04(1H, d, J=15.6Hz), 7.39-7.46(3H, m), 7.51-7.54(2H, m), 7.75(1H, d, J=15.6Hz), 9.45(1H, brs).
(2) 2-{[((E)-스티릴술포닐)아미노]카르보닐}-4-펜틴산
상기 화합물 1.99 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.08 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.09-2.12(1H, m), 2.87-2.90(2H, m), 3.61-3.57(1H, m), 7.04(1H, d, J=15.6Hz), 7.42-7.46(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.76(1H, d, J=15.6Hz).
(3) N,N-디에틸-2-(2-프로피닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.04 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 140 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.08-1.28(6H, m), 2.05(1H, s), 2.80-2.85(2H, m), 3.25-3.73(4H, m), 4.21-4.22(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.39-7.47(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 10.40(1H, brs).
MS:363(M+H)+.
실시예 216 2-(2-시아노에틸)-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-시아노-2-{[((E)-스티릴술포닐)아미노]카르보닐}부티르산에틸
실시예 153(1)에서 얻은 화합물 2.50 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 2.47 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 880 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.26-1.32(3H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.49-2.53(2H, m), 3.48-3.52(1H, m), 4.24-4.32(2H, m), 7.04(1H, d, J=15.2Hz), 7.26-7.57(5H, m), 7.75(1H, d, J=15.2Hz), 9.38(1H, brs).
(2) 4-시아노-2-{[((E)-스티릴술포닐)아미노]카르보닐}부티르산
상기 화합물 800 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 700 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.31-2.34(2H, m), 2.54-2.57(2H, m), 3.57-3.60(1H, m), 7.04(1H, d, J=15.6Hz), 7.26-7.48(3H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.77(1H, d, J=15.6Hz).
(3) 2-(2-시아노에틸)-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 210 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.17(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.21-2.26(2H, m), 2.42-2.52(2H, m), 3.31-3.50(4H, m), 3.63-3.67(1H, m), 7.04(1H, d, J=15.6Hz), 7.41-7.46(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.72(1H, d, J=15.6Hz), 10.41(1H, brs).
MS:378(M+H)+.
실시예 217 N,N-디에틸-2-(4-니트로페네틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1)4-(4-니트로페닐)-2-{[((E)-스티릴술포닐)아미노]카르보닐}부티르산에틸
실시예 144(2)에서 얻은 화합물 3.30 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 2.30 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.52 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.24-2.31(2H, m), 2.76-2.81(2H, m), 3.31(1H, t, J=7.2Hz), 4.25(2H, q, J=7.2Hz), 7.05(1H, d, J=15.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.7Hz), 7.41-7.55(5H, m), 7.76(1H, d, J=15.6Hz), 8.15(2H, d, J=8.7Hz), 9.41(1H, brs).
(2) 4-(4-니트로페닐)-2-{[((E)-스티릴술포닐)아미노]카르보닐}부티르산
상기 화합물 1.52 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.42 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.15-2.36(2H, m), 2.80-2.85(2H, m), 3.36-3.42(1H, m), 7.05-(1H, d, J=15.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.7Hz), 7.38-7.55(5H, m), 7.77(1H, d, J=15.6Hz), 8.12-8.15(2H, m), 9.40(1H, brs).
(3) N,N-디에틸-2-(4-니트로페네틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 800 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 773 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.95-1.03(6H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.60-2.73(2H, m), 3.13-3.59(4H, m), 3.59(1H, t, J=6.8Hz), 7.41-7.48(6H, m), 7.60(1H, d, J=15.6Hz), 7.50-7.77(1H, m), 8.15(2H, d, J=8.8Hz), 12.13(1H, brs).
MS:474(M+H)+.
실시예 218 2-(4-아미노페네틸)-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 217에서 얻은 화합물 452 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 40 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.94-1.03(6H, m), 1.79-1.97(2H, m), 2.29-2.37(2H, m), 3.11-3.34(4H, m), 3.51(1H, t, J=6.8Hz), 6.48(2H, d, J=8.4Hz), 6.77(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(1H, d, J=15.6Hz), 7.45-7.48(3H, m), 7.58(1H, d, J=15.6), 7.74-7.77(2H, m).
MS:444(M+H)+.
실시예 219 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-페네틸술포닐말론아미드의 합성
실시예 200에서 얻은 화합물 130 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 29 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.91(6H, m), 2.79-2.89(2H, m), 3.16-3.38(8H, m), 3.73-3.74(1H, m), 6.43(2H, d, J=7.6Hz), 6.82(2H, d, J=7.6Hz), 6.95(1H, brs), 7.14-7.27(1H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.69(1H, brs).
MS:432(M+H)+.
실시예 220 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-페네틸술포닐말론아미드의 합성
실시예 200에서 얻은 화합물 1.53 g을 이용하여 실시예 92와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것의 에탄올 50 ㎖와 아세트산 5 ㎖ 혼합 용액에 20% 수산화팔라듐/탄소 500 ㎎을 더 첨가하여 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 27 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.96-1.05(6H, m), 2.78-3.12(4H, m), 3.20-3.34(4H, m), 3.51-3.64(2H, m), 3.93-4.00(1H, m), 7.19-7.31(7H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 7.92(2H, d, J=7.1Hz), 10.18(1H, s), 11.92(1H, brs).
MS:536(M+H)+.
실시예 221 N,N-디에틸-2-(4-메톡시벤질)-N'-페네틸술포닐말론아미드의 합성
실시예 206에서 얻은 화합물 660 ㎎의 아세트산에틸 10 ㎖ 및 에탄올 10 ㎖ 혼합 용액에 팔라듐블랙 400 ㎎을 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 339 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.83-1.07(6H, m), 2.63-3.07(4H, m), 3.10-3.38(4H, m), 3.45-3.62(2H, m), 3.64(3H, s), 3.80-3.93(1H, m), 6.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.09-7.38(7H, m), 11.90(1H, brs).
MS:447(M+H)+.
실시예 222 2-(4-아미노페네틸)-N,N-디에틸-N'-페네틸술포닐말론아미드의 합성
실시예 217에서 얻은 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 221과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 95 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.00(3H, t, J=7.0Hz), 1.07(3H, t, J=7.0Hz), 1.80-1.91(1H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.90-3.07(2H, m), 3.11-3.34(6H, m), 3.57-3.72(3H, m), 6.98(2H, d, J=7.6Hz), 7.12(2H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.32(5H, m).
MS:446(M+H)+.
실시예 223 N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)-N'-(4-페녹시페닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 188(3)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 4-페녹시벤젠술포닐클로라이드 270 ㎎을 이용하여 실시예 188(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 200 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84-0.91(6H, m), 3.06-3.08(2H, m), 3.14-3.15(4H, m), 3.92(1H, t, J=6.9Hz), 7.04-7.15(4H, m), 7.25-7.37(3H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz), 12.25(1H, brs).
MS:526(M+H)+.
실시예 224 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(4-페녹시페닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 223에서 얻은 화합물 160 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.83-0.91(6H, m), 2.73-2.75(2H, m), 3.12-3.18(4H, m), 3.66-3.68(1H, m), 6.38(2H, d, J=8.0Hz), 6.71(2H, d, J=8.0Hz), 7.08-7.14(4H, m), 7.24-7.28(1H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.79(2H, d, J=9.0Hz).
MS:496(M+H)+.
실시예 225 N,N-디에틸-N'-(5-이소부틸-2-티에닐술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 3-[(5-이소부틸-2-티에닐술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 2.40 g과 5-이소부틸-2-티오펜술폰아미드 2.00 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.22 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.94(3H, s), 0.95(3H, s), 1.18-1.28(3H, m), 1.96-1.98(1H, m), 2.72-2.75(2H, m), 3.29-3.32(2H, m), 3.54-3.61(1H, m), 4.14-4.19(2H, m), 6.79-6.81(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.36-7.39(1H, m), 7.70-7.71(1H, m), 8.05-8.16(2H, m), 9.41(1H, brs).
(2) N,N-디에틸-N'-(5-이소부틸-2-티에닐술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 2.22 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하였다. 이것을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 620 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86(6H, brs), 0.89(6H, brs), 1.80-1.84(1H, m), 2.70(2H, d, J=6.9Hz), 3.08-3.21(6H, m), 3.92(1H, t, J=6.9Hz), 6.89(1H, d, J=3.9Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.53(1H, d, J=3.9Hz), 8.03(1H, d, J=8.7Hz), 12.31(1H, brs).
MS:496(M+H)+.
실시예 226 2-(4-아미노벤질)-N,N-디에틸-N'-(5-이소부틸-2-티에닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 225에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 갈색 고체의 표제 화합물 140 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84-0.90(12H, m), 1.82-1.86(1H, m), 2.72(2H, d, J=6.9Hz), 2.77(2H, d, J=7.2Hz), 3.28-3.35(4H, m), 3.67(1H, t, J=7.2Hz), 6.40(2H, d, J=8.4Hz), 6.73(2H, d, J=8.4Hz), 6.90(1H, d, J=3.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.7Hz).
MS:466(M+H)+.
실시예 227 2-(4-시아노벤질)-N-시클로헥실-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 111(4)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 시클로헥실아민 87 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 184 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.1.27(5H, m), 1.34-1.70(5H, m), 2.29(2H, d, J=7.6Hz), 3.28-3.60(2H, m), 7.25(2H, d, J=8.1Hz), 7.54(2H, d, J=8.0Hz), 7.59-7.84(4H, m), 8.00-8.26(3H, m), 8.53(1H, s), 12.20(1H, brs).
MS:490(M+H)+.
실시예 228 2-(4-시아노벤질)-N-(2-나프틸술포닐)-3-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 111(4)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 1-(4-니트로페닐)피페라진 183 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 358 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.91-3.74(10H, m), 3.98-4.15(1H, m), 6.83(2H, d, J=9.3Hz), 7.31(2H, J=8.1Hz), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.63-8.20(8H, m), 8.55(1H, s), 12.50(1H, brs).
MS:597(M+H)+.
실시예 229 2-(4-시아노벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 111(4)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 N-에틸아닐린 107 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 344 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 2.40-3.70(5H, m), 6.93(2H, d, J=7.5Hz), 7.21(2H, J=8.1Hz), 7.10-8.30(11H, m), 8.53(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS:512(M+H)+.
실시예 230 2-(4-시아노벤질)-3-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 111(4)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 N-(5-시아노-2-피리딜)피페라진 166 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 284 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.80-3.00(2H, m), 3.06-3.67(8H, m), 3.88-4.00(1H, m), 6.66(1H, J=9.1Hz), 7.20(2H, J=8.3Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.49-7.80(4H, m), 7.86-8.15(3H, m), 8.38(1H, d, J=2.3Hz), 8.43(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS:579(M+H)+.
실시예 231 2-(4-시아노벤질)-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소-3-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]프로판아미드의 합성
실시예 111(4)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 1-(4-피리딜)피페라진 144 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 109 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.90-3.10(2H, m), 3.13-3.95(9H, m), 7.01(2H, d, J=7.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.2Hz), 7.43-7.60(4H, m), 7.76(1H, dd, J=8.9, 1.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.9Hz), 7.95-8.06(1H, m), 8.22(2H, d, J=7.3Hz), 8.30(1H, s), 13.20(1H, brs).
MS:574(M+H)+.
실시예 232 N-에틸-2-(4-메톡시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 112(4)에서 얻은 화합물 550 ㎎과 N-에틸아닐린 161 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 456 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=6.9Hz), 2.66-2.90(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 6.50-6.70(4H, m), 6.95(2H, d, J=7.2Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.61-7.83(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.06(1H, brs).
MS:517(M+H)+.
실시예 233 3-[4-(3,4-디시아노페닐)-1-피페라지닐]-2-(4-메톡시벤질)-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 112(4)에서 얻은 화합물 550 ㎎과 N-(3,4-디시아노페닐)피페라진 282 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 황색 분말의 표제 화합물 480 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.70-3.70(10H, m), 3.60(3H, s), 3.88-4.06(1H, m), 6.65(2H, dd, J=7.0, 1.9Hz), 6.98(2H, d, J=8.7Hz), 7.04-7.19(1H, m), 7.45(1H, d, J=2.4Hz), 7.60-8.30(7H, m), 8.56(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS:608(M+H)+.
실시예 234 N-디페닐메틸-2-(4-메톡시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 112(4)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 벤즈히드릴아민 133 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 390 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.79-2.95(2H, m), 3.51-3.70(4H, m), 5.95(1H, d, J=7.8Hz), 6.63(2H, d, J=8.4Hz), 6.85-7.09(4H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.64-7.84(3H, m), 8.00-8.23(3H, m), 8.55(1H, s), 8.65(1H, d, J=7.8Hz), 12.19(1H, brs).
MS:579(M+H)+.
실시예 235 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 6(4)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 N-에틸아닐린 141 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 242 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 2.88-3.12(2H, m), 3.25-3.69(3H, m), 6.94(2H, d, J=7.5Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz), 7.29-7.48(3H, m), 7.66-7.85(3H, m), 7.94(2H, d, J=8.8Hz), 8.00-8.25(3H, m), 8.51(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS:532(M+H)+.
실시예 236 2-(4-아미노벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 235에서 얻은 화합물 198 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 178 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=7.1Hz), 2.57-2.78(2H, m), 3.20-3.61(3H, m), 6.32(2H, d, J=8.1Hz), 6.46(2H, d, J=8.1Hz), 6.92(2H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.62-7.84(3H, m), 8.10(1H, d, J=7.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, d, J=7.8Hz), 8.55(1H, s).
MS:501(M+H)+.
실시예 237 N,N-디이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-5-(4-니트로벤질)-1,3-디옥산-4,6-디온
4-니트로벤즈알데히드 25.0 g을 이용하여 실시예 119(1)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 38.4 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.67(3H, s), 1.79(3H, s), 3.58(2H, d, J=5.1Hz), 3.82(1H, t, J=5.1Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 8.15(2H, d, J=8.7Hz).
(2) 3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.07 g과 디이소프로필아민 3.00 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 550 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.74(3H, d, J=6.4Hz), 1.04-1.07(6H, m), 1.23(3H, d, J=6.2Hz), 3.08-3.20(2H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.98-4.07(1H, m), 4.08-4.16(1H, m), 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 8.12(2H, d, J=8.6Hz), 12.64(1H, brs).
(3) N,N-디이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드
상기 화합물 520 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 356 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.82(3H, d, J=6.3Hz), 1.01(3H, d, J=6.6Hz), 1.15(3H, d, J=6.6Hz), 1.19(3H, d, J=6.6Hz), 3.04(2H, d, J=7.5Hz), 3.27-3.40(1H, m), 3.81-3.99(2H, m), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.63-7.80(3H, m), 7.85(2H, d, J=8.4Hz), 8.05-8.10(2H, m), 8.19(1H, d, J=7.8Hz), 8.52(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:512(M+H)+.
실시예 238 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(4-아미노벤질)-N,N-디이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
실시예 237에서 얻은 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 281 ㎎을 얻었다.
(2) 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 281 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 121 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.83(3H, d, J=6.4Hz), 1.00(3H, d, J=6.4Hz), 1.18(6H, t, J=6.8Hz), 2.81-2.95(2H, m), 3.32-3.40(1H, m), 3.82-3.94(1H, m), 3.86(1H, t, J=6.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.80(8H, m), 7.90-8.00(3H, m), 8.04(1H, d, J=8.8Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.8Hz), 10.13(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS:586(M+H)+.
실시예 239 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 236에서 얻은 화합물 155 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 187 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 0.80-0.93(3H, m), 2.72-2.94(2H, m), 3.39-3.62(3H, m), 6.79(2H, d, J=8.0Hz), 6.95(2H, d, J=8.0Hz), 7.26-7.42(3H, m), 7.46-7.62(4H, m), 7.69-7.80(3H, m), 7.94(1H, d, J=7.2Hz), 8.08(1H, d, J=7.6Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, d, J=8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.11(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS:606(M+H)+.
실시예 240 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디메틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 7.21 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 9.02 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.18(3H, t, J=7.3Hz), 3.12-3.29(2H, m), 3.57(1H, t, J=7.0Hz), 4.03-4.30(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.92(4H, m), 7.92-8.08(4H, m), 8.63(1H, d, J=1.0Hz).
(2) 2-(4-아미노벤질)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 16.8 g을 이용하여 실온에서 실시예 7과와 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 15.4 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.1Hz), 2.66-2.89(2H, m), 3.54-3.68(1H, m), 3.93(2H, q, J=7.1Hz), 6.43(2H, d, J=8.3Hz), 6.74(2H, d, J=8.2Hz), 7.59-7.82(3H, m), 7.97-8.32(3H, s), 8.54(1H, s).
(3) 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 15.4 g을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 14.3 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 2.79-3.00(2H, m), 3.60-3.80(1H, m), 3.96(2H, q, J=7.2Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.78(8H, m), 7.82-8.29(4H, m), 8.54(1H, s), 10.17(1H, s), 12.50(1H, brs).
(4) 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 14.3 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 13.3 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.74-3.04(2H, m), 3.57-3.76(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.78(8H, m), 7.87-8.29(5H, m), 8.52(1H, s), 10.15(1H, s), 12.40(1H, brs), 12.95(1H, brs).
(5) 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디메틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 503 ㎎, 디메틸아민염산염 489 ㎎ 및 트리에틸아민 833 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 102 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.73(3H, s), 2.76(3H, s), 2.65-2.99(2H, m), 3.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.81(8H, m), 7.89-8.26(5H, m), 8.56(1H, s), 10.17(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS: 530(M+H)+.
실시예 241 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N-에틸-N-메틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 N-에틸메틸아민 515 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 188 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.74-0.98(3H, m), 2.69, 2.73(total 3H, each s), 2.77-3.00(2H, m), 3.00-3.55(2H, m), 3.78-4.02(1H, m), 7.05(2H, d, J=8.1Hz), 7.39-7.84(8H, m), 7.95(2H, d, J=7.2Hz), 8.06(1H, d, J=7.8Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.21(1H, d, J=7.8Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:544(M+H)+.
실시예 242 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 디프로필아민 165 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 351 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.60(3H, t, J=7.5Hz), 0.69(3H, t, J= .5Hz), 1.00-1.38(4H, m), 2.70-3.20(6H, m), 3.77-3.98(1H, m), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.80(8H, m), 7.96(2H, d, J=7.2Hz), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS:586(M+H)+.
실시예 243 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디펜틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 디펜틸아민 189 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 256 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.60-1.39(18H, m), 2.70-3.24(6H, m), 3.74-3.96(1H, m), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.86(8H, m), 7.88-7.98(2H, m), 7.98-8.27(3H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:642(M+H)+.
실시예 244 2-[(4-벤조일아미노)벤질]-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소-3-피롤리디노프로판아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 피롤리딘 100 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 264 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.41-1.80(4H, m), 2.70-3.52(6H, m), 3.61-3.81(1H, m), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.83(8H, m), 7.88-8.31(5H, m), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS:556(M+H)+.
실시예 245 2-[(4-벤조일아미노)벤질]-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소-3-피페리디노프로판아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 피페리딘 119 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 314 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91-1.53(6H, m), 2.73-2.99(2H, m), 3.03-3.49(4H, m), 3.93(1H, t, J=6.9Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.88(8H, m), 7.96(2H, d, J=6.9Hz), 8.06(1H, d, J=8.1Hz), 8.14(1H, d, J=8.7Hz), 8.21(1H, d, J=7.8Hz), 8.56(1H, s), 10.17(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:570(M+H)+.
실시예 246 2-[(4-벤조일아미노)벤질]-3-모르폴리노-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 모르폴린 105 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 346 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.72-3.00(2H, m), 3.00-3.55(8H, m), 3.96(1H, t, J=7.2Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.88(8H, m), 7.88-8.30(5H, m), 8.57(1H, s), 10.18(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS:572(M+H)+.
실시예 247 2-[(4-벤조일아미노)벤질]-3-(4-메틸피페라지노)-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 1-메틸피페라진 133 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 256 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.00-3.90(14H, m), 7.08(2H, d, J=7.5Hz), 7.35-8.15(13H, m), 8.32(1H, s), 10.15(1H, s).
MS:585(M+H)+.
실시예 248 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 N-에틸-N-(4-플루오로페닐)아민 167 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 555 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 2.66-3.00(2H, m), 3.20-3.64(3H, m), 6.67-6.89(2H, m), 6.89-7.26(4H, m), 7.38-7.82(8H, m), 7.82-8.00(2H, m), 8.00-8.30(3H, m), 8.55(1H, s), 10.12(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:624(M+H)+.
실시예 249 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아민 184 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 473 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.60-1.00(6H, m), 2.60-2.80(1H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.10-3.39(1H, m), 4.45-4.77(1H, m), 6.65-7.00(5H, m), 7.18-7.39(1H, m), 7.39-7.64(5H, m), 7.64-7.85(3H, m), 7.95(2H, d, J=6.9Hz), 8.00-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.00(1H, brs).
MS:638(M+H)+.
실시예 250 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)말론아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 N-이소프로필-3-트리플루오로메틸아닐린 244 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 439 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.60-1.09(6H, m), 2.65-3.07(2H, m), 3.09-3.50(1H, m), 4.55-4.82(1H, m), 6.58-6.94(2H, m), 6.98-8.33(17H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS:688(M+H)+.
실시예 251 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)-N-(3-피리딜)말론아미드의 합성
실시예 240(4)에서 얻은 화합물 503 ㎎과 N-이소프로필-N-(3-피리딜)아민 163 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 339 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.69-1.05(6H, m), 2.60-3.08(2H, m), 3.20-3.56(1H, m), 4.54-4.83(1H, m), 6.60-6.98(2H, m), 6.98-8.38(16H, m), 8.40-8.80(2H, m), 10.16(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS:621(M+H)+.
실시예 252 3-모르폴리노-N-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 6(4)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 모르폴린 204 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 304 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.91-3.43(11H, m), 4.5(1H, t, J=7.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz), 7.63-7.84(3H, m), 7.93(2H, d, J=8.7Hz), 8.00-8.25(3H, m), 8.53(1H, s).
MS:498(M+H)+.
실시예 253 2-(4-아미노벤질)-3-모르폴리노-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 252에서 얻은 화합물 198 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 164 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.60-2.89(2H, m), 2.95-3.55(8H, m), 3.78(1H, t, J=7.1Hz), 6.39(2H, d, J=8.3Hz), 6.74(2H, d, J=8.3Hz), 7.64-7.87(3H, m), 8.07(1H, d, J=7.7Hz), 8.12(1H, d, J=7.5Hz), 8.20(1H, d, J=7.6Hz), 8.59(1H, s).
MS:468(M+H)+.
실시예 254 3-(4-메틸피페라지노)-N-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 6(4)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 1-메틸피페라진 234 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 355 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.00-5.00(6H, m), 2.60(3H, brs), 2.94-3.11(4H, m), 3.81(1H, t, J=6.9Hz), 7.34(2H, d, J=5.6Hz), 7.52-7.68(2H, m), 7.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.80-8.00(4H, m), 8.03(1H, d, J=6.8Hz), 8.29(1H, s).
MS:511(M+H)+.
실시예 255 2-(4-아미노벤질)-3-(4-메틸피페라지노)-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 254에서 얻은 화합물 270 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 168 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.00-4.00(14H, m), 6.37(2H, d, J=8.2Hz), 6.74(2H, d, J=8.2Hz), 7.54-7.70(2H, m), 7.77(1H, dd, J=8.6, 1.4Hz), 7.90-8.10(3H, m), 8.32(1H, s).
MS:481(M+H)+.
실시예 256 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
실시예 6(4)에서 얻은 화합물 400 ㎎과 N-메틸에탄올아민 140 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 322 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.76-2.87(total 3H, each s), 2.90-3.70(6H, m), 3.90-4.30(1H, m), 7.22-7.40(2H, m), 7.64-7.92(5H, m), 8.00-8.24(3H, m), 8.52(1H, s), 11.90-12.60(1H, m).
MS:486(M+H)+.
실시예 257 2-(4-아미노벤질)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 256에서 얻은 화합물 270 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 209 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.50-2.82(5H, m), 3.06-3.59(4H, m), 3.68-4.00(1H, m), 4.38, 4.60(total 1H, each brs), 6.29-6.40(2H, m), 6.70(2H, d, J=8.0Hz), 7.64-7.88(3H, m), 8.04-8.30(3H, m), 8.53(1H, m).
MS:456(M+H)+.
실시예 258 N-디페닐메틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
실시예 6(4)에서 얻은 화합물 400 ㎎과 벤즈히드릴아민 171 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 155 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 3.09(2H, d, J=7.5Hz), 3.69-3.89(1H, m), 5.95(1H, d, J=7.8Hz), 6.97-7.76(12H, m), 7.65-7.84(3H, m), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 8.00-8.21(3H, m), 8.54(1H, m), 8.73(1H, d, J=7.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS:594(M+H)+.
실시예 259 2-(4-아미노벤질)-N-디페닐메틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 258에서 얻은 화합물 135 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 91 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.63-2.92(2H, m), 3.39-3.47(1H, m), 5.94(1H, d, J=7.7Hz), 6.36(2H, d, J=8.3Hz), 6.66-8.18(19H, m), 8.56(1H, d, J=7.9Hz).
MS:564(M+H)+.
실시예 260 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 합성
실시예 6(4)에서 얻은 화합물 400 ㎎과 40% 에틸아민메탄올 용액 500 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 205 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=6.9Hz), 2.86-3.10(4H, m), 3.54(1H, t, J=7.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.62-7.80(3H, m), 7.81-7.98(3H, m), 8.05(2H, t, J=7.7Hz), 8.18(1H, d, J=8.1Hz), 8.52(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS:456(M+H)+.
실시예 261 2-(4-아미노벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 260에서 얻은 화합물 145 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=7.2Hz), 2.62-3.10(4H, m), 3.34-3.52(1H, m), 6.33(2H, d, J=8.3Hz), 6.69(2H, d, J=8.3Hz), 7.60-7.84(4H, m), 8.07(2H, t, J=9.2Hz), 8.17(1H, d, J=7.8Hz), 8.51(1H, s).
MS:426(M+H)+.
실시예 262 N-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소-3-(3-옥소스피로[인단-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로판아미드의 합성
실시예 6(4)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 3-옥소스피로[인단-1,4'-피페리딘] 141 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 90 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-4.50(13H, m), 7.09-8.25(14H, m), 8.52(1H, s), 12.47(1H, brs).
MS:612(M+H)+.
실시예 263 2-(4-아미노벤질)-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소-3-(3-옥소스피로[인단-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로판아미드의 합성
실시예 262에서 얻은 화합물 72 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 17 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-4.48(13H, m), 6.38(1H, d, J=8.2Hz), 6.47(2H, d, J=8.2Hz), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 6.82(2H, d, J=8.2Hz), 7.15-8.20(10H, m), 8.49(1H, brs).
MS:582(M+H)+.
실시예 264 2-(4-아미노벤질)-N,N-디펜틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) N,N-디펜틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질)말론아미드
실시예 6(4)에서 얻은 화합물 400 ㎎과 디아밀아민 147 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 125 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.60-1.90(18H, m), 2.70-3.75(7H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.50-8.10(8H, m), 8.64(1H, s), 10.60(1H, brs).
(2) 2-(4-아미노벤질)-N,N-디펜틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 125 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 담녹색 분말의 표제 화합물 91 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.60-1.50(18H, m), 2.35-3.30(6H, m), 3.59-3.72(1H, m), 6.35(2H, d, J=8.2Hz), 6.71(2H, d, J=8.2Hz), 7.65-7.83(3H, m), 8.06(2H, t, J=8.3Hz), 8.16(1H, d, J=7.7Hz), 8.52(1H, s).
MS:538(M+H)+.
실시예 265 N-에틸-2-(4-메톡시벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 206(2)에서 얻은 화합물 1.25 g과 N-에틸아닐린 364 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 610 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 2.71-2.96(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 6.68(2H, d, J=8.4Hz), 6.79(2H, d, J=8.4Hz), 6.99-7.17(2H, m), 7.30(1H, d, J=15.7Hz), 7.35-7.82(7H, m), 7.70-7.89(2H, m), 11.78(1H, brs).
MS:493(M+H)+.
실시예 266 N-에틸-2-(4-메톡시벤질)-N'-페네틸술포닐-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 265에서 얻은 화합물 390 ㎎을 이용하여 실시예 221과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 72 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.98(3H, t, J=7.2Hz), 2.65-3.01(4H, m), 3.28-3.82(8H, m), 6.59-6.95(4H, m), 7.09-7.54(10H, m), 11.75(1H, brs).
MS:495(M+H)+.
실시예 267 2-(4-클로로벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 2-(4-클로로벤질)-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
실시예 110(4)에서 얻은 화합물 2.10 g에 0.5 mol/ℓ 염산 40 ㎖, 아세트산에틸 80 ㎖를 첨가하여 분액으로 유기층을 취하고, 식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 백색 고체의 표제 화합물 1.90 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.55-3.00(2H, m), 3.58-3.74(1H, m), 6.88-7.07(4H, m), 7.60-7.87(3H, m), 8.09(2H, d, J=8.9Hz), 8.20(1H, d, J=7.7Hz), 8.51(1H, d, J=1.3Hz), 12.44(1H, brs), 13.00(1H, brs).
(2) 2-(4-클로로벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 244 ㎎과 N-에틸아닐린 71 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 125 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=7.2Hz), 2.67-3.61(5H, m), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 6.94(2H, d, J=8.1Hz), 7.11(2H, d, J=8.1Hz), 7.26-7.50(3H, m), 7.69-7.87(3H, m), 8.08-8.30(3H, m), 8.54(1H, s), 12.11(1H, brs).
MS:521(M+H)+.
실시예 268 N-에틸- N' -(2- 나프틸술포닐 )-N- 페닐 -2-(4- 피리딜메틸 ) 말론아미 드의 합성
(1) 3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소-2-(4-피리딜)프로피온산
실시예 113(4)에서 얻은 화합물 513 ㎎에 1 mol/ℓ 염산 2.5 ㎖ 및 물 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하여 백색 고체의 표제 화합물 224 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.80-3.02(2H, m), 3.60-3.75(1H, m), 7.01(2H, d, J=5.9Hz), 7.59-7.80(3H, m), 7.96-8.24(5H, m), 8.51(1H, d, J=1.1Hz).
(2) N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐-2-(4-피리딜메틸)말론아미드
상기 화합물 224 ㎎과 N-에틸아닐린 71 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 65 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=7.0Hz), 2.70-3.98(2H, m), 3.19-3.60(3H, m), 6.85(2H, d, J=5.7Hz), 6.94(2H, d, J=7.7Hz), 7.18-7.40(3H, m), 7.59-7.82(3H, m), 8.00-8.40(5H, m), 8.53(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:487(M+H)+.
실시예 269 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)말론아미드의 합성
실시예 117(4)에서 얻은 화합물 1.18 g과 N-에틸아닐린 305 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 519 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 2.70-3.00(2H, m), 3.25-3.66(3H, m), 6.80-6.98(4H, m), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.19-7.43(3H, m), 7.65-7.84(3H, m), 8.00-8.30(3H, m), 8.59(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS:571(M+H)+.
실시예 270 N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)말론아미드의 합성
실시예 207(2)에서 얻은 화합물 1.22 g과 N-에틸아닐린 333 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 544 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.80-3.10(2H, m), 3.26-3.67(3H, m), 6.93-7.61(14H, m), 7.69-7.88(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:547(M+H)+.
실시예 271 N-에틸-2-(3,4-디메톡시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(3,4-디메톡시벤질)-3-옥소프로피온산
실시예 119(1)에서 얻은 화합물 2.00 g과 N-에틸아닐린 1.65 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 428 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.06(3H, t, J=7.2Hz), 2.97-3.29(2H, m), 3.46-3.84(6H, m), 3.87(3H, s), 6.65-7.50(8H, m).
(2) N-에틸-2-(3,4-디메톡시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 214 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 9 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 2.70-3.00(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 3.71(3H, s), 6.22-6.34(1H, m), 6.66-6.81(2H, m), 6.83-7.10(2H, m), 7.19-7.42(3H, m), 7.63-7.80(3H, m), 8.01-8.27(3H, m), 8.52(1H, s), 11.97(1H, brs).
MS:547(M+H)+.
실시예 272 N-에틸-2-(3,4-디메톡시벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 271(1)에서 얻은 화합물 214 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 101 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 69 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=6.9Hz), 2.75-3.10(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 3.73(3H, s), 6.38-6.50(1H, m), 6.77-6.94(2H, m), 6.97-7.15(2H, m), 7.25(1H, d, J=15.3Hz), 7.30-7.66(7H, m), 7.63-7.80(2H, m), 11.64(1H, brs).
MS:523(M+H)+.
실시예 273 N-에틸-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-5-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1,3-디옥산-4,6-디온
3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 8.33 g을 이용하여 실시예 119(1)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 8.34 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.54(3H, s), 1.74(3H, s), 3.41(2H, d, J=4.8Hz), 3.71(1H, t, J=4.8Hz), 5.92(2H, s), 6.68-6.87(3H, m).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.00 g과 N-에틸아닐린 3.48 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.92 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 2.86(2H, d, J=7.5Hz), 3.08-3.71(3H, m), 5.98(2H, s), 6.31-6.51(2H, m), 6.54-6.96(3H, m), 7.28-7.45(3H, m), 12.45(1H, brs).
(3) N-에틸-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 811 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 563 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=7.2Hz), 2.61-2.89(2H, m), 3.20-3.69(3H, m), 5.80-5.97(2H, m), 6.17-6.34(2H, m), 6.54(1H, d, J=6.5Hz), 6.96(2H, d, J=7.2Hz), 7.20-7.47(3H, m), 7.60-7.85(3H, m), 8.09(1H, d, J=7.8Hz), 8.16(1H, d, J=8.7Hz), 8.22(1H, d, J=7.8Hz), 8.53(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:531(M+H)+.
실시예 274 N-에틸-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 273(2)에서 얻은 화합물 811 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 402 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 277 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 2.65-2.89(2H, m), 3.30-3.72(3H, m), 5.91(2H, s), 6.29-6.47(2H, m), 6.66(1H, d, J=8.4Hz), 7.00-7.19(2H, m), 7.27(1H, d, J=15.6Hz), 7.36-7.81(7H, m), 7.70-7.86(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:507(M+H)+.
실시예 275 N-에틸-2-(4-메톡시카르보닐벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(4-메톡시카르보닐벤질)-3-옥소프로피온산
실시예 120(1)에서 얻은 화합물 2.34 g과 N-에틸아닐린 3.88 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.50 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.90-3.10(2H, m), 3.20-3.68(3H, m), 3.85(3H, s), 6.35-7.00(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 7.20-7.50(3H, m), 7.85(2H, d, J=8.1Hz).
(2) N-에틸-2-(4-메톡시카르보닐벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 750 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 542 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 2.80-3.09(2H, m), 3.20-3.70(3H, m), 3.82(3H, s), 6.83-7.01(4H, m), 7.20-7.46(3H, m), 7.59-7.81(5H, m), 8.05-8.30(3H, m), 8.52(1H, s), 12.09(1H, brs).
MS:545(M+H)+.
실시예 276 2-(4-카르복시벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 275에서 얻은 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 121과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 193 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=6.9Hz), 2.78-3.07(2H, m), 3.20-3.77(3H, m), 6.83-7.01(4H, m), 7.18-7.47(3H, m), 7.59-7.87(5H, m), 8.03-8.34(3H, m), 8.45(1H, s), 12.12(1H, brs), 12.79(1H, brs).
MS:531(M+H)+.
실시예 277 N-에틸-2-(4-메톡시카르보닐벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 275(1)에서 얻은 화합물 750 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 357 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 237 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.90-3.15(2H, m), 3.35-3.68(3H, m), 3.82(3H, s), 7.00-7.13(4H, m), 7.29(1H, d, J=15.3Hz), 7.34-7.60(7H, m), 7.70-7.86(4H, m), 11.80(1H, brs).
MS:521(M+H)+.
실시예 278 2-(4-카르복시벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 277에서 얻은 화합물 180 ㎎을 이용하여 실시예 121과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 116 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.81-3.12(2H, m), 3.35-3.69(3H, m), 6.89-7.11(4H, m), 7.28(1H, d, J=15.3Hz), 7.30-7.62(7H, m), 7.65-7.90(4H, m), 11.79(1H, brs)12.80(1H, brs).
MS:507(M+H)+.
실시예 279 N-에틸-2-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]-3-옥소프로피온산
실시예 122(1)에서 얻은 화합물 2.12 g과 N-에틸아닐린 3.87 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.46 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.1Hz), 2.89(2H, d, J=7.5Hz), 3.20-3.69(3H, m), 3.82(3H, s), 6.71(1H, d, J=8.4Hz), 6.60-7.04(2H, m), 7.29(1H, dd, J=6.1, 2.3Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.77(1H, d, J=2.2Hz).
(2) N-에틸-2-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 728 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 536 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=6.9Hz), 2.61-2.90(2H, m), 3.30-3.65(3H, m), 3.75(3H, s), 6.49(1H, d, J=9.0Hz), 6.90-7.01(2H, m), 7.07-7.15(1H, m), 7.22-7.45(3H, m), 7.61(1H, s), 7.65-7.84(3H, s), 8.04-8.30(3H, m), 8.53(1H, s), 12.04(1H, brs).
MS:518(M+H)+.
실시예 280 N-에틸-2-[(2-메톡시-5-피리딜)메틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 279(1)에서 얻은 화합물 728 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 375 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 346 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=6.9Hz), 2.70-3.05(2H, m), 3.18-3.75(3H, m), 3.76(3H, s), 6.61(1H, d, J=8.7Hz), 7.00-7.14(2H, m), 7.19-7.31(2H, m), 7.32-7.61(7H, m), 7.65-7.86(3H, m), 11.73(1H, brs).
MS:494(M+H)+.
실시예 281 2-[4-(벤질옥시)벤질]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[4-(벤질옥시)벤질]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
4-벤질옥시벤즈알데히드 11.8 g을 이용하여 실시예 119(1)와 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 10.4 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.46(3H, s), 1.72(3H, s), 3.44(2H, d, J=4.8Hz), 3.72(1H, t, J=4.5Hz), 5.03(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.17-7.49(7H, m).
(2) 2-[4-(벤질옥시)벤질]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 681 ㎎과 N-에틸아닐린 969 ㎎을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 354 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=7.1Hz), 2.73-2.95(2H, m), 3.10-3.69(3H, m), 5.12(2H, s), 6.35-7.00(6H, m), 7.10-7.50(8H, m).
(3) 2-[4-(벤질옥시)벤질]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 462 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 462 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 167 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=6.9Hz), 2.60-3.78(5H, m), 5.00(2H, s), 6.70-6.90(4H, m), 6.90-7.14(2H, m), 7.18-7.58(13H, m), 7.65-7.90(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:569(M+H)+.
실시예 282 2-[3-(벤질옥시)벤질]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[3-(벤질옥시)벤질]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
3-벤질옥시벤즈알데히드 950 ㎎을 이용하여 실시예 119(1)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 371 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.50(3H, s), 1.73(3H, s), 3.47(2H, d, J=4.9Hz), 3.74(1H, t, J=4.9Hz), 5.05(2H, s), 6.79-7.00(3H, m), 7.16-7.52(6H, m).
(2) 2-[3-(벤질옥시)벤질]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 371 ㎎과 N-에틸아닐린 528 ㎎을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 400 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 2.80-2.98(2H, m), 3.20-3.70(3H, m), 5.01(2H, s), 6.43-7.52(14H, m), 12.60(1H, brs).
(3) 2-[3-(벤질옥시)벤질]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 400 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 168 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 57 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=6.9Hz), 2.65-3.70(5H, m), 4.97(2H, s), 6.40-6.90(3H, m), 6.94-7.20(3H, m), 7.20-7.65(13H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.80(1H, brs).
MS:569(M+H)+.
실시예 283 N-에틸-2-(4-메톡시-3-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(4-메톡시-3-니트로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
4-메톡시-3-니트로벤조산 3.94 g을 이용하여 실시예 214(1)와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체의 표제 화합물 1.08 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.64(3H, s), 1.82(3H, s), 3.27(2H, d, J=5.3Hz), 3.89(3H, s), 4.81(1H, t, J=5.4Hz), 7.28(1H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.83(1H, d, J=1.2Hz).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.08 g과 N-에틸아닐린 1.69 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 310 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.0Hz), 2.96(2H, d, J=7.5Hz), 3.20-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 6.25-7.10(2H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.46(1H, s), 12.70(1H, brs).
(3) N-에틸-2-(4-메톡시-3-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 310 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 141 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 22 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.78-3.16(2H, m), 3.25-3.70(3H, m), 3.84(3H, s), 6.94-7.05(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.7Hz), 7.20-784(10H, m), 7.86-7.92(2H, m), 11.74(1H, brs).
MS:538(M+H)+.
실시예 284 N-에틸-2-(4-메톡시-3-니트로벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 283(2)에서 얻은 화합물 294 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 210 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.70-3.07(2H, m), 3.23-3.64(3H, m), 3.83(3H, s), 6.87(2H, d, J=7.5Hz), 6.99-7.18(2H, m), 7.18-7.46(4H, m), 7.60-7.85(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.55(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS:562(M+H)+.
실시예 285 2-(3-아미노-4-메톡시벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 284에서 얻은 화합물 156 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해, 백색 분말의 표제 화합물 132 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 2.50-2.90(2H, m), 3.25-3.75(3H, m), 3.65(3H, s), 5.91(1H, d, J=7.7Hz), 6.17(1H, d, J=1.0Hz), 6.43(1H, d, J=8.2Hz), 6.88-7.01(2H, m), 7.22-7.46(3H, m), 7.61-7.87(3H, m), 8.02-8.24(3H, m), 8.53(1H, s).
MS:532(M+H)+.
실시예 286 N-에틸-2-(3-메톡시-4-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(3-메톡시-4-니트로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
3-메톡시-4-니트로벤조산 3.94 g을 이용하여 실시예 214(1)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 3.49 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.67(3H, s), 1.84(3H, s), 3.34(2H, d, J=5.5Hz), 3.90(3H, s), 4.84(1H, t, J=5.6Hz), 7.03(1H, d, J=8.3Hz), 7.32(1H, s), 7.80(1H, d, J=8.3Hz).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(3-메톡시-4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.08 g과 N-에틸아닐린 1.69 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 962 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.1Hz), 2.89-3.09(2H, m), 3.09-3.74(3H, m), 3.76(3H, s), 6.74(2H, brs), 6.73(1H, dd, J=8.3, 1.3Hz), 6.95(1H, d, J=0.9Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.79(1H, d, J=8.2Hz), 12.80(1H, brs).
(3) N-에틸-2-(3-메톡시-4-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 310 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 141 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 200 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.1Hz), 2.79-3.20(2H, m), 3.26-3.70(3H, m), 3.79(3H, s), 6.70(1H, d, J=8.3Hz), 6.87(1H, s), 6.90-7.88(13H, m), 11.80(1H, brs).
MS:538(M+H)+.
실시예 287 N-에틸-2-(3-메톡시-4-니트로벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 286(2)에서 얻은 화합물 294 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 318 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=7.1Hz), 2.80-3.09(2H, m), 3.26-3.69(3H, m), 3.70(3H, s), 6.54(1H, d, J=8.3Hz), 6.75(1H, s), 6.89-7.00(2H, m), 7.20-7.50(3H, m), 7.58(1H, d, J=8.3Hz), 7.65-7.83(3H, m), 8.02-8.29(3H, m), 8.55(1H, s), 11.10(1H, brs).
MS:562(M+H)+.
실시예 288 2-(4-아미노-3-메톡시벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 287에서 얻은 화합물 240 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 204 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=6.9Hz), 2.60-2.80(2H, m), 3.24-3.67(3H, m), 3.53(3H, s), 6.05-6.20(2H, m), 6.35(1H, d, J=8.1Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.20-7.40(3H, m), 7.62-7.80(3H, m), 8.03-8.26(3H, m), 8.55(1H, s).
MS:532(M+H)+.
실시예 289 N-에틸-2-(3-메톡시-2-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(3-메톡시-2-니트로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
3-메톡시-2-니트로벤조산 3.94 g을 이용하여 실시예 214(1)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 864 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.68(3H, s), 1.84(3H, s), 3.18(2H, d, J=5.5Hz), 3.87(3H, s), 4.77(1H, t, J=5.5Hz), 7.07(1H, d, J=7.9Hz), 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(1H, t, J=8.1Hz).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(3-메톡시-2-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 864 ㎎과 N-에틸아닐린 1.36 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 714 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.1Hz), 2.66-2.80(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.25-3.70(3H, m), 3.90(3H, s), 6.15-7.60(8H, m), 12.95(1H, brs).
(3) N-에틸-2-(3-메톡시-2-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 714 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 392 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 285 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.1Hz), 2.70-3.10(2H, m), 3.35-3.70(3H, m), 3.82(3H, s), 6.60(1H, d, J=7.8Hz), 6.99-7.20(3H, m), 7.22-7.60(9H, m), 7.68-7.89(2H, m), 11.75(1H, brs).
MS:538(M+H)+.
실시예 290 N-에틸-2-(4-메틸-3-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(4-메틸-3-니트로페닐)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
4-메틸-3-니트로벤질클로라이드 8.06 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 16.5 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.25(9H, t, J=7.2Hz), 2.56(3H, s), 3.53(2H, s), 7.22(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.92(1H, d, J=1.6Hz).
(2) (4-메틸-3-니트로벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 16.5 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 황색 고체의 표제 화합물 12.2 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 2.57(3H, s), 3.23-3.33(2H, m), 3.70(1H, t, J=7.6Hz), 4.15-4.23(2H, m), 7.27(1H, d, J=8.0Hz), 7.37(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.85(1H, d, J=1.6Hz).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(4-메틸-3-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 2.02 g과 N-에틸아닐린 1.00 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 황색 고체의 표제 화합물 1.84 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.12(3H, t, J=7.2Hz), 2.50(3H, s), 3.00-3.09(2H, m), 3.43-3.65(3H, m), 4.00(2H, q, J=7.2Hz), 6.76(2H, brs), 7.26-7.28(1H, m), 7.31-7.46(4H, m), 7.60(1H, d, J=1.2Hz).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(4-메틸-3-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.84 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.54 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 2.50(3H, s), 3.02(2H, d, J=7.6Hz), 3.32-3.39(1H, m), 3.43-3.64(2H, m), 6.72(2H, brs), 7.26(1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.35(3H, brs), 7.40(1H, d, J=7.6Hz), 7.58(1H, d, J=1.6Hz), 12.70(1H, brs).
(5) N-에틸-2-(4-메틸-3-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 420 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 216 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 296 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.82-0.96(3H, m), 2.42(3H, s), 2.86-2.99(1H, m), 3.05-3.16(1H, m), 3.43-3.64(3H, m), 7.03-7.05(2H, m), 7.24-7.60(11H, m), 7.78-7.80(2H, m), 11.75(1H, brs).
실시예 291 2-(3-아미노-4-메틸벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 290에서 얻은 화합물 204 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 130 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.98(3H, m), 1.96(3H, s), 2.70-2.87(2H, m), 3.40-3.53(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 6.01(1H, d, J=7.2Hz), 6.26(1H, s), 6.69(1H, d, J=7.2Hz), 7.09-7.11(2H, m), 7.29(1H, d, J=15.6Hz), 7.36-7.50(6H, m), 7.55(1H, d, J=15.6Hz), 7.77-7.78(2H, m).
MS:492(M+H)+.
실시예 292 2-(3-벤조일아미노-4-메틸벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 291에서 얻은 화합물 75 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 71 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.87-0.95(3H, m), 2.49(3H, s), 2.80-2.91(1H, m), 2.96-3.07(1H, m), 3.40-3.70(3H, m), 6.76(1H, d, J=7.9Hz), 6.95(1H, s), 7.04-7.10(3H, m), 7.29-7.60(10H, m), 7.73-7.82(3H, m), 7.98(2H, d, J=7.2Hz), 9.79(1H, s), 11.80(1H, brs).
MS:596(M+H)+.
실시예 293 N-에틸-2-(4-메틸-3-니트로벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 290(4)에서 얻은 화합물 1.12 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 962 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.81-0.90(3H, m), 2.40(3H, s), 2.85(1H, dd, J=13.6, 5.6Hz), 2.99(1H, dd, J=13.6, 8.8Hz), 3.39-3.57(3H, m), 6.89(2H, d, J=7.6Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.20-7.41(3H, m), 7.52(1H, s), 7.65-7.84(3H, m), 8.11(1H, d, J=8.0Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.24(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s), 12.07(1H, brs).
MS:546(M+H)+.
실시예 294 2-(3-아미노-4-메틸벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 293에서 얻은 화합물 670 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해, 백색 고체의 표제 화합물 620 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.80-0.95(3H, m), 1.94(3H, s), 2.64-2.74(2H, m), 3.36-3.49(2H, m), 3.49-3.63(1H, m), 5.87(1H, d, J=7.6Hz), 6.15(1H, s), 6.58(1H, d, J=7.6Hz), 6.90-6.99(2H, m), 7.25-7.39(3H, m), 7.76-7.80(3H, m), 8.10(1H, d, J=8.0Hz), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.54(1H, s).
MS:516(M+H)+.
실시예 295 2-(3-벤조일아미노-4-메틸벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 294에서 얻은 화합물 146 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 148 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.15(3H, s), 2.70-2.81(1H, m), 2.86-2.96(1H, m), 3.37-3.61(3H, m), 6.66(1H, d, J=7.3Hz), 6.89-6.98(4H, m), 7.18-7.40(3H, m), 7.49-7.62(3H, m), 7.70-7.82(3H, m), 7.97-7.99(2H, m), 8.09(1H, d, J=8.0Hz), 8.18(1H, d, J=8.8Hz), 8.24(1H, d, J=8.0Hz), 8.56(1H, s), 9.78(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS:620(M+H)+.
실시예 296 N-에틸-2-(4-플루오로벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 118(2)에서 얻은 화합물 884 ㎎과 N-에틸아닐린 1.67 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻은 반응액에, 아세트산에틸 150 ㎖, 탄산수소나트륨 수용액 120 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 0.5 mol/ℓ염산, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 940 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.03(3H, t, J=7.2Hz), 1.25(3H, t, J=7.5Hz), 2.93-3.09(1H, m), 3.13-3.28(1H, m), 3.32-3.46(1H, m), 3.66(2H, q, J=7.2Hz), 4.14(2H, q, J=6.9Hz), 6.80-7.09(4H, m), 7.09-7.50(5H, m).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 940 ㎎을 이용하여 실시예 111(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 837 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.06(3H, t, J=7.2Hz), 2.90-3.04(1H, m), 3.04-3.20(1H, m), 3.35-3.48(1H, m), 3.52-3.79(2H, m), 6.80-7.50(9H, m).
(3) N-에틸-2-(4-플루오로벤질)-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 418 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 274 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=6.9Hz), 2.65-2.94(2H, m), 3.20-3.66(3H, m), 6.71-6.97(6H, m), 7.38-7.40(3H, m), 7.63-7.82(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS:505(M+H)+.
실시예 297 N-에틸-2-(4-플루오로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 296(2)에서 얻은 화합물 418 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 224 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 98 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.79-3.09(2H, m), 3.38-3.70(3H, m), 6.85-7.10(6H, m), 7.29(1H, d, J=15.3Hz), 7.34-7.60(7H, m), 7.70-7.89(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:481(M+H)+.
실시예 298 N-에틸-2-[3-(4-플루오로페녹시)벤질]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
3-(4-플루오로페녹시)벤질브로마이드 1.01 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.56 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.20(9H, t, J=7.2Hz), 3.48(2H, s), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 6.80-6.88(2H, m), 7.91-7.02(5H, m), 7.14-7.21(1H, m).
(2) [3-(4-플루오로페녹시)벤질]말론산모노에틸
상기 화합물 1.55 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.19 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 3.23(2H, dd, J=7.6, 4.4Hz), 3.67(1H, t, J=7.6Hz), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 6.82-6.84(2H, m), 6.92-6.97(3H, m), 7.01-7.05(2H, m), 7.22-7.26(1H, m).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[3-(4-플루오로페녹시)벤질]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 1.19 g과 N-에틸아닐린 550 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.05(3H, t, J=7.2Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.03(1H, dd, J=13.2, 5.1Hz), 3.20(1H, dd, J=13.2, 9.6Hz), 3.42(1H, dd, J=9.6, 5.1Hz), 3.67(2H, q, J=7.2Hz), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 6.60-6.68(2H, m), 6.77-7.05(8H, m), 7.18-7.30(3H, m).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[3-(4-플루오로페녹시)벤질]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.07 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.00 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0, 92(3H, t, J=7.2Hz), 2.91-2.94(2H, m), 3.26-3.31(1H, m), 3.41-3.68(2H, m), 6.50-7.10(6H, m), 7.10-7.44(6H, m), 12.60(1H, brs).
(5) N-에틸-2-[3-(4-플루오로페녹시)벤질]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 450 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 260 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.95(3H, m), 2.84-2.92(1H, m), 2.98-3.06(1H, m), 3.45-3.54(2H, m), 3.54-3.65(1H, m), 6.59(1H, s), 6.74-6.82(2H, m), 6.98-7.03(4H, m), 7.12-7.60(11H, m), 7.76-7.82(2H, m), 11.74(1H, brs).
MS:573(M+H)+.
실시예 299 N-에틸-2-[3-(1H- 이미다졸 -1- 일메틸 )벤질]-N- 페닐 - N' -((E)- 스티릴술포닐 ) 말론아미드의 합성
(1) 2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
3-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤질알코올 1.05 g을 이용하여 실시예 144(1)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.10(9H, t, J=7.2Hz), 3.37(2H, s), 4.09(6H, q, J=7.2Hz), 5.14(2H, s), 6.90(1H, s), 7.06(1H, s), 7.10-7.17(3H, m), 7.22-7.28(1H, m), 7.70(1H, s).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤질]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 1.10 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 가수분해를 행하였다. 이것과 N-에틸아닐린 360 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 얻어진 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 655 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.02(3H, t, J=7.2Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 3.00-3.10(1H, m), 3.16-3.28(1H, m), 3.37-3.45(1H, m), 3.53-3.72(3H, m), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 5.04(2H, s), 6.58(2H, m), 6.88-6.92(2H, m), 7.02-7.04(2H, m), 7.08(1H, s), 7.18-7.35(4H, m), 7.51(1H, s).
(3) N-에틸-2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤질]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 655 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해를 행하였다. 이것과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 300 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 440 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.82-0.93(3H, m), 2.90(1H, dd, J=13.2, 5.6Hz), 3.00(1H, dd, J=13.2, 8.0Hz), 3.40-3.64(3H, m), 5.33(2H, s), 6.91-7.07(4H, m), 7.17-7.81(14H, m), 9.19(1H, s), 11.83(1H, brs).
MS:543(M+H)+.
실시예 300 N-에틸-2-{3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]벤질}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]벤조산메틸
2-메틸-1H-벤조이미다졸 2.25 g의 THF 100 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨 750 ㎎을 첨가하여 20분간 교반하였다. 이 반응액에 빙냉 하, 3-(브로모메틸)벤조산메틸 3.90 g을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 물 100 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 100 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 담갈색 고체의 표제 화합물 3.97 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 2.50(3H, s), 3.81(3H, s), 5.58(2H, s), 7.15-7.18(2H, m), 7.36(1H, d, J=7.6Hz), 7.45-7.57(3H, m), 7.74(1H, s), 7.87(1H, d, J=8.0Hz).
(2) 3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]벤질알코올
상기 화합물 3.97 g의 THF 50 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화리튬알루미늄 540 ㎎을 소량씩 첨가하여 천천히 실온까지 승온시키면서 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 100 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 담황색 고체의 표제 화합물 2.62 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.51(3H, s), 4.43(2H, d, J=5.7Hz), 5.16(1H, t, J=5.7Hz), 5.45(2H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.12-7.30(5H, m), 7.44-7.56(2H, m).
(3) 3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]벤질클로라이드
상기 화합물 2.61 g의 클로로포름 50 ㎖ 용액에 염화티오닐 4.0 ㎖를 첨가하여 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 얼음물 200 ㎖, 포화 탄산수소나트륨 100 ㎖ 및 클로로포름 100 ㎖를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 활성탄 처리한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 담갈색 고체의 표제 화합물 1.92 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.52(3H, s), 4.72(2H, s), 5.49(2H, s), 7.00-7.17(3H, m), 7.25(1H, s), 7.27-7.35(2H, m), 7.45-7.57(2H, m).
(4) 2-{3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]페닐}에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 1.65 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 2.68 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.15(9H, t, J=7.1Hz), 2.56(3H, s), 4.08(6H, q, J=7.1Hz), 5.27(2H, s), 6.90-7.00(2H, m), 7.08-7.33(5H, m), 7.65-7.76(1H, m).
(5) {3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]벤질}말론산모노에틸
상기 화합물 2.65 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 800 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.99-1.06(3H, m), 2.85(3H, s), 2.97-3.09(2H, m), 3.67-3.71(1H, m), 3.92-4.00(2H, m), 5.67(2H, s), 7.16-7.31(4H, m), 7.49-7.56(2H, m), 7.78-7.82(2H, m).
(6) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]벤질}-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 800 ㎎과 N-에틸아닐린 300 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 600 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.08(3H, t, J=7.2Hz), 2.50(3H, s), 2.84-2.96(2H, m), 3.35-3.47(3H, m), 3.94(2H, q, J=7.2Hz), 5.39(2H, s), 6.62(2H, brs), 6.84(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.0Hz), 7.02(1H, d, J=7.9Hz), 7.13-7.31(6H, m), 7.41-7.44(1H, m), 7.53-7.55(1H, m).
(7) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]벤질}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 655 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 430 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 2.51(3H, s), 2.80-2.97(2H, m), 3.23-3.45(3H, m), 5.39(2H, s), 6.60(2H, brs), 6.86-6.90(2H, m), 7.01(1H, d, J=7.5Hz), 7.13-7.36(6H, m), 7.43-7.57(2H, m), 12.61(1H, brs).
(8) N-에틸-2-{3-[(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)메틸]벤질}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 427 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 177 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 182 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.80-0.90(3H, m), 2.83(3H, s), 2.83-3.01(2H, m), 3.37-3.59(3H, m), 5.60(2H, s), 6.88-6.98(4H, m), 7.11(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, t, J=7.6Hz), 7.27-7.40(4H, m), 7.46-7.58(6H, m), 7.73-7.83(4H, m), 11.80(1H, brs).
MS:607(M+H)+.
실시예 301 N-에틸-2-(4-니트로페네틸)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 217(2)에서 얻은 화합물 690 ㎎과 N-에틸아닐린 230 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 524 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.97(3H, t, J=6.8Hz), 1.80-2.08(2H, m), 2.53-2.57(2H, m), 3.14(1H, t, J=7.2Hz), 3.49-3.71(2H, m), 7.14-7.16(2H, m), 7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.38(4H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.58(1H, d, J=15.6Hz), 7.80-7.82(2H, m), 8.10(2H, d, J=8.8Hz), 11.72(1H, brs).
MS:522(M+H)+.
실시예 302 2-(4-아미노페네틸)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 301에서 얻은 화합물 257 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 29 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.97(3H, t, J=7.2Hz), 1.67-1.94(2H, m), 2.15-2.27(2H, m), 3.09-3.18(1H, m), 3.52-3.67(2H, m), 6.43(2H, d, J=8.0Hz), 6.63(2H, d, J=8.0Hz), 7.12-7.14(2H, m), 7.30-7.36(4H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.55(1H, d, J=15.6Hz), 7.78-7.80(2H, m).
MS:492(M+H)+.
실시예 303 2-(4-아미노페네틸)-N-에틸-N'-페네틸술포닐-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 301에서 얻은 화합물 240 ㎎을 이용하여 실시예 221과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 86 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.01(3H, t, J=7.2Hz), 1.76-1.82(2H, m), 2.07-2.26(2H, m), 2.85-3.08(2H, m), 3.24(1H, t, J=6.8Hz), 3.47-3.80(4H, m), 6.43(2H, d, J=8.0Hz), 6.59(2H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.42(10H, m).
MS:494(M+H)+.
실시예 304 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로페네틸)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 144(4)에서 얻은 화합물 850 ㎎과 N-에틸아닐린 290 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 710 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.98(3H, m), 1.72-1.98(2H, m), 2.35-2.48(2H, m), 3.11(1H, t, J=6.8Hz), 3.43-3.67(2H, m), 7.69-7.08(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.38(3H, m), 7.70-7.85(3H, m), 8.00(2H, d, J=8.8Hz), 8.06-8.11(1H, m), 8.20(1H, d, J=8.8Hz), 8.26(1H, d, J=8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:546(M+H)+.
실시예 305 2-(4-아미노페네틸)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 304에서 얻은 화합물 650 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 600 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.85(2H, m), 2.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.11(1H, t, J=6.8Hz), 3.45-3.63(2H, m), 6.41(2H, d, J=8.4Hz), 6.51(2H, d, J=8.4Hz), 6.99(2H, d, J=7.6Hz), 7.18-7.35(3H, m), 7.70-7.83(3H, m), 8.09(1H, d, J=8.0Hz), 8.19(1H, d, J=8.8Hz), 8.24(1H, d, J=8.0Hz), 8.56(1H, s).
MS:516(M+H)+.
실시예 306 N-에틸-N-페닐-2-(2-프로피닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 215(2)에서 얻은 화합물 1.04 g과 N-에틸아닐린 430 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 95 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.17(3H, brs), 2.04(1H, s), 2.63-2.64(1H, m), 2.65-2.71(1H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.74-3.84(2H, m), 7.02(1H, d, J=15.2Hz), 7.15-7.17(2H, m), 7.39-7.47(7H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.2Hz).
MS:411(M+H)+.
실시예 307 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐-2-(2-프로피닐)말론아미드의 합성
실시예 152(4)에서 얻은 화합물 4.00 g과 N-에틸아닐린 1.53 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 98 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 1.18-1.20(1H, m), 1.88(1H, s), 2.49-2.62(1H, m), 2.63-2.88(1H, m), 3.67-3.85(2H, m), 6.67-7.19(2H, m), 7.35-7.42(3H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.01(4H, m), 8.66(1H, s).
MS:435(M+H)+.
실시예 308 N-에틸-2-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산에틸
실시예 118(2)에서 얻은 화합물 10.0 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 7.06 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.72 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.07(3H, t, J=6.9Hz), 3.04(2H, d, J=8.3Hz), 3.75(1H, t, J=7.6Hz), 4.05(2H, q, J=6.8Hz), 6.80-7.80(11H, m), 12.20(1H, brs).
(2) 2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 3.72 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.58 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.91-3.11(2H, m), 3.58-3.72(1H, m), 6.85-7.80(11H, m), 12.10(1H, brs), 12.50(1H, brs).
(3) N-에틸-2-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 755 ㎎과 N-에틸-4-플루오로아닐린 334 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 358 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.78-3.08(2H, m), 3.11-3.67(3H, m), 6.80-7.38(9H, m), 7.38-7.61(4H, m), 7.64-7.89(2H, m), 11.70(1H, brs).
MS:499(M+H)+.
실시예 309 2-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 755 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 368 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 432 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.69-1.00(6H, m), 2.76-2.93(1H, m), 2.93-3.10(1H, m), 3.12-3.45(1H, m), 4.52-4.80(1H, m), 6.60-7.19(7H, m), 7.19-7.40(2H, m), 7.40-7.63(4H, m), 7.69-7.89(2H, m), 11.67(1H, brs).
MS:513(M+H)+.
실시예 310 2-(3-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(3-플루오로벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
3-플루오로벤즈알데히드 8.60 g을 이용하고, 실시예 119(1)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 9.96 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.58(3H, s), 1.76(3H, s), 3.48(2H, d, J=4.9Hz), 3.73-3.76(1H, m), 6.91-6.96(1H, m), 7.01-7.11(2H, m), 7.23-7.28(1H, m).
(2) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-2-(3-플루오로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.31 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 1.68 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 740 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.70-0.88(6H, m), 2.90-3.01(2H, m), 3.16-3.18(1H, m), 4.73-4.79(1H, m), 5.95-5.99(1H, m), 6.81-6.87(2H, m), 7.03-7.10(2H, m), 7.13-7.20(1H, m), 7.29-7.35(2H, m), 12.63(1H, brs).
(3) 2-(3-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 260 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 140 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 95 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.90(6H, brs), 2.95-2.97(1H, m), 3.13-3.21(2H, m), 4.88-4.99(1H, m), 5.69-5.73(1H, m), 6.74(1H, d, J=9.4Hz), 6.81-7.19(5H, m), 7.22-7.26(2H, m), 7.34-7.56(6H, m), 7.71(1H, d, J=15.0Hz).
MS:513(M+H)+.
실시예 311 2-(3-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 310(2)에서 얻은 화합물 480 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 200 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.89(6H, brs), 2.75-2.78(1H, m), 3.00-3.10(2H, m), 4.87-4.90(1H, m), 5.69-5.73(1H, m), 6.61-6.69(3H, m), 6.77-6.82(1H, m), 6.87-6.94(2H, m), 7.11-7.25(1H, m), 7.62-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.66(1H, s), 10.34(1H, s).
MS:537(M+H)+.
실시예 312 2-(4-시아노벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(4-시아노벤질)-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
실시예 111(2)에서 얻은 화합물 1.57 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.25 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 2.30 g을 얻었다.
(2) 2-(4-시아노벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 2.30 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 920 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 395 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.96(6H, m), 3.15-3.25(2H, m), 4.87-4.94(1H, m), 5.98-6.02(1H, m), 6.89-7.13(6H, m), 7.26-7.53(8H, m), 7.72(1H, d, J=15.5Hz), 10.16(1H, brs).
MS:520(M+H)+.
실시예 313 2-(4-시아노벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(4-시아노벤질)-3-옥소-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로피온산
실시예 111(2)에서 얻은 화합물 1.57 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 2.51 g을 얻었다.
(2) 2-(4-시아노벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 2.51 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 940 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 969 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.96(6H, brs), 2.82-2.86(1H, m), 3.02-3.14(2H, m), 4.84-4.91(1H, m), 6.04-6.08(1H, m), 6.69-6.73(1H, m), 6.87-6.95(3H, m), 7.31-7.33(2H, m), 7.62-7.68(2H, m), 7.69-8.02(5H, m), 8.49(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS:544(M+H)+.
실시예 314 2-(3-시아노벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) (3-시아노벤질)말론산모노에틸
3-시아노벤질브로마이드 4.22 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 유상의 표제 화합물 6.32 g을 얻었다.
(2) 2-(3-시아노벤질)-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 3.16 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 2.47 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 4.04 g을 얻었다.
(3) 2-(3-시아노벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 4.04 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 1.61 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 668 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.96(6H, brs), 2.99-3.03(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 4.87-4.93(1H, m), 5.82-5.85(1H, m), 6.89-6.96(2H, m), 7.01-7.10(2H, m), 7.30-7.37(3H, m), 7.39-7.43(3H, m), 7.46-7.58(3H, m), 7.73(1H, d, J=15.6Hz), 10.14(1H, brs).
MS:520(M+H)+.
실시예 315 2-(3-시아노벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(3-시아노벤질)-3-옥소-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로피온산
실시예 314(1)에서 얻은 화합물 3.16 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 3.96 g을 얻었다.
(2) 2-(3-시아노벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 3.96 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 1.49 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.05 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.97(6H, brs), 2.85-2.97(1H, m), 3.03-3.14(2H, m), 4.84-4.91(1H, m), 5.90-5.86(1H, m), 6.65-6.69(1H, m), 6.86-6.94(2H, m), 7.10-7.12(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.44-7.50(2H, m), 7.62-7.69(3H, m), 7.71-8.07(4H, m), 8.70(1H, s).
MS:544(M+H)+.
실시예 316 2-(4-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 267(1)에서 얻은 화합물 418 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 184 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 358 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.62-0.98(6H, m), 2.60-2.82(1H, m), 2.82-3.13(1H, m), 3.15-3.45(1H, m), 4.49-4.78(1H, m), 6.60-7.00(5H, m), 7.00-7.19(2H, m), 7.19-7.40(1H, m), 7.60-7.85(3H, m), 7.97-8.35(3H, m), 8.54(1H, s), 11.98(1H, brs).
MS:553(M+H)+.
실시예 317 2-(4-클로로벤질)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)-N-(3-피리딜)말론아미드염산염의 합성
실시예 267(1)에서 얻은 화합물 418 ㎎과 3-(이소프로필아미노)피리딘 163 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 74 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.60-1.08(6H, m), 2.39-3.10(2H, m), 3.20-3.53(1H, m), 4.48-4.78(1H, m), 6.60-7.20(4H, m), 7.25-7.90(5H, m), 7.95-8.30(3H, m), 8.30-8.60(2H, m), 8.68-8.91(1H, m), 12.00(1H, brs).
MS:536(M+H)+.
실시예 318 2-(3-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) (3-클로로벤질)말론산모노에틸
3-클로로벤질브로마이드 3.46 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 유상의 표제 화합물 5.72 g을 얻었다.
(2) 2-(3-클로로벤질)-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 2.86 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 2.16 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 4.36 g을 얻었다.
(3) 2-(3-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 4.36 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 1.70 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.89 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.92(6H, brs), 1.55-2.98(1H, m), 3.12-3.20(2H, m), 4.89-4.93(1H, m), 5.63-5.67(1H, m), 6.83-6.95(3H, m), 7.01-7.07(3H, m), 7.18-7.26(1H, m), 7.27-7.29(1H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J=15.4Hz), 10.24(1H, brs).
MS:531(M+H)+.
실시예 319 2-(3-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(3-클로로벤질)-3-옥소-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로피온산
실시예 318(1)에서 얻은 화합물 2.86 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 4.37 g을 얻었다.
(2) 2-(3-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 4.37 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 1.61 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 970 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.88(6H, brs), 2.73-2.76(1H, m), 2.99-3.09(2H, m), 4.86-4.89(1H, m), 5.62-5.66(1H, m), 6.65-6.70(1H, m), 6.79-6.84(2H, m), 6.88-6.93(2H, m), 7.09-7.21(1H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.61-7.70(2H, m), 7.91-8.00(5H, m), 8.67(1H, s), 10.37(1H, brs).
MS:555(M+H)+.
실시예 320 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)말론아미드의 합성
(1) (3-트리플루오로메틸벤질)말론산모노에틸
3-트리플루오로메틸벤질브로마이드 5.00 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 유상의 표제 화합물 6.72 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.19-1.27(3H, m), 3.30-3.34(2H, m), 3.69-3.77(1H, m), 4.10-4.21(2H, m), 7.41-7.51(4H, m).
(2) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)프로피온산
상기 화합물 6.72 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 3.55 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 348 ㎎을 얻었다.
(3) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)말론아미드
상기 화합물 800 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 370 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 47 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.92-0.94(6H, m), 3.05-3.06(1H, m), 3.17-3.23(2H, m), 4.90-4.91(1H, m), 6.80-6.82(1H, m), 6.93(2H, m), 7.00-7.05(2H, m), 7.12-7.14(2H, m), 7.41-7.57(7H, m), 7.73(1H, d, J=15.4Hz).
MS:563(M+H)+.
실시예 321 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(3-트리플루오로메틸벤질)말론아미드의 합성
실시예 320(2)에서 얻은 화합물 800 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 193 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.88-0.93(6H, m), 1.56-2.86(1H, m), 3.02-3.12(2H, m), 5.82-5.85(1H, m), 6.70-6.72(1H, m), 6.73-6.83(1H, m), 6.89-6.95(3H, m), 7.32-7.34(2H, m), 7.62-7.71(3H, m), 7.89-8.00(4H, m), 8.50(1H, s), 8.66(1H, brs).
MS:587(M+H)+.
실시예 322 2-(4-플루오로벤질)-N-이소프로필-N-(3-피리딜)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 1.00 g과 3-(이소프로필아미노)피리딘 433 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 390 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.69-0.97(6H, m), 2.70-3.43(3H, m), 4.57-4.80(1H, m), 6.80-7.60(11H, m), 7.60-7.86(2H, m), 7.91-8.32(1H, m), 8.66(1H, s), 11.10-12.40(1H, m).
MS:496(M+H)+.
실시예 323 2-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-(3-펜틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 377 ㎎과 4-플루오로-N-(3-펜틸)아닐린 218 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 250 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.59(3H, t, J=7.2Hz), 0.78(3H, t, J=7.2Hz), 0.90-1.33(4H, m), 2.69-2.90(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.15-3.50(1H, m), 4.20-4.43(1H, m), 6.58-7.84(13H, m), 7.84-7.96(2H, m), 11.69(1H, brs).
MS:541(M+H)+.
실시예 324 N-시클로헥실-2-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 377 ㎎과 4-플루오로-N-시클로헥실아닐린 232 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 217 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.60-0.98(3H, m), 1.02-1.35(2H, m), 1.35-1.75(5H, m), 2.70-2.90(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.18-3.47(1H, m), 4.14-4.37(1H, m), 6.68-6.90(1H, m), 6.90-7.17(6H, m), 7.17-7.40(2H, m), 7.40-7.68(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.68(1H, brs).
MS:553(M+H)+.
실시예 325 2-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)-N-(4-테트라히드로피라닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 377 ㎎과 4-플루오로-N-(4-테트라히드로피라닐)아닐린 234 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 184 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.90-1.20(2H, m), 1.33-1.68(2H, m), 2.74-2.92(1H, m), 2.92-3.10(1H, m), 3.15-3.54(3H, m), 3.64-3.85(2H, m), 4.19-4.30(1H, m), 6.70-7.16(7H, m), 7.16-7.38(2H, m), 7.38-7.67(4H, m), 7.67-7.90(2H, m), 11.70(1H, brs).
MS:555(M+H)+.
실시예 326 2-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)-N-(1-메틸-4-피페리디닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 377 ㎎과 4-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리디닐)아닐린 250 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 250 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.00-1.40(2H, m), 1.51-1.70(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 2.60(3H, s), 2.70-3.70(7H, m), 4.45-4.70(1H, m), 6.10(1H, brs), 6.77-7.25(8H, m), 7.25-7.63(6H, m), 8.80(1H, brs).
MS:568(M+H)+.
실시예 327 2-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소부틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 377 ㎎과 4-플루오로-N-이소부틸아닐린 201 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.67(3H, t, J=6.6Hz), 0.77(3H, t, J=6.6Hz), 1.37-1.60(1H, m), 2.77-2.92(1H, m), 2.92-3.10(1H, m), 3.14-3.55(3H, m), 6.80-7.37(9H, m), 7.37-7.65(4H, m), 7.68-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:527(M+H)+.
실시예 328 2-(4-플루오로벤질)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 377 ㎎과 N-이소프로필-3-트리플루오로메틸아닐린 244 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 158 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.68-1.03(6H, m), 2.75-3.53(3H, m), 4.59-4.89(1H, m), 6.74-7.96(15H, m), 11.70(1H, brs).
MS:563(M+H)+.
실시예 329 2-(4-플루오로벤질)-N,N-디이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 870 ㎎과 디이소프로필아민 646 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 88 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.01(6H, d, J=6.6Hz), 1.09-1.30(6H, m), 2.89-3.10(2H, m), 3.19-3.48(1H, m), 3.74-3.89(1H, m), 3.89-4.05(1H, m), 6.98(2H, t, J=8.7Hz), 7.10-7.34(3H, m), 7.37-7.60(4H, m), 7.60-7.92(2H, m), 11.94(1H, brs).
MS:461(M+H)+.
실시예 330 N-에틸-2-(4-플루오로벤질)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 308(2)에서 얻은 화합물 377 ㎎과 N-에틸이소프로필아민 174 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 104 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.75-1.15(9H, m), 2.90-3.25(4H, m), 3.68-4.40(2H, m), 6.91-7.08(2H, m), 7.12-7.38(3H, m), 7.38-7.58(4H, m), 7.64-7.80(2H, m), 12.01(1H, brs).
MS:447(M+H)+.
실시예 331 N-에틸-N'-[(5-이소부틸-2-비페닐)술포닐]-2-(4-니트로벤질)-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 3-{[(5-이소부틸-2-비페닐)술포닐]아미노}-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 1.01 g과 5-이소부틸비페닐-2-술폰아미드 1.09 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 유상의 표제 화합물 1.58 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.85-0.98(6H, m), 1.90-1.94(1H, m), 2.54-2.59(2H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.35-3.37(2H, m), 7.05-7.07(2H, m), 7.11-7.43(6H, m), 8.06-8.15(2H, m), 8.17-8.20(2H, m).
(2) N-에틸-N'-[(5-이소부틸-2-비페닐)술포닐]-2-(4-니트로벤질)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 1.58 g과 N-에틸아닐린 380 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 323 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.85-0.92(9H, m), 1.85-1.87(1H, m), 2.54(2H, d, J=6.9Hz), 2.75-2.76(1H, m), 2.88-2.91(1H, m), 3.19-3.20(1H, m), 3.31-3.39(1H, m), 3.64-3.65(1H, m), 7.02-7.05(7H, m), 7.27-7.42(7H, m), 7.95-8.05(3H, m), 11.68(1H, brs).
MS:614(M+H)+.
실시예 332 2-(4-아미노벤질)-N-에틸-N'-[(5-이소부틸-2-비페닐)술포닐]-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 331에서 얻은 화합물 250 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 183 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86-0.93(9H, m), 1.86-1.93(2H, m), 2.55-2.57(2H, m), 2.69-2.76(2H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.97-4.02(1H, m), 6.75(2H, d, J=8.1Hz), 7.05-7.07(6H, m), 7.19-7.43(8H, m), 7.97(1H, d, J=8.1Hz).
MS:584(M+H)+.
실시예 333 N'-(3-비페닐술포닐)-N-에틸-2-(4-니트로벤질)-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 3-[(3-비페닐술포닐)아미노]-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 1.01 g과 비페닐-3-술폰아미드 880 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 유상의 표제 화합물 1.17 g을 얻었다.
(2) N'-(3-비페닐술포닐)-N-에틸-2-(4-니트로벤질)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 1.17 g과 N-에틸아닐린 330 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 382 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=6.9Hz), 2.94-2.96(1H, m), 3.02-3.05(1H, m), 3.37-3.58(3H, m), 6.94(2H, d, J=7.2Hz), 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 7.27-7.30(3H, m), 7.45-7.53(3H, m), 7.68-7.79(4H, m), 7.95-7.98(2H, m), 8.04-8.05(2H, m), 12.07(1H, brs).
MS:558(M+H)+.
실시예 334 2-(4-아미노벤질)-N'-(3-비페닐술포닐)-N-에틸-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 333에서 얻은 화합물 280 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 237 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87-0.88(3H, brs), 2.67-2.68(2H, m), 3.55-3.57(3H, m), 6.29-6.41(4H, m), 6.94-6.50(2H, m), 7.29-7.30(3H, m), 7.44-7.51(3H, m), 7.71-7.79(4H, m), 8.01-8.06(2H, m).
MS:528(M+H)+.
실시예 335 N-에틸-2-(4-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 178(2)에서 얻은 화합물 3.00 g의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 옥살릴클로라이드 1.43 ㎖, 촉매량의 DMF를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 THF 10 ㎖에 용해시키고, N-에틸아닐린 1.55 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ 염산 100 ㎖, 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 2.43 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.01-1.06(3H, m), 1.23-1.28(3H, m), 3.18-3.20(1H, m), 3.46-3.47(1H, m), 3.60-3.63(1H, m), 3.68-3.71(2H, m), 4.12-4.16(2H, m), 7.21-7.32(7H, m), 8.10-8.13(2H, m).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.43 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.35 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.04-1.09(3H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.26-3.29(1H, m), 3.52-3.65(2H, m), 3.75-3.77(1H, m), 7.17-7.20(3H, m), 7.34-7.36(4H, m), 8.11-8.14(2H, m).
(3) N-에틸-2-(4-니트로벤질)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 340 ㎎의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 옥살릴클로라이드 500 ㎕, 촉매량의 DMF를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 THF 10 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하, 트랜스-β-스티렌술폰아미드 180 ㎎ 및 60% 수소화나트륨 80 ㎎을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 mol/ℓ 염산 100 ㎖, 아세트산에틸 50 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 270 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=6.9Hz), 2.97-3.01(1H, m), 3.11-3.19(1H, m), 3.48-3.60(3H, m), 7.00-7.07(2H, m), 7.21-7.28(3H, m), 7.38-7.39(3H, m), 7.45-7.47(4H, m), 7.74-7.75(2H, m), 8.02-8.04(2H, m), 11.73(1H, brs).
실시예 336 2-(4-아미노벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 335에서 얻은 화합물 110 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 93 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, brs), 2.70-2.71(1H, m), 2.86-2.87(1H, m), 3.00-3.04(1H, m), 3.54-3.55(2H, m), 7.01-7.10(4H, m), 7.12-7.13(2H, m), 7.28(1H, d, J=15.3Hz), 7.37-7.38(3H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.56(1H, d, J=15.3Hz), 7.92-7.93(2H, m).
MS:478(M+H)+.
실시예 337 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 336에서 얻은 화합물 33 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 32 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 2.82-3.03(2H, m), 3.43-3.57(2H, m), 2.57-2.69(1H, m), 6.88(2H, d, J=8.0Hz), 7.10(2H, brs), 7.28(1H, d, J=15.2Hz), 7.36-7.63(12H, m), 7.73-7.83(2H, m), 7.93(2H, d, J=7.2Hz), 10.13(1H, s), 11.76(1H, brs).
MS:582(M+H)+.
실시예 338 2-(4-아미노벤질)-N-에틸-N'-페네틸술포닐-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 335에서 얻은 화합물 130 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 118 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, brs), 2.84-3.00(3H, m), 3.55-3.62(6H, m), 6.89-7.03(3H, m), 7.14-7.31(4H, m), 7.38-7.44(3H, m), 7.49-7.59(3H, m), 7.78-7.79(1H, m).
MS:480(M+H)+.
실시예 339 N'-벤질술포닐-N-에틸-2-(4-니트로벤질)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 335(2)에서 얻은 화합물 100 ㎎과 벤질술폰아미드 50 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 112 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, brs), 2.90-2.95(1H, m), 3.08-3.19(1H, m), 3.44-3.64(2H, m), 3.66-3.73(1H, m), 4.63(2H, s), 7.12-7.21(2H, m), 7.30-7.32(4H, m), 7.34-7.37(3H, m), 7.47-7.50(3H, m), 8.12-8.22(2H, m), 11.57(1H, brs).
MS:496(M+H)+.
실시예 340 2-(4-아미노벤질)-N'-벤질술포닐-N-에틸-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 339에서 얻은 화합물 490 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 310 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, brs), 2.74-2.79(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.66-3.75(1H, m), 4.58(2H, s), 6.38-6.52(4H, m), 7.10-7.28(4H, m), 7.30-7.37(3H, m), 7.45-7.48(3H, m).
MS:466(M+H)+.
실시예 341 N-에틸-2-(4-니트로벤질)-N-페닐-N'-프로필술포닐말론아미드의 합성
실시예 335(2)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 프로필술폰아미드 180 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 379 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.95(6H, m), 1.46-1.61(2H, m), 3.01-3.05(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.23-3.32(2H, m), 3.49-3.56(1H, m), 3.61-3.67(2H, m), 7.17(2H, d, J=6.4Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.51(3H, m), 8.12(2H, d, J=8.4Hz), 11.59(1H, brs).
MS:448(M+H)+.
실시예 342 2-(4-아미노벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-프로필술포닐말론아미드의 합성
실시예 341에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 127 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.95(6H, m), 1.56-1.70(2H, m), 2.76(2H, d, J=6.8Hz), 3.21-3.25(2H, m), 3.37-3.66(2H, m), 3.68-3.71(1H, m), 6.36(2H, d, J=8.0Hz), 6.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.17-7.28(2H, m), 7.43-7.49(3H, m).
MS:418(M+H)+.
실시예 343 2-(3- 브로모벤질 )-N-에틸- N' -(2- 나프틸술포닐 )-N- 페닐말론아미드의 합성
(1) (3-브로모벤질)말론산디에틸
3-브로모벤질브로마이드 35.0 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 12.5 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.15-1.31(6H, m), 3.16-3.19(2H, m), 3.60-3.62(1H, m), 4.09-4.22(4H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.63-7.39(1H, m).
(2) (3-브로모벤질)말론산모노에틸
상기 화합물 7.00 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 6.54 g을 얻었다.
(3) 2-(3-브로모벤질)-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 6.54 g을 이용하여 실시예 335(1)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 5.36 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.20-1.27(3H, m), 2.99-3.03(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.66-3.71(2H, m), 6.99-7.00(1H, m), 7.14-7.26(3H, m), 7.33-7.47(5H, m).
(4) 2-(3-브로모벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 284 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.94-0.97(3H, m), 2.92-2.95(2H, m), 3.49-3.54(2H, m), 3.62-3.70(1H, m), 6.83-6.89(2H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.13-7.53(5H, m), 7.60-7.80(3H, m), 8.10-8.30(3H, m), 12.12(1H, brs).
MS:567(M+H)+.
실시예 344 2-(3-브로모벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 343(3)에서 얻은 화합물 540 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 260 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 307 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.17(3H, t, J=7.2Hz), 2.86-2.90(1H, m), 2.97-3.03(1H, m), 3.39-3.57(3H, m), 6.95-6.97(1H, m), 7.03(2H, brs), 7.08-7.15(2H, m), 7.22-7.35(2H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.50-7.59(4H, m), 7.80-7.89(2H, m), 11.78(1H, brs).
MS:545(M+H)+.
실시예 345 2-(4-브로모벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) (4-브로모벤질)말론산모노에틸
4-브로모벤질브로마이드 25.0 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 12.9 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.21-1.28(3H, m), 3.18-3.21(2H, m), 3.80-3.83(1H, m), 4.08-4.16(2H, m), 7.07-7.10(2H, m), 7.39-7.43(2H, m).
(2) 2-(4-브로모벤질)-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 5.00 g과 N-에틸아닐린 2.40 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 5.28 g을 얻었다.
(3) 2-(4-브로모벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 2.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 970 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 965 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 2.83-2.88(1H, m), 2.95-3.00(1H, m), 3.44-3.59(2H, m), 3.61-3.66(1H, m), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.08(2H, brs), 7.27-7.50(6H, m), 7.50-7.80(4H, m), 8.31-8.32(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:543(M+H)+.
실시예 346 2-(4-브로모벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 345(2)에서 얻은 화합물 2.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 825 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 2.76-2.84(2H, m), 3.40-3.52(3H, m), 6.74(2H, d, J=8.1Hz), 6.92(2H, d, J=7.5Hz), 7.19-7.30(5H, m), 7.71-7.78(3H, m), 8.07-8.23(3H, m), 8.53(1H, s), 12.06(1H, brs).
MS:567(M+H)+.
실시예 347 2-(2-브로모벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) (2-브로모벤질)말론산모노에틸
2-브로모벤질브로마이드 25.0 g을 이용하여 실시예 6(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 25.9 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.18-1.26(3H, m), 3.35-3.39(2H, m), 3.88-3.93(1H, m), 4.11-4.20(2H, m), 7.08-7.14(1H, m), 7.20-7.24(2H, m), 7.53-7.56(1H, m).
(2) 2-(2-브로모벤질)-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 5.00 g과 N-에틸아닐린 2.40 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말의 표제 화합물 4.22 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.00-1.06(3H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.61-3.62(1H, m), 3.71-3.74(2H, m), 7.14-7.24(3H, m), 7.32-7.48(1H, m).
(3) 2-(2-브로모벤질)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 2.17 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.05 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.02 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=6.8Hz), 2.98-3.01(2H, m), 3.56-3.81(3H, m), 7.09-7.12(4H, m), 7.19-7.37(2H, m), 7.47-7.48(3H, m), 7.50-7.55(5H, m), 7.78-7.78(2H, m), 11.63(1H, brs).
MS:543(M+H)+.
실시예 348 2-(2-브로모벤질)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 347(2)에서 얻은 화합물 2.04 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.18 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, brs), 2.91-2.92(1H, m), 3.05-3.06(1H, m), 3.62-3.79(3H, m), 6.82-7.05(5H, m), 7.19-7.28(3H, m), 7.33-7.44(1H, m), 7.74-7.78(3H, m), 8.10-8.13(3H, m), 8.52(1H, s), 11.97(1H, brs).
MS:567(M+H)+.
실시예 349 N-에틸-2-[2-(1-나프틸)에틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-5-[2-(1-나프틸)에틸]-1,3-디옥산-4,6-디온
1-나프탈렌아세트산 3.72 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 3.02 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.76(3H, s), 1.79(3H, s), 2.51-2.56(2H, m), 3.27-3.31(2H, m), 3.57-3.60(1H, m), 7.37-7.58(4H, m), 7.34-7.76(1H, m), 7.85-7.87(1H, m), 8.19-8.21(1H, m).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[2-(1-나프틸)에틸]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.05 g과 N-에틸아닐린 3.50 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.50 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.11-1.23(3H, m), 1.23-1.25(1H, m), 2.89-2.93(1H, m), 3.09-3.16(1H, m), 3.29-3.31(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.63-3.70(1H, m), 3.82-3.87(1H, m), 6.96-6.97(2H, m), 7.29-7.32(5H, m), 7.48-7.51(2H, m), 7.66-7.69(1H, m), 7.82-7.84(2H, m).
(3) N-에틸-2-[2-(1-나프틸)에틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 530 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 44 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.07(3H, brs), 2.14-2.23(2H, m), 2.60-2.71(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.64-3.77(1H, m), 3.79-3.82(1H, m), 6.91(2H, m), 7.04-7.16(4H, m), 7.39-7.52(6H, m), 7.53-7.54(2H, m), 7.65-7.68(3H, m), 7.73-7.78(2H, m), 10.49(1H, brs).
MS:527(M+H)+.
실시예 350 N-에틸-2-[2-(1-나프틸)에틸]-N-페닐-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 349(2)에서 얻은 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 251 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 2.08-2.19(2H, m), 2.68-2.81(1H, m), 2.85-2.88(1H, m), 3.12-3.16(1H, m), 3.59-3.68(1H, m), 3.76-3.84(1H, m), 6.81-6.83(2H, m), 6.99-7.02(1H, m), 7.15-7.26(4H, m), 7.36-7.59(2H, m), 7.60-7.70(4H, m), 7.75-7.95(3H, m), 8.05-8.15(2H, m), 8.79(1H, s), 10.80(1H, brs).
MS:551(M+H)+.
실시예 351 N-에틸-2-[2-(2-나프틸)에틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-5-[2-(2-나프틸)에틸]-1,3-디옥산-4,6-디온
2-나프탈렌아세트산 3.72 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 6.55 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.72(3H, s), 1.76(3H, s), 2.49-2.54(2H, m), 3.01-3.05(2H, m), 3.50-3.53(1H, m), 7.38-7.48(3H, m), 7.67(1H, s), 7.78-7.83(3H, m).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[2-(2-나프틸)에틸]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.09 g과 N-에틸아닐린 3.50 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.19 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.12-1.20(3H, m), 2.17-2.22(1H, m), 2.23-2.28(1H, m), 2.63-2.71(1H, m), 2.74-2.80(1H, m), 3.27-3.30(1H, m), 3.61-3.70(1H, m), 3.81-3.90(1H, m), 6.98-7.00(2H, m), 7.05-7.09(1H, m), 7.15-7.20(3H, m), 7.41-7.48(3H, m), 7.67-7.72(2H, m), 7.78-7.80(1H, m).
(3) N-에틸-2-[2-(2-나프틸)에틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 910 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 185 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.12(3H, brs), 2.14-2.23(2H, m), 2.60-2.71(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.64-3.77(1H, m), 3.78-3.82(1H, m), 6.90-6.92(2H, m), 7.04-7.16(5H, m), 7.26-7.52(6H, m), 7.53-7.54(2H, m), 7.65-7.68(2H, m), 7.73-7.78(2H, m), 10.49(1H, brs).
MS:527(M+H)+.
실시예 352 N-에틸-2-[2-(2-나프틸)에틸]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 351(2)에서 얻은 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 284 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 2.03-2.10(2H, m), 2.42-2.52(2H, m), 3.06-3.09(1H, m), 3.58-3.65(1H, m), 3.74-3.81(1H, m), 6.75-6.77(2H, m), 7.00-7.02(4H, m), 7.30-7.35(1H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.59-7.76(4H, m), 7.89-7.91(1H, m), 7.95-7.97(1H, m), 8.01-8.03(1H, m), 8.04-8.05(2H, s), 8.70(1H, s), 10.62(1H, brs).
MS:551(M+H)+.
실시예 353 N-에틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
4-메톡시페닐아세트산 3.32 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 4.59 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.73(3H, s), 1.79(3H, s), 2.34-2.41(2H, m), 2.77-2.83(2H, m), 3.44-3.47(1H, m), 3.79(3H, s), 6.83-6.86(2H, m), 7.16-7.25(2H, m).
(2) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.00 g과 N-에틸아닐린 3.50 g을 이용하여 실시예 119(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.10 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.15(3H, m), 1.92-2.05(2H, m), 2.31-2.45(1H, m), 2.49-2.55(1H, m), 3.23-3.27(1H, m), 3.64-3.72(1H, m), 3.79(3H, s), 3.82-3.88(1H, m), 6.72-6.76(2H, m), 6.90-7.02(2H, m), 7.11-7.15(2H, m), 7.37-7.43(3H, m).
(3) N-에틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 940 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 303 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.15(3H, brs), 2.06-2.08(2H, m), 2.09-2.49(2H, m), 3.17(1H, t, J=7.2Hz), 3.67-3.84(5H, m), 6.69-6.73(2H, m), 6.90-6.93(2H, m), 7.00-7.08(3H, m), 7.33-7.34(3H, m), 7.39-7.44(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71-7.75(1H, m), 10.44(1H, brs).
MS:507(M+H)+.
실시예 354 N-에틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 353(2)에서 얻은 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 527 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09(3H, brs), 1.95-1.97(2H, m), 2.20-2.30(2H, m), 3.04(1H, t, J=7.6Hz), 3.59-3.67(1H, m), 3.75-3.83(4H, m), 6.64-6.67(2H, m), 6.77-6.79(2H, m), 6.84-6.86(2H, m), 7.22-7.30(3H, m), 7.60-7.90(2H, m), 7.92-8.68(4H, m), 8.68(1H, s), 10.56(1H, brs).
MS:531(M+H)+.
실시예 355 2-[2-(3-브로모페닐)에틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[2-(3-브로모페닐)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
3-브로모페닐아세트산 4.30 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 4.74 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.77(6H, s), 2.37-2.42(2H, m), 2.79-2.83(2H, m), 3.45-3.51(1H, m), 7.17-7.20(2H, m), 7.34-7.39(2H, m).
(2) 2-[2-(3-브로모페닐)에틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.30 g과 N-에틸아닐린 3.50 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.31 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09-1.17(3H, m), 1.91-2.09(1H, m), 2.10-2.18(1H, m), 2.43-2.50(1H, m), 2.55-2.61(1H, m), 3.20-3.23(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 6.98-7.00(1H, m), 7.04-7.68(3H, m), 7.08(1H, s), 7.27-7.29(2H, m), 7.38-7.41(3H, m).
(3) 2-[2-(3-브로모페닐)에틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 810 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 11 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 2.02-2.12(2H, m), 2.40-2.50(2H, m), 3.11-3.15(1H, m), 3.65-3.78(1H, m), 3.79-3.85(1H, m), 6.93-6.99(5H, m), 7.01-7.05(1H, m), 7.16-7.36(4H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J=15.6Hz), 10.47(1H, brs).
MS:555(M+H)+.
실시예 356 2-[2-(3-브로모페닐)에틸]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 355(2)에서 얻은 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 56 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09(3H, brs), 1.90-2.02(2H, m), 2.19-2.34(2H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.57-3.66(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 6.78-6.85(3H, m), 6.95-6.99(2H, m), 7.03-7.30(4H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.04(4H, m), 8.68(1H, m), 10.59(1H, brs).
MS:579(M+H)+.
실시예 357 2-[2-(4- 브로모페닐 )에틸]-N-에틸-N- 페닐 - N' -((E)- 스티릴술포닐 ) 말론아미드의 합성
(1) 5-[2-(4-브로모페닐)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
4-브로모페닐아세트산 4.30 g을 이용하여 실시예 132(1)과 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 3.72 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.76(3H, s), 1.77(3H, s), 2.36-2.41(2H, m), 2.78-2.82(2H, m), 3.45-3.51(1H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.41-7.44(2H, m).
(2) 2-[2-(4-브로모페닐)에틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.30 g과 N-에틸아닐린 3.50 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.57 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09-1.15(3H, m), 1.92-1.99(1H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.42-2.49(1H, m), 2.54-2.61(1H, m), 3.18-3.21(1H, m), 3.62-3.69(1H, m), 3.83-3.92(1H, m), 6.89-6.91(2H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.27-7.41(5H, m).
(3) 2-[2-(4-브로모페닐)에틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 810 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 57 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 1.90-2.07(1H, m), 2.09-2.19(1H, m), 2.36-2.44(1H, m), 2.48-2.62(1H, m), 3.11-3.14(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.76-3.83(1H, m), 6.87(2H, d, J=8.0Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.06(1H, d, J=15.6Hz), 7.29-7.39(5H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J=15.6Hz), 10.51(1H, brs).
MS:555(M+H)+.
실시예 358 2-[2-(4-브로모페닐)에틸]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 357(2)에서 얻은 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 52 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.07(3H, brs), 1.90-2.01(2H, m), 2.20-2.32(2H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.58-3.63(1H, m), 3.77-3.82(1H, m), 6.73(2H, d, J=8.4Hz), 6.81(2H, d, J=7.6Hz), 7.19-7.26(4H, m), 7.29-7.32(1H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.90-8.04(4H, m), 8.68(1H, s), 10.63(1H, brs).
MS:579(M+H)+.
실시예 359 2-(3-비페닐메틸)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 344에서 얻은 화합물 131 ㎎의 톨루엔10 ㎖/에탄올5 ㎖ 혼합 용액에 페닐붕소산 29 ㎎, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 12 ㎎, 탄산나트륨 133 ㎎을 첨가하여 8시간 가열 환류하였다. 반응액에 1 mol/ℓ 염산 10 ㎖, 아세트산에틸 30 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 20 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.94-1.04(3H, m), 2.98-3.09(1H, m), 3.17-3.78(1H, m), 3.31-3.34(1H, m), 3.61-3.67(2H, m), 6.83-7.02(5H, m), 7.21-7.25(7H, m), 7.44-7.53(8H, m), 7.69-7.75(2H, m), 10.40(1H, brs).
MS:539(M+H)+.
실시예 360 2-(3-비페닐메틸)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 343에서 얻은 화합물 239 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 21 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.90-1.03(3H, m), 2.85-3.30(3H, m), 3.56-3.64(2H, m), 6.81-6.99(2H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.12-7.13(1H, m), 7.15-7.37(4H, m), 7.40-7.49(4H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.70(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:563(M+H)+.
실시예 361 N-에틸-2-[(4'-메톡시-4-비페닐)메틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 345에서 얻은 화합물 228 ㎎과 (4-메톡시페닐)붕소산 456 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 60 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.92(3H, t, J=6.9Hz), 2.94-3.01(2H, m), 3.32-3.46(2H, m), 3.61-3.76(1H, m), 3.83(3H, s), 6.90-6.98(4H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.56(12H, m), 7.74-7.77(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:569(M+H)+.
실시예 362 N-에틸-2-[(4'-메톡시-4-비페닐)메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 346에서 얻은 화합물 239 ㎎과 (4-메톡시페닐)붕소산 456 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 167 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=6.9Hz), 2.85(2H, d, J=6.9Hz), 3.43-3.50(2H, m), 3.55-3.57(1H, m), 3.77(3H, s), 6.75(2H, d, J=8.1Hz), 6.95-7.01(4H, m), 7.19-7.22(2H, m), 7.31-7.44(5H, m), 7.68-7.78(3H, m), 8.03-8.04(1H, m), 8.12-8.19(2H, m), 8.53(1H, m), 12.07(1H, brs).
MS:593(M+H)+.
실시예 363 N-에틸-2-[(4'-메톡시-4-비페닐)메틸]-N'-페네틸술포닐-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 361에서 얻은 화합물 115 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 43 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=6.9Hz), 2.94-2.95(2H, m), 3.39-3.44(5H, m), 3.47-3.60(2H, m), 3.77(3H, s), 6.89-6.98(3H, m), 7.11-7.51(13H, m), 7.75(2H, d, J=6.9Hz), 11.77(1H, brs).
MS:571(M+H)+.
실시예 364 2-(2-비페닐메틸)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 347에서 얻은 화합물 228 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 263 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.70-2.90(1H, m), 2.92-3.12(1H, m), 3.15-3.34(1H, m), 3.47-3.46(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 6.97-7.16(2H, m), 7.18-7.19(1H, m), 7.21-7.23(3H, m), 7.32-7.46(4H, m), 7.47-7.75(6H, m), 8.28-8.29(2H, m), 9.30(1H, s), 11.67(1H, brs).
MS:539(M+H)+.
실시예 365 2-(2-비페닐메틸)-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 348에서 얻은 화합물 239 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 264 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84(3H, t, J=6.9Hz), 2.61-2.78(1H, m), 2.80-3.01(1H, m), 3.44-3.50(3H, m), 6.74(2H, d, J=8.1Hz), 6.85-6.86(2H, m), 7.07-7.18(5H, m), 7.31-7.35(1H, m), 7.56-7.63(4H, m), 7.67-7.72(3H, m), 8.12-8.20(2H, m), 8.49(1H, s), 9.31(1H, s), 11.86(1H, brs).
MS:563(M+H)+.
실시예 366 2-[(2-비페닐)메틸]-N-에틸-N'-페네틸술포닐-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 364에서 얻은 화합물 63 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 44 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.99-1.04(3H, m), 1.45-1.58(2H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.51-3.57(2H, m), 3.69-3.74(1H, m), 6.70-6.76(2H, m), 6.80-7.00(1H, m), 7.13-7.49(15H, m), 7.60-7.62(1H, m), 9.89-9.93(1H, m).
MS:541(M+H)+.
실시예 367 2-[2-(3-비페닐)에틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 355에서 얻은 화합물 279 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 29 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09-1.12(3H, m), 2.12-2.78(2H, m), 2.49-2.62(2H, m), 3.21(1H, t, J=7.2Hz), 3.66-3.77(1H, m), 3.79-3.84(1H, m), 6.98-7.01(3H, m), 7.07(1H, d, J=15.6Hz), 7.23-7.28(5H, m), 7.32-7.43(7H, m), 7.44-7.53(4H, m), 7.73(1H, d, J=15.6Hz), 10.44(1H, brs).
MS:553(M+H)+.
실시예 368 2-[2-(4-비페닐)에틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 357에서 얻은 화합물 279 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 18 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09-1.11(3H, m), 2.09-2.17(2H, m), 2.46-2.62(2H, m), 3.21(1H, t, J=6.0Hz), 3.68-3.84(2H, m), 6.98-6.99(2H, m), 7.01-7.09(3H, m), 7.29-7.36(4H, m), 7.39-7.46(7H, m), 7.52-7.56(4H, m), 7.74(1H, d, J=15.6Hz), 10.48(1H, brs).
MS:553(M+H)+.
실시예 369 2-[2-(4-비페닐)에틸]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 358에서 얻은 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 50 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.12(3H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.30-2.41(2H, m), 3.06-3.09(1H, m), 3.51-3.68(1H, m), 3.76-3.85(1H, m), 6.84-6.85(2H, m), 6.93-6.95(2H, m), 7.18-7.22(3H, m), 7.31-7.36(3H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.52-7.62(2H, m), 7.64-7.65(2H, m), 7.68-7.66(1H, m), 7.89-7.82(1H, m), 7.96-8.06(2H, m), 8.72(1H, s), 10.6(1H, brs).
MS:577(M+H)+.
실시예 370 2-[2-(3-비페닐)에틸]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 356에서 얻은 화합물 300 ㎎을 이용하여 실시예 359와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 55 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.02-1.09(3H, m), 2.03-2.07(2H, m), 2.30-2.42(2H, m), 3.08(1H, t, J=7.2Hz), 3.58-3.67(1H, m), 3.76-3.85(1H, m), 6.83-6.87(3H, m), 7.12(1H, s), 7.16-7.24(4H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.41-7.48(2H, m), 7.49-7.50(2H, m), 7.58-7.87(2H, m), 7.89-7.94(1H, m), 7.96-7.99(1H, m), 8.02-8.05(2H, m), 8.69(1H, s), 10.56(1H, brs).
MS:577(M+H)+.
실시예 371 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 1-(tert-부톡시카르보닐)피라졸-4-카르복실산에틸
피라졸카르복실산에틸 20.5 g의 에탄올 150 ㎖ 용액에 실온에서 디탄산디-tert-부틸 32.0 g의 에탄올 150 ㎖ 용액 및 트리에틸아민 22 ㎖를 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 10% 시트르산 수용액 500 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 200 ㎖×2로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 34.7 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.37(3H, t, J=7.2Hz), 1.67(9H, s), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 8.06(1H, s), 8.56(1H, s).
(2) [1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 화합물 34.7 g의 에테르 400 ㎖ 용액에 -78℃에서 1 mol/ℓ 수소화디이소부틸알루미늄-헥산 용액 300 ㎖를 1시간에 걸쳐 적하하였다. 실온까지 승온시켜 3일간 교반하였다. 반응액에 포화 (+)-타르타르산칼륨나트륨 수용액 500 ㎖를 첨가하여 세정하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 4.15 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.57(9H, s), 4.38(2H, d, J=5.6Hz), 5.07(1H, t, J=5.6Hz), 7.73(1H, s), 8.09(1H, s).
(3) 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 4.12 g의 염화메틸렌 100 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 메실클로라이드 1.69 ㎖ 및 트리에틸아민 3.19 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 DMF 50 ㎖에 용해시키고, 실온에서 메탄트리카르복실산트리에틸 4.83 g, 탄산칼륨 4.31 g 및 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 300 ㎖와 헥산/아세트산에틸(1/1) 200 ㎖×2를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 3.87 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.17(9H, t, J=7.2Hz), 1.56(9H, s), 3.24(2H, s), 4.18(6H, q, J=7.2Hz), 7.61(1H, s), 7.99(1H, s).
(4) 2-(4-피라졸릴)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 2.72 g의 염화메틸렌 50 ㎖ 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 20 ㎖를 첨가하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖를 첨가하여 클로로포름 100 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 2.06 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.16(9H, t, J=7.2Hz), 3.20(2H, s), 4.14(6H, q, J=7.2Hz), 7.37(2H, brs), 12.58(1H, brs).
(5) 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 710 ㎎의 DMF 10 ㎖ 용액에 벤질브로마이드 325 ㎕와 탄산칼륨 380 ㎎을 첨가하여 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 100 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 50 ㎖에서 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 350 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.19(9H, t, J=7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.16(6H, q, J=7.2Hz), 5.21(2H, s), 7.15-7.16(2H, m), 7.25-7.32(3H, m), 7.36(1H, s), 7.40(1H, s).
(6) [(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 330 ㎎을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 248 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.16(3H, t, J=7.2Hz), 3.01-3.09(2H, m), 3.51-3.56(1H, m), 4.08-4.17(2H, m), 5.22(2H, s), 7.11-7.17(2H, m), 7.24(1H, s), 7.24-7.31(4H, m), 7.43(1H, s), 10.07(1H, brs).
(7) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 248 ㎎과 N-에틸아닐린 124 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 200 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.01(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.87(1H, dd, J=14.4, 4.8Hz), 3.10(1H, dd, J=14.4, 10.4Hz), 3.33(1H, dd, J=10.4, 4.8Hz), 3.56-3.72(2H, m), 4.11(2H, q, J=7.2Hz), 5.23(2H, dd, J=16.8, 14.8Hz), 6.72(2H, brs), 7.17(1H, s), 7.21(1H, s), 7.26-7.36(8H, m).
(8) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 180 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 167 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=7.2Hz), 7.68-2.85(2H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.47-3.57(2H, m), 5.26(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.07(1H, s), 7.27-7.39(8H, m), 7.39(1H, s).
(9) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 168 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 82 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 90 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.96(3H, m), 2.70(1H, dd, J=13.6, 5.2Hz), 2.87(1H, dd, J=13.6, 8.4Hz), 3.30-3.33(1H, m), 3.48-3.63(2H, m), 5.19(2H, s), 7.00(3H, brs), 7.15(2H, d, J=7.2Hz), 7.26-7.32(8H, m), 7.45-7.52(3H, m), 7.57(1H, d, J=15.2Hz), 7.78-7.80(2H, m), 11.73(1H, brs).
MS:543(M+H)+.
실시예 372 N-에틸-2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 371(4)에서 얻은 화합물 710 ㎎과 요오드화에틸 440 ㎕를 이용하여 실시예 371(5)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 240 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.24(9H, t, J=7.2Hz), 1.43(3H, t, J=7.2Hz), 3.30(2H, s), 4.09(2H, q, J=7.2Hz), 4.22(6H, q, J=7.2Hz), 7.33(1H, s), 7.37(1H, s).
(2) [(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 240 ㎎을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 151 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 3.10(2H, d, J=7.3Hz), 3.57(1H, t, J=7.3Hz), 4.10-4.25(4H, m), 5.62(1H, brs), 7.28(1H, s), 7.38(1H, s).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 151 ㎎과 N-에틸아닐린 95 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 90 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.04-1.10(3H, m), 1.22-1.28(3H, m), 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 2.86-3.94(1H, m), 3.08(1H, dd, J=14.0, 10.0Hz), 3.37(1H, dd, J=10.0, 5.2Hz), 3.71(2H, q, J=7.2Hz), 4.07-4.19(4H, m), 6.83(2H, brs), 7.17(2H, s), 7.29-7.38(3H, m).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 90 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 82 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.05-1.12(3H, m), 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(1H, dd, J=15.0, 5.2Hz), 3.10(1H, dd, J=15.0, 10.0Hz), 3.42(1H, dd, J=10.0, 5.2Hz), 3.68-3.77(2H, m), 4.09-4.18(2H, m), 6.85(2H, brs), 7.19(1H, s), 7.21(1H, s), 7.31-7.42(3H, m), 8.76(1H, brs).
(5) N-에틸-2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 82 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 50 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 87 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.65-2.83(2H, m), 3.50-3.69(2H, m), 3.94(2H, q, J=7.2Hz), 6.88(1H, s), 7.10-7.16(2H, m), 7.17(1H, s), 7.28-7.60(8H, m), 7.75-7.85(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:481(M+H)+.
실시예 373 N-에틸-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 371(4)에서 얻은 화합물 710 ㎎과 요오드화메틸 340 ㎕를 이용하여 실시예 371(5)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 220 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 3.29(2H, s), 3.83(3H, s), 4.22(2H, q, J=7.2Hz), 7.33(1H, s), 7.36(1H, s).
(2) [(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 220 ㎎을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다.
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 120 ㎎과 N-에틸아닐린 80 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 90 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.08(3H, t, J=7.2Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(1H, dd, J=14.0, 5.6Hz), 3.06(1H, dd, J=14.0, 10.0Hz), 3.38(1H, dd, J=10.0, 5.6Hz), 3.67-3.75(2H, m), 3.85(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 6.89(2H, brs), 7.12(1H, s), 7.15(1H, s), 7.31-7.38(3H, m).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 90 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 77 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(1H, d, J=14.4, 5.6Hz), 3.06(1H, dd, J=14.4, 9.6Hz), 3.43(1H, dd, J=9.6, 5.6Hz), 3.67-3.79(2H, m), 3.87(3H, s), 6.91(2H, brs), 7.14(1H, s), 7.19(1H, s), 7.33-7.41(3H, m), 8.57(1H, brs).
(5) N-에틸-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 77 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 50 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 54 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 2.67-2.71(1H, m), 2.79(1H, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.25-3.39(1H, m), 3.46-3.59(1H, m), 3.59-3.72(1H, m), 3.65(3H, s), 6.87(1H, s), 7.14(3H, brs), 7.30(1H, d, J=15.6Hz), 7.35-7.51(6H, m), 7.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.74-7.82(2H, m), 11.73(1H, brs).
MS:467(M+H)+.
실시예 374 2-{[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
4-(클로로메틸)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 920 ㎎을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.71 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.16(9H, t, J=7.2Hz), 3.28(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 8.25(1H, s).
(2) {[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 1.71 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.31 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.13(3H, t, J=7.2Hz), 2.97(2H, d, J=8.0Hz), 3.69(1H, t, J=8.0Hz), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 7.61(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 8.34(1H, s), 12.98(1H, brs).
(3) 2-{[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 410 ㎎과 N-에틸아닐린 176 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 310 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.12(3H, t, J=7.2Hz), 2.85-2.97(2H, m), 3.34-3.40(1H, m), 3.52-3.68(2H, m), 3.96-4.07(2H, m), 6.90(2H, brs), 7.33-7.42(4H, m), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 8.14(1H, s).
(4) 2-{[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 310 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 247 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, t, J=7.8Hz), 2.83-2.95(2H, m), 3.18-3.33(1H, m), 3.56-3.65(2H, m), 6.88(2H, brs), 7.36(3H, brs), 7.37(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 8.11(1H, s), 12.63(1H, brs).
(5) 2-{[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 240 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 110 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 135 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.97(3H, t, J=7.2Hz), 2.84(1H, dd, J=14.4, 6.0Hz), 2.95(1H, dd, J=14.4, 7.6Hz), 3.46-3.70(3H, m), 7.17-7.19(2H, m), 7.29(1H, s), 7.30(1H, d, J=15.6Hz), 7.36-7.51(8H, m), 7.57(1H, d, J=15.6Hz), 7.71-7.78(4H, m), 8.01(1H, s), 11.76(1H, brs).
MS:563(M+H)+.
실시예 375 N-에틸-2-{[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
피라졸 카르복실산에틸 10.1 g의 THF 200 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨 3.17 g을 천천히 첨가하여 20분간 교반하였다. 이 반응액에 빙냉 하에서 4-플루오로벤질브로바이드 14.3 g의 THF 25 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 담황색 고체의 표제 화합물 11.9 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 5.35(2H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.33-7.36(2H, m), 7.87(1H, s), 8.48(1H, s).
(2) [1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 화합물 6.00 g을 이용하여 실시예 128(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.99 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 4.57(2H, s), 5.24(2H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.38(1H, s), 7.53(1H, s).
(3) 4-(클로로메틸)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸
상기 화합물 4.99 g의 클로로포름 100 ㎖ 용액에 염화티오닐 2.10 ㎖를 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 5.44 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 4.53(2H, s), 5.24(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.19-7.26(2H, m), 7.41(1H, s), 7.56(1H, s).
(4) 2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 5.44 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 10.1 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.21(9H, t, J=7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.18(6H, q, J=7.2Hz), 5.19(2H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.13-7.16(2H, m), 7.35(1H, s), 7.38(1H, s).
(5) {[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 5.44 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 7.75 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.08(3H, t, J=7.2Hz), 2.84-2.89(2H, m), 3.54(1H, t, J=7.2Hz), 5.23(2H, s), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.28(1H, s), 7.57(1H, s), 12.84(1H, brs).
(6) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 1.49 g과 N-에틸아닐린 700 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.40 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 2.73-2.89(2H, m), 3.22(1H, dd, J=9.6, 5.6Hz), 3.50-3.59(2H, m), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 5.24(2H, s), 6.76(2H, brs), 7.08(1H, s), 7.14-7.19(2H, m), 7.21-7.37(5H, m), 7.40(1H, s).
(7) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.37 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.21 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=7.2Hz), 2.72(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 2.82(1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 3.15(1H, d, J=9.6, 5.2Hz), 3.50-3.57(2H, m), 5.24(2H, s), 6.70(2H, brs), 7.06(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.39(1H, s), 12.53(1H, brs).
(8) N-에틸-2-{[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.20 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 550 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 730 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=6.8Hz), 2.70(1H, dd, J=13.6, 4.4Hz), 2.86(1H, dd, J=13.6, 8.4Hz), 3.25-3.38(1H, m), 3.51-4.04(2H, m), 5.18(2H, s), 7.00(3H, brs), 7.12-7.42(9H, m), 7.49(3H, brs), 7.58(1H, d, J=15.6Hz), 7.79(2H, brs), 11.69(1H, brs).
MS:561(M+H)+.
실시예 376 2-{[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
2,4-디플루오로벤질브로마이드 5.02 g을 이용하여 실시예 375(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 6.29 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 4.21(2H, q, J=6.9Hz), 5.41(2H, s), 7.07-7.15(1H, m), 7.24-7.40(2H, m), 7.87(1H, s), 8.44(1H, s).
(2) [1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 화합물 4.69 g을 이용하여 실시예 128(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.76 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 4.58(2H, s), 5.28(2H, s), 6.78-6.90(2H, m), 7.16-7.24(1H, m), 7.45(1H, s), 7.52(1H, s).
(3) 4-(클로로메틸)-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸
상기 화합물 3.72 g을 이용하여 실시예 375(3)와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 3.01 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 4.69(2H, s), 5.33(2H, s), 7.03-7.14(1H, m), 7.24-7.35(2H, m), 7.52(1H, s), 7.90(1H, s).
(4) 2-[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 2.88 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 5.32 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.22(9H, t, J=7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 5.23(2H, s), 6.78-6.84(2H, m), 7.05-7.10(1H, m), 7.38(1H, s), 7.41(1H, s).
(5) {[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 5.32 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.09 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 2.87(2H, d, J=7.8Hz), 3.55(1H, t, J=7.8Hz), 4.05(2H, q, J=7.2Hz), 5.27(2H, s), 7.01-7.09(1H, m), 7.16-7.28(2H, m), 7.30(1H, s), 7.57(1H, s), 12.87(1H, brs).
(6) 2-{[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 2.70 g과 N-에틸아닐린 1.20 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.40 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.1Hz), 1.10(3H, t, J=7.1Hz), 2.70-2.89(2H, m), 3.23(1H, dd, J=9.0, 6.0Hz), 3.55(2H, q, J=7.1Hz), 3.98(2H, q, J=7.1Hz), 5.29(2H, s), 6.77(2H, brs), 7.07(1H, s), 7.07-7.12(1H, m), 7.23-7.43(5H, m), 7.38(1H, s).
(7) 2-{[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.40 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.25 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.1Hz), 2.68-2.87(2H, m), 3.13-3.20(1H, m), 3.55(2H, q, J=7.1Hz), 5.29(2H, s), 6.73(2H, brs), 7.06(1H, s), 7.06-7.13(1H, m), 7.25-7.40(5H, m), 7.36(1H, s), 12.50(1H, brs).
(8) 2-{[1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 2.25 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.01 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 2.60-2.76(1H, m), 2.79-2.95(1H, m), 3.21-3.32(1H, m), 3.46-3.78(2H, m), 5.22(2H, s), 6.92-7.13(4H, m), 7.13-7.62(11H, m), 7.79-7.81(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:579(M+H)+.
실시예 377 2-{[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 371(4)에서 얻은 화합물의 염산염 2.15 g과 2-클로로벤질브로마이드 800 ㎕를 이용하여 실시예 371(5)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.12 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.22(9H, t, J=7.2Hz), 3.31(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 5.35(2H, s), 6.89-6.91(1H, m), 7.17-7.24(2H, m), 7.35-7.38(1H, m), 7.42(2H, s).
(2) {[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 1.12 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 840 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.10-3.13(2H, m), 3.55-3.59(1H, m), 4.15-4.22(2H, m), 5.38(2H, s), 6.95-6.97(1H, m), 7.18-7.24(2H, m), 7.31(1H, s), 7.34-7.39(1H, m), 7.41(1H, s).
(3) 2-{[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 400 ㎎과 N-에틸아닐린 180 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 430 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.03(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(1H, dd, J=14.4, 5.2Hz), 3.10(1H, dd, J=14.4, 10.0Hz), 3.35(1H, dd, J=10.0, 5.2Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.80(2H, brs), 7.10-7.12(1H, m), 7.21-7.29(7H, m), 7.38-7.40(1H, m).
(4) 2-{[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 430 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 260 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.70-2.87(2H, m), 3.13-3.21(1H, m), 3.50-3.60(2H, m), 5.37(2H, s), 6.81(2H, brs), 7.05-7.14(1H, m), 7.10(1H, s), 7.28-7.43(5H, m), 7.37(1H, s), 7.47-7.52(1H, m), 12.54(1H, brs).
(5) 2-{[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 255 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 106 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 107 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 2.70(1H, dd, J=14.0, 4.8Hz), 2.87(1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 3.29-3.38(1H, m), 3.48-3.66(2H, m), 5.29(2H, s), 6.91(1H, d, J=7.6Hz), 7.01-7.04(3H, m), 7.29-7.36(7H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.76-7.82(2H, m), 11.67(1H, brs).
MS:577(M+H)+.
실시예 378 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 10.1 g을 이용하여 실시예 375(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 9.93 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.33(3H, t, J=7.2Hz), 4.29(2H, q, J=7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.33(1H, d, J=8.4Hz), 7.54(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.91(1H, s), 7.95(1H, s), 8.35(1H, d, J=1.6Hz).
(2) [1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 화합물 9.90 g을 이용하여 실시예 128(2)과 같은 방법에 의해 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 4.87 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.69(1H, t, J=5.1Hz), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 5.27(2H, s), 7.31(1H, d, J=8.4Hz), 7.43(1H, s), 7.52(1H, s), 7.55(1H, s), 8.30(1H, d, J=2.4Hz).
(3) 4-(클로로메틸)-1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸
상기 화합물 4.84 g을 이용하여 실시예 375(3)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 4.59 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 4.69(2H, s), 5.37(2H, s), 7.52(1H, d, J=8.2Hz), 7.56(1H, s), 7.71(1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 7.98(1H, s), 8.35(1H, d, J=2.3Hz).
(4) 2-[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 4.52 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 7.33 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22(9H, t, J=7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.19(6H, q, J=7.2Hz), 5.22(2H, s), 7.28(1H, d, J=8.1Hz), 7.38-7.47(1H, m), 7.38(1H, s), 7.43(1H, s), 8.25(1H, s).
(5) {[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 7.23 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 5.54 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.08(3H, t, J=7.1Hz), 2.87(2H, d, J=7.8Hz), 3.56(1H, t, J=7.8Hz), 4.05(2H, q, J=7.1Hz), 5.32(2H, s), 7.32(1H, s), 7.49(1H, d, J=7.6Hz), 7.62-7.65(1H, s), 7.65(1H, s), 8.27(1H, d, J=2.0Hz), 12.91(1H, brs).
(6) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 3.87 g과 N-에틸아닐린 1.73 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.84 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.03(3H, t, J=7.2Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.10(1H, dd, J=14.4, 5.6Hz), 3.07(1H, dd, J=14.4, 9.6Hz), 3.35(1H, dd, J=9.6, 5.6Hz), 3.61-3.73(2H, m), 4.11(2H, q, J=7.2Hz), 5.22(2H, s), 6.80(2H, brs), 7.20-7.32(6H, m), 7.53(1H, dd, J=8.0, 2.4Hz), 8.31(1H, d, J=2.4Hz).
(7) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.83 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 3.10 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 2.66-2.87(2H, m), 3.13-3.16(1H, m), 3.42-3.62(2H, m), 5.33(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.10(1H, s), 7.33(3H, brs), 7.48(1H, s), 7.52(1H, d, J=8.4Hz), 7.76(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.37(1H, d, J=2.4Hz), 12.56(1H, brs).
(8) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 3.06 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.35 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.23 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 2.62-2.96(2H, m), 3.30-3.36(1H, m), 3.46-3.65(2H, m), 5.27(2H, s), 7.00-7.03(3H, m), 7.30-7.67(11H, m), 7.79-7.81(2H, m), 8.25(1H, d, J=2.1Hz), 11.73(1H, brs).
MS:578(M+H)+.
실시예 379 N-에틸-N-페닐-2-{[1-(3-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 378에서 얻은 화합물 340 ㎎의 아세트산 20 ㎖ 용액에 아연 분말 780 ㎎을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 아세트산에틸 10 ㎖를 첨가하여 석출물을 여과하여 취하였다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 화합물을 얻고, 1 mol/ℓ 염산-아세트산에틸에 의해 염산염으로 함으로써 백색 고체의 표제 화합물 83 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 2.71(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 2.85(1H, dd, J=14.0, 8.0Hz), 3.33-3.36(1H, m), 3.48-3.65(4H, m), 5.40(2H, s), 7.04-7.06(3H, m), 7.29(1H, d, J=15.6Hz), 7.36-7.38(3H, m), 7.46-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.78-7.83(3H, m), 8.03(1H, d, J=8.0Hz), 8.65(1H, s), 8.74(1H, d, J=5.6Hz), 11.69(1H, brs).
MS:544(M+H)+.
실시예 380 N-에틸-N-페닐-2-{[1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드염산염의 합성
(1)2-[1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 371(4)에서 얻은 화합물의 염산염 2.00 g과 2-(클로로메틸)피리딘염산염 990 ㎎을 이용하여 실시예 371(5)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 600 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.23(9H, t, J=7.2Hz), 3.16(2H, s), 4.20(6H, q, J=7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.89(1H, d, J=7.6Hz), 7.16-7.21(1H, m), 7.44(1H, s), 7.49(1H, s), 7.59-7.64(1H, m), 8.54-8.56(1H, m).
(2) {[1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 600 ㎎을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 300 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.12(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(2H, d, J=8.0Hz), 3.56(1H, t, J=8.0Hz), 5.34(2H, s), 6.90(1H, d, J=7.6Hz), 7.29(1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 7.31(1H, s), 7.62(1H, s), 7.71-7.75(1H, m), 8.52(1H, d, J=4.8Hz), 12.85(1H, brs).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소-2-{[1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}프로피온산에틸
상기 화합물 297 ㎎과 N-에틸아닐린 150 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 340 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(1H, dd, J=14.4, 5.2Hz), 3.11(1H, dd, J=14.4, 9.6Hz), 3.37(1H, dd, J=9.6, 5.2Hz), 3.60-3.78(2H, m), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.84(2H, brs), 7.06(1H, d, J=7.6Hz), 7.17-7.23(1H, m), 7.23-7.30(5H, m), 7.59-7.66(1H, m), 8.56(1H, d, J=4.4Hz).
(4) N-에틸-N-페닐-2-{[1-(2-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드염산염
상기 화합물 330 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 중성으로 하여 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 150 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻고, 1 mol/ℓ 염산-아세트산에틸에 의해 염산염으로 함으로써 백색 고체의 표제 화합물 80 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.87-0.98(3H, m), 2.73(1H, dd, J=14.0, 5.6Hz), 2.88(1H, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.38(1H, dd, J=7.6, 5.6Hz), 3.51-3.64(2H, m), 5.52(2H, s), 7.07-7.09(3H, m), 7.17(1H, d, J=8.0Hz), 7.29(1H, d, J=15.6Hz), 7.37-7.38(3H, m), 7.45-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.62-7.66(1H, m), 7.78-7.94(2H, m), 8.10-8.14(1H, m), 8.71(1H, d, J=4.8Hz), 11.72(1H, brs).
MS:544(M+H)+.
실시예 381 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-[N-에틸-N-(4-플루오로페닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
실시예 378(5)에서 얻은 화합물 2.51 g과 N-에틸-4-플루오로아닐린 1.24 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.12 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.99-1.03(3H, m), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(1H, dd, J=14.4, 5.2Hz), 3.09(1H, dd, J=14.4, 10.0Hz), 3.32(1H, dd, J=10.0, 5.2Hz), 3.60-3.70(2H, m), 4.09-4.14(2H, m), 5.23(2H, s), 6.94-7.05(2H, m), 7.22-7.31(5H, m), 7.52-7.55(1H, m), 8.31(1H, d, J=1.6Hz).
(2) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-[N-에틸-N-(4-플루오로페닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.11 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.93 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=7.1Hz), 2.69-2.87(2H, m), 3.14-3.20(1H, m), 3.41-3.63(2H, m), 5.33(2H, s), 6.76(2H, brs), 7.04-7.21(3H, m), 7.49-7.53(2H, m), 7.76(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 8.36(1H, d, J=2.3Hz), 12.53(1H, brs).
(3) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.91 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 810 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.27 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 2.63-2.92(2H, m), 3.19-3.31(1H, m), 3.47-3.60(2H, m), 5.25(2H, s), 7.00-7.21(5H, m), 7.31(1H, d, J=15.4Hz), 7.41-7.59(7H, m), 7.77-7.80(2H, m), 8.24(1H, d, J=2.1Hz), 11.65(1H, brs).
MS:596(M+H)+.
실시예 382 N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-2-{[1-(3-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 381에서 얻은 화합물 1.24 g을 이용하여 실시예 379과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 51 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 2.64-2.90(2H, m), 3.30-3.37(1H, m), 3.48-3.60(2H, m), 5.38(2H, s), 7.08-7.21(5H, m), 7.31(1H, d, J=15.6Hz), 7.48-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.73-7.80(3H, m), 7.96(1H, d, J=7.6Hz), 8.61(1H, s), 8.71(1H, d, J=0.8Hz), 11.68(1H, brs).
MS:562(M+H)+.
실시예 383 2-{[1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[1-(2-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 371(4)에서 얻은 화합물의 염산염 1.13 g과 2-니트로벤질브로마이드 700 ㎎을 이용하여 실시예 371(5)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 810 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.25(9H, t, J=1.8Hz), 4.22(6H, q, J=1.8Hz), 5.67(2H, s), 6.69(1H, d, J=7.6Hz), 7.43-7.53(2H, m), 7.46(1H, s), 7.51(1H, s), 8.09-8.11(1H, m).
(2) {[1-(2-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 810 ㎎을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 630 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.12(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(2H, d, J=8.0Hz), 3.54-3.60(1H, m), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 5.64(2H, s), 6.70-6.75(1H, m), 7.37(1H, s), 7.51-7.70(2H, m), 7.63(1H, s), 8.06-8.11(1H, m), 12.85(1H, brs).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[1-(2-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 630 ㎎과 N-에틸아닐린 280 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 568 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.08(3H, t, J=7.1Hz), 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 2.88-3.17(2H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.60-3.82(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 5.67(2H, s), 6.83-6.95(3H, m), 7.26-7.36(5H, m), 7.40-7.56(2H, m), 8.11(1H, d, J=7.8Hz).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[1-(2-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 568 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 450 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 2.72-2.89(2H, m), 3.18-3.25(1H, m), 3.52-3.61(2H, m), 5.64(2H, s), 6.87(2H, brs), 6.92-7.00(1H, m), 7.14(1H, s), 7.36(3H, brs), 7.45(1H, s), 7.53-7.61(1H, m), 7.64-7.72(1H, m), 8.05-8.10(1H, m), 12.56(1H, brs).
(5) N-에틸-2-{[1-(2-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 450 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 200 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 450 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.98(3H, m), 2.66-3.93(2H, m), 3.30-3.42(1H, m), 3.49-3.65(2H, m), 5.58(2H, s), 6.70-6.77(1H, m), 7.03-7.12(3H, m), 7.27-7.69(11H, m), 7.74-7.81(2H, m), 8.06-8.11(1H, m), 11.70(1H, brs).
(6) 2-{[1-(2-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 430 ㎎의 에탄올 20 ㎖ 용액에 아세트산 1.0 ㎖ 및 아연 분말 500 ㎎을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 아세트산에틸 30 ㎖를 첨가하여 교반한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 고체의 표제 화합물 187 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84(3H, t, J=7.1Hz), 2.58-2.90(2H, m), 3.24-3.28(1H, m), 3.39-3.50(2H, m), 5.09(2H, s), 5.24(2H, brs), 6.48-6.55(1H, m), 6.63-6.69(1H, m), 6.80(2H, brs), 6.95-7.42(12H, m), 7.49-7.54(2H, m).
MS:558(M+H)+.
실시예 384 2-{[1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 371(4)에서 얻은 화합물의 염산염 1.13 g과 3-니트로벤질브로마이드 560 ㎎을 이용하여 실시예 371(5)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 600 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.23(9H, t, J=7.2Hz), 3.31(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 5.33(2H, s), 7.42-7.52(4H, m), 8.01(1H, s), 8.12-8.16(1H, m).
(2) {[1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 600 ㎎을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 465 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(2H, d, J=8.0Hz), 3.56(1H, t, J=8.0Hz), 4.05(2H, q, J=7.2Hz), 5.42(2H, s), 7.34(1H, s), 7.58-7.69(3H, m), 8.05(1H, s), 8.14(1H, d, J=7.6Hz), 12.88(1H, brs).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 465 ㎎과 N-에틸아닐린 210 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 400 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.02(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(1H, dd, J=14.4, 5.6Hz), 3.10(1H, dd, J=14.4, 9.6Hz), 3.37(1H, dd, J=9.6, 5.6Hz), 3.61-3.72(2H, m), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 5.34(2H, s), 6.83(2H, brs), 7.24-7.38(5H, m), 7.50-7.56(2H, m), 8.09(1H, s), 8.15-8.17(1H, m).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 400 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 384 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 2.69-2.89(2H, m), 3.12-3.20(1H, m), 3.42-3.63(2H, m), 4.03(2H, q, J=7.2Hz), 5.44(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.13(1H, s), .21-7.36(3H, m), 7.50(1H, s), 7.62-7.77(2H, m), 8.13-8.17(2H, m), 12.55(1H, brs).
(5) N-에틸-2-{[1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 375 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 163 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 272 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.89(3H, t, J=7.2Hz), 2.62-2.93(2H, m), 7.15-3.31(1H, m), 3.45-3.62(2H, m), 5.37(2H, s), 6.90-7.08(3H, m), 7.20-7.64(11H, m), 7.70-7.82(2H, m), 8.03(1H, s), 8.01-8.18(1H, m), 11.68(1H, brs).
(6) 2-{[1-(3-아미노벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 260 ㎎을 이용하여 실시예 383(6)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 107 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(3H, t, J=7.1Hz), 2.58-2.94(2H, m), 3.24-3.30(1H, m), 3.40-3.57(2H, m), 5.02(2H, s), 5.06(2H, s), 6.32-6.50(3H, m), 6.75-7.22(10H, m), 7.29-7.43(3H, m), 7.49-7.56(2H, m).
MS:558(M+H)+.
실시예 385 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 371(6)에서 얻은 화합물 3.48 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.62 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86-0.92(6H, m), 1.12(3H, t, J=7.1Hz), 2.87(2H, d, J=7.4Hz), 3.15-3.24(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.4Hz), 4.04(2H, q, J=7.4Hz), 5.23(2H, s), 7.15(2H, d, J=7.2Hz), 7.26-7.33(4H, m), 7.50(1H, s).
(2) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.62 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.32 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.82-0.91(6H, m), 2.81-2.89(2H, m), 3.11-3.30(4H, m), 3.75(1H, t, J=7.2Hz), 5.23(2H, s), 7.15(2H, d, J=6.4Hz), 7.25-7.33(4H, m), 7.49(1H, s), 12.56(1H, brs).
(3) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 3.32 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.85 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.02 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.90-0.96(6H, m), 2.86(2H, d, J=7.2Hz), 3.11-3.27(4H, m), 3.73(1H, t, J=7.2Hz), 5.17(2H, s), 7.13(2H, d, J=7.2Hz), 7.23-7.32(5H, m), 7.43-7.50(4H, m), 7.56(1H, d, J=15.2Hz), 7.72(2H, d, J=7.2Hz), 11.99(1H, brs).
MS:495(M+H)+.
실시예 386 N,N-디에틸-2-{[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-{[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산에틸
실시예 375(5)에서 얻은 화합물 2.12 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.71 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.93-1.07(6H, m), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 3.00-3.17(3H, m), 3.24-3.40(3H, m), 3.62-3.66(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 5.18(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.14-7, 20(2H, m), 7.21(1H, s), 7.36(1H, s).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-{[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.70 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 1.48 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.83-0.90(6H, m), 2.83(2H, d, J=7.2Hz), 3.05-3.32(4H, m), 3.74(1H, t, J=7.2Hz), 5.22(2H, s), 7.11-7.25(5H, m), 7.49(1H, s), 12.58(1H, brs).
(3) N,N-디에틸-2-{[1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.48 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 780 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 740 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.95(6H, m), 2.86(2H, d, J=7.2Hz), 3.11-3.27(4H, m), 3.72(1H, t, J=7.2Hz), 5.16(2H, s), 7.09-7.23(5H, m), 7.30(1H, d, J=15.2Hz), 7.43-7.48(4H, m), 7.56(1H, d, J=15.2Hz), 7.73(2H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 11.99(1H, brs).
MS:513(M+H)+.
실시예 387 2-{[1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
4-클로로벤질 클로라이드 25.0 g을 이용하여 실시예 375(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 33.8 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 4.21(2H, q, J=7.2Hz), 5.37(2H, s), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz), 7.87(1H, s), 8.47(1H, s).
(2) [1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 화합물 10.0 g을 이용하여 실시예 128(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 8.20 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 4.58(2H, d, J=4.0Hz), 5.24(2H, s), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.34(2H, m), 7.38(1H, s), 7.53(1H, s).
(3) 1-(4-클로로벤질)-4-(클로로메틸)-1H-피라졸
상기 화합물 7.97 g을 이용하여 실시예 375(3)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 8.19 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 4.52(2H, s), 5.24(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.34(2H, m), 7.40(1H, s), 7.55(1H, s).
(4) 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 8.18 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 12.3 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.21(9H, t, J=7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.18(6H, q, J=7.2Hz), 5.19(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, s), 7.39(1H, s).
(5) {[1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 12.3 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 9.30 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.21(3H, t, J=6.8Hz), 3.07-3.09(2H, m), 3.55(1H, t, J=7.2Hz), 4.15-4.20(2H, m), 5.21(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.29(1H, s), 7.39(1H, s).
(6) 2-{[1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 4.71 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.90 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.98(3H, t, J=7.2Hz), 1.04(3H, t, J=7.1Hz), 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 3.00-3.39(6H, m), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 5.18(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.3Hz), 7.22(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.36(1H, s).
(7) 2-{[1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.88 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 3.60 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.04(6H, t, J=7.2Hz), 2.95-3.22(5H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.60-3.66(1H, m), 5.20(2H, s), 7.10-7.15(2H, m), 7.22-7.36(4H, m).
(8) 2-{[1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 3.51 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.76 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.79 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.96(6H, m), 2.86(2H, d, J=7.2Hz), 3.09-3.28(4H, m), 3.73(1H, t, J=7.2Hz), 5.18(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.36(4H, m), 7.43-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 11.99(1H, brs).
MS:529(M+H)+.
실시예 388 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 378(5)에서 얻은 화합물 1.63 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.15 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 3.00-3.44(6H, m), 3.62-3.69(1H, m), 4.16(2H, q, J=7.2Hz), 5.21(2H, s), 7.26-7.29(2H, m), 7.38(1H, s), 7.47(1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 8.25(1H, d, J=2.4Hz).
(2) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.15 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 850 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.81-0.89(6H, m), 2.83(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.31(4H, m), 3.75(1H, t, J=7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.27(1H, s), 7.49(1H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, s), 7.64(1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 8.26(1H, d, J=2.4Hz), 12.56(1H, brs).
(3) 2-{[1-(2-클로로-5-피리딜메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 850 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 430 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 442 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86-0.94(6H, m), 2.86(2H, d, J=6.6Hz), 3.07-3.30(4H, m), 3.71(1H, t, J=6.6Hz), 5.25(2H, s), 7.26(1H, s), 7.34(1H, d, J=15.6Hz), 7.45-7.47(4H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.73-7.76(2H, m), 8.25(1H, d, J=2.1Hz), 12.07(1H, brs).
MS:530(M+H)+.
실시예 389 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 385(2)에서 얻은 화합물 2.14 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.05 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.78-0.98(6H, m), 2.73(2H, m), 3.06-3.21(4H, m), 3.70(1H, t, J=7.2Hz), 5.08(1H, d, J=10.2Hz), 5.14(1H, d, J=10.2Hz), 7.11(2H, d, J=6.8Hz), 7.15(1H, s), 7.23-7.32(3H, m), 7.34(1H, s), 7.68-7.77(2H, m), 7.81(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.57(1H, d, J=1.6Hz), 12.29(1H, brs).
MS:519(M+H)+.
실시예 390 N,N- 디에틸 -2-{[1-(2- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 }- N' -(2-나 프틸술포 닐) 말론아미드의 합성
(1) 1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
2-플루오로벤질브로마이드 1.53 g을 이용하여 실시예 375(1)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.90 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.33(3H, t, J=7.2Hz), 4.28(2H, q, J=7.2Hz), 5.36(2H, s), 7.06-7.38(4H, m), 7.92(1H, s), 7.93(1H, s).
(2) [1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 화합물 1.90 g을 이용하여 실시예 128(2)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로써 정제함으로써 유상의 표제 화합물 860 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.54(3H, t, J=5.2Hz), 4.57(2H, d, J=5.2Hz), 5.33(2H, s), 7.05-7.13(2H, m), 7.17-7.20(1H, m), 7.25-7.33(1H, m), 7.44(1H, s), 7.52(1H, s).
(3) 1-(2-플루오로벤질)-4-(클로로메틸)-1H-피라졸
상기 화합물 860 ㎎을 이용하여 실시예 375(3)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 937 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 4.53(2H, s), 5.33(2H, s), 7.06-7.34(4H, m), 7.47(1H, s), 7.54(1H, s).
(4) 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 937 ㎎을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.70 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.21(9H, t, J=7.2Hz), 3.30(2H, s), 4.18(6H, q, J=7.2Hz), 5.28(2H, s), 7.03-7.09(3H, m), 7.25-7.28(1H, m), 7.39(1H, s), 7.40(1H, s).
(5) {[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 1.68 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.24 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.56(1H, t, J=7.2Hz), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.04-7.13(3H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.30(1H, s), 7.38(1H, s).
(6) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-{[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 1.24 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.06 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.85-0.92(6H, m), 1.12(3H, t, J=7.0Hz), 2.87(2H, d, J=7.4Hz), 3.15-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J=7.4Hz), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 5.29(2H, s), 7.03-7.22(3H, m), 7.26(1H, s), 7.30-7.39(1H, m), 7.49(1H, s).
(7) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-{[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.04 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 962 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.83-0.91(6H, m), 2.83-2.85(2H, m), 3.12-3.27(4H, m), 3.74(1H, dd, J=8.0, 7.2Hz), 5.28(2H, s), 7.07-7.22(3H, m), 7.24(1H, s), 7.32-7.36(1H, m), 7.47(1H, s).
(8) N,N-디에틸-2-{[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 930 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 577 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.77-0.88(6H, m), 2.71-2.82(2H, m), 3.04-3.20(4H, m), 3.70(1H, t, J=7.2Hz), 5.15(1H, d, J=10.2Hz), 5.29(1H, d, J=10.2Hz), 7.01-7.05(1H, m), 7.10-7.21(3H, m), 7.31-7.37(2H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.82(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.57(1H, d, J=1.6Hz), 12.31(1H, brs).
MS:537(M+H)+.
실시예 391 2-{[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-{[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산에틸
실시예 377(2)에서 얻은 화합물 410 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 389 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.99-1.07(6H, m), 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 3.03-3.18(3H, m), 3.23-3.42(3H, m), 3.66(1H, dd, J=9.6, 6.0Hz), 4.16(2H, q, J=7.2Hz), 5.34(2H, s), 6.98(1H, dd, J=7.2, 1.2Hz), 7.19-7.28(3H, m), 7.36-7.38(2H, m).
(2) 2-{[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 378 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 351 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.90(6H, t, J=7.2Hz), 2.83-2.90(2H, m), 3.10-3.30(4H, m), 3.73-3.79(1H, m), 5.33(2H, s), 6.85-6.92(1H, m), 7.24-7.36(3H, m), 7.45-7.52(2H, m), 12.52(1H, brs).
(3) 2-{[1-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 351 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 150 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.75-0.88(6H, m), 2.74-2.84(2H, m), 3.07-3.21(4H, m), 3.73(1H, t, J=7.2Hz), 5.22(2H, s), 6.84(1H, d, J=7.6Hz), 7.20(1H, s), 7.23-7.33(2H, m), 7.36(1H, s), 7.45(1H, d, J=8.0Hz), 7.67-7.84(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=8.0Hz), 8.57(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:553(M+H)+.
실시예 392 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{[1-((2E)-3-페닐-2-프로펜-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론아미드의 합성
(1) 2-[1-((2E)-3-페닐-2-프로펜-1-일)-1H-피라졸-4-일]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 371(4)에서 얻은 화합물의 염산염 1.50 g과 트랜스-신나밀클로라이드 630 ㎕를 이용하여 실시예 371(5)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.04 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.23(9H, t, J=7.1Hz), 3.31(2H, s), 4.20(6H, q, J=7.1Hz), 4.82(1H, d, J=8.8Hz), 6.26-6.54(2H, m), 7.22-7.42(7H, m).
(2) {[1-((2E)-3-페닐-2-프로펜-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 1.04 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 540 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(2H, d, J=7.6Hz), 3.55(1H, t, J=7.6Hz), 4.05(2H, q, J=7.2Hz), 4.83(1H, d, J=5.6Hz), 6.37-6.52(2H, m), 7.22-7.46(6H, m), 7.53(1H, s), 12.79(1H, brs).
(3) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-{[1-((2E)-3-페닐-2-프로펜-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}프로피온산에틸
상기 화합물 530 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 496 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.98-1.11(6H, m), 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.20(3H, m), 3.31-3.38(3H, m), 3.67(1H, dd, J=8.8, 6.4Hz), 4.16(2H, q, J=7.2Hz), 4.81(2H, d, J=6.4Hz), 6.27-6.34(1H, m), 6.54(1H, d, J=16.0Hz), 7.23-7.37(7H, m).
(4) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-{[1-((2E)-3-페닐-2-프로펜-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}프로피온산
상기 화합물 493 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 430 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.92(6H, t, J=7.2Hz), 2.86(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.26(4H, m), 3.71-3.79(1H, m), 4.81(2H, d, J=6.0Hz), 6.33-6.53(2H, m), 7.25-7.41(6H, m), 7.45(1H, s), 12.48(1H, brs).
(5) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{[1-((2E)-3-페닐-2-프로펜-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론아미드
상기 화합물 423 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 315 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.83-0.88(6H, m), 2.78(2H, d, J=7.2Hz), 3.07-3.25(4H, m), 3.71(1H, t, J=7.2Hz), 4.68-4.71(2H, m), 6.27-6.35(1H, m), 6.47(1H, d, J=16.0Hz), 7.15(1H, s), 7.25-7.41(6H, m), 7.65-7.83(3H, m), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, d, J=8.0Hz), 8.56(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:545(M+H)+.
실시예 393 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{[1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론아미드의 합성
실시예 392에서 얻은 화합물 170 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 150 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.83-0.87(6H, m), 1.85-1.99(2H, m), 2.44(2H, t, J=7.8Hz), 2.75(2H, d, J=7.2Hz), 3.06-3.27(4H, m), 3.70(1H, t, J=7.2Hz), 3.77-3.92(2H, m), 7.13-7.29(7H, m), 7.65-7.83(3H, m), 8.05-8.23(3H, m), 8.57(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS:547(M+H)+.
실시예 394 2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
1-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산10.0 g을 이용하여 실시예 132(1)와 동일한 방법에 의해 황색 고체의 표제 화합물 12.6 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 1.58(3H, s), 1.78(3H, s), 3.08(2H, d, J=4.4Hz), 4.03(2H, q, J=7.2Hz), 4.71(1H, t, J=4.4Hz), 7.18(1H, s), 7.43(1H, s).
(2) 2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 2.19 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 5.33 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 1.77 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 9.86-0.96(6H, m), 1.33(3H, t, J=7.2Hz), 2.71(1H, dd, J=14.0, 5.6Hz), 2.80(1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 3.01(1H, dd, J=9.6, 5.6Hz), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 4.75-4.83(1H, m), 6.26-6.34(1H, m), 7.03(1H, s), 7.15-7.24(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.32(1H, s), 12.52(1H, brs).
(3) 2-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.76 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 930 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 843 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.82-0.96(6H, m), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.70(1H, dd, J=14.0, 5.6Hz), 2.84(1H, dd, J=14.0, 8.0Hz), 3.18(1H, dd, J=8.0, 5.6Hz), 3.95(2H, q, J=7.2Hz), 4.70-4.77(1H, m), 6.97(1H, s), 6.97-7.15(3H, m), 7.22(1H, s), 7.26-7.36(1H, m), 7.31(1H, d, J=15.2Hz), 7.46-7.50(3H, m), 7.56(1H, d, J=15.2Hz), 7.79-7.81(2H, m), 11.61(1H, brs).
MS:513(M+H)+.
실시예 395 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실산 7.98 g을 이용하여 실시예 132(1)과 동일한 방법에 의해 황색 고체의 표제 화합물 11.2 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.34(6H, d, J=6.9Hz), 1.57(3H, s), 1.78(3H, s), 3.08(2H, d, J=4.5Hz), 4.40(1H, sept, J=6.9Hz), 4.69(1H, t, J=4.5Hz), 7.18(1H, s), 7.44(1H, s).
(2) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-2-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.06 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 7.04 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 2.31 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.82-0.95(6H, m), 1.38(6H, d, J=6.4Hz), 2.71(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 2.81(1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 3.01(1H, dd, J=9.6, 5.2Hz), 4.44(1H, sept, J=6.4Hz), 4.76-4.83(1H, m), 6.22-6.26(1H, m), 7.04(1H, s), 7.11-7.21(2H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.35(1H, s), 12.52(1H, brs).
(3) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 2.29 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.16 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.53 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.86-0.92(6H, m), 1.29(6H, d, J=6.5Hz), 2.64-2.89(2H, m), 3.14-3.20(1H, m), 4.32(1H, sept, J=6.5Hz), 4.68-4.79(1H, m), 6.96(1H, s), 6.96-7.16(3H, m), 7.23(1H, s), 7.27-7.39(1H, m), 7.31(1H, d, J=15.4Hz), 7.43-7.52(3H, m), 7.56(1H, d, J=15.4Hz), 7.79-7.81(2H, m), 11.61(1H, brs).
MS:527(M+H)+.
실시예 396 N-이소프로필-2-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3-[N-이소프로필-N-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-2-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소프로피온산
실시예 395(1)에서 얻은 화합물 2.00 g과 N-이소프로필-3-트리플루오로메틸아닐린 6.10 g을 이용하여 실시예 119(2)과 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 931 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87-0.96(6H, m), 1.28-1.46(6H, m), 2.64-3.00(3H, m), 4.32-4.50(1H, m), 4.65-4.90(1H, m), 6.42-6.60(1H, m), 7.03(1H, d, J=5.7Hz), 7.35-7.82(4H, m), 12.94(1H, brs).
(2) N-이소프로필-2-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 931 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 410 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 643 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.85-1.01(6H, m), 1.27(6H, d, J=6.4Hz), 2.68-2.91(2H, m), 3.08-3.17(1H, m), 4.29(1H, sept, J=6.4Hz), 4.78(1H, sept, J=6.7Hz), 6.83-6.93(1H, m), 7.14-7.86(12H, m), 11.65(1H, brs).
MS:577(M+H)+.
실시예 397 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 395(2)에서 얻은 화합물 1.38 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.00 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.78-0.90(6H, m), 1.29-1.32(6H, m), 2.62(1H, dd, J=14.0, 5.8Hz), 2.75(1H, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.10-3.18(1H, m), 4.24(1H, sept, J=6.6Hz), 4.68(1H, sept, J=6.7Hz), 6.79-6.97(3H, m), 6.89(1H, s), 7.09(1H, s), 7.25-7.34(1H, m), 7.67-7.82(3H, m), 8.07-8.28(3H, m), 8.56(1H, s), 11.92(1H, brs).
MS:551(M+H)+.
실시예 398 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-{[(E)-2-(2-티아졸릴)에테닐]술포닐}말론아미드의 합성
(1) N-tert-부틸-2-히드록시-2-(2-티아졸릴)에탄술폰아미드
N-(tert-부틸)메탄술폰아미드 3.44 g의 THF 30 ㎖ 용액에 -78℃에서 2.0 mol/ℓ 리튬디이소프로필아미드 헵탄/THF/에틸벤젠 용액을 첨가하여 -40℃에서 45분간 교반하였다. 반응액을 다시 -78℃로 냉각시키고, 2-티아졸카르복시알데히드 2.57 g의 THF 20 ㎖ 용액을 적하하였다. 반응액을 -78℃에서 1시간, 계속해서 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음을 포함한 1 mol/ℓ 염산 50 ㎖ 속에 부어 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 1 mol/ℓ 염산 50 ㎖, 아세트산에틸 300 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 담갈색 분말의 표제 화합물 3.05 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.41(9H, s), 3.40-3.57(1H, m), 3.80-3.92(1H, m), 4.28(1H, brs), 4.42(1H, brs), 5.48-5.60(1H, m), 7.37(1H, d, J=3.6Hz), 7.76(1H, d, J=3.3Hz).
(2) N-tert-부틸-[(E)-2-(2-티아졸릴)에틸렌]술폰아미드
상기 화합물 3.05 g의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 트리에틸아민 4.80 ㎖, 메탄술포닐클로라이드 1.34 ㎖를 첨가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 1 mol/ℓ 염산 100 ㎖, 염화메틸렌을 첨가하여 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 2.84 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.39(9H, s), 4.40(1H, brs), 7.20(1H, d, J=15.0Hz), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.56(1H, d, J=15.0Hz), 7.94(1H, d, J=3.3Hz).
(3) [(E)-2-(2-티아졸릴)에틸렌]술폰아미드
상기 화합물 2.84 g에 트리플루오로아세트산 30 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 잔류물에 빙냉 하에서 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8~9로 하였다. 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 적색 분말의 표제 화합물 1.39 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 7.29(2H, brs), 7.36(1H, d, J=14.5Hz), 7.49(1H, d, J=15.3Hz), 7.94(1H, d, J=3.1Hz), 8.00(1H, d, J=3.1Hz).
(4) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-{[(E)-2-(2-티아졸릴)에테닐]술포닐}말론아미드
상기 화합물 380 ㎎과 실시예 371(6)에서 얻은 화합물 604 ㎎을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합체를 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 고체 578 ㎎을 얻었다. 이것과 N-에틸아닐린 156 ㎎을 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 축합하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로써 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 60 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.92(3H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.76-2.82(1H, m), 2.95-2.97(1H, m), 3.25-3.57(2H, m), 5.22(2H, s), 6.86-6.88(2H, m), 7.04(1H, s), 7.15-7.39(11H, m), 7.84-7.94(2H, m).
MS:550(M+H)+.
실시예 399 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-{[(E)-2-(3-피리딜)에테닐]술포닐}말론아미드의 합성
(1) N-tert-부틸-2-히드록시-2-(3-피리딜)에탄술폰아미드
3-피리딘카르복시알데히드 2.43 g을 이용하여 실시예 398(1)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.93 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.41(9H, s), 3.21-3.52(2H, m), 4.06(1H, brs), 4.56(1H, brs), 5.28-5.41(1H, m), 7.28-7.39(1H, m), 7.70-7.81(1H, m), 8.49-8.68(2H, m).
(2) N-tert-부틸-[(E)-2-(3-피리딜)에틸렌]술폰아미드
상기 화합물 2.93 g을 이용하여 실시예 398(2)과 동일한 방법에 의해 담갈색 분말의 표제 화합물 2.43 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.38(9H, s), 4.41(1H, brs), 6.90(1H, d, J=15.7Hz), 7.29-7.40(1H, m), 7.46(1H, d, J=15.5Hz), 7.72-7.88(1H, m), 8.56-8.69(1H, m), 8.72(1H, d, J=2.1Hz).
(3) [(E)-2-(3-피리딜)에틸렌]술폰아미드
상기 화합물 2.43 g을 이용하여 실시예 398(3)과 동일한 방법에 의해 담갈색 분말의 표제 화합물 433 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 7.19(2H, brs), 7.25-7.53(3H, m), 8.17(1H, dd, J=6.1, 2.0Hz), 8.59(1H, dd, J=4.5, 1.3Hz), 8.85(1H, d, J=1.9Hz).
(4) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-{[(E)-2-(3-피리딜)에테닐]술포닐}말론아미드
상기 화합물 368 ㎎과 실시예 371(6)에서 얻은 화합물 604 ㎎을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합체를 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 고체 228 ㎎을 얻었다. 이것과 N-에틸아닐린 66 ㎎을 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 축합하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로써 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 28 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, t, J=6.8Hz), 2.67-2.72(2H, m), 2.82-2.88(1H, m), 3.38-3.40(2H, m), 5.20(2H, s), 6.98-6.99(3H, m), 7.13-7.15(2H, m), 7.28-7.36(7H, m), 7.54-7.65(3H, m), 8.35-8.36(1H, m), 8.68-8.69(1H, m), 8.97-8.98(1H, m), 11.78(1H, brs).
MS:544(M+H)+.
실시예 400 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-{[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]술포닐}말론아미드의 합성
(1) N-tert-부틸-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에탄술폰아미드
4-플루오로벤즈알데히드 5.49 g을 이용하여 실시예 398(1)과 동일한 방법에 의해 담갈색 분말의 표제 화합물 9.27 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.38(9H, s), 3.29-3.31(1H, m), 3.35-3.38(1H, m), 4.11-4.13(1H, m), 4.66-4.68(1H, m), 5.24-5.30(1H, m), 7.02-7.09(2H, m), 7.32-7.38(2H, m).
(2) N-tert-부틸-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에틸렌]술폰아미드
상기 화합물 9.27 g을 이용하여 실시예 398(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 6.58 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.38(9H, s), 4.20(1H, brs), 6.73(1H, d, J=15.2Hz), 7.04-7.12(2H, m), 7.39-7.40(1H, m), 7.44-7.48(2H, m).
(3) [(E)-2-(4-플루오로페닐)에틸렌]술폰아미드
상기 화합물 6.58 g을 이용하고, 실시예 398(3)과 동일한 방법에 의해 적색 분말의 표제 화합물 1.56 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 7.09(2H, brs), 7.19-7.34(4H, m), 7.74-7.78(2H, m).
(4) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-{[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]술포닐}말론아미드
상기 화합물 302 ㎎과 실시예 371(8)에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 548 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.04(3H, t, J=6.8Hz), 2.85-2.89(1H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.55-3.57(1H, m), 3.73-3.76(1H, m), 4.73-4.75(2H, m), 5.24(2H, s), 6.85(1H, d, J=15.6Hz), 7.08-7.21(3H, m), 7.28-7.35(8H, m), 7.47-7.52(4H, m).
MS:561(M+H)+.
실시예 401 N-에틸-N-페닐-2-{[1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) (1-벤질-1H-피라졸-4-일)메톡시-tert-부틸디메틸실란
(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메탄올 3.84 g의 염화메틸렌 100 ㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 2.80 ㎖, 4-디메틸아미노피리딘 100 ㎎ 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 3.80 g을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 불용물을 여과 제거하였다. 여과액에 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 6.00 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.08-0.10(6H, m), 0.87-0.89(9H, m), 0.91-0.94(3H, m), 1.87-1.89(2H, m), 4.57-4.61(2H, m), 7.17-7.26(2H, m), 7.29-7.33(2H, m), 7.41-7.52(2H, m).
(2) [1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올
상기 화합물 1.00 g의 THF 50 ㎖ 용액에 -78℃ 냉각 하, 2.6 mol/ℓ n-부틸리튬-헥산 용액 1.70 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸 1.20 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 승온시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF 20 ㎖에 용해시키고, 실온에서 테트라부틸암모늄플루오라이드 5.0 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 2.76 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.88-1.90(3H, m), 2.35(2H, s), 4.52-4.56(2H, m), 5.46-5.49(1H, m), 7.13-7.25(3H, m), 7.29-7.41(2H, m), 7.55(1H, s).
(3) 4-(클로로메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸
상기 화합물 2.16 g을 이용하여 실시예 375(3)와 동일한 방법에 의해 표제 화합물 1.57 g을 얻었다.
(4) {[1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 1.57 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 1.59 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.23-1.33(3H, m), 1.84(3H, s), 3.15(2H, s), 3.54-3.57(1H, m), 4.25-4.27(2H, m), 5.49-5.51(2H, m), 7.11-7.13(2H, m), 7.28-7.40(4H, m).
(5) 3-옥소-2-{[1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 1.57 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.35 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해함으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.02 g을 얻었다.
(6) N-에틸-N-페닐-2-{[1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.46 g과 N-에틸아닐린 400 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 69 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.00-1.03(3H, m), 1.84-1.87(3H, m), 2.81-2.86(1H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.22-3.26(1H, m), 3.51-3.59(1H, m), 3.65-3.71(1H, m), 5.38-5.44(1H, m), 7.02(1H, d, J=15.6Hz), 7.16-7.20(3H, m), 7.24-7.35(5H, m), 7.39-7.41(5H, m), 7.43-7.52(3H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 10.20(1H, brs).
MS:557(M+H)+.
실시예 402 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-(4-톨릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소-3-[(4-톨릴술포닐)아미노]프로피온산
p-톨루엔술폰아미드 283 ㎎과 실시예 371(6)에서 얻은 화합물 500 ㎎을 이용하여 실시예 152(3)과 동일한 방법에 의해 축합체를 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 백색 고체의 표제 화합물 670 ㎎을 얻었다.
(2) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-(4-톨릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 670 ㎎과 N-에틸아닐린 190 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.99(3H, t, J=7.6Hz), 2.42(3H, s), 2.65-2.70(1H, m), 2.90-2.96(1H, m), 3.11-3.14(1H, m), 3.46-3.53(1H, m), 3.64-3.72(1H, m), 5.20(2H, m), 7.02(1H, s), 7.11(1H, s), 7.20-7.25(2H, m), 7.25-7.37(10H, m), 7.93(2H, d, J=8.0Hz), 10.24(1H, brs).
MS:531(M+H)+.
실시예 403 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-(4-클로로페닐술포닐)-N-에틸-N-페닐말론아미드의 합성
(1) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
4-클로로벤젠술폰아미드 317 ㎎과 실시예 371(6)에서 얻은 화합물 500 ㎎을 이용하여 실시예 152(3)과 동일한 방법에 의해 축합체를 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 백색 고체의 표제 화합물 617 ㎎을 얻었다.
(2) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-(4-클로로페닐술포닐)-N-에틸-N-페닐말론아미드
상기 화합물 617 ㎎과 N-에틸아닐린 167 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 94 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.01-1.03(3H, m), 2.63-2.72(1H, m), 2.88-2.93(1H, m), 3.13-3.17(1H, m), 3.45-3.61(1H, m), 3.65-3.72(1H, m), 5.24(2H, m), 6.95(1H, s), 6.96(1H, s), 7.00-7.26(4H, m), 7.31-7.47(6H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.98(2H, d, J=8.8Hz), 10.47(1H, brs).
MS:551(M+H)+.
실시예 404 N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-2-{[1-(3-메틸-2-부텐-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) [1-(3-메틸-2-부텐-1-일)-1H-피라졸-4-일]메탄올
1-브로모-3-메틸-2-부텐 5.00 g을 이용하여 실시예 375(1)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물 7.98 g을 얻었다. 이것을 이용하여 실시예 128(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.92 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.84-0.88(1H, m), 1.77(3H, s), 1.79(3H, s), 4.57(2H, s), 4.69-4.71(2H, m), 5.42-5.45(1H, m), 7.39(1H, s), 7.49(1H, s).
(2) 4-(클로로메틸)-1-(3-메틸-2-부텐-1-일)-1H-피라졸
상기 화합물 4.92 g을 이용하여 실시예 375(3)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.95 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.77(3H, s), 1.79(3H, s), 4.54(2H, s), 4.68-4.71(2H, m), 5.41-5.45(1H, m), 7.42(1H, s), 7.51(1H, s).
(3) {[1-(3-메틸-2-부텐-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 4.95 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 6.04 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.25-1.33(3H, m), 1.74(3H, s), 1.77(3H, s), 3.09-3.11(2H, m), 3.54-3.58(1H, m), 4.20-4.29(2H, m), 4.66-4.68(2H, m), 5.37-5.41(1H, m), 7.23(1H, s), 7.35(1H, s).
(4) 2-{[1-(3-메틸-2-부텐-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.96 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합체를 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 백색 고체의 표제 화합물 2.35 g을 얻었다.
(5) N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-2-{[1-(3-메틸-2-부텐-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 834 ㎎과 N-에틸-4-플루오로아닐린 278 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 158 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.08(3H, brs), 1.72-1.79(6H, m), 2.85-2.89(1H, m), 3.02-3.08(1H, m), 3.22-3.26(1H, m), 3.64-3.71(2H, m), 4.65(2H, d, J=7.2Hz), 5.37-5.41(1H, m), 7.00-7.05(4H, m), 7.12(1H, s), 7.18(1H, s), 7.31-7.46(3H, m), 7.48-7.54(3H, m), 7.72(1H, d, J=15.6Hz), 10.23(1H, brs).
MS:539(M+H)+.
실시예 405 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(1-나프틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[N-에틸-N-(1-나프틸)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
실시예 371(6)에서 얻은 화합물 4.70 g의 톨루엔 80 ㎖ 용액에 염화티오닐 1.36 ㎖를 첨가하여 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하에 농축시키고, 이 중 1.28 g을 아세토니트릴 10 ㎖에 용해시켜, 트리에틸아민 666 ㎕ 및 N-에틸-1-나프틸아민 685 ㎎을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액에 아세트산에틸 50 ㎖ 및 묽은 염산을 첨가하여 추출하고, 유기층을 1 mol/ℓ 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 1.23 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.88-1.33(6H, m), 2.70-3.40(4H, m), 3.75-4.40(3H, m), 5.00-5.35(2H, m), 6.20-8.00(14H, m).
(2) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[N-에틸-N-(1-나프틸)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.23 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 1.18 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-1.10(3H, m), 2.55-3.40(4H, m), 3.90-4.20(1H, m), 5.05-5.45(2H, m), 6.25-8.10(14H, m), 12.50(1H, brs).
(3) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(1-나프틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 622 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 246 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 33 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=6.9Hz), 2.78-3.06(2H, m), 3.06-3.48(2H, m), 3.85-4.09(1H, m), 5.23(2H, s), 6.96(1H, s), 7.00-8.09(20H, m), 11.49(1H, brs).
MS:593(M+H)+.
실시예 406 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(2-나프틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[N-에틸-N-(2-나프틸)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
N-에틸-2-나프틸아민브롬화수소산염 1.01 g을 이용하여 실시예 405(1)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.27 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.04(3H, t, J=7.0Hz), 1.23(3H, t, J=7.4Hz), 2.75-2.90(1H, m), 3.03-3.20(1H, m), 3.30-3.44(1H, m), 3.70(2H, brs), 4.01-4.20(2H, m), 5.17-5.35(2H, m), 7.10-7.89(14H, m).
(2) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[N-에틸-N-(2-나프틸)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.27 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 1.15 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, t, J=7.1Hz), 2.60-2.78(1H, m), 2.78-2.98(1H, m), 3.09-3.30(1H, m), 3.48-3.84(2H, m), 5.28(2H, s), 6.35-8.00(14H, m), 12.55(1H, brs).
(3) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(2-나프틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 630 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 249 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 140 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.97(3H, t, J=6.9Hz), 2.57-3.02(2H, m), 3.25-3.80(3H, m), 5.18(2H, s), 6.90-7.65(16H, m), 7.69-8.00(5H, m), 11.60(1H, brs).
MS:593(M+H)+.
실시예 407 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
(1) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산에틸
실시예 371(6)에서 얻은 화합물 3.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.68 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.31 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.06(3H, t, J=7.1Hz), 2.78-2.95(2H, m), 3.54-3.68(1H, m), 3.92-4.10(2H, m), 5.00-5.32(2H, m), 6.90-7.80(14H, m), 12.25(1H, brs).
(2) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 4.31 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.32 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.85(2H, d, J=7.5Hz), 3.55(1H, t, J=7.2Hz), 5.00-5.30(2H, m), 7.00-7.95(14H, m), 12.18(1H, brs), 12.80(1H, brs).
(3) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드
상기 화합물 110 ㎎과 인돌린 32 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 47 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.80-4.22(7H, m), 5.16(2H, s), 6.90-7.66(15H, m), 7.66-7.76(2H, m), 8.00-8.15(1H, m), 12.15(1H, brs).
MS:541(M+H)+.
실시예 408 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 220 ㎎과 N-에틸-4-플루오로아닐린 84 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 111 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, t, J=7.1Hz), 2.58-2.92(2H, m), 3.18-3.64(3H, m), 5.18(2H, s), 6.90-7.64(16H, m), 7.66-7.85(2H, m), 11.68(1H, brs).
MS:561(M+H)+.
실시예 409 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 310 ㎎과 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 113 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 235 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.52-1.83(2H, m), 1.86-2.98(4H, m), 3.18-4.10(3H, m), 5.17(2H, s), 6.40-7.65(16H, m), 7.65-7.85(2H, m), 12.05(1H, brs).
MS:555(M+H)+.
실시예 410 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(3-피리딜)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 220 ㎎과 3-(에틸아미노)피리딘 73 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것에 염산메탄올 용액을 이용하여 염산염으로 함으로써 백색 분말의 표제 화합물 151 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 2.65-2.95(2H, m), 3.20-3.80(3H, m), 5.16(2H, s), 6.95-7.86(14H, m), 7.93-8.08(2H, m), 8.54(1H, brs), 8.66-8.79(1H, s), 11.70(1H, brs).
MS:544(M+H)+.
실시예 411 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(4-에톡시카르보닐페닐)-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 439 ㎎과 4-(에틸아미노)벤조산에틸 232 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 338 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 2.58-2.95(2H, m), 3.10-3.45(1H, m), 3.59(2H, q, J=6.9Hz), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 5.19(2H, s), 6.82-7.38(10H, m), 7.40-7.58(4H, m), 7.69-7.81(2H, m), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 11.68(1H, brs).
MS:615(M+H)+.
실시예 412 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(4-카르복시페닐)-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 411에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 121과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 191 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.0Hz), 2.58-2.92(2H, m), 3.10-3.78(3H, m), 5.18(2H, s), 6.88-7.62(14H, m), 7.65-7.81(2H, m), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 11.65(1H, brs), 13.10(1H, brs).
MS:587(M+H)+.
실시예 413 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(3-에톡시카르보닐페닐)-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 439 ㎎과 3-(에틸아미노)벤조산에틸 232 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 165 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=6.9Hz), 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 2.60-2.94(2H, m), 3.16-3.45(1H, m), 3.59(2H, q, J=6.9Hz), 4.20-4.40(2H, m), 5.17(2H, s), 6.88-7.62(14H, m), 7.62-7.80(3H, m), 7.86-8.00(1H, m), 11.65(1H, brs).
MS:615(M+H)+.
실시예 414 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(3-카르복시페닐)-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 413에서 얻은 화합물 100 ㎎을 이용하여 실시예 121과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 76 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, t, J=6.9Hz), 2.55-2.95(2H, m), 3.15-3.80(3H, m), 5.16(2H, s), 6.85-7.82(17H, m), 7.85-8.00(1H, m), 11.71(1H, brs), 13.30(1H, brs).
MS:587(M+H)+.
실시예 415 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 220 ㎎과 4-(에틸아미노)벤질알코올 108 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 108 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 2.55-2.97(2H, m), 3.20-3.65(3H, m), 4.36-4.56(2H, m), 5.19(2H, s), 5.18-5.36(1H, m), 6.74-7.65(16H, m), 7.65-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:573(M+H)+.
실시예 416 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-[3-(히드록시메틸)페닐]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 220 ㎎과 3-(에틸아미노)벤질알코올 91 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 180 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=6.9Hz), 2.54-2.97(2H, m), 3.17-3.70(3H, m), 4.49(2H, s), 5.17(2H, s), 5.30(1H, brs), 6.77-7.62(16H, m), 7.67-7.83(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:573(M+H)+.
실시예 417 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(2-히드록시에틸)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 220 ㎎과 N-페닐에탄올아민 82 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 172 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.60-2.98(2H, m), 3.19-3.70(5H, m), 4.63(1H, brs), 5.17(2H, s), 6.79-7.63(17H, m), 7.63-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS:559(M+H)+.
실시예 418 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-이소프로필-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 220 ㎎과 N-이소프로필아닐린 81 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 162 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.75-0.95(6H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.75-2.98(1H, m), 3.00-3.20(1H, m), 4.59-4.80(1H, m), 5.20(2H, s), 6.63-6.81(1H, m), 6.83-7.64(16H, m), 7.67-7.90(2H, m), 11.63(1H, brs).
MS:557(M+H)+.
실시예 419 N-알릴-2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-메틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 407(2)에서 얻은 화합물 220 ㎎과 N-메틸알릴아민 143 ㎕를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 74 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.64-2.94(5H, m), 3.67-3.96(3H, m), 4.86-5.10(2H, m), 5.17(2H, s), 5.50-5.70(1H, m), 7.09-7.62(12H, m), 7.66-7.80(2H, m), 12.04(1H, brs).
MS:493(M+H)+.
실시예 420 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
실시예 371(6)에서 얻은 화합물 3.00 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.62 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, t, J=7.1Hz), 2.69-2.88(2H, m), 3.50-3.70(1H, m), 2.82-4.20(2H, m), 4.98-5.32(2H, m), 6.90-8.65(14H, m), 12.55(1H, brs).
(2) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 4.62 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 2.23 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.62-2.84(2H, m), 3.40-3.60(1H, m), 4.94-5.18(2H, m), 7.00-8.20(13H, m), 8.56(1H, s), 12.65(2H, brs).
(3) 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 232 ㎎과 N-(2-메톡시에틸)에틸아민 62 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 62 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.70-0.90(3H, m), 2.63-2.86(2H, m), 2.97-3.48(9H, m), 3.68-3.90(1H, m), 5.00-5.20(2H, m), 7.00-7.19(3H, m), 7.19-7.43(4H, m), 7.61-7.88(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.57(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS:549(M+H)+.
실시예 421 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 420(2)에서 얻은 화합물 232 ㎎과 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민 70 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 백색 분말의 표제 화합물 41 ㎎을 얻었다.
MS:562(M+H)+.
실시예 422 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 420(2)에서 얻은 화합물 232 ㎎과 N-메틸에탄올아민 45 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 69 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.55-2.90(5H, m), 2.95-4.05(5H, m), 4.95-5.20(2H, m), 6.96-7.40(7H, m), 7.58-7.86(3H, m), 7.97-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 12.30(2H, brs).
MS:521(M+H)+.
실시예 423 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-모르폴리노-N-(2-나프틸술포닐)-3-옥소프로판아미드의 합성
실시예 420(2)에서 얻은 화합물 232 ㎎과 모르폴린 52 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 2.55-2.80(2H, m), 2.97-3.50(8H, m), 3.79(1H, t, J=6.9Hz), 5.00-5.25(2H, m), 6.89-7.49(7H, m), 7.78-7.87(3H, m), 7.92-8.23(3H, m), 8.58(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS:532(M+H)+.
실시예 424 2-[(1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 420(2)에서 얻은 화합물 200 ㎎과 N-에틸아닐린 52 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 261 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 2.64-2.69(1H, m), 2.88-2.96(1H, m), 3.09-3.13(1H, m), 3.46-3.52(1H, m), 3.66-3.71(1H, m), 5.10(2H, s), 6.94(1H, s), 7.08(1H, s), 7.15-7.26(5H, m), 7.29-7.35(3H, m), 7.61-7.68(3H, m), 7.89-8.01(5H, m), 8.65(1H, s), 10.39(1H, brs).
MS:567(M+H)+.
실시예 425 N-에틸-2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-4-티아졸릴]메틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) [2-(2,4-디플루오로페닐)-4-티아졸릴]메탄올
2-(2,4-디플루오로페닐)티아졸릴-4-카르복실산에틸 1.93 g을 이용하여 실시예 128(2)과 동일한 방법에 의해 주황색 고체의 표제 화합물 1.23 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 4.66(2H, d, J=6.0Hz), 5.43(1H, t, J=6.0Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.48-7.54(1H, m), 7.61(1H, s), 8.21-8.27(1H, m).
(2) {[2-(2,4-디플루오로페닐)-4-티아졸릴]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 1.19 g을 이용하여 실시예 371(3)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법을 이용하여 가수분해함으로써 백색 고체의 표제 화합물 251 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.13(3H, t, J=7.2Hz), 3.27(2H, d, J=7.6Hz), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 7.27-7.31(1H, m), 7.48-7.55(2H, m), 8.20-8.26(1H, m), 13.00(1H, brs).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-4-티아졸릴]메틸}-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 250 ㎎과 N-에틸아닐린 200 ㎕를 이용하여 실시예 335(1)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 157 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.94(3H, t, J=7.1Hz), 1.13(3H, t, J=7.1Hz), 3.10-3.30(3H, m), 3.58(2H, q, J=7.1Hz), 3.69-3.78(1H, m), 4.03(2H, q, J=7.1Hz), 6.92(2H, brs), 7.22-7.55(6H, m), 7.96-8.06(1H, m).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-4-티아졸릴]메틸}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 156 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 81 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.05(3H, t, J=7.2Hz), 3.31(1H, dd, J=13.8, 4.8Hz), 3.43(1H, dd, J=13.8, 9.3Hz), 3.60-3.79(2H, m), 3.89(1H, dd, J=9.3, 4.8Hz), 6.85(2H, brs), 6.93-7.03(2H, m), 7.15(1H, s), 7.15-7.30(3H, m), 7.85(1H, brs), 8.04-8.12(1H, m).
(5) N-에틸-2-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-4-티아졸릴]메틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 81 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 36 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 95 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, d=7.1Hz), 3.07-3.30(2H, m), 3.46-3.72(2H, m), 3.80-3.91(1H, m), 7.08-7.50(12H, m), 7.57(1H, d, J=16.1Hz), 7.64-7.85(2H, m), 8.06-8.20(1H, m), 11.85(1H, brs).
MS:582(M+H)+.
실시예 426 2-[(2-아닐리노-4-티아졸릴)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(2-아닐리노-4-티아졸릴)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
2-아닐리노-4-(클로로메틸)티아졸 920 ㎎을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 940 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.14(9H, t, J=7.2Hz), 3.38(2H, s), 4.17(6H, q, J=7.2Hz), 6.55(1H, s), 6.87-6.94(1H, m), 7.19-7.30(2H, m), 7.56(2H, d, J=8.4Hz), 10.01(1H, s).
(2) [(2-아닐리노-4-티아졸릴)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 910 ㎎을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 담갈색 분말의 표제 화합물 522 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 3.20-3.36(2H, m), 3.74(1H, t, J=7.3Hz), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 6.30(1H, s), 7.10-7.20(1H, m), 7.26-7.40(5H, m).
(3) 2-[(2-아닐리노-4-티아졸릴)메틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 510 ㎎과 N-에틸아닐린 320 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 담갈색 분말의 표제 화합물 317 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.07(3H, t, J=7.0Hz), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 3.09(1H, dd, J=13.9, 4.5Hz), 3.23(1H, dd, J=13.9, 10.0Hz), 3.61-3.80(3H, m), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 6.32(1H, s), 6.90(2H, brs), 7.04-7.09(1H, m), 7.16-7.38(8H, m).
(4) 2-[(2-아닐리노-4-티아졸릴)메틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 313 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 담갈색 분말의 표제 화합물 292 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.06(3H, t, J=7.2Hz), 2.95-3.24(2H, m), 3.57-3.75(3H, m), 6.26(1H, s), 6.94(2H, brs), 7.07-7.14(1H, m), 7.20-7.42(8H, m).
(5) 2-[(2-아닐리노-4-티아졸릴)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론미드
상기 화합물 292 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 135 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 81 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 2.83-3.05(2H, m), 3.47-3.53(1H, m), 3.66-3.76(2H, m), 6.27(1H, s), 6.92-6.95(1H, m), 7.18-7.20(2H, m), 7.27-7.38(6H, m), 7.47-7.58(6H, m), 7.77-7.79(2H, m), 10.04(1H, s), 11.80(1H, brs).
MS:561(M+H)+.
실시예 427 2-{[2-(4-클로로벤질)-4-티아졸릴]메틸}-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(4-클로로벤질)-4-(클로로메틸)티아졸
2-(4-클로로페닐)티오아세트아미드 3.51 g의 1,4-디옥산 20 ㎖ 용액에 실온에서 디클로로아세톤 2.64 g과 탄산수소나트륨 1.75 g을 첨가하여 3일간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 염화티오닐 1.52 ㎖를 첨가하여 70℃에서 30분간 가열하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8~9로 하여 아세트산에틸/헥산(1/1) 100 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 하에 농축시킴으로써 담황색 고체의 표제 화합물 4.19 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 4.34(2H, s), 4.78(2H, s), 7.36-7.42(4H, m), 7.61(1H, s).
(2) 2-[2-(4-클로로벤질)-4-티아졸릴]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 3.77 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 7.35 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.11(9H, t, J=7.2Hz), 3.48(2H, s), 4.11(6H, q, J=7.2Hz), 4.34(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.40(4H, m).
(3) {[2-(4-클로로벤질)-4-티아졸릴]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 7.35 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.56 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.08-1.13(3H, m), 3.15(2H, d, J=7.6Hz), 3.77(1H, t, J=7.6Hz), 4.00-4.11(2H, m), 4.28(2H, s), 7.18(1H, s), 7.32-7.40(4H, m), 12.92(1H, brs).
(4) 2-{[2-(4-클로로벤질)-4-티아졸릴]메틸}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 1.16 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 570 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 0.94(3H, t, J=7.2Hz), 1.12(3H, t, J=7.2Hz), 3.07-3.30(6H, m), 4.01-4.13(3H, m), 4.27(2H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.40(4H, m).
(5) 2-{[2-(4-클로로벤질)-4-티아졸릴]메틸}-3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 570 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 480 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.84(3H, t, J=7.2Hz), 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.29(6H, m), 3.99-4.04(1H, m), 4.27(2H, s), 7.08(1H, s), 7.31-7.40(4H, m), 12.58(1H, brs).
(6) 2-{[2-(4-클로로벤질)-4-티아졸릴]메틸}-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 480 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 230 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 담갈색 분말의 표제 화합물 250 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.01(3H, t, J=7.2Hz), 3.07-3.33(6H, m), 4.11(1H, t, J=7.2Hz), 4.23(2H, s), 7.08(1H, s), 7.29-7.49(8H, m), 7.58(1H, d, J=15.6Hz), 7.70(2H, d, J=6.8Hz), 12.05(1H, brs).
MS:546(M+H)+.
실시예 428 N-에틸-2-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥사졸릴]메틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-[2-(4-플루오로페닐)-4-옥사졸릴]에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
4-(클로로메틸)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸 520 ㎎을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.00 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.26(9H, t, J=7.2Hz), 3.49(2H, s), 4.27(6H, q, J=7.2Hz), 7.09-7.14(2H, m), 7.57(1H, s), 7.95-7.98(2H, m).
(2) {[2-(4-플루오로페닐)-4-옥사졸릴]메틸}말론산모노에틸
상기 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 담황색 고체의 표제 화합물 750 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 3.02(2H, d, J=7.6Hz), 3.74(1H, t, J=7.6Hz), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 7.34-7.40(2H, m), 7.96(1H, s), 7.96-8.01(2H, m), 11.99(1H, brs).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥사졸릴]메틸}-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 750 ㎎과 N-에틸아닐린 370 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 690 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 2.84-3.08(2H, m), 3.57-3.68(3H, m), 4.03(2H, q, J=7.2Hz), 7.06(2H, brs), 7.36-7.42(5H, m), 7.88(1H, s), 7.91-7.96(2H, m).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥사졸릴]메틸}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 660 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 614 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 2.86(1H, dd, J=14.4, 4.8Hz), 2.99(1H, dd, J=14.4, 9.6Hz), 3.56-3.62(3H, m), 7.02(2H, brs), 7.34-7.43(5H, m), 7.86(1H, s), 7.92-7.96(2H, m), 12.75(1H, brs).
(5) N-에틸-2-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥사졸릴]메틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 614 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 295 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 311 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 2.86(1H, dd, J=15.0, 5.4Hz), 3.02(1H, dd, J=15.0, 7.8Hz), 3.55-3.69(3H, m), 7.21(2H, brs), 7.29-7.48(9H, m), 7.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.73-7.78(3H, m), 7.88-7.93(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:548(M+H)+.
실시예 429 2-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산에틸
톨루엔 100 ㎖/에탄올 100 ㎖/물50 ㎖의 혼합 용매에 벤질브로마이드 10.7 g과 아지드화나트륨 10.1 g을 첨가하여 5시간 동안 가열 환류하였다. 이 반응액에 아크릴산에틸 38.8 ㎖의 에탄올 200 ㎖ 용액을 적하하여 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 5.66 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.37-1.40(3H, m), 4.40-4.42(2H, m), 5.58(2H, s), 7.28-7.56(5H, m), 7.96(1H, s).
(2) 1-벤질-4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 화합물 5.32 g을 이용하여 실시예 128(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.15 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.43-2.46(1H, m), 4.75-4.77(2H, m), 5.52(2H, s), 7.27-7.28(2H, m), 7.34-7.40(3H, m), 7.44(1H, s).
(3) 1-벤질-4-(클로로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 화합물 4.15 g을 이용하여 실시예 128(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.66 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 4.68(2H, s), 5.52(2H, s), 7.27-7.29(2H, m), 7.36-7.41(3H, m), 7.48(1H, s).
(4) [(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 4.10 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 3.25 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.23-1.31(3H, m), 3.32-3.34(2H, m), 3.84-3.88(1H, m), 4.11-4.27(2H, m), 5.48(2H, m), 7.22-7.25(3H, m), 7.33(1H, s), 7.35-7.38(2H, m).
(5) 2-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 3.25 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 2.04 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 백색 분말의 표제 화합물 1.68 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 3.44-3.52(3H, m), 3.76-3.84(1H, m), 5.49(2H, s), 7.00(1H, d, J=15.2Hz), 7.17-7.19(2H, m), 7.23-7.43(5H, m), 7.47-7.52(4H, m), 7.67(1H, d, J=15.2Hz).
(6) 2-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.68 g과 N-에틸아닐린 479 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 606 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.01-1.05(3H, m), 3.13-3.15(1H, m), 3.24-3.26(1H, m), 3.47-3.51(1H, m), 3.64-3.68(2H, m), 5.38-5.45(2H, m), 6.80-6.95(2H, m), 6.99(1H, d, J=15.6Hz), 7.22-7.26(2H, m), 7.32-7.36(7H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.51-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=15.6Hz), 11.20(1H, brs).
MS:544(M+H)+.
실시예 430 2-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 429(5)에서 얻은 화합물 1.27 g과 N-에틸-4-플루오로아닐린 418 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 182 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.01-1.09(3H, m), 3.09-3.14(1H, m), 3.25-3.31(1H, m), 3.49-3.53(1H, m), 3.57-3.68(2H, m), 5.36-5.46(2H, m), 6.88-6.89(1H, m), 6.94-7.06(3H, m), 7.23-7.25(1H, m), 7.26-7.33(3H, m), 7.39-7.44(3H, m), 7.40-7.44(3H, m), 7.46-7.52(2H, m), 7.68(1H, d, J=15.2Hz), 10.11(1H, brs).
MS:562(M+H)+.
실시예 431 2-[(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
5-(클로로메틸)-1-시클로헥실-1H-테트라졸 2.91 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 5.14 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.17(9H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.31(1H, m), 1.40-1.52(2H, m), 1.63-1.87(5H, m), 1.94-2.03(2H, m), 3.66(2H, s), 4.20(6H, q, J=7.2Hz), 4.48-4.57(1H, m).
(2) [(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 5.14 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.85 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.20-1.56(6H, m), 1.73-2.12(7H, m), 3.41(2H, d, J=7.4Hz), 4.08-4.39(4H, m).
(3) 2-[(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 3.85 g과 N-에틸아닐린 2.00 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.08 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.96-1.04(3H, m), 1.07-1.30(4H, m), 1.37-1.52(2H, m), 2.63-2.02(7H, m), 3.22-3.42(2H, m), 3.55-3.71(2H, m), 3.87-3.95(1H, m), 3.95-4.07(2H, m), 4.40-4.50(1H, m), 7.29(2H, d, J=7.2Hz), 7.36-7.51(3H, m).
(4) 2-[(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.07 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.00 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.07(3H, t, J=7.6Hz), 1.23-1.52(3H, m), 1.73-2.11(7H, m), 3.25(1H, dd, J=15.6, 5.2Hz), 3.48(1H, dd, J=15.6, 9.6Hz), 3.69-4.09(2H, m), 4.12(1H, dd, J=9.6, 5.2Hz), 4.20-4.33(1H, m), 7.21-7.29(2H, m), 7.37-7.50(3H, m).
(5) 2-[(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 970 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 480 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 168 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.86-1.00(3H, m), 1.17-1.31(1H, m), 2.35-2.52(2H, m), 1.62-2.05(7H, m), 3.08(1H, dd, J=16.0, 4.8Hz), 3.38(1H, dd, J=16.0, 9.6Hz), 3.49-3.61(2H, m), 4.02(1H, dd, J=9.6, 4.8Hz), 4.46-4.52(1H, m), 7.15-7.44(5H, m), 7.31(1H, d, J=15.6Hz), 7.44-7.45(3H, m), 7.58(1H, d, J=15.6Hz), 7.75-7.88(2H, m), 11.88(1H, brs).
MS:537(M+H)+.
실시예 432 2-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3,3,3-(트리에톡시카르보닐)프로피온산
브로모아세트산 tert-부틸 10.4 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 염화메틸렌 100 ㎖에 용해하고, 실온에서 트리플루오로아세트산 30 ㎖를 첨가하여 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 물 200 ㎖와 클로로포름 100 ㎖를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 9.90 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.18(9H, t, J=7.2Hz), 2.96(2H, s), 4.18(6H, q, J=7.2Hz), 12.52(1H, brs).
(2) N-벤질-3,3,3-(트리에톡시카르보닐)프로판아미드
상기 화합물 2.45 g과 벤질아민 1.10 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.99 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.17(9H, t, J=7.2Hz), 2.97(2H, s), 4.15(6H, q, J=7.2Hz), 4.25(2H, d, J=6.0Hz), 7.21-7.33(5H, m), 8.44(1H, t, J=6.0Hz).
(3) 2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 2.99 g의 염화메틸렌 40 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 오염화인 1.64 g을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 빙냉 하, 트리메틸실릴아지드 2.10 ㎖를 첨가하여 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8로 하고, 클로로포름 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 3.19 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.27(9H, t, J=7.2Hz), 3.50(2H, s), 4.28(6H, q, J=7.2Hz), 5.62(2H, s), 7.22-7.26(3H, m), 7.36-7.38(2H, m).
(4) [(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 3.19 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.40 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.11-1.20(3H, m), 3.29-3.37(2H, m), 3.94-4.17(3H, m), 5.70(2H, s), 7.26-7.43(5H, m), 13.05(1H, brs).
(5) 2-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 2.40 g과 N-에틸아닐린 1.20 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.19 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.06(3H, t, J=7.2Hz), 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 3.12(1H, dd, J=15.6, 5.6Hz), 3.39(1H, dd, J=15.6, 10.0Hz), 3.65-3.75(2H, m), 4.02(1H, dd, J=10.0, 5.6Hz), 4.11(2H, q, J=7.2Hz), 5.56(1H, d, J=15.6Hz), 5.66(1H, d, J=15.6Hz), 7.21-7.26(4H, m), 7.32-7.45(6H, m).
(6) 2-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.17 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.08 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.94-1.02(3H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.56-3.70(2H, m), 3.76-3.80(1H, m), 5.60(1H, d, J=15.6Hz), 5.65(1H, d, J=15.6Hz), 7.22-7.27(4H, m), 7.34-7.49(6H, m), 12.89(1H, brs).
(7) 2-[(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.08 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 520 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 460 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.94(3H, t, J=7.1Hz), 3.01-3.14(1H, m), 3.36-3.45(1H, m), 3.51-3.64(2H, m), 3.95-4.04(1H, m), 5.65(2H, s), 7.16-7.51(14H, m), 7.58(1H, d, J=15.6Hz), 7.78-7.88(2H, m), 11.88(1H, brs).
MS:545(M+H)+.
실시예 433 2-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) N-에틸-3,3,3-(트리에톡시카르보닐)프로판아미드
실시예 432(1)에서 얻은 화합물 2.31 g과 70% 에틸아민 수용액 640 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.04 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.00(3H, t, J=7.2Hz), 1.17(9H, t, J=7.2Hz), 2.73(2H, s), 2.99-3.06(2H, m), 4.15(6H, q, J=7.2Hz), 7.87-7.92(1H, m).
(2) 2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 1.97 g을 이용하여 실시예 432(3)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.13 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.29(9H, t, J=7.2Hz), 1.58(3H, t, J=7.2Hz), 3.60(2H, s), 4.31(6H, q, J=7.2Hz), 4.40(2H, q, J=7.2Hz).
(3) [(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 2.13 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.22(3H, t, J=6.8Hz), 1.42(3H, t, J=7.2Hz), 3.35-3.42(2H, m), 3.99(1H, t, J=7.6Hz), 4.09-4.37(2H, m), 4.37-4.43(2H, m), 13.21(1H, brs).
(4) 2-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 1.05 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 800 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 940 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, d, J=6.9Hz), 1.00(3H, d, J=6.9Hz), 1.14(3H, t, J=7.2Hz), 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 3.24-3.27(2H, m), 3.71(1H, dd, J=10.8, 6.9Hz), 3.94-4.10(2H, m), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 4.75(1H, sept, J=6.9Hz), 7.23-7.39(4H, m).
(5) 2-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 920 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 852 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.90(3H, d, J=6.7Hz), 0.96(3H, d, J=6.7Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 3.13-3.29(2H, m), 3.58-3.67(1H, m), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 4.75(1H, sept, J=6.7Hz), 7.18-7.36(4H, m), 12.96(1H, brs).
(6) 2-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 852 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 440 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 480 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.88(6H, t, J=7.4Hz), 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.06(1H, dd, J=15.9, 4.8Hz), 3.34-3.42(1H, m), 3.81(1H, dd, J=9.5, 4.8Hz), 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 4.57-4.73(1H, m), 6.94-7.15(2H, m), 7.33-7.62(7H, m), 7.69-7.88(2H, m), 11.80(1H, brs).
MS:515(M+H)+.
실시예 434 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) N-메틸-3,3,3-(트리에톡시카르보닐)프로판아미드
실시예 432(1)에서 얻은 화합물 5.04 g과 2 mol/ℓ 메틸아민 THF 용액 9.55 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.51 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.29(9H, t, J=7.2Hz), 2.31(2H, s), 3.06(3H, s), 4.29(6H, q, J=7.2Hz), 5.85(1H, brs).
(2) 2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 3.45 g을 이용하여 실시예 432(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.47 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.29(9H, t, J=7.2Hz), 3.61(2H, s), 4.08(3H, s), 4.31(6H, q, J=7.2Hz).
(3) [(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 1.47 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 760 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 3.29-3.36(2H, m), 3.96(1H, t, J=7.7Hz), 4.02(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 13.07(1H, brs).
(4) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 760 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 620 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.09 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.90(3H, d, J=6.9Hz), 1.05(3H, d, J=6.9Hz), 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 3.20(1H, dd, J=15.3, 4.8Hz), 3.48(1H, dd, J=15.3, 10.2Hz), 3.90(1H, dd, J=10.2, 4.8Hz), 4.06(3H, s), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.84(1H, sept, J=6.9Hz), 7.01-7.24(4H, m).
(5) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.08 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 820 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.87-1.00(6H, m), 3.17-3.31(2H, m), 3.60(1H, dd, J=8.4, 6.4Hz), 3.96(3H, s), 4.75(1H, sept, J=6.8Hz), 7.14-7.36(4H, m), 12.91(1H, brs).
(6) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 765 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 420 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 432 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.86-0.91(6H, m), 3.06(1H, dd, J=15.6, 5.2Hz), 3.35(1H, dd, J=15.6, 9.2Hz), 3.62-3.81(1H, m), 3.98(3H, s), 4.67(1H, sept, J=6.8Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.27-7.43(3H, m), 7.43-7.52(3H, m), 7.57(1H, d, J=15.6Hz), 7.78-7.87(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:501(M+H)+.
실시예 435 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) N-페닐-3,3,3-(트리에톡시카르보닐)프로판아미드
실시예 432(1)에서 얻은 화합물 2.00 g과 아닐린 750 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 황색 고체의 표제 화합물 2.22 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.18(9H, t, J=7.2Hz), 3.14(2H, s), 4.19(6H, q, J=7.2Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.28(2H, t, J=7.6Hz), 7.52(2H, d, J=7.6Hz), 10.05(1H, s).
(2) 2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
상기 화합물 2.05 g을 이용하여 실시예 432(3)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.19 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.28(9H, t, J=7.2Hz), 3.63(2H, s), 4.30(6H, q, J=7.2Hz), 7.47-7.50(2H, m), 7.57-7.61(3H, m).
(3) [(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 2.19 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.40 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.13-1.19(3H, m), 3.29-3.89(2H, m), 4.00-4.13(3H, m), 7.62-7.75(5H, m), 13.24(1H, brs).
(4) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소-2-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]프로피온산에틸
상기 화합물 1.31 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 830 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 974 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, d, J=6.9Hz), 1.00(3H, d, J=6.9Hz), 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 3.18-3.38(2H, m), 3.75-3.82(1H, m), 3.91-4.02(2H, m), 4.72(1H, sept, J=6.9Hz), 7.21-7.41(5H, m), 7.63-7.70(5H, m).
(5) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소-2-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]프로피온산
상기 화합물 974 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 690 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-1.02(6H, m), 3.18-3.32(2H, m), 3.72(1H, t, J=7.6Hz), 4.68-4.78(1H, m), 7.21-7.40(5H, m), 7.62-7.69(5H, m), 12.93(1H, brs).
(6) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 690 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 320 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 255 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 3.09-3.30(2H, m), 3.87-3.96(1H, m), 4.64(1H, sept, J=7.2Hz), 6.98-7.08(2H, m), 7.23-7.60(7H, m), 7.67(5H, brs), 7.80-7.82(2H, m), 11.87(1H, brs).
MS:563(M+H)+.
실시예 436 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]말론아미드의 합성
(1) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]프로피온산에틸
실시예 435(3)에서 얻은 화합물 2.96 g과 디에틸아민 1.30 ㎖를 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.82 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.06(3H, t, J=7.1Hz), 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.33(3H, t, J=7.2Hz), 3.19-3.30(1H, m), 3.36-3.70(5H, m), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 4.63(1H, dd, J=8.1, 5.7Hz), 7.59(5H, brs).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-3-옥소-2-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]프로피온산
상기 화합물 1.80 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.63 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-0.96(3H, m), 1.20(3H, t, J=7.2Hz), 3.17-3.45(5H, m), 3.54-3.62(1H, m), 4.37-4.41(1H, m), 7.66-7.71(5H, m), 12.97(1H, brs).
(3) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)메틸]말론아미드
상기 화합물 1.60 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.21 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.79(3H, t, J=7.0Hz), 0.98(3H, t, J=7.0Hz), 3.06-3.25(6H, m), 4.41-4.45(1H, m), 7.52-7.62(5H, m), 7.68-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J=7.9Hz), 8.11(1H, d, J=8.7Hz), 8.20(1H, d, J=7.9Hz), 8.55(1H, s), 12.73(1H, brs).
MS:507(M+H)+.
실시예 437 N-이소프로필-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)말론아미드의 합성
(1) 3-[N-이소프로필-N-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-옥소프로피온산에틸
실시예 434(3)에서 얻은 화합물 1.23 g과 N-이소프로필-3-트리플루오로메틸아닐린 1.32 g을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.22 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.95(3H, m), 0.96-1.04(3H, m), 1.12-1.20(3H, m), 3.23(1H, dd, J=16.0, 5.9Hz), 3.33-3.42(1H, m), 3.97(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 4.79(1H, sept, J=6.8Hz), 7.50-7.66(2H, m), 7.75-7.79(1H, m), 7.82-7.90(1H, m).
(2) 3-[N-이소프로필-N-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 1.22 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.01 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89-1.02(6H, m), 3.17-3.38(2H, m), 3.51-3.55(1H, m), 3.95(3H, s), 4.79(1H, sept, J=6.8Hz), 7.51-7.59(2H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.80-7.89(1H, m), 13.05(1H, brs).
(3) N-이소프로필-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)말론아미드
상기 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 830 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.78-0.96(6H, m), 2.95-3.24(2H, m), 3.64-3.80(1H, m), 3.91(3H, s), 4.60-4.75(1H, m), 6.94-7.32(1H, m), 7.42-7.92(6H, m), 8.02-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS:575(M+H)+
실시예 438 N-에틸-2-{2-[4-(4- 니트로페닐 )-1- 피페라지닐 ]-2- 옥소에틸 }-N- 페닐 - N' -((E)- 스티릴술포닐 ) 말론아미드의 합성
(1) 3-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-3-옥소프로판-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 432(1)에서 얻은 화합물 1.23 g과 4-(4-니트로페닐)피페라진 930 ㎎을 이용하고, 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 황색 고체의 표제 화합물 1.86 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.18(9H, t, J=7.2Hz), 3.17(2H, s), 3.42-3.71(8H, m), 4.16(6H, q, J=7.2Hz), 7.02(2H, d, J=9.6Hz), 8.08(2H, d, J=9.6Hz).
(2) {2-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}말론산모노에틸
상기 화합물 1.86 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 황색 분말의 표제 화합물 1.47 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 2.92(2H, d, J=8.0Hz), 3.48-3.71(9H, m), 4.05-4.15(2H, m), 7.02(2H, d, J=9.6Hz), 8.08(2H, d, J=9.6Hz), 12.95(1H, brs).
(3) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{2-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 500 ㎎과 N-에틸아닐린 175 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 황색 분말의 표제 화합물 330 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.15(3H, t, J=7.2Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.82(1H, dd, J=16.4, 4.8Hz), 3.15(1H, dd, J=16.4, 9.2Hz), 3.40-3.57(4H, m), 3.70-3.83(6H, m), 3.92(1H, dd, J=9.2, 4.8Hz), 4.11(2H, q, J=7.2Hz), 6.79-6.83(2H, m), 7.34-7.47(5H, m), 8.08-8.12(2H, m).
(4) 3-(N-에틸-N-페닐아미노)-2-{2-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-3-옥소프로피온산
상기 화합물 330 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 황색 분말의 표제 화합물 260 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.00(3H, t, J=7.2Hz), 2.73-2.90(2H, m), 3.46-3.66(11H, m), 7.01(2H, d, J=9.6Hz), 7.37-7.48(5H, m), 8.08(2H, d, J=9.6Hz), 12.57(1H, brs).
(5) N-에틸-2-{2-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 251 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 100 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 황색 고체의 표제 화합물 153 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 2.56-2.66(1H, m), 2.88-2.98(1H, m), 3.40-3.69(11H, m), 7.01(2H, d, J=9.6Hz), 7.19-7.60(10H, m), 7.72-7.88(2H, m), 8.08(2H, d, J=9.6Hz), 11.72(1H, brs).
MS:620(M+H)+.
실시예 439 2-{2-[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드2염산염의 합성
실시예 438에서 얻은 화합물 135 ㎎을 이용하여 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 4 mol/ℓ 염산-디옥산에 의해 염산염으로 함으로써 담갈색 고체의 표제 화합물 45 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 2.61(1H, dd, J=16.4, 4.4Hz), 2.92-3.20(5H, m), 3.46-3.68(7H, m), 7.05(2H, d, J=9.2Hz), 7.22-7.58(12H, m), 7.80-7.82(2H, m), 9.98(3H, brs), 11.70(1H, brs).
MS:590(M+H)+.
실시예 440 2-{2-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-3-옥소프로판-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 432(1)에서 얻은 화합물 1.31 g과 1-(5-시아노-2-피리딜)피페라진 1.02 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 2.08 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.18(9H, t, J=7.2Hz), 3.17(2H, s), 3.53-3.74(8H, m), 4.15(6H, q, J=7.2Hz), 6.94(2H, d, J=9.2Hz), 7.89(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 8.52(1H, d, J=2.4Hz).
(2) 2-{2-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 2.08 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것과 N-에틸아닐린 625 ㎕를, 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 축합함으로써 유상의 표제 화합물 422 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 1.22-1.29(3H, m), 2.76-2.87(1H, m), 3.07-3.19(1H, m), 3.68-3.96(11H, m), 4.07-4.14(2H, m), 6.63-6.67(1H, m), 7.35-7.45(5H, m), 7.63-7.68(1H, m), 8.40(1H, d, J=1.9Hz).
(3) 2-{2-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 400 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 140 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.15(3H, t, J=7.2Hz), 2.82-2.90(1H, m), 3.07-3.15(1H, m), 3.62-3.86(11H, m), 6.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.35-7.45(5H, m), 7.65(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.42(1H, d, J=2.0Hz).
(4) 2-{2-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 140 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 60 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 50 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 2.56-2.64(1H, m), 2.90-2.98(1H, m), 3.40-3.77(11H, m), 6.92(1H, d, J=8.8Hz), 7.19-7.60(10H, m), 7.80(2H, brs), 7.85-7.92(1H, m), 8.50(1H, d, J=2.0Hz), 11.65(1H, brs).
MS:601(M+H)+.
실시예 441 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로판-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 432(1)에서 얻은 화합물 1.70 g과 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 890 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.08 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.28(9H, t, J=7.1Hz), 2.80-3.00(2H, m), 3.27-3.28(2H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 4.67-4.72(2H, m), 7.06-7.22(4H, m).
(2) [2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]말론산모노에틸
상기 화합물 1.97 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 394 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.17(3H, t, J=7.2Hz), 2.70-2.97(4H, m), 3.64-3.73(3H, m), 4.09(2H, q, J=7.2Hz), 4.57(1H, s), 4.68(1H, s), 7.18-7.21(4H, m), 12.88(1H, brs).
(3) 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 390 ㎎과 N-에틸아닐린 200 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 204 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09-1.29(6H, m), 2.78-2.95(3H, m), 3.15-3.24(1H, m), 3.66-3.95(5H, m), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 4.61-4.74(2H, m), 7.08-7.22(4H, m), 7.31-7.48(5H, m).
(4) 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 204 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 190 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.99(3H, t, J=7.1Hz), 2.68-2.97(4H, m), 3.53-3.72(5H, m), 4.54-4.64(2H, m), 7.17-7.21(4H, m), 7.36-7.50(5H, m), 12.47(1H, brs).
(5) 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 190 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 91 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 112 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 2.54-2.75(2H, m), 2.79-2.88(1H, m), 2.92-3.05(1H, m), 3.45-3.74(5H, m), 4.52-4.62(2H, m), 7.10-7.59(14H, m), 7.74-7.85(2H, m), 11.65(1H, brs).
MS:546(M+H)+.
실시예 442 2-[(디메틸아미노카르보닐)메틸]-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(디메틸아미노카르보닐)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 432(1)에서 얻은 화합물 4.17 g과 디메틸아민염산염 1.41 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.52 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.29(9H, t, J=7.2Hz), 2.95(3H, s), 3.06(3H, s), 3.18(2H, s), 4.28(6H, q, J=7.2Hz).
(2) [(디메틸아미노카르보닐)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 4.52 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.48 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.97-3.11(2H, m), 2.99(3H, s), 3.08(3H, s), 3.81(1H, dd, J=7.2, 4.8Hz), 4.22-4.28(2H, m).
(3) 2-[(디메틸아미노카르보닐)메틸]-3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 521 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 410 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 462 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.01(3H, d, J=6.8Hz), 1.10(3H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.63-2.73(1H, m), 2.91(3H, s), 3.02(3H, s), 3.08-3.18(1H, m), 3.67-3.73(1H, m), 4.09(2H, q, J=7.1Hz), 4.92-5.05(1H, m), 7.00-7.21(3H, m), 7.45-7.54(1H, m).
(4) 2-[(디메틸아미노카르보닐)메틸]-3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 462 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 412 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.91(3H, d, J=6.6Hz), 0.96(3H, d, J=6.6Hz), 2.58-2.81(2H, m), 2.66(3H, s), 2.92(3H, s), 3.32-3.37(1H, m), 4.76(1H, sept, J=6.6Hz), 7.16-7.44(4H, m), 12.43(1H, brs).
(5) 2-[(디메틸아미노카르보닐)메틸]-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 400 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 226 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 250 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.89-0.91(6H, m), 2.42-2.51(1H, m), 2.75(3H, s), 2.83-2.92(1H, m), 2.93(3H, s), 3.42-3.50(1H, m), 4.67-4.77(1H, m), 6.96-7.07(2H, m), 7.28-7.40(3H, m), 7.47-7.60(4H, m), 7.78-7.86(2H, m), 11.60(1H, brs).
MS:490(M+H)+.
실시예 443 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(피롤리디노카르보닐)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(피롤리디노카르보닐)에탄-1,1,1-트리카르복실산트리에틸
실시예 432(1)에서 얻은 화합물 4.74 g과 피롤리딘 1.64 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 5.60 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.29(9H, t, J=7.1Hz), 1.80-2.00(4H, m), 3.11(2H, s), 3.48(4H, t, J=6.7Hz), 4.28(6H, q, J=7.1Hz).
(2) [(피롤리디노카르보닐)메틸]말론산모노에틸
상기 화합물 5.60 g을 이용하여 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 3.46 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.25-1.32(3H, m), 1.88-2.07(4H, m), 2.91(1H, dd, J=16.8, 4.0Hz), 3.03(1H, dd, J=16.8, 7.2Hz), 3.44-3.57(4H, m), 3.82(1H, dd, J=7.2, 4.0Hz), 4.20-4.30(2H, m).
(3) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소-2-[(피롤리디노카르보닐)메틸]프로피온산에틸
상기 화합물 980 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 680 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.09 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, d, J=6.9Hz), 1.00(3H, d, J=6.9Hz), 1.14(3H, t, J=7.2Hz), 1.69-1.90(4H, m), 2.55-2.80(2H, m), 3.18-3.47(5H, m), 3.93-4.03(2H, m), 4.77(1H, sept, 6.9Hz), 7.18-7.45(4H, m).
(4) 3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소-2-[(피롤리디노카르보닐)메틸]프로피온산
상기 화합물 1.09 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 963 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.88-1.01(6H, m), 1.69-1.90(4H, m), 2.53-2.78(2H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.32-3.42(3H, m), 4.71-4.82(1H, m), 7.20-7.49(4H, m), 12.49(1H, brs).
(5) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[(피롤리디노카르보닐)메틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.05 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 550 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 930 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.87-0.93(6H, m), 1.69-1.90(4H, m), 2.44(1H, dd, J=16.0, 4.4Hz), 2.81(1H, dd, J=16.0, 9.6Hz), 3.17-3.24(2H, m), 3.31-3.42(2H, m), 3.49(1H, dd, J=9.6, 4.4Hz), 4.69-4.76(1H, m), 6.97-7.07(2H, m), 7.28-7.38(3H, m), 7.47-7.50(3H, m), 7.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.80-7.82(2H, m), 11.62(1H, brs).
MS:516(M+H)+.
실시예 444 2-알릴-N-에틸- N' -(2- 나프틸술포닐 )-N- 페닐말론아미드의 합성
(1) 알릴말론산모노에틸
알릴말론산디에틸 10.0 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 7.50 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.22-1.28(3H, m), 2.04-2.70(2H, m), 3.46-3.50(1H, m), 4.09-4.16(1H, m), 4.19-4.24(2H, m), 5.07-5.17(2H, m), 5.74-5.85(1H, m).
(2) 2-알릴-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산에틸
상기 화합물 7.50 g을 이용하여 실시예 152(3)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 15.5 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.55-2.59(2H, m), 3.27-3.31(1H, t, J=7.2Hz), 4.14-4.22(2H, m), 4.94-4.99(2H, m), 5.54-5.59(1H, m), 7.59-7.70(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.67(1H, s), 9.74(1H, s).
(3) 2-알릴-3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로피온산
상기 화합물 15.5 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일하 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 15.0 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.62-2.64(2H, m), 3.38(1H, t, J=6.9Hz), 4.95-5.01(2H, m), 5.57-5.66(1H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.67(1H, s).
(4) 2-알릴-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 14.3 g과 N-에틸아닐린 5.40 ㎖를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 15.5 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.95(3H, brs), 2.13-2.25(1H, m), 2.28-2.40(1H, m), 3.46-3.51(1H, m), 3.56-3.66(2H, m), 4.71-4.79(2H, m), 5.45-5.64(1H, m), 7.03-7.05(2H, m), 7.27-7.46(3H, m), 7.71-7.96(3H, m), 8.14-8.19(1H, m), 8.21-8.30(2H, m), 8.60(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS:437(M+H)+.
실시예 445 2-알릴-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-알릴-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
실시예 444(1)에서 얻은 화합물 9.05 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 9.16 g을 이용하여 실시예 152(3)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로써 가수분해함으로써 백색 분말의 표제 화합물 7.86 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 2.71-2.75(2H, m), 3.46(1H, t, J=6.9Hz), 5.11-5.18(2H, m), 5.70-5.79(1H, m), 6.92(1H, d, J=15.3Hz), 7.42-7.77(5H, m), 7.74(1H, d, J=15.3Hz), 9.52(1H, brs).
(2) 2-알릴-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 500 ㎎과 2-(메틸아미노)에탄올 240 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 169 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.65(3H, s), 3.01-3.13(2H, m), 3.58-3.71(2H, m), 3.77-3.87(3H, m), 5.04-5.17(2H, m), 5.68-5.78(1H, m), 6.99-7.06(1H, m), 7.39-7.42(3H, m), 7.42-7.52(2H, m), 7.66-7.72(1H, m).
MS:367(M+H)+.
실시예 446 2-알릴-3-[4-(5-시아노-2-피리딜)피페라지노]-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 1-(5-시아노-2-피리딜)피페라진 301 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 485 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.66-2.69(2H, m), 3.59-3.67(5H, m), 3.68-3.82(4H, m), 5.11-5.19(2H, m), 5.67-5.77(1H, m), 6.59(1H, d, J=9.2Hz), 7.03(1H, d, J=15.2Hz), 7.26-7.46(3H, m), 7.50-7.51(2H, m), 7.52-7.73(2H, m), 8.42(1H, s), 10.42(1H, brs).
MS:480(M+H)+.
실시예 447 2-알릴-3-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라지노]-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진 351 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 860 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.63-2.73(2H, m), 3.60-3.62(2H, m), 3.66-3.71(5H, m), 3.73-3.85(2H, m), 5.12-5.19(2H, m), 5.67-5.77(1H, m), 7.04(1H, d, J=15.6Hz), 7.11-7.15(1H, m), 7.31-7.49(4H, m), 7.51-7.59(2H, m), 7.61-7.63(2H, m), 7.72(1H, d, J=15.6Hz), 10.43(1H, brs).
MS:511(M+H)+.
실시예 448 2-알릴-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)-3-[4-(7-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라지노]프로판아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 1-(7-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 341 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 558 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 3.70-3.80(5H, m), 3.82-4.02(4H, m), 4.05-4.18(2H, m), 5.13-5.21(2H, m), 5.68-5.84(1H, m), 6.90-7.07(2H, m), 7.39-7.48(4H, m), 7.49-7.53(2H, m), 6.51-6.73(1H, m), 7.01-7.85(1H, m), 8.11-8.19(1H, m), 8.63(1H, s), 8.98(1H, brs).
MS:573(M+H)+.
실시예 449 2-알릴-3-[4-(3,4-디메틸페닐)피페라지노]-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진 303 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 366 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.50-1.70(2H, m), 1.82-1.99(2H, m), 2.21-2.23(6H, m), 2.65-2.72(4H, m), 3.12-3.23(1H, m), 3.69-3.72(1H, m), 3.96-3.99(1H, m), 4.76-4.80(1H, m), 5.08-5.21(2H, m), 5.69-5.79(1H, m), 6.88-6.95(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.38-7.41(3H, m), 7.42-7.46(2H, m), 7.53-7.71(1H, m), 10.80-11.00(1H, m).
MS:481(M+H)+.
실시예 450 2-알릴-N-디페닐메틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 벤즈히드릴아민 352 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 8 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.67-2.69(2H, m), 3.16-3.18(1H, m), 5.07-5.14(2H, m), 5.60-5.77(1H, m), 6.17-6.19(1H, m), 6.45-6.49(1H, m), 7.00(1H, d, J=15.6Hz), 7.17-7.18(4H, m), 7.28-7.32(6H, m), 7.42-7.49(3H, m), 7.50-7.51(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 10.09(1H, m).
MS:475(M+H)+.
실시예 451 2-알릴-3-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라지노]-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 1-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라진388 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 20 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.28(3H, s), 2.60-2.64(3H, m), 2.81-2.88(4H, m), 3.48-3.53(2H, m), 3.68-3.70(2H, m), 5.09-5.15(2H, m), 5.64-5.71(1H, m), 7.02(1H, d, J=15.2Hz), 7.27-7.31(2H, m), 7.39-7.45(5H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.68-7.72(3H, m), 10.45(1H, brs).
MS:534(M+H)+.
실시예 452 2-알릴-N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 119 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.05-1.20(6H, m), 2.60-2.66(2H, m), 3.21-3.38(3H, m), 3.51-3.58(2H, m), 5.07-3.15(2H, m), 5.65-5.76(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.39-7.46(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 10.70(1H, brs).
MS:365(M+H)+.
실시예 453 2-알릴-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 N-에틸아닐린 240 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 515 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.17(3H, m), 2.40-2.66(2H, m), 3.20-3.32(1H, m), 3.67-3.85(2H, m), 5.01-5.06(2H, m), 5.49-5.60(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.09-7.12(2H, m), 7.30-7.42(6H, m), 7.48-7.51(2H, m), 7.69(1H, d, J=15.6Hz), 10.47(1H, brs).
MS:413(M+H)+.
실시예 454 2-알릴-N-에틸-N-(1-나프틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 N-에틸-1-나프틸아민 277 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 108 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.15-1.22(3H, m), 2.34-2.70(2H, m), 2.92-3.30(1H, m), 3.32-3.53(1H, m), 4.19-4.40(1H, m), 4.85-5.08(2H, m), 5.31-5.59(1H, m), 6.98-7.04(1H, m), 7.22-7.76(11H, m), 7.80-7.99(2H, m), 10.10-10.04(1H, brs).
MS:463(M+H)+.
실시예 455 2-알릴-N-에틸-N-(1-나프틸)-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 444(3)에서 얻은 화합물 540 ㎎과 N-에틸-1-나프틸아민 279 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 108 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.12-1.20(3H, m), 2.19-2.45(2H, m), 2.79-2.94(1H, m), 3.21-3.53(1H, m), 4.11-4.40(1H, m), 4.66-4.88(2H, m), 5.15-5.47(1H, m), 6.82-6.97(1H, m), 7.24-8.03(12H, m), 8.62-8.67(1H, m), 10.14-10.67(1H, m).
MS:487(M+H)+.
실시예 456 2-알릴-N-에틸-N-(2-나프틸)-N'-{[(E)-2-(2-티아졸릴)에테닐]술포닐}말론아미드의 합성
실시예 444(1)에서 얻은 화합물 344 ㎎와 [(E)-2-(2-티아졸릴)에틸렌]술폰아미드380 ㎎을, 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합한 후, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 백색 분말 469 ㎎을 얻었다. 이것과 N-에틸-2-나프틸아민 373 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 84 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.30(3H, m), 2.48-2.53(1H, m), 2.56-2.64(1H, m), 3.29(1H, t, J=6.8Hz), 3.82-3.89(2H, m), 5.03-5.08(2H, m), 5.49-5.59(1H, m), 7.18-7.21(1H, m), 7.39(1H, d, J=14.8Hz), 7.52-7.78(4H, m), 7.81-7.83(2H, m), 7.87-7.93(2H, m), 7.97-7.98(1H, m), 10.61(1H, brs).
MS:470(M+H)+.
실시예 457 2-알릴-N-에틸-N-(1-나프틸)-N'-{[(E)-2-(2-티아졸릴)에테닐]술포닐}말론아미드의 합성
N-에틸-1-나프틸아민 514 ㎕를 이용하여 실시예 456과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 116 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.17-1.21(3H, m), 2.30-2.70(2H, m), 2.90-3.10(1H, m), 4.20-4.40(2H, m), 4.90-5.10(2H, m), 5.30-5.60(1H, m), 7.36-7.40(1H, m), 7.47-7.59(5H, m), 7.78-7.81(1H, m), 7.91-7.94(1H, m), 7.97-7.98(3H, m), 10.25(1H, brs).
MS:470(M+H)+.
실시예 458 2-알릴-N-에틸-N-(2-나프틸)-N'-{[(E)-2-(3-피리딜)에테닐]술포닐}말론아미드의 합성
실시예 444(1)에서 얻은 화합물 344 ㎎과 [(E)-2-(3-피리딜)에틸렌]술폰아미드 369 ㎎을, 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합한 후, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 가수분해하였다. 이것과 N-에틸-2-나프틸아민 504 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 25 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 2.47-2.52(2H, m), 2.56-2.63(2H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.69-3.87(2H, m), 5.02-5.06(2H, m), 5.51-5.58(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.35-7.38(1H, m), 7.52-7.73(2H, m), 7.81-7.83(1H, m), 7.88-7.93(4H, m), 8.65(1H, s), 8.75(1H, s).
MS:464(M+H)+.
실시예 459 2-알릴-N-(2,3-디클로로페닐)-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 2,3-디클로로-N-에틸아닐린 570 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 44 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.12-1.18(3H, m), 2.42-2.68(2H, m), 3.02-3.10(1H, m), 3.43-4.50(1H, m), 3.93-4.26(1H, m), 4.98-5.25(2H, m), 5.50-5.79(1H, m), 6.97-7.12(2H, m), 7.21-7.31(1H, m), 7.40-7.50(3H, m), 7.55-7.65(3H, m), 7.72(1H, d, J=15.2Hz).
MS:480(M+H)+.
실시예 460 2-알릴-N-(2,3-디메틸페닐)-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 2,3-디메틸-N-에틸아닐린 448 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 92 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.15(3H, m), 2.09(3H, s), 2.30(3H, s), 2.40-2.45(1H, m), 2.50-2.55(1H, m), 3.04-3.15(2H, m), 4.21-4.26(1H, m), 4.97-5.04(2H, m), 5.50-5.57(1H, m), 6.78-6.80(1H, m), 7.02(1H, d, J=15.2Hz), 7.07-7.11(1H, m), 7.18-7.19(1H, m), 7.39-7.44(3H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.70(1H, d, J=15.2Hz), 10.12(1H, brs).
MS:441(M+H)+.
실시예 461 2-알릴-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 N-에틸-4-플루오로아닐린 418 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 110 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.13(3H, brs), 2.45-2.59(2H, m), 3.17-3.21(1H, m), 3.66-3.81(2H, m), 5.03-5.07(2H, m), 5.49-5.58(1H, m), 7.02(1H, d, J=15.2Hz), 7.09-7.15(4H, m), 7.42-7.47(3H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.2Hz), 10.28(1H, brs).
MS:431(M+H)+.
실시예 462 2-알릴-N-메틸-N-(1-나프틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 N-메틸-1-나프틸아민 581 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 458 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.41-2.49(2H, m), 3.12-3.16(1H, m), 3.44(3H, s), 4.87-5.08(2H, m), 5.29-5.40(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.27-7.31(1H, m), 7.32-7.61(6H, m), 7.66-7.34(2H, m), 7.89-7.91(2H, m), 7.93-7.96(2H, m), 10.06(1H, brs).
MS:449(M+H)+.
실시예 463 2-알릴-N-(4-클로로페닐)-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 4-클로로-N-에틸아닐린 467 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 707 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.14(3H, brs), 2.46-2.59(2H, m), 3.17-3.21(1H, m), 3.66-3.71(1H, m), 3.76-3.82(1H, m), 5.03-5.07(2H, m), 5.51-5.57(1H, m), 7.00-7.06(3H, m), 7.26-7.45(5H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 10.25(1H, brs).
MS:447(M+H)+.
실시예 464 2-알릴-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 2, 5-디플루오로-N-에틸아닐린 425 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 92 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.15(3H, m), 2.40-2.70(2H, m), 3.12-3.29(1H, m), 3.47-3.67(1H, m), 3.82-3.89(1H, m), 4.97-5.10(2H, m), 5.53-5.70(1H, m), 6.91-6.94(1H, m), 6.99-7.21(4H, m), 7.31-7.43(2H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 10.04-10.14(1H, m).
MS:449(M+H)+.
실시예 465 2-알릴-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 4-클로로-N-메틸아닐린 425 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 178 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.47-2.59(2H, m), 3.27-3.31(4H, m), 5.03-5.08(2H, m), 5.48-5.57(1H, m), 7.00-7.09(3H, m), 7.39-7.45(5H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 10.18(1H, brs).
MS:432(M+H)+.
실시예 466 2-알릴-N-에틸-N-(2-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 N-에틸-2-플루오로아닐린 418 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 263 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09-1.11(3H, m), 2.40-2.70(2H, m), 3.12-3.20(1H, m), 3.51-3.57(1H, m), 3.80-3.95(1H, m), 4.96-5.08(2H, m), 5.51-5.71(1H, m), 6.99-7.04(1H, m), 7.14-7.24(4H, m), 7.50-7.55(3H, m), 7.58-7.62(2H, m), 7.88(1H, d, J=15.2Hz), 10.18-10.30(1H, brs).
MS:431(M+H)+.
실시예 467 2-알릴-N-에틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 N-에틸-2,4,6-트리플루오로아닐린 525 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 108 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.17(3H, brs), 2.46-2.53(1H, m), 2.57-2.63(1H, m), 3.05-3.09(1H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.84-3.93(1H, m), 5.03-5.08(2H, m), 5.51-5.61(1H, m), 6.74-6.84(2H, m), 7.00(1H, d, J=15.6Hz), 7.26-7.45(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 9.91(1H, brs).
MS:467(M+H)+.
실시예 468 2-알릴-N-에틸-N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 N-에틸-2,4-디플루오로아닐린 550 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 5 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.26-1.30(3H, m), 2.66-2.70(2H, m), 3.37-3.41(1H, m), 4.20-4.25(2H, m), 5.08-5.14(2H, m), 5.70-5.72(1H, m), 7.04(1H, d, J=15.2Hz), 7.40-7.45(4H, m), 7.51-7.53(4H, m), 7.73(1H, d, J=15.2Hz), 9.60(1H, brs).
MS:449(M+H)+.
실시예 469 2-알릴-N-에틸-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 N-에틸-3,4-메틸렌디옥시아닐린 496 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 627 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 2.45-2.61(2H, m), 3.29-3.32(1H, m), 3.69-3.70(2H, m), 5.03-5.08(2H, m), 5.53-5.63(1H, m), 6.04(2H, s), 6.54-6.56(2H, m), 6.78-6.80(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.32-7.40(3H, m), 7.41-7.52(2H, m), 7.70(1H, d, J=15.6Hz), 10.38(1H, brs).
MS:457(M+H)+.
실시예 470 2-알릴-3-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 928 ㎎과 5-브로모인돌린 594 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 96 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.69-2.78(2H, m), 3.17-3.21(2H, m), 3.58-3.62(1H, m), 4.05-4.21(2H, m), 5.10-5.21(2H, m), 5.71-5.81(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.33-7.39(2H, m), 7.40-7.46(3H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.72(1H, d, J=15.6Hz), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 10.35(1H, brs).
MS:491(M+H)+.
실시예 471 2-알릴-3-(6-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎과 6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 330 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 236 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.12(3H, brs), 1.20-1.32(1H, m), 2.34-2.61(5H, m), 3.73-3.78(1H, m), 4.75-4.80(1H, m), 4.93-4.99(2H, m), 5.30-5.39(1H, m), 6.92-6.96(3H, m), 7.07(1H, d, J=15.2Hz), 7.41-7.46(3H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.75(1H, d, J=15.2Hz), 10.29(1H, brs).
MS:457(M+H)+.
실시예 472 2-알릴-N-벤질-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 741 ㎎과 N-벤질아닐린 439 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 268 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.46-2.53(1H, m), 2.57-2.64(1H, m), 3.24-3.27(1H, m), 4.78-4.82(1H, m), 4.93-5.07(3H, m), 5.49-5.59(1H, m), 6.87(2H, d, J=2.4Hz), 7.01(1H, d, J=15.2Hz), 7.13-7.23(2H, m), 7.28-7.36(6H, m), 7.39-7.46(3H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.2Hz), 10.36(1H, brs).
MS:475(M+H)+.
실시예 473 2-알릴-3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소-N-((E)-스티릴술포닐)프로판아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 674 ㎎과 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 266 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 650 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.62-2.75(2H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.71-3.78(3H, m), 4.59-4.80(2H, m), 4.98-5.17(2H, m), 5.63-5.76(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.06-7.23(4H, m), 7.26-7.45(3H, m), 7.52-7.64(2H, m), 7.72(1H, d, J=15.6Hz), 10.70-10.80(1H, m).
MS:425(M+H)+.
실시예 474 2-알릴-N-에틸-N-(4-메틸티오페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎과 N-에틸-4-메틸티오아닐린 1.00 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 282 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.14(3H, brs), 2.45-2.60(5H, m), 3.23-3.26(1H, m), 3.65-3.81(2H, m), 5.02-5.07(2H, m), 5.51-5.58(1H, m), 6.99-7.05(3H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.2Hz), 10.42(1H, brs).
MS:459(M+H)+.
실시예 475 2-알릴-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎과 N-에틸-3-트리플루오로메틸아닐린 1.00 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 321 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.14(3H, brs), 2.45-2.51(1H, m), 2.52-2.63(1H, m), 3.10-3.14(1H, m), 3.73-3.82(2H, m), 5.05-5.24(2H, m), 5.49-5.59(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.29-7.31(1H, m), 7.33-7.46(4H, m), 7.51-7.62(2H, m), 7.65-7.70(1H, m), 7.74-8.06(2H, m), 10.31(1H, brs).
MS:481(M+H)+.
실시예 476 2-알릴-N-에틸- N' -((E)- 스티릴술포닐 )-N-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎과 N-에틸-4-트리플루오로메틸아닐린 1.00 g을를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 398 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.16(3H, m), 2.45-2.52(1H, m), 2.53-2.63(1H, m), 3.16(1H, t, J=7.2Hz), 3.68-3.87(2H, m), 5.04-5.08(2H, m), 5.48-5.57(1H, m), 7.02(1H, d, J=15.6Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.39-7.45(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.61-7.73(3H, m), 10.17(1H, s).
MS:481(M+H)+.
실시예 477 2-알릴-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎과 N-메틸-1-나프틸메틸아민염산염 415 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 89 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.60-2.80(2H, m), 2.88-3.15(3H, m), 3.53-3.73(1H, m), 4.93-5.28(4H, m), 5.58-5.77(1H, m), 6.99(1H, d, J=15.6Hz), 7.33-7.58(9H, m), 7.71-8.09(4H, m), 10.40-10.82(1H, m).
MS:463(M+H)+.
실시예 478 2-알릴-N,N-디벤질-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎과 디벤질아민 394 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 288 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.62-2.67(2H, m), 3.65-3.69(1H, m), 4.39-4.54(3H, m), 4.84-4.88(1H, m), 5.04-5.12(2H, m), 5.60-5.66(1H, m), 7.02(1H, d, J=15.2Hz), 7.07-7.09(2H, m), 7.19-7.21(2H, m), 7.29-7.34(6H, m), 7.42-7.47(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.72(1H, d, J=15.2Hz), 10.43(1H, brs).
MS:489(M+H)+.
실시예 479 2-알릴-N-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎과 N-에틸-3-플루오로아닐린 278 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 372 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.12(3H, brs), 2.40-2.80(2H, m), 3.21-3.69(1H, m), 3.71-3.84(2H, m), 5.04-5.22(2H, m), 5.50-5.82(1H, m), 6.85-6.93(2H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.11-7.16(1H, m), 7.30-7.41(5H, m), 7.42-7.47(3H, m), 7.70(1H, d, J=15.6Hz), 10.30(1H, brs).
MS:431(M+H)+.
실시예 480 2-알릴-N-에틸-N-(4'-플루오로-4-비페닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 337 ㎎과 N-(4'-플루오로-4-비페닐)-N-에틸아민 430 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 241 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.12(3H, brs), 2.40-2.65(2H, m), 3.27-3.49(1H, m), 3.70-3.89(2H, m), 5.03-5.25(2H, m), 5.52-5.85(1H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.09-7.22(4H, m), 7.39-7.49(3H, m), 7.51-7.54(6H, m), 7.75(1H, d, J=15.6Hz), 10.40(1H, brs).
MS:507(M+H)+.
실시예 481 2-알릴-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 306 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 265 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.00(3H, d, J=6.8Hz), 1.09(3H, d, J=6.8Hz), 2.17-2.49(1H, m), 2.52-2.58(1H, m), 3.02-3.06(1H, m), 4.93-4.97(1H, m), 5.03-5.07(2H, m), 5.50-5.57(1H, m), 6.99-7.05(3H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.39-7.45(3H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.70(1H, d, J=15.6Hz), 10.29(1H, brs).
MS:445(M+H)+.
실시예 482 2-알릴-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 309 ㎎과 N-이소프로필-3-트리플루오로메틸아닐린244 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 96 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.74-1.51(6H, m), 2.15-2.60(2H, m), 2.96-3.22(1H, m), 4.67-5.00(3H, m), 5.42-5.75(1H, m), 7.13-7.95(11H, m), 11.59(1H, brs).
MS:495(M+H)+.
실시예 483 2-알릴-N-(4-플루오로페닐)-N-(3-펜틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 619 ㎎과 4-플루오로-N-(3-펜틸)아닐린 435 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 357 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.69-0.90(6H, m), 0.90-1.38(4H, m), 2.11-2.32(1H, m), 2.36-2.56(1H, m), 3.06-3.23(1H, m), 4.25-4.50(1H, m), 4.78-4.99(2H, m), 5.50-5.76(1H, m), 6.84-7.04(1H, m), 7.04-7.23(2H, m), 7.23-7.40(2H, m), 7.40-7.63(4H, m), 7.69-7.91(2H, m), 11.59(1H, brs).
MS:473(M+H)+.
실시예 484 2-알릴-N-이소프로필-N-(3- 피리딜 )- N' -((E)- 스티릴술포닐 ) 말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 619 ㎎과 3-(이소프로필아미노)피리딘 327 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.75-1.00(6H, m), 2.13-2.55(2H, m), 2.60-3.08(1H, m), 4.60-5.00(3H, m), 5.48-5.74(1H, m), 7.00-7.90(9H, m), 8.38(1H, brs), 8.59(1H, brs), 11.58(1H, brs).
MS:428(M+H)+.
실시예 485 2-알릴-N-시클로헥실-N-에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 445(1)에서 얻은 화합물 619 ㎎과 N-에틸시클로헥실아민 305 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 113 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.82-1.80(13H, m), 2.31-2.52(2H, m), 2.98-4.10(4H, m), 4.89-5.05(2H, m), 5.57-5.88(1H, m), 7.23-7.61(5H, m), 7.61-7.79(2H, m), 12.14(1H, brs).
MS:419(M+H)+.
실시예 486 N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-2-(3-메틸-2-부테닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) (3-메틸-2-부테닐)말론산모노에틸
1-브로모-3-메틸-2-부텐 5.00 g을 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법에 의해 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 5.08 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.26-1.33(3H, m), 1.64(3H, s), 1.69(3H, s), 2.59-2.68(2H, m), 3.37-3.43(1H, m), 4.19-4.27(2H, m), 5.06-5.10(1H, m).
(2) 2-(3-메틸-2-부테닐)-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 3.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 2.75 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 백색 분말의 표제 화합물 3.84 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 2.11(3H, s), 2.21(3H, s), 3.39-3.45(1H, m), 3.47-3.52(1H, m), 5.01-5.10(2H, m), 7.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.21-7.54(5H, m), 7.74(1H, d, J=15.6Hz), 9.42(1H, brs).
(3) N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-2-(3-메틸-2-부테닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 674 ㎎과 N-에틸-4-플루오로아닐린 278 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 201 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.14(3H, m), 1.50(3H, s), 1.63(3H, s), 2.41-2.44(1H, m), 2.52-2.54(1H, m), 3.11-3.15(1H, m), 3.69-3.76(2H, m), 4.86-4.88(1H, m), 7.02-7.13(5H, m), 7.41-7.45(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.2Hz), 10.36(1H, brs).
MS:459(M+H)+.
실시예 487 N-에틸-N-(1-나프틸)-2-프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 프로필말론산모노에틸
프로필말론산디에틸 5.00 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.31 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.08-1.48(5H, m), 1.74-2.02(2H, m), 3.39(1H, t, J=7.2Hz), 4.23(2H, q, J=7.2Hz), 7.27(1H, brs).
(2) 3-옥소-2-프로필-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산에틸
상기 화합물 4.31 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 4.18 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 8.17 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.07-1.48(5H, m), 1.74-2.00(2H, m), 3.32(1H, t, J=7.4Hz), 4.22(2H, q, J=7.4Hz), 6.89-7.79(7H, m), 9.60(1H, brs).
(3) 3-옥소-2-프로필-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
상기 화합물 8.17 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.13 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84(3H, t, J=7.4Hz), 1.08-1.34(2H, m), 1.50-1.78(2H, m), 3.36(1H, t, J=7.4Hz), 7.07-7.80(7H, m), 12.45(2H, brs).
(4) N-에틸-N-(1-나프틸)-2-프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.25 g과 N-에틸-1-나프틸아민 822 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 186 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.62(3H, t, J=6.9Hz), 0.80-1.47(6H, m), 1.60-1.86(1H, m), 2.70-2.87(1H, m), 3.04-3.45(1H, m), 3.97-4.18(1H, m), 7.08-8.14(14H, m), 11.36(1H, brs).
MS:465(M+H)+.
실시예 488 N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-2-프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 487(3)에서 얻은 화합물 1.25 g과 N-에틸-4-플루오로아닐린 668 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 274 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.70(3H, t, J=7.2Hz), 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.00-1.20(2H, m), 1.40-1.83(2H, m), 3.00-3.72(3H, m), 6.97-7.61(9H, m), 7.63-7.88(2H, m), 11.62(1H, brs).
MS:432(M+H)+.
실시예 489 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 487(3)에서 얻은 화합물 623 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 368 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 627 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.71(3H, t, J=7.5Hz), 0.77-0.97(6H, m), 0.97-1.20(2H, m), 1.33-1.57(1H, m), 1.57-1.78(1H, m), 2.89-3.08(1H, m), 4.61-4.86(1H, m), 6.80-7.40(5H, m), 7.40-7.60(4H, m), 7.68-7.89(2H, m), 11.54(1H, brs).
MS:447(M+H)+.
실시예 490 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 이소프로필말론산모노에틸
이소프로필말론산디에틸 5.06 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 4.35 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.93(6H, t, J=6.5Hz), 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 2.09-2.30(1H, m), 3.07(1H, d, J=8.3Hz), 4.11(2H, q, J=7.3Hz),12.80(1H, brs).
(2) 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]카르보닐-3-메틸부티르산에틸
상기 화합물 1.39 g과 N-이소프로필-4-플루오로아닐린 1.47 g을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.63 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.83(3H, d, J=6.6Hz), 0.92(3H, d, J=6.9Hz), 1.01(3H, d, J=6.6Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.33-2.55(1H, m), 2, 79(1H, d, J=9.6Hz), 4.00-4.24(2H, m), 4.90-5.14(1H, m), 6.95-7.24(4H, m).
(3) 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]카르보닐-3-메틸부티르산
상기 화합물 1.63 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.48 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.76(3H, d, J=6.6Hz), 0.83(3H, d, J=6.7Hz), 0.92(3H, d, J=6.8Hz), 1.00(3H, d, J=6.8Hz), 2.00-2.32(1H, m), 2,65(1H, d, J=9.5Hz), 4.66-4.95(1H, m), 7.05-7.40(2H, m), 12.40(1H, brs).
(4) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.48 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 890 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 517 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.65-0.80(12H, m), 2.11-2.37(1H, m), 2.64-2.89(1H, m), 4.63-4.83(1H, m), 6.77-7.02(1H, m), 7.05-7.25(2H, m), 7.25-7.66(6H, m), 7.66-7.89(2H, m), 11.29(1H, brs).
MS:447(M+H)+.
실시예 491 N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-메틸-2-{[((E)-스티릴술포닐)아미노]카르보닐}발레르산
이소부틸말론산디에틸 10.0 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 얻었다. 이것과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 2.91 g을, 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합체를 얻고, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 4.99 g을 더 얻었다.
(2) N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 651 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 306 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 269 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.62(3H, d, J=7.2Hz), 0.75(3H, d, J=7.2Hz), 0.94(3H, d, J=7.2Hz), 1.03(3H, d, J=7.2Hz), 1.43-1.49(1H, m), 1.63-1.72(2H, m), 3.03-3.06(1H, m), 4.90-4.97(1H, m), 7.01-7.05(3H, m), 7.06-7.14(2H, m), 7.39-7.51(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.5Hz), 10.19(1H, brs).
MS:461(M+H)+.
실시예 492 N-(4-플루오로페닐)-N'-{[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]술포닐}-2-이소부틸-N-이소프로필말론아미드의 합성
(1) 2-{[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]카르보닐}-4-메틸발레르산에틸
실시예 491(1)에서 얻어지는 중간체 이소부틸말론산모노에틸 5.00 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 4.08 g을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 5.97 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.97-0.98(6H, m), 1.01-1.08(6H, m), 1.24-1.31(3H, m), 1.44-1.47(1H, m), 1.66-1.79(2H, m), 3.11(1H, t, J=7.3Hz), 4.08-4.13(2H, m), 5.02(1H, t, J=6.7Hz), 7.07-7.14(3H, m), 7.18-7.21(1H, m).
(2) 2-{[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]카르보닐}-4-메틸발레르산
상기 화합물 5.00 g을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 2.94 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.50-0.55(3H, m), 0.71-0.77(3H, m), 1.04-1.52(3H, m), 1.11-1.13(3H, m), 1.47-1.60(2H, m), 1.75-1.86(1H, m), 2.35-3.13(1H, m), 4.94-5.01(1H, m), 7.09-7.26(4H, m).
(3) N-(4-플루오로페닐)-N'-{[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]술포닐}-2-이소부틸-N-이소프로필말론아미드
상기 화합물 295 ㎎과 [(E)-2-(4-플루오로페닐)에틸렌]술폰아미드 201 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 261 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.62(3H, d, J=6.4Hz), 0.75(3H, d, J=6.4Hz), 1.00(3H, d, J=6.4Hz), 1.10(3H, d, J=6.4Hz), 1.60-1.72(2H, m), 3.02-3.06(1H, m), 4.09-4.15(1H, m), 4.90-4.97(1H, m), 6.95(1H, d, J=15.5Hz), 7.03-7.15(6H, m), 7.50-7.54(2H, m), 7.67(1H, d, J=15.5Hz), 10.22(1H, brs).
MS:479(M+H)+.
실시예 493 N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-페네틸술포닐말론아미드의 합성
실시예 492(2)에서 얻은 화합물 295 ㎎과 페네틸술폰아미드 185 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 70 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.66(3H, d, J=6.4Hz), 0.77(3H, d, J=6.4Hz), 1.02(3H, d, J=6.4Hz), 1.10(3H, d, J=6.4Hz), 1.46-1.53(1H, m), 1.61-1.66(1H, m), 3.04-3.17(4H, m), 3.63-3.70(2H, m), 4.92-4.95(1H, m), 7.06-7.07(2H, m), 7.08-7.23(4H, m), 7.24-7.25(1H, m), 7.30-7.34(2H, m), 10.20(1H, brs).
MS:463(M+H)+.
실시예 494 N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-페닐술포닐말론아미드의 합성
실시예 492(2)에서 얻은 화합물 443 ㎎과 벤젠술폰아미드 338 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 78 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.56(3H, d, J=6.6Hz), 0.66(3H, d, J=6.6Hz), 0.98(3H, d, J=6.6Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 1.22-1.27(1H, m), 1.49-1.59(2H, m), 2.91(1H, t, J=7.4Hz), 4.87-4.94(1H, m), 6.77-6.99(1H, m), 7.01-7.11(3H, m), 7.51-7.55(2H, m), 7.61-7.63(1H, m), 8.04-8.06(2H, m), 10.21(1H, brs).
MS:435(M+H)+.
실시예 495 N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 492(2)에서 얻은 화합물 443 ㎎과 나프탈렌-2-술폰아미드 311 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 278 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.54(3H, d, J=6.7Hz), 0.63(3H, d, J=6.7Hz), 0.94(3H, d, J=6.7Hz), 1.06(3H, d, J=6.7Hz), 1.20-1.28(1H, m), 1.52-1.58(2H, m), 2.90(1H, t, J=7.8Hz), 4.86-4.93(1H, m), 6.67-6.71(1H, m), 6.88-6.93(1H, m), 6.97-7.01(1H, m), 7.04-7.08(1H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.65(1H, s), 10.28(1H, brs).
MS:485(M+H)+.
실시예 496 N-(4- 플루오로페닐 )-2-이소부틸-N-이소프로필- N' -(3- 페녹시프로필술포닐 ) 말론아미드의 합성
(1) 3-페녹시프로판술폰아미드
3-페녹시프로필브로마이드 6.74 g의 물 67 ㎖ 용액에 아황산나트륨 5.30 g을 첨가하여 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응액에 톨루엔을 첨가하여 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 벤젠 100 ㎖에 용해시키고, DMF 0.67 g을 첨가하였다. 교반하면서 염화티오닐 4.40 g을 적하하여 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 THF 100 ㎖를 첨가하여 빙냉 하에 28% 암모니아수를 천천히 적하하였다. 반응 종료 후 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 3.75 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 2.09-2.17(2H, m), 3.11-3.15(2H, m), 4.00-4.10(2H, m), 6.91-6.93(2H, m), 7.26-7.31(3H, m), 7.43-7.46(2H, m).
(2) N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-(3-페녹시프로필술포닐)말론아미드
실시예 492(2)에서 얻은 화합물 295 ㎎과 상기 화합물 215 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 208 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.65(3H, d, J=6.5Hz), 0.77(3H, d, J=6.5Hz), 1.01(3H, d, J=6.5Hz), 1.10(3H, d, J=6.5Hz), 1.44-1.52(1H, m), 1.62-1.72(2H, m), 2.26-2.33(2H, m), 3.08(1H, t, J=7.2Hz), 3.60-3.64(2H, m), 4.07-4.09(2H, m), 4.90-4.95(1H, m), 6.94-6.98(2H, m), 7.01-7.02(1H, m), 7.04-7.08(2H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.28-7.30(2H, m), 10.08(1H, brs).
MS:493(M+H)+.
실시예 497 N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-(4-페닐부틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 4-페닐부탄술폰아미드
4-페닐부틸브롬화물 5.00 g을 이용하여 실시예 496(1)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 5.93 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.69-1.74(2H, m), 2.49-2.50(2H, m), 2.53-2.61(2H, m), 2.98-3.11(2H, m), 6.71-6.72(2H, m), 7.15-7.21(3H, m), 7.26-7.29(2H, m).
(2) N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-(4-페닐부틸술포닐)말론아미드
실시예 492(2)에서 얻은 화합물 443 ㎎과 상기 화합물 398 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 288 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.76(3H, d, J=6.5Hz), 0.91(3H, d, J=6.5Hz), 1.02(3H, d, J=6.5Hz), 1.10(3H, d, J=6.5Hz), 1.42-1.54(1H, m), 1.60-1.66(2H, m), 1.75-1.88(4H, m), 2.62-2.66(2H, m), 3.05(1H, t, J=7.6Hz), 3.36-3.44(2H, m), 4.89-4.96(1H, m), 7.01-7.08(2H, m), 7.11-7.18(5H, m), 7.28-7.29(2H, m), 9.93(1H, brs).
MS:491(M+H)+.
실시예 498 N'-(4-비페닐술포닐)-N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필말론아미드의 합성
실시예 492(2)에서 얻은 화합물 586 ㎎과 4-비페닐술폰아미드 467 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 568 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.56(3H, d, J=6.4Hz), 0.67(3H, d, J=6.4Hz), 0.98(3H, d, J=6.4Hz), 1.08(3H, d, J=6.4Hz), 1.26-1.27(2H, m), 1.58-1.60(1H, m), 2.92-2.96(1H, m), 4.89-4.93(1H, m), 6.80-6.87(1H, m), 7.02-7.09(3H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.59-7.61(2H, m), 7.72-7.74(2H, m), 8.10-8.12(2H, m), 10.27(1H, brs).
MS:511(M+H)+.
실시예 499 N-에틸-N-(3-히드록시메틸페닐)-2-이소부틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 3-(에틸아미노)벤질알코올 181 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 262 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.55(3H, d, J=6.3Hz), 0.65(3H, d, J=6.6Hz), 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.12-1.70(3H, m), 3.10-3.56(2H, m), 3.59-3.80(1H, m), 4.40-4.60(2H, m), 5.15-5.38(1H, m), 6.98-7.14(1H, m), 7.19(1H, s), 7.27-7.65(7H, m), 7.65-7.86(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:459(M+H)+.
실시예 500 N-(3-히드록시메틸페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 3-(이소프로필아미노)벤질알코올 198 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 33 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.58(3H, d, J=6.3Hz), 0.67(3H, d, J=6.3Hz), 0.74-1.03(3H, m), 0.99(3H, d, J=6.6Hz), 1.12-1.49(2H, m), 1.49-1.75(1H, m), 2.89-3.18(1H, m), 4.38-4.61(2H, m), 4.61-4.83(1H, m), 5.12-5.37(1H, m), 6.73-7.92(11H, m), 11.68(1H, brs).
MS:473(M+H)+.
실시예 501 2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 N-이소프로필-3-트리플루오로메틸아닐린 244 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 111 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.24-0.78(6H, m), 0.78-1.77(9H, m), 2.84-3.15(1H, m), 4.64-4.90(1H, m), 7.16-7.95(11H, m), 11.75(1H, brs).
MS:511(M+H)+.
실시예 502 2-이소부틸-N-이소프로필-N-(3-피리딜)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드염산염의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 3-(이소프로필아미노)피리딘 136 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 농축시킴으로써, 백색 분말의 표제 화합물 45 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.37-1.14(12H, m), 1.14-1.75(3H, m), 2.90-3.15(1H, m), 4.61-4.91(1H, m), 7.10-8.02(9H, m), 8.30-8.88(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS:444(M+H)+.
실시예 503 2-이소부틸-N-(2-히드록시에틸)-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 N-페닐에탄올아민 165 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 221 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.53(3H, d, J=6.3Hz), 0.64(3H, d, J=6.6Hz), 1.17-1.67(3H, m), 3.07-3.52(3H, m), 3.52-3.71(2H, m), 4.49-4.73(1H, m), 7.14-7.60(10H, m), 7.65-7.85(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS:445(M+H)+.
실시예 504 N-벤질-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 N-이소프로필벤질아민 179 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 50 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.50-1.10(12H, m), 1.18-1.80(3H, m), 3.10-4.68(4H, m), 7.00-7.84(12H, m), 12.19(1H, brs).
MS:457(M+H)+.
실시예 505 N-(4-플루오로벤질)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필벤질아민 201 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 91 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.50-1.15(12H, m), 1.15-1.80(3H, m), 3.10-4.64(4H, m), 6.85-7.80(11H, m), 12.19(1H, brs).
MS:475(M+H)+.
실시예 506 N-(3-플루오로벤질)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 3-플루오로-N-이소프로필벤질아민 201 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 89 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.50-1.18(12H, m), 1.18-1.81(3H, m), 3.13-4.64(4H, m), 6.80-7.80(11H, m), 12.22(1H, brs).
MS:475(M+H)+.
실시예 507 2-이소부틸-N-이소프로필-N-페네틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 N-이소프로필페네틸아민 196 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 28 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.69-0.89(6H, m), 0.89-1.18(6H, m), 1.35-1.75(3H, m), 2.45-4.22(6H, m), 7.10-7.80(12H, m), 12.11(1H, brs).
MS:471(M+H)+.
실시예 508 N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 491(1)에서 얻은 화합물 325 ㎎과 2-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필에틸아민 218 ㎎을 이용하여 실시예 13과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 40 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.68-0.91(6H, m), 0.91-1.20(6H, m), 1.33-1.77(3H, m), 2.57-4.38(6H, m), 6.98-7.82(11H, m), 12.08(1H, brs).
MS:489(M+H)+.
실시예 509 N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-{[(E)-2-(2-티아졸릴)에테닐]술포닐}말론아미드의 합성
실시예 492(2)에서 얻은 화합물 295 ㎎과 [(E)-2-(2-티아졸릴)에틸렌]술폰아미드 190 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 57 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.61(3H, d, J=6.3Hz), 0.69(3H, d, J=6.3Hz), 0.88(3H, d, J=6.9Hz), 0.96(3H, d, J=6.6Hz), 1.25-1.48(2H, m), 1, 54-1.75(1H, m), 2.91-3.17(1H, m), 4.60-4.88(1H, m), 6.92-7.51(5H, m), 7.60-7.89(1H, m), 7.97-8.18(2H, m), 11.92(1H, brs).
MS:468(M+H)+.
실시예 510 N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-{[2-(2-티아졸릴)에틸]술포닐}말론아미드의 합성
(1) 2-(2-티아졸릴)에탄술폰아미드
[(E)-2-(2-티아졸릴)에틸렌]술폰아미드
500 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 270 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 3.29-3.54(4H, m), 6.98(2H, brs), 7.64(1H, d, J=3.2Hz), 7.73(1H, d, J=3.2Hz).
(2) N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-{[2-(2-티아졸릴)에틸]술포닐}말론아미드
상기 화합물 270 ㎎과 실시예 492(2)에서 얻은 화합물 415 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 177 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.54(3H, d, J=6.6Hz), 0.69(3H, d, J=6.6Hz), 0.93(3H, d, J=6.6Hz), 0.99(3H, d, J=6.6Hz), 1.16-1.39(1H, m), 1.39-1.67(2H, m), 3.10(1H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.53(2H, m), 3.82(2H, t, J=7.5Hz), 4.62-4.87(1H, m), 7.12-7.40(4H, m), 7.65(1H, d, J=3.3Hz), 7.74(1H, d, J=3.6Hz), 11.70(1H, brs).
MS:470(M+H)+.
실시예 511 N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-{[(E)-2-(3-피리딜)에테닐]술포닐}말론아미드의 합성
실시예 492(2)에서 얻은 화합물 295 ㎎과 [(E)-2-(3-피리딜)에틸렌]술폰아미드 184 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 266 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.68(3H, d, J=6.3Hz), 0.83(3H, d, J=6.3Hz), 0.88(3H, d, J=6.3Hz), 0.96(3H, d, J=6.6Hz), 1.18-1.49(2H, m), 1.51-1.78(1H, m), 2.92-3.14(1H, m), 4.59-4.88(1H, m), 7.04-7.42(4H, m), 7.43-7.70(3H, m), 8.28(1H, d, J=8.1Hz), 8.57-8.70(1H, m), 8.95(1H, s), 11.80(1H, brs).
MS:462(M+H)+.
실시예 512 N-(4-플루오로페닐)-2-이소펜틸-N-이소프로필-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-이소펜틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
이소발레르산 12.3 g을 이용하여 실시예 214(1)와 동일한 방법에 의해 담황색 분말의 표제 화합물 10.0 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.92(6H, d, J=6.6Hz), 1.26-1.37(2H, m), 1.48-1.70(1H, m), 1.76(3H, s), 1.78(3H, s), 2.02-2.19(2H, m), 3.49(1H, t, J=4.8Hz).
(2) 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]카르보닐-5-메틸헥산산
상기 화합물 1.07 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 2.14 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 660 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.79(6H, d, J=6.6Hz), 0.80-1.10(8H, m), 1.20-1.43(1H, m), 1.49-1.73(2H, m), 2.84(1H, t, J=7.4Hz), 4.65-4.90(1H, m), 7.10-7.40(4H, m), 12.40(1H, brs).
(3) N-(4-플루오로페닐)-2-이소펜틸-N-이소프로필-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 660 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 361 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 382 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.62-0.83(6H, m), 0.83-1.02(8H, m), 1.25-1.40(1H, m), 1.40-1.58(1H, m), 1.58-1.78(1H, m), 2.86-3.03(1H, m), 4.62-4.82(1H, m), 6.90-7.17(2H, m), 7.17-7.40(3H, m), 7.40-7.61(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.54(1H, brs).
MS:475(M+H)+.
실시예 513 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-네오펜틸-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-5-네오펜틸-1,3-디옥산-4,6-디온
트리메틸아세트알데히드 90 ㎖를 이용하여 실시예 119(1)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 8.52 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.97(9H, s), 1.76(3H, s), 1.84(3H, s), 2.12(2H, d, J=5.2Hz), 3.30(1H, t, J=5.2Hz).
(2) 4,4-디메틸-2-{[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]카르보닐}발레르산
상기 화합물 3.01 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 8.47 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 472 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.66(9H, s), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 0.99(3H, d, J=6.8Hz), 1.06(2H, t, J=6.7Hz), 2.90(1H, t, J=6.0Hz), 4.78(1H, m), 7.64(2H, brs), 8.31(2H, brs).
(3) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-네오펜틸-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 472 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 291 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 212 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.59(9H, s), 0.83(3H, d, J=6.8Hz), 0.97(3H, d, J=6.8Hz), 1.53(1H, dd, J=13.7, 5.7Hz), 1.77(1H, dd, J=13.7, 6.4Hz), 3.06(1H, t, J=5.9Hz), 4.65-4.76(1H, m), 7.10-7.40(5H, m), 7.44-7.51(3H, m), 7.55-7.62(1H, m), 7.76-7.82(2H, m), 11.73(1H, s).
MS:475(M+H)+.
실시예 514 2-시클로프로필메틸-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-시클로프로필메틸-3-[N-에틸-N-(4-플루오로페닐)아미노]-3-옥소프로피온산
실시예 214(1)에서 얻은 화합물 740 ㎎과 N-에틸-4-플루오로아닐린 2.08 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 750 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.20)-(-0.02)(2H, m), 0.20-0.38(2H, m), 0.40-0.61(1H, m), 1.18(3H, t, J=7.5Hz), 1.54(2H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.20(1H, m), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 7.25-7.45(4H, m), 12.50(1H, brs).
(2) 2-시클로프로필메틸-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 750 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 486 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 357 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.35)-(-0.20)(1H, m), (-0.20)-(-0.02)(1H, m), 0.15-0.34(2H, m), 0.45-0.64(1H, m), 0.97(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.43(1H, m), 1.56-1.77(1H, m), 3.18-3.75(3H, m), 7.06-7.64(9H, m), 7.66-7.95(2H, m), 11.64(1H, brs).
MS:445(M+H)+.
실시예 515 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-시클로프로필메틸-3-[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]-3-옥소프로피온산
실시예 214(1)에서 얻은 화합물 793 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 613 ㎎을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 570 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.26)-(-0.10)(2H, m), 0.19-0.38(2H, m), 0.40-0.64(1H, m), 0.88-1.06(6H, m), 1.54(2H, t, J=7.2Hz), 3.01(1H, t, J=6.9Hz), 4.70-4.90(1H, m), 7.15-7.40(4H, m), 12.40(1H, brs).
(2) 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 570 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 329 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 450 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.30)-(-0.02)(2H, m), 0.18-0.36(2H, m), 0.47-0.70(1H, m), 0.80-1.06(6H, m), 1.17-1.40(1H, m), 1.65-1.86(1H, m), 3.05-3.17(1H, m), 4.62-4.86(1H, m), 6.95-7.40(5H, m), 7.40-7.63(4H, m), 7.69-7.89(2H, m), 11.55(1H, brs).
MS:459(M+H)+.
실시예 516 (2S or 2R)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 515에서 얻은 화합물 19.2 g의 메탄올 300 ㎖ 현탁액에 (S)-페닐에틸아민 5.33 ㎖를 첨가하여 실온에서 용액이 될 때까지 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 잔류물에 디이소프로필에테르 300 ㎖를 첨가하여 60℃에서 20분간 교반하였다. 불용물을 여과하여 취하고, 얻어진 고체에 디이소프로필에테르 100 ㎖로 3회 동일한 조작을 더 반복함으로써, 백색 고체의 표제 화합물의 (S)-페닐에틸아민염 8.12 g(광학 순도>98% d.e.)을 얻었다. 마찬가지로 하여 얻어진 표제 화합물의 (S)-페닐에틸아민염 19.9 g에 아세트산에틸 500 ㎖와 1 mol/ℓ 염산 500 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로써 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 분말의 표제 화합물 16.2 g(광학 순도>98% e.e.)을 얻었다.
1H-NMR, MS는 실시예 515와 동일함
비선광도: [α]D = -64°(c = 0.54, 클로로포름).
실시예 517 N'-(3,5-디클로로페닐술포닐)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드의 합성
(1) 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 1.00 g을 이용하여 실시예 114(5)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 864 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.01)-0.01(1H, m), 0.08-0.12(1H, m), 0.39-0.46(2H, m), 0.58-0.63(1H, m), 1.02-1.04(3H, m), 1.10-1.12(3H, m), 1.65-1.69(1H, m), 1.79-1.87(1H, m), 3.03-3.07(1H, m), 4.97-5.04(1H, m), 5.24(1H, brs), 7.05-7.17(5H, m).
(2) N'-(3,5-디클로로페닐술포닐)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드
상기 화합물 585 ㎎과 3,5-디클로로벤젠술포닐클로라이드 491 ㎎을 이용하여 실시예 114(6)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.12)-(-0.10)(2H, m), 0.33-0.36(2H, m), 0.46-0.49(1H, m), 1.01(3H, d, J=6.4Hz), 1.09(3H, d, J=6.4Hz), 1.59-1.64(2H, m), 3.03(1H, t, J=6.8Hz), 4.91-4.98(1H, m), 6.94-6.96(1H, m), 7.03-7.06(1H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.59(1H, s), 7.94(2H, s), 10.68(1H, brs).
MS:501(M+H)+.
실시예 518 N'-(3,4-디클로로페닐술포닐)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드의 합성
실시예 517(1)에서 얻은 화합물 200 ㎎과 3,4-디클로로벤젠술포닐클로라이드 167 ㎎을 이용하여 실시예 114(6)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 191 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.29)-(-0.08)(2H, m), 0.29-0.38(2H, m), 0.44-0.50(1H, m), 1.00(3H, d, J=6.4Hz), 1.10(3H, d, J=6.4Hz), 1.53-1.67(2H, m), 3.02(1H, t, J=7.2Hz), 4.91-4.98(1H, m), 6.94-6.96(1H, m), 7.02-7.06(1H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.60(1H, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, s), 10.62(1H, brs).
MS:501(M+H)+.
실시예 519 N'-(4-클로로페닐술포닐)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 4-클로로벤젠술폰아미드 383 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 105 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.13)-(-0.12)(2H, m), 0.30-0.34(2H, m), 0.45-0.46(1H, m), 1.00(3H, d, J=6.4Hz), 1.09(3H, d, J=6.4Hz), 1.53-1.61(2H, m), 2.99(1H, t, J=7.2Hz), 4.92-4.95(1H, m), 6.91-6.92(1H, m), 7.03-7.05(1H, m), 7.08-7.13(2H, m), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 7.99-8.02(2H, m), 10.48(1H, brs).
MS:467(M+H)+.
실시예 520 N'-(4-tert-부틸페닐술포닐)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드의 합성
실시예 517(1)에서 얻은 화합물 584 ㎎과 4-tert-부틸벤젠술포닐클로라이드 465 ㎎을 이용하여 실시예 114(6)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 552 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.18)-(-0.14)(2H, m), 0.24-0.30(2H, m), 0.40-0.42(1H, m), 0.99(3H, d, J=5.2Hz), 1.07(3H, d, J=5.2Hz), 1.33(9H, s), 1.53-1.63(2H, m), 2.95-2.97(1H, m), 4.91-4.96(1H, m), 6.80-6.81(1H, m), 7.02-7.06(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.96-7.98(2H, m), 10.22(1H, brs).
MS:489(M+H)+.
실시예 521 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(4-트리플루오로메톡시페닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 517(1)에서 얻은 화합물 585 ㎎과 4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐클로라이드 521 ㎎을 이용하여 실시예 114(6)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 211 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.16)-(-0.14)(2H, m), 0.28-0.32(2H, m), 0.42-0.45(1H, m), 0.99(3H, d, J=6.8Hz), 1.09(3H, d, J=6.8Hz), 1.57-1.61(2H, m), 2.99(1H, t, J=7.2Hz), 4.90-4.97(1H, m), 6.87-6.91(1H, m), 7.01-7.05(1H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 8.13(2H, d, J=8.8Hz), 10.49(1H, brs).
MS:517(M+H)+.
실시예 522 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(4-톨릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 4-톨루엔술폰아미드 342 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 267 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.22)-(-0.09)(2H, m), 0.28-0.33(2H, m), 0.43-0.44(1H, m), 1.00(3H, d, J=6.8Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.54-1.57(2H, m), 2.43(3H, s), 2.98(1H, t, J=7.2Hz), 4.94(1H, t, J=6.8Hz), 6.86-6.89(1H, m), 7.02-7.11(3H, m), 7.30-7.32(2H, m), 7.93-7.95(2H, m), 10.27(1H, brs).
MS:447(M+H)+.
실시예 523 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N'-(4-이소부틸페닐술포닐)-N-이소프로필말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 4-이소부틸벤젠술폰아미드 427 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 202 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.19)-(-0.14)(2H, m), 0.24-0.30(2H, m), 0.40-0.42(1H, m), 0.89(6H, d, J=6.4Hz), 0.99(3H, d, J=6.4Hz), 1.08(3H, d, J=6.4Hz), 1.55-1.61(2H, m), 1.87-1.90(1H, m), 2.54(2H, d, J=7.2Hz), 2.97(1H, t, J=7.2Hz), 4.92-4.96(1H, m), 6.84-6.87(1H, m), 7.02-7.09(3H, m), 7.27-7.29(2H, m), 7.95(2H, d, J=6.4Hz), 10.26(1H, brs).
MS:489(M+H)+.
실시예 524 N'-(4-벤질술포닐)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 벤질술폰아미드 342 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 193 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.41-0.43(2H, m), 0.49-0.55(1H, m), 0.98(3H, d, J=6.8Hz), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 1.49-1.50(2H, m), 1.53-1.67(2H, m), 3.05-3.13(1H, m), 4.62(2H, s), 4.82-4.91(1H, m), 7.00-7.09(2H, m), 7.10-7.23(2H, m), 7.37(5 H, brs), 9.84(1H, brs).
MS:447(M+H)+.
실시예 525 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(4-메톡시페닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 4-메톡시벤젠술폰아미드 374 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 70 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.20)-(-0.09)(2H, m), 0.33-0.37(2H, m), 0.39-0.48(1H, m), 0.99(3H, d, J=6.8Hz), 1.64(3H, d, J=6.8Hz), 1.59-1.79(2H, m), 2.98(1H, t, J=7.2Hz), 3.87(3H, s), 4.89-5.01(1H, m), 6.96-6.97(1H, m), 6.98-7.01(2H, m), 7.03-7.05(1H, m), 7.07-7.52(2H, m), 7.97-8.00(2H, m), 10.23(1H, brs).
MS:463(M+H)+.
실시예 526 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-프로필술포닐말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 프로필술폰아미드 648 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 37 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.01-0.08(2H, m), 0.42-0.49(2H, m), 0.58-0.62(1H, m), 1.03-1.12(9H, m), 1.67-1.81(2H, m), 1.83-1.91(2H, m), 3.12(1H, t, J=6.8Hz), 3.34-3.38(2H, m), 4.94-5.01(1H, m), 7.05-7.20(4H, m), 10.06(1H, brs).
MS:399(M+H)+.
실시예 527 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(4-페녹시페닐술포닐)말론아미드의 합성
실시예 517(1)에서 얻은 화합물 200 ㎎과 4-페녹시벤젠술포닐클로라이드 183 ㎎을 이용하여 실시예 114(6)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 85 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.13)-(-0.12)(2H, m), 0.25-0.30(2H, m), 0.41-0.49(1H, m), 1.00(3H, d, J=7.2Hz), 1.09(3H, d, J=7.2Hz), 1.59-1.61(2H, m), 2.99-3.01(1H, m), 4.94-4.96(1H, m), 6.88-6.95(1H, m), 7.02-7.13(7H, m), 7.22-7.25(1H, m), 7.38-7.43(2H, m), 8.01(2H, d, J=7.2Hz), 10.32(1H, brs).
MS:525(M+H)+.
실시예 528 N'-(4-비페닐술포닐)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드의 합성
실시예 517(1)에서 얻은 화합물 200 ㎎과 4-비페닐술포닐클로라이드 172 ㎎을 이용하여 실시예 114(6)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 131 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.15)-(-0.12)(2H, m), 0.27-0.33(2H, m), 0.45-0.46(1H, m), 1.00(3H, d, J=6.8Hz), 1.09(3H, d, J=6.8Hz), 1.59-1.64(2H, m), 3.00(1H, t, J=7.2Hz), 4.93-4.97(1H, m), 6.85-6.92(1H, m), 7.03-7.09(3H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.59-7.62(2H, m), 7.62-7.75(2H, m), 8.11-8.13(2H, m), 10.38(1H, brs).
MS:509(M+H)+.
실시예 529 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-페네틸술포닐말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 페네틸술폰아미드 370 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 237 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.02-0.07(2H, m), 0.42-0.45(2H, m), 0.54-0.59(1H, m), 1.02(3H, d, J=6.8Hz), 1.11(3H, d, J=6.8Hz), 1.60-1.74(2H, m), 3.09-3.15(3H, m), 3.61-3.71(2H, m), 4.93-5.00(1H, m), 7.06-7.24(7H, m), 7.29-7.33(2H, m), 10.16(1H, brs).
MS:461(M+H)+.
실시예 530 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 나프탈렌-2-술폰아미드 415 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 195 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ(-0.20)-(-0.10)(2H, m), 0.21-0.33(2H, m), 0.40-0.47(1H, m), 0.97(3H, d, J=6.9Hz), 1.07(3H, d, J=6.9Hz), 1.56-1.65(2H, m), 2.97(1H, t, J=7.3Hz), 4.91-4.97(1H, m), 6.75-6.82(1H, m), 6.97-7.09(3H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.66(1H, s), 10.43(1H, brs).
MS:483(M+H)+.
실시예 531 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(3-페녹시프로필술포닐)말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 3-페녹시프로판술폰아미드 430 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 188 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.01-0.05(2H, m), 0.42-0.45(2H, m), 0.57-0.60(1H, m), 1.02(3H, d, J=6.9Hz), 1.11(3H, d, J=6.9Hz), 1.67-1.77(2H, m), 2.27-2.33(2H, m), 3.12-3.15(1H, m), 3.59-3.66(2H, m), 4.06-4.11(2H, m), 4.93-5.00(1H, m), 6.86-6.88(2H, m), 6.94-7.15(5H, m), 7.28-7.30(2H, m), 10.21(1H, brs).
MS:491(M+H)+.
실시예 532 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-(3-펜틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-시클로프로필메틸-3-[N-(4-플루오로페닐)-N-(3-펜틸)아미노]-3-옥소프로피온산
실시예 214(1)에서 얻은 화합물 991 ㎎과 4-플루오로-N-(3-펜틸)아닐린 1.81 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 970 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.24)-(-0.05)(2H, m), 0.20-0.42(2H, m), 0.42-0.60(1H, m), 0.78-1.00(6H, m), 1.07-1.70(6H, m), 2.98-3.11(1H, m), 4.34-4.57(1H, m), 7.08-7.40(4H, m), 12.45(1H, brs).
(2) 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-(3-펜틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 970 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 426 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 92 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.28)-0.04(2H, m), 0.13-0.39(2H, m), 0.47-0.68(1H, m), 0.68-0.98(6H, m), 0.98-1.40(5H, m), 1.70-1.96(1H, m), 3.00-3.25(1H, m), 4.29-4.51(1H, m), 6.80-7.29(3H, m), 7.29-7.70(6H, m), 7.70-7.92(2H, m), 11.58(1H, brs).
MS:487(M+H)+.
실시예 533 2-시클로프로필메틸-N,N-디이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-시클로프로필메틸-3-(N,N-디이소프로필아미노)-3-옥소프로피온산
실시예 214(1)에서 얻은 화합물 991 ㎎과 디이소프로필아민 1.40 ㎖을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 1.21 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.06)-0.09(2H, m), 0.20-0.40(2H, m), 0.49-0.72(1H, m), 0.93-1.35(12H, m), 1.38-1.58(1H, m), 1.58-1.77(1H, m), 3.32-3.50(1H, m), 3.55-3.77(1H, m), 4.08-4.30(1H, m), 12.42(1H, brs).
(2) 2-시클로프로필메틸-N,N-디이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.21 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 707 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 320 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.18)-0.10(2H, m), 0.19-0.38(2H, m), 0.45-0.75(1H, m), 0.99(3H, t, J=6.6Hz), 1.07(3H, t, J=6.6Hz), 1.10-1.43(7H, m), 1.60-1.80(1H, m), 3.19-3.47(1H, m), 3.59(1H, t, J=6.9Hz), 3.75-4.00(1H, m), 7.27-7.60(5H, m), 7.60-7.80(2H, m), 12.02(1H, brs).
MS:407(M+H)+.
실시예 534 N-시클로헥실-2-시클로프로필메틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 3-(N-시클로헥실-N-이소프로필아미노)-2-시클로프로필메틸-3-옥소프로피온산
실시예 214(1)에서 얻은 화합물 991 ㎎과 N-이소프로필시클로헥실아민 2.83 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 880 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.10)-0.10(2H, m), 0.20-0.42(2H, m), 0.49-0.70(1H, m), 0.70-1.80(18H, m), 2.10-2.46(1H, m), 2.80-4.30(2H, m), 12.40(1H, brs).
(2) N-시클로헥실-2-시클로프로필메틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 880 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 524 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.18)-0.45(4H, m), 0.50-1.88(19H, m), 2.05-3.00(1H, m), 3.15-4.00(2H, m), 7.25-7.63(5H, m), 7.63-7.79(2H, m), 12.16(1H, brs).
MS:447(M+H)+.
실시예 535 N'-부틸술포닐-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 1-부탄술폰아미드 274 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 124 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.38)-(-0.20)(1H, m), (-0.14)-0.02(1H, m), 0.15-0.33(2H, m), 0.45-0.67(1H, m), 0.88(3H, t, J=7.2Hz), 0.96(6H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.77(6H, m), 3.08-3.20(1H, m), 3.20-3.44(2H, m), 4.64-4.88(1H, m), 7.10-7.42(4H, m), 11.37(1H, brs).
MS:413(M+H)+.
실시예 536 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-옥틸술포닐말론아미드의 합성
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 1-옥탄술폰아미드 387 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 490 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.39)-(-0.20)(1H, m), (-0.17)-0.02(1H, m), 0.13-0.39(2H, m), 0.42-0.67(1H, m), 0.86(3H, t, J=6.9Hz), 0.96(6H, t, J=7.2Hz), 1.13-1.76(14H, m), 3.13(1H, t, J=6.6Hz), 3.17-3.40(2H, m), 4.63-4.89(1H, m), 7.10-7.47(4H, m), 11.36(1H, brs).
MS:469(M+H)+.
실시예 537 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-메틸-2-프로페닐술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-메틸-2-프로펜술폰아미드
2-메틸-2-프로펜술폰산나트륨염 7.91 g에 DMF 50 ㎖, 계속해서 빙냉 하에서 염화티오닐 7.26 ㎖를 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물 100 ㎖와 톨루엔 100 ㎖의 혼액 속에 부어 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 THF 60 ㎖, 계속해서 빙냉 하에서 암모니아수 40 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하며, 유기층을 포화 식염수로 세정, 감압 하에 농축시킴으로써 유상의 표제 화합물 3.11 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.86(3H, s), 3.69(2H, s), 5.00(1H, brs), 5.08(1H, brs), 6.80(2H, brs).
(2) 2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-메틸-2-프로페닐술포닐)말론아미드
실시예 515(1)에서 얻은 화합물 587 ㎎과 상기 화합물 270 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 390 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.40)-(-0.20)(1H, m), (-0.17)-0.02(1H, m), 0.15-0.35(2H, m), 0.46-0.69(1H, m), 0.81-1.09(6H, m), 1.27-1.44(1H, m), 1.60-1.79(1H, m), 1.82(3H, s), 2.97-3.19(1H, m), 3.88-4.15(2H, m), 4.66-4.88(1H, m), 4.95(1H, s), 5.12(1H, s), 7.05-7.44(4H, m), 11.42(1H, brs).
MS:411(M+H)+.
실시예 538 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-(2-메톡시에틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 5-(2-메톡시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
메톡시아세트산 3.60 g을 이용하여 실시예 214(1)와 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 930 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.76(3H, s), 1.81(3H, s), 5.61(2H, q, J=5.6Hz), 3.32(3H, s), 3.63(2H, t, J=5.9Hz), 3.74(1H, t, J=5.5Hz).
(2) 2-{[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]카르보닐}-4-메톡시부티르산
상기 화합물 930 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 2.82 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 600 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.84-1.05(6H, m), 1.70-2.01(2H, m), 2.95-3.30(6H, m), 4.65-4.90(1H, m), 7.10-7.40(4H, m), 12.50(1H, brs).
(3) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-(2-메톡시에틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 600 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 341 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 164 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.77-1.00(6H, m), 1.67-1.85(1H, m), 1.85-2.04(1H, m), 2.97-3.26(6H, m), 4.62-4.84(1H, m), 6.95-7.15(2H, m), 7.15-7.29(1H, m), 7.29-7.40(2H, m), 7.40-7.60(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.62(1H, brs).
MS:463(M+H)+.
실시예 539 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[2-(메틸티오)에틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-5-[2-(메틸티오)에틸]-1,3-디옥산-4,6-디온
메틸티오아세트산 3.48 ㎖를 이용하여 실시예 214(1)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 3.62 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 1.78(3H, s), 1.84(3H, s), 2.09(3H, s), 2.40(2H, q, J=5.7Hz), 2.80(2H, t, J=6.9Hz), 4.02(1H, t, J=5.4Hz).
(2) 2-{[N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필아미노]카르보닐}-4-메틸티오부티르산
상기 화합물 1.00 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 2.82 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 1.02 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.82-1.02(6H, m), 1.76-2.00(5H, m), 2.31(2H, t, J=7.1Hz), 3.12(1H, t, J=7.4Hz), 4.68-4.88(1H, m), 7.13-7.40(4H, m), 12.60(1H, brs).
(3) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[2-(메틸티오)에틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 1.02 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 551 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 339 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.78-1.00(6H, m), 1.68-1.85(1H, m), 1.85-2.09(4H, m), 2.14-2.40(2H, m), 3.00-3.19(1H, m), 4.60-4.84(1H, m), 6.94-7.18(2H, m), 7.18-7.40(3H, m), 7.40-7.67(4H, m), 7.67-7.89(2H, m), 11.66(1H, brs).
MS:479(M+H)+.
실시예 540 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[2-(메틸술피닐)에틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 539에서 얻은 화합물 100 ㎎의 메탄올 5 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 과요오드산나트륨 49 ㎎의 물 1 ㎖ 용액을 첨가하여 빙냉 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 1 mol/ℓ염산, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 하에 농축시킴으로써 백색 분말의 표제 화합물 103 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.80-1.00(6H, m), 1.75-1.95(1H, m), 1.95-2.20(1H, m), 2.35-2.58(4H, m), 2.58-2.78(1H, m), 3.09-3.33(1H, m), 4.64-4.88(1H, m), 6.91-7.17(2H, m), 7.17-7.40(3H, m), 7.40-7.67(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.68(1H, brs).
MS:495(M+H)+.
실시예 541 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-[2-(메틸술포닐)에틸]-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 539에서 얻은 화합물 100 ㎎의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에 m-클로로과벤조산 79 ㎎을 가하여, 실온으로 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물, 1 mol/ℓ염산, 클로로포름을 가하여 추출하여, 유기층을 감압하농축하였다. 잔류물을 THF-클로로포름혼합액으로 세정함으로써 백색 분말의 표제 화합물 12 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.92(6H, d, J=6.7Hz), 1.80-2.00(1H, m), 2.00-2.28(1H, m), 2.80-3.08(5H, m), 3.08-3.35(1H, m), 4.68-4.87(1H, m), 6.88-7.09(2H, m), 7.09-7.60(7H, m), 7.62-7.89(2H, m), 11.70(1H, brs).
MS:511(M+H)+.
실시예 542 2-(2-시아노에틸)-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 216(2)에서 얻은 화합물 300 ㎎과 N-에틸아닐린 123 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 145 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.13(3H, m), 2.15-2.40(4H, m), 3.25-3.28(1H, m), 3.67-3.76(1H, m), 3.83-3.92(1H, m), 7.04(1H, d, J=15.6Hz), 7.13-7.15(2H, m), 7.41-7.54(8H, m), 7.73(1H, d, J=15.6Hz), 10.14(1H, brs).
MS:426(M+H)+.
실시예 543 2-(2- 시아노에틸 )-N-에틸- N' -(2- 나프틸술포닐 )-N- 페닐말론아미드의 합성
실시예 153(3)에서 얻은 화합물 1.00 g과 N-에틸아닐린 379 ㎕를 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조(粗)생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 687 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09(3H, m), 1.91-2.02(1H, m), 2.09-2.21(3H, m), 3.11-3.15(1H, m), 3.60-3.69(1H, m), 3.82-3.91(1H, m), 6.95-6.99(2H, m), 7.35-7.62(3H, m), 7.63-7.71(2H, m), 7.92-7.93(1H, m), 7.99-8.04(3H, m), 8.67(1H, s), 10.16(1H, s).
MS:450(M+H)+.
실시예 544 2-(2-시아노에틸)-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 216(2)에서 얻은 화합물 657 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 306 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 334 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.11(3H, d, J=6.8Hz), 2.03-2.09(1H, m), 2.16-2.39(3H, m), 3.09-3.14(1H, m), 4.94-4.97(1H, m), 7.00-7.09(2H, m), 7.10-7.19(3H, m), 7.43-7.47(3H, m), 7.52-7.55(2H, m), 7.72(1H, d, J=15.6Hz), 9.96(1H, brs).
MS:458(M+H)+.
실시예 545 2- 시아노메틸 -N-에틸- N' -(2- 나프틸술포닐 )-N- 페닐말론아미드의 합성
(1) (2-시아노메틸)말론산모노에틸
클로로아세토니트릴 1.63 ㎖를 이용하여 실시예 117(1)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 117(2)과 동일한 방법으로써 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 3.81 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.32-1.36(3H, m), 2.91-2.99(2H, m), 3.69-3.79(1H, m)4.25-4.34(2H, m).
(2) 2-시아노메틸-3-(N-에틸-N-페닐아미노)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 3.81 g과 N-에틸아닐린 2.70 ㎖을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 유상의 표제 화합물 1.07 g을 얻었다.
(3) 2-시아노메틸-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드
상기 화합물 500 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.25 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.19(3H, m), 2.51-2.56(1H, m), 2.80-2.87(1H, m)3.38-3.42(1H, m), 3.73-3.87(2H, m), 6.87-7.05(2H, m), 7.39-7.40(3H, m), 7.66-7.71(2H, m), 7.92-8.03(4H, m), 8.65(1H, s), 9.77(1H, brs).
MS:436(M+H)+
실시예 546 2-시아노메틸-N-에틸-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 545(2)에서 얻은 화합물 500 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 372 ㎎을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 66 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10-1.15(3H, m), 2.61-2.74(1H, m), 2.87-2.97(1H, m), 3.47-3.53(1H, m), 3.74-3.89(2H, m), 6.91-7.02(1H, m), 7.15-7.18(2H, m), 7.21-7.57(8H, m), 7.73(1H, d, J=15.6Hz), 9.48(1H, brs).
MS:412(M+H)+.
실시예 547 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-(2-프로피닐)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
실시예 152(2)에서 얻은 화합물 3.00 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 3.23 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 1.29 g을 실시예 1(4)과 동일한 방법으로 축합시킴으로써 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 1.25 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.04(3H, d, J=6.8Hz), 1.11(3H, d, J=6.8Hz), 2.04(1H, s)2.57-2.64(1H, m), 2.70-2.77(1H, m), 3.18-3.22(1H, m), 4.94-4.99(1H, m), 6.99-7.05(2H, m), 7.09-7.15(3H, m), 7.39-7.45(3H, m), 7.50-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 9.87(1H, brs).
MS:443(M+H)+.
실시예 548 2-시클로펜틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 시클로펜틸말론산모노에틸
시클로펜틸말론산디에틸 10.0 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 8.6 g을 얻었다.
(2) 2-시클로펜틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 540 ㎎과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 500 ㎎을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 목적 화합물을 얻었다. 이것을 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해한 후, 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 414 ㎎을 실시예 1(4)과 동일한 방법으로 축합시킴으로써 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 103 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.00(3H, d, J=5.4Hz), 1.03-1.10(1H, m), 1.12(3H, d, J=5.4Hz), 1.26-1.31(1H, m), 1.48-1.49(4H, m), 1.55-1.62(1H, m), 1.61-1.79(1H, m), 2.31-2.42(1H, m), 2.76(1H, d, J=10.4Hz), 4.93-5.02(1H, m), 6.96-7.14(5H, m), 7.39-7.50(3H, m), 7.52-7.69(2H, m), 7.71(1H, d, J=15.4Hz), 9.90(1H, brs).
MS:473(M+H)+.
실시예 549 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐-2-[(2E)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎의 DMF 5 ㎖ 용액에 3-브로모피리딘 237 ㎎, 아세트산팔라듐 145 ㎎, 테트라-n-부틸암모늄클로라이드 416 ㎎, 트리페닐포스핀 52 ㎎ 및 아세트산칼륨 294 ㎎을 첨가하여 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 345 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.92(3H, brs), 2.39-2.45(1H, m), 3.53-3.61(3H, m), 6.23(2H, s), 7.01-7.03(2H, m), 7.08-7.40(5H, m), 7.55-7.57(1H, m), 7.59-7.79(3H, m), 7.98-8.03(2H, m), 8.14-8.16(1H, m), 8.30-8.40(2H, m), 8.52(1H, s).
MS:514(M+H)+.
실시예 550 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐-2-[3-(3-피리딜)프로필]말론아미드의 합성
실시예 549에서 얻은 화합물 100 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 89 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09(3H, brs), 1.29-1.36(2H, m), 1.67-1.76(2H, m), 2.27-2.38(2H, m), 3.01-3.04(1H, m), 3.57-3.82(1H, m), 3.84-3.37(1H, m), 6.89-6.90(2H, m), 7.07-7.10(1H, m), 7.17-7.19(1H, m), 7.32-7.34(3H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.01(4H, m), 8.21(1H, s), 8.39(1H, d, J=4.4Hz), 8.67(1H, s).
MS:516(M+H)+.
실시예 551 N-에틸-2-{(2E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-2-프로페닐}-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎과, 1-(4-브로모벤질)이미다졸 356 ㎎을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 108 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 2.61-2.64(2H, m), 3.60-3.69(1H, m), 3.77-3.84(1H, m), 5.24(2H, s), 5.76-5.82(1H, m), 6.09-6.20(1H, m), 6.94-6.95(1H, m), 7.03-7.20(5H, m), 7.30-7.40(5H, m), 7.58-7.67(3H, m), 7.85-8.01(5H, m)8.65(1H, s), 8.85(1H, brs).
MS:593(M+H)+.
실시예 552 N-에틸-2-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]프로필}-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 551에서 얻은 화합물 108 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 17 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.05-1.10(3H, m), 1.35-1.40(2H, m), 1.69-1.74(2H, m), 2.36-2.42(2H, m), 3.60-3.62(2H, m), 3.82-3.84(1H, m), 5.20(2H, s), 6.89-6.90(2H, m), 6.99-7.02(2H, m), 7.07-7.08(2H, m), 7.10-7.24(2H, m), 7.31-7.32(3H, m), 7.37-7.38(1H, m)7.63-7.65(2H, m), 7.67-8.03(4H, m), 8.65(1H, s), 8.69(1H, brs).
MS:595(M+H)+.
실시예 553 N-에틸-2-[(2E)-3-(2-나프틸)-2-프로페닐]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎과, 2-브로모나프탈렌 310 ㎎을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 14 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 2.47-2.56(1H, m), 2.60-2.81(1H, m), 3.23-3.27(1H, m), 3.63-3.66(1H, m), 3.68-3.85(1H, m), 5.81-5.87(1H, m), 6.29(1H, d, J=16.0Hz), 6.95-6.97(2H, m), 7.30-7.60(7H, m), 7.65-7.85(7H, m), 7.89-7.99(2H, m), 8.67(1H, s), 10.82(1H, brs).
MS:563(M+H)+.
실시예 554 N-에틸-2-[3-(2-나프틸)프로필]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 553에서 얻은 화합물 34 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 33 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.08(3H, m), 1.76-1.82(2H, m), 2.46-2.53(2H, m), 3.01-3.04(2H, m), 3.52-3.60(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 6.81(2H, d, J=7.6Hz), 6.99-7.03(3H, m), 7.05-7.31(2H, m), 7.37-7.38(2H, m), 7.41-7.43(1H, m), 7.44-7.71(4H, m), 7.74-8.01(5H, m), 8.70(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:565(M+H)+.
실시예 555 N-에틸-2-[(2E)-3-(4-메톡시페닐)-2-프로페닐]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎과, 4-브로모아니솔 281 ㎎을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 11 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.05(3H, brs), 2.42-2.52(1H, m), 2.54-2.70(1H, m), 3.11-3.25(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.77-3.83(4H, m), 5.17-5.76(1H, m), 6.08-6.17(1H, m), 6.65-6.78(2H, m), 6.87-6.98(3H, m), 7.29-7.41(4H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.85-7.90(2H, m), 7.97-8.07(2H, m), 8.67(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:543(M+H)+.
실시예 556 N-에틸-2-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 555에서 얻은 화합물 84 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 11 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.97(3H, brs), 1.07-1.30(2H, m), 1.45-1.70(2H, m), 2.29-2.33(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.56-3.59(2H, m), 3.72(3H, s), 6.54-6.59(1H, m), 6.71-6.75(2H, m), 6.80-6.87(1H, m), 7.01-7.09(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.47-7.51(1H, m), 7.72-7.81(3H, m), 8.11-8.16(1H, m), 8.18-8.22(1H, m), 8.24-8.35(1H, m), 8.54(1H, s), 11.98(1H, brs).
MS:545(M+H)+.
실시예 557 2-[(2E)-3-(4-비페닐)-2-프로페닐]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎과, 4-브로모비페닐 350 ㎎을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 10 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 2.52-2.61(1H, m), 3.20-3.24(1H, m), 3.64-3.69(1H, m), 3.80-3.85(1H, m), 5.71-5.75(1H, m), 6.18(1H, d, J=15.6Hz), 6.96-7.06(1H, m), 7.09-7.12(2H, m), 7.33-7.41(4H, m), 7.43-7.54(5H, m), 7.55-7.63(5H, m), 7.82-7.86(2H, m), 7.95-7.99(2H, m), 8.62(1H, s).
MS:589(M+H)+.
실시예 558 2-[3-(4-비페닐)프로필]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 557에서 얻은 화합물 94 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 19 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.93(3H, brs), 1.12-1.40(2H, m), 1.43-1.70(2H, m), 2.33-2.51(2H, m), 3.50-3.86(3H, m), 7.04-7.06(4H, m), 7.32-7.38(2H, m), 7.44-7.50(2H, m), 7.56-7.63(4H, m), 7.71-7.76(2H, m), 7.79-8.10(3H, m), 8.16-8.55(3H, m), 11.95(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS:591(M+H)+.
실시예 559 N-에틸-2-[(2E)-3-(4-이소퀴놀릴)-2-프로페닐]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎과, 4-브로모이소퀴놀린 363 ㎎을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 61 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.99(3H, brs), 2.77-2.79(1H, m), 3.28-3.30(1H, m), 3.63-3.84(1H, m), 3.86-3.93(1H, m), 5.79-5.85(1H, m), 6.69-6.65(1H, m), 6.95-7.00(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 7.42-7.48(3H, m), 7.48-7.58(2H, m), 7.59-7.31(3H, m), 7.73-8.05(5H, m), 8.29(1H, s), 8.65(1H, s), 9.05(1H, s).
MS:564(M+H)+.
실시예 560 2-[3-(벤조티오펜-3-일)-2-프로페닐]-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎과, 3-브로모벤조티오펜 319 ㎎을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 10 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 2.50-2.60(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 3.23-3.32(1H, m), 3.60-3.69(1H, m), 3.80-3.89(1H, m), 5.72-5.79(1H, m), 6.35(1H, d, J=15.6Hz), 6.96-6.99(2H, m), 7.01-7.02(1H, m), 7.30-7.37(5H, m), 7.48-7.55(2H, m), 7.58-7.80(3H, m), 7.82-7.98(3H, m), 8.60(1H, s), 10.70(1H, brs).
MS:569(M+H)+.
실시예 561 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐-2-[(2E)-3-(3-티에닐)-2-프로페닐]말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎과, 3-브로모티오펜 244 ㎎을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.08(3H, brs), 2.40-2.48(1H, m), 2.51-2.65(1H, m), 3.16-3.19(1H, m), 3.61-3.69(1H, m), 3.78-3.85(1H, m), 5.49-5.57(1H, m), 6.16(1H, d, J=15.6Hz), 6.83-6.99(4H, m), 7.16-7.18(1H, m), 7.31-7.34(3H, m), 7.52-7.68(2H, m), 7.86-7.88(2H, m), 7.92-7.99(2H, m), 8.65(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:519(M+H)+.
실시예 562 N-에틸-2-[(2E)-3-(4-에톡시카르보닐페닐)-2-프로페닐]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 1.31 g과, 4-브로모벤조산에틸 1.24 g을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.12 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.07(3H, brs), 1.42(3H, brs), 2.49-2.55(1H, m), 2.59-2.64(1H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.63-3.70(1H, m), 3.78-3.85(1H, m), 4.35-4.41(2H, m), 5.75-5.83(1H, m), 6.15(1H, d, J=16.0Hz), 6.93-6.96(2H, m), 7.03-7.05(2H, m), 7.31-7.37(3H, m), 7.57-7.65(2H, m), 7.81-7.84(4H, m), 7.94-7.98(2H, m), 8.63(1H, s), 10.65(1H, brs).
MS:585(M+H)+.
실시예 563 N-에틸-2-[3-(4-에톡시카르보닐페닐)프로필]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 562에서 얻은 화합물 1.10 g을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 158 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09(3H, brs), 1.22-1.32(2H, m), 1.41(3H, brs), 1.68-1.73(2H, m), 2.31-2.42(2H, m), 2.99-3.03(1H, m), 3.56-3.63(1H, m), 3.82-3.87(1H, m), 4.35-4.40(2H, m), 6.87-6.94(4H, m), 7.29-7.34(3H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.83-8.02(6H, m), 8.67(1H, s), 10.61(1H, brs).
MS:587(M+H)+.
실시예 564 N-에틸-2-[(2E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 444에서 얻은 화합물 436 ㎎과, 4-브로모-1-플루오로벤젠 263 ㎎을 이용하여 실시예 549와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 52 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.09(3H, brs), 2.41-2.52(1H, m), 2.54-2.67(1H, m), 3.20-3.21(1H, m), 3.61-3.70(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 5.54-5.72(1H, m), 6.08(1H, d, J=16.0Hz), 6.71-6.88(2H, m), 6.92-6.99(4H, m), 7.31-7.35(3H, m), 7.52-7.65(2H, m), 7.82-7.89(2H, m), 7.91-8.00(2H, m), 8.65(1H, s), 10.61(1H, brs).
MS:531(M+H)+.
실시예 565 N-에틸-2-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 564에서 얻은 화합물 40 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 11 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.10(3H, brs), 1.20-1.36(2H, m), 1.61-1.82(2H, m), 2.22-2.37(2H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.55-3.63(1H, m), 3.79-3.88(1H, m), 6.79-6.89(5H, m), 7.13-7.20(1H, m), 7.29-7.36(3H, m), 7.60-7.63(2H, m), 7.65-8.00(4H, m), 8.71(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS:533(M+H)+.
실시예 566 N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{2-[4-(4-니트로페닐)피페라지노]에틸}-N-페닐말론아미드의 합성
(1) N-에틸-5-히드록시-1-(2-나프틸술포닐)-2-옥소-N-페닐피롤리딘-3-카르복사미드
실시예 444에서 얻은 화합물 10.1 g의 에탄올 60 ㎖/물 60 ㎖ 혼합액에 사산화오스뮴 200 ㎎ 및 과요오드산나트륨 8.90 g을 첨가하여 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써 백색 분말의 표제 화합물 439 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.91-0.97(3H, m), 1.89-1.95(1H, m), 2.63-2.67(1H, m), 3.59-3.63(2H, m), 3.65-3.70(1H, m), 5.89-5.93(1H, m), 6.91-6.93(1H, m), 7.25-7.30(2H, m), 7.33-7.37(1H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.69-7.78(2H, m), 7.93-7.95(1H, m), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 8.12-8.21(2H, m), 8.63(1H, brs).
(2) N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{2-[4-(4-니트로페닐)피페라지노]에틸}-N-페닐말론아미드
상기 화합물 439 ㎎의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에 1-(4-니트로페닐)피페라진 228 ㎎, 아세트산 580 ㎕ 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 1.02 g을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 물 및 클로로포름을 첨가하여 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 227 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.07(3H, t, J=7.2Hz), 1.80-1.95(1H, m), 1.97-2.04(1H, m), 2.28-2.34(1H, m), 2.46-2.53(1H, m), 2.56-2.58(4H, m), 3.39-3.42(4H, m), 3.47-3.50(1H, m), 3.56-3.64(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 6.77-6.81(2H, m), 6.97-6.99(2H, m), 7.29-7.32(3H, m), 7.58-7.66(2H, m), 7.88-8.01(4H, m), 8.09-8.14(2H, m), 8.64(1H, brs).
MS:630(M+H)+.
실시예 567 2-{2-[4-(4-아미노페닐)피페라지노]에틸}-N-에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-N-페닐말론아미드의 합성
실시예 566에서 얻은 화합물 154 ㎎을 이용하여 실온에서 실시예 7과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 89 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.96(3H, t, J=6.4Hz), 1.06-1.19(3H, m), 1.91-1.99(2H, m), 2.82-2.84(2H, m), 3.36-3.43(3H, m), 3.51-3.61(4H, m), 4.02-4.04(1H, m), 6.50-6.52(2H, m), 6.67-6.69(2H, m), 7.18-7.28(5H, m), 7.60-7.61(2H, m), 7.80-7.82(1H, m), 7.96-7.98(2H, m), 8.05-8.06(1H, m), 8.34(1H, s).
MS:600(M+H)+.
실시예 568 N-에틸-2,2-디플루오로-N-(1-나프틸)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
디플루오로말론산디에틸 1.00 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 유상의 목적 화합물을 얻었다. 이것과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 1.94 g을 이용하여 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합한 후, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로써 가수분해하고, 이것과 N-에틸-1-나프틸아민 805 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 22 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.85(3H, t, J=6.8Hz), 3.30-3.34(1H, m), 4.35-4.38(1H, m), 6.87(1H, d, J=15.6Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.41-7.58(8H, m), 7.67-7.87(2H, m), 7.89-7.91(2H, m).
MS:459(M+H)+.
실시예 569 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2,2-디메틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-3-옥소-3-[((E)-스티릴술포닐)아미노]프로피온산
디메틸말론산디에틸 10.0 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 유상의 목적 화합물을 얻었다. 이 카르복실산체 3.20 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 3.67 g을 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합한 후, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 백색 분말의 표제 화합물 1.38 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.48(6H, s), 7.07(1H, d, J=14.4Hz), 7.27-7.29(3H, m), 7.40-7.42(2H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.71(1H, d, J=14.4Hz).
(2) N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2,2-디메틸-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드
상기 화합물 594 ㎎과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 306 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법으로써 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 57 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.02(3H, s), 1.04(3H, s), 1.90(6H, brs), 4.89-4.93(1H, brs), 6.99-7.10(5H, m), 7.41-7.52(3H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.72(1H, d, J=15.2Hz), 8.45-8.48(1H, brs).
MS:433(M+H)+.
실시예 570 N-벤질-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)시클로부탄-1,1-디카르복사미드의 합성
(1) 1-{[((E)-스티릴술포닐)아미노]카르보닐}시클로부탄카르복실산
1,1-시클로부탄디카르복실산디에틸 10.0 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 가수분해하여 유상의 목적 화합물을 얻었다. 이 카르복실산체 3.44 g과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 3.67 g을 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합한 후, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 백색 분말의 표제 화합물 3.02 g을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.97-2.07(2H, m), 2.60-2.65(2H, m), 2.70-2.73(2H, m), 7.09(1H, d, J=13.4Hz), 7.31-7.34(2H, m), 7.41-7.42(3H, m), 7.53-7.54(2H, m), 7.71(1H, d, J=13.4Hz).
(2) N-벤질-N-페닐-N'-((E)-스티릴술포닐)시클로부탄-1,1-디카르복사미드
상기 화합물 618 ㎎과 N-벤질아닐린 367 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법으로 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 249 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.48-1.51(2H, m), 1.87-1.89(2H, m), 2.29-2.32(2H, m), 4.88(2H, s), 6.70-6.75(2H, m), 6.85(1H, d, J=15.6Hz), 7.05-7.09(2H, m), 7.16-7.20(3H, m), 7.29-7.31(3H, m), 7.41-7.46(5H, m), 7.71(1H, d, J=15.6Hz), 8.75(1H, brs).
MS:475(M+H)+.
실시예 571 N,N-디에틸-N'-((E)-스티릴술포닐)시클로부탄-1,1-디카르복사미드의 합성
실시예 570(1)에서 얻은 화합물 618 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 26 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.04-1.13(6H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.93-1.96(1H, m), 2.57-2.63(4H, m), 3.02-3.08(2H, m), 3.33-3.38(2H, m), 7.04(1H, d, J=15.6Hz), 7.41-7.52(3H, m), 7.53-7.72(2H, m), 7.74(1H, d, J=15.6Hz), 8.30(1H, brs).
MS:365(M+H)+.
실시예 572 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)시클로부탄-1,1-디카르복사미드의 합성
실시예 570(1)에서 얻은 화합물 1.00 g과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 490 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 71 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 1.04-1.06(6H, m), 1.49-1.53(1H, m), 1.69-1.75(1H, m), 1.82-1.86(2H, m), 2.30-2.38(2H, m), 4.89-4.92(1H, m), 6.96-6.98(4H, m), 7.09(1H, d, J=15.6Hz), 7.42-7.47(3H, m), 7.54-7.56(2H, m), 7.76(1H, d, J=15.6Hz), 8.63(1H, brs).
MS:445(M+H)+.
실시예 573 N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-(1-메틸에틸리덴)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드의 합성
(1-메틸에틸리덴)말론산디에틸 5.00 g을 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 가수분해하고, 얻어진 카르복실산과 트랜스-β-스티렌술폰아미드 953 ㎎을 실시예 152(3)와 동일한 방법에 의해 축합한 후, 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 가수분해하였다. 이것과 4-플루오로-N-이소프로필아닐린 805 ㎎을, 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 축합하여 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 13 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ 0.80-1.10(6H, m), 2.40-2.50(6H, m), 5.50-5.80(1H, m), 6.99-7.06(2H, m), 7.09-7.14(1H, m), 7.40-7.45(4H, m), 7.50-7.54(3H, m), 7.68-7.74(1H, m), 10.30(1H, brs).
MS:445(M+H)+.
실시예 574 N,N- 디에틸 - N' -(2- 나프틸술포닐 )-2-(4- 니트로벤질리덴 ) 말론아미드의 합성
(1) 2,2-디메틸-5-(4-니트로벤질리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온
4-니트로벤즈알데히드15.1 g에, 실온에서 톨루엔 180 ㎖ 용액, 멜드럼산 14.4 g, 피페리딘 300 ㎕ 및 아세트산 300 ㎕를 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 취하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸 80 ㎖로 세정하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 취함으로써 담황색 고체의 표제 화합물 19.3 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 1.61(6H, s), 8.07(1H, d, J=8.7Hz), 8.30(2H, d, J=8.8Hz), 8.51(1H, s).
(2) 3-(N,N-디에틸아미노)-2-(4-니트로벤질리덴)-3-옥소프로피온산
상기 화합물 15.2 g을 이용하여 실시예 119(2)와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 1.22 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.83(3H, t, J=7.1Hz), 1.07(3H, t, J=7.1Hz), 3.00-3.70(4H, m), 7.67(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 8.27(2H, d, J=8.7Hz).
(3) N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)말론아미드
상기 화합물 1.22 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 930 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.59(3H, t, J=7.0Hz), 0.97(3H, t, J=7.0Hz), 2.84-3.60(4H, m), 7.50-8.39(11H, m), 8.67(1H, s).
MS:482(M+H)+.
실시예 575 2-[4-(벤조일아미노)벤질리덴]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
(1) 2-(4-아미노벤질리덴)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
실시예 574에서 얻은 화합물 560 ㎎을 이용하여 실시예 137(4)과 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 50 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ 0.84(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.80-2.99(1H, m), 3.04-3.39(2H, m), 3.69-3.91(1H, m), 6.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.17(2H, d, J=8.7Hz), 7.46(1H, s), 7.50-7.75(2H, m), 7.83-8.12(4H, m), 8.70(1H, s).
(2) 2-[4-(벤조일아미노)벤질리덴]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드
상기 화합물 50 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 표제 화합물 36 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.64(3H, t, J=7.2Hz), 1.03(3H, t, J=7.2Hz), 2.80-3.60(4H, m), 7.37-8.30(16H, m), 8.62(1H, s), 10.45(1H, s).
MS:556(M+H)+.
실시예 576 2-[3-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 115에서 얻은 화합물 170 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 27 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.02(3H, t, J=7.1Hz), 2.92-3.20(5H, m), 3.41-3.47(1H, m), 3.61(1H, dd, J=9.2, 5.8Hz), 6.80(1H, d, J=7.7Hz), 7.14(1H, t, J=7.7Hz), 7.34(1H, s), 7.49(2H, t, J=7.2Hz), 7.53-7.69(4H, m), 7.79(1H, brs), 7.85(2H, d, J=7.2Hz), 7.90(1H, d, J=7.9Hz), 7.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.99-8.04(2H, m), 8.67(1H, s), 10.98(1H, brs).
MS:558(M+H)+.
실시예 577 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{3-[(2-피리딜카르보닐)아미노]벤질}말론아미드의 합성
실시예 115에서 얻은 화합물 150 ㎎과 피콜린산클로라이드염산염 67 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 얻은 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 50 ㎖×2로 추출하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말의 표제 화합물 84 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.81(3H, t, J=7.2Hz), 0.99(3H, t, J=7.1Hz), 2.78-2.97(2H, m), 3.01-3.21(3H, m), 3.42-3.53(1H, m), 3.63(1H, dd, J=10.2, 5.1Hz), 6.80(1H, d, J=7.8Hz), 7.13(1H, t, J=7.8Hz), 7.46-7.51(2H, m), 7.58-7.69(3H, m), 7.88-7.94(2H, m), 7.97(1H, d, J=8.8Hz), 8.00-8.05(2H, m), 8.27(1H, d, J=7.8Hz), 8.61(1H, d, J=4.6Hz), 8.68(1H, s), 9.95(1H, brs), 10.94(1H, brs).
MS:559(M+H)+.
실시예 578 2-{3-[(2-아미노-5-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 115에서 얻은 화합물 300 ㎎과 5-플루오로안트라닐산 100 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 1.02(3H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.20(5H, m), 3.42-3.53(1H, m), 3.60(1H, dd, J=9.5, 5.6Hz), 6.69(1H, dd, J=8.9, 4.6Hz), 6.81(1H, d, J=7.9Hz), 7.02(1H, ddd, J=8.9, 7.8, 2.8Hz), 7.13(1H, t, J=7.9Hz), 7.16(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 7.33(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.9Hz), 7.58-7.69(2H, m), 7.75(1H, brs), 7.90(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.98-8.04(2H, m), 8.67(1H, s).
MS:591(M+H)+.
실시예 579 2-{3-[(2-아미노-6-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 115에서 얻은 화합물 250 ㎎과 6-플루오로안트라닐산 86 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상의 표제 화합물 64 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.81(3H, t, J=7.2Hz), 1.01(3H, t, J=7.1Hz), 2.78-2.97(2H, m), 2.98-3.20(3H, m), 3.42-3.55(1H, m), 3.61(1H, dd, J=10.0, 5.0Hz), 5.95(2H, brs), 6.40(1H, dd, J=13, 8.1Hz), 6.48(1H, d, J=8.3Hz), 6.81(1H, d, J=7.6Hz), 7.07-7.19(2H, m), 7.36(1H, s), 7.42(1H, d, J=8.2Hz), 7.58-7.68(2H, m), 7.90(1H, d, J=7.8Hz), 7.96(1H, d, J=8.7Hz), 7.99-8.05(2H, m), 8.23(1H, d, J=17Hz), 8.67(1H, s), 10.95(1H, brs).
MS:591(M+H)+.
실시예 580 2-[4-(벤조일아미노)페네틸]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 145에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 180 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.94(3H, t, J=7.2Hz), 1.09(3H, t, J=7.1Hz), 1.97-2.08(1H, m), 2.08-2.19(1H, m), 2.44-2.58(2H, m), 2.94-3.13(2H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.35(1H, dd, J=8.3, 6.2Hz), 3.39-3.50(1H, m), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.46-7.53(4H, m), 7.56(1H, t, J=7.3Hz), 7.59-7.69(2H, m), 7.74(1H, brs), 7.86(2H, d, J=7.0Hz), 7.91(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=9.2Hz), 7.99-8.05(2H, m), 8.68(1H, s), 10.94(1H, brs).
MS:572(M+H)+.
실시예 581 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-피리딜카르보닐)아미노]페네틸}말론아미드의 합성
실시예 145에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 577과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 89 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.09(3H, t, J=7.1Hz), 1.97-2.09(1H, m), 2.09-2.20(1H, m), 2.44-2.58(2H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.18-3.30(1H, m), 3.35(1H, dd, J=8.3, 6.2Hz), 3.38-3.50(1H, m), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(1H, ddd, J=7.5, 4.7, 1.1Hz), 7.59-7.69(4H, m), 7.88-7.93(2H, m), 7.96(1H, d, J=8.8Hz), 8.00-8.04(2H, m), 8.28(1H, d, J=7.8Hz), 8.61(1H, d, J=4.4Hz), 8.68(1H, s), 9.96(1H, brs), 10.94(1H, brs).
MS:573(M+H)+.
실시예 582 2-{4-[(2-아미노-5-플루오로벤조일)아미노]페네틸}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 145에서 얻은 화합물 250 ㎎을 이용하여 실시예 578과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 91 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.95(3H, t, J=7.1Hz), 1.10(3H, t, J=7.1Hz), 1.95-2.20(2H, m), 2.45-2.58(2H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.20-3.32(1H, m), 3.36(1H, dd, J=8.2,6.3Hz), 3.40-3.50(1H, m), 6.69(1H, dd, J=8.8, 4.5Hz), 6.99-7.10(3H, m), 7.17(1H, dd, J=9.2, 2.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.1Hz), 7.59-7.73(3H, m), 7.91(1H, d, J=8.2Hz), 7.96(1H, d, J=8.7Hz), 8.00-8.06(2H, m), 8.68(1H, s).
MS:605(M+H)+.
실시예 583 2-{4-[(2-아미노-6-플루오로벤조일)아미노]페네틸}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 145에서 얻은 화합물 250 ㎎을 이용하여 실시예 579와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 170 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.09(3H, t, J=7.1Hz), 1.95-2.18(2H, m), 2.43-2.57(2H, m), 2.93-3.14(2H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.35(1H, dd, J=8.3, 6.3Hz), 3.39-3.50(1H, m), 5.95(2H, brs), 6.40(1H, dd, J=13, 8.2Hz), 6.48(1H, d, J=8.2Hz), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(1H, td, J=8.2,6.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.59-7.69(2H, m), 7.91(1H, d, J=7.9Hz), 7.96(1H, d, J=8.8Hz), 8.00-8.04(2H, m), 8.25(1H, d, J=17Hz), 8.68(1H, s), 10.92(1H, brs).
MS:605(M+H)+.
실시예 584 2-{3-[4-(벤조일아미노)페닐]프로필}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 147에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.05(3H, t, J=7.2Hz), 1.09(3H, t, J=7.1Hz), 1.44-1.55(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 2.41-2.57(2H, m), 3.19(2H, q, J=7.2Hz), 3.23-3.48(3H, m), 6.98(2H, d, J=8.4Hz), 7.44-7.69(7H, m), 7.73(1H, brs), 7.87(2H, d, J=7.0Hz), 7.91(1H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, d, J=8.8Hz), 7.96-8.04(2H, m), 8.68(1H, s), 10.83(1H, brs).
MS:586(M+H)+.
실시예 585 N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{3-[4-((2-피리딜카르보닐)아미노)페닐]프로필}말론아미드의 합성
실시예 147에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 577과 동일한 방법에 의해 유상의 표제 화합물 180 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.05(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.54(2H, m), 1.76-1.87(2H, m), 2.40-2.57(2H, m), 3.18(2H, q, J=7.2Hz), 3.23-3.33(1H, m), 3.35(1H, t, J=7.4Hz), 3.37-3.48(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H, ddd, J=7.7, 4.8, 1.1Hz), 7.57-7.70(4H, m), 7.89-8.03(5H, m), 8.30(1H, d, J=7.7Hz), 8.63(1H, d, J=4.8Hz), 8.66(1H, s), 9.96(1H, brs), 10.88(1H, brs).
MS:587(M+H)+.
실시예 586 2-{3-[4-((2-아미노-5-플루오로벤조일)아미노)페닐]프로필}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 147에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 578과 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 210 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.06(3H, t, J=7.1Hz), 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.54(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 2.40-2.58(2H, m), 3.20(2H, q, J=7.1Hz), 3.23-3.48(3H, m), 6.69(1H, dd, J=8.9, 4.6Hz), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, ddd, J=8.9, 7.9, 2.9Hz), 7.19(1H, dd, J=9.1, 2.9Hz), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.59-7.72(3H, m), 7.92(1H, d, J=8.1Hz), 7.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.97-8.04(2H, m), 8.66(1H, s).
MS:619(M+H)+.
실시예 587 2-{3-[4-((2-아미노-6-플루오로벤조일)아미노)페닐]프로필}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드의 합성
실시예 147에서 얻은 화합물 200 ㎎을 이용하여 실시예 579와 동일한 방법에 의해 백색 고체의 표제 화합물 130 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.05(3H, t, J=7.1Hz), 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.53(2H, m), 1.76-1.87(2H, m), 2.40-2.56(2H, m), 3.19(2H, q, J=7.1Hz), 3.23-3.50(3H, m), 5.96(2H, brs), 6.42(1H, dd, J=13, 8.2Hz), 6.49(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(2H, d, J=8.2Hz), 7.14(1H, td, J=8.2,6.9Hz), 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.60-7.70(2H, m), 7.91(1H, d, J=8.0Hz), 7.94(1H, d, J=8.9Hz), 7.97-8.05(2H, m), 8.24(1H, d, J=17Hz), 8.66(1H, s), 10.84(1H, brs).
MS:619(M+H)+.
실시예 588 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N'-시클로헥실술포닐-N,N-디에틸말론아미드의 합성
(1) 시클로헥산술폰아미드
시클로헥산술폰산나트륨 2.5 g의 DMF 15 ㎖ 현탁액에 빙냉 하에서 염화티오닐 1.96 ㎖를 첨가하여 실온에서 29시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 100 ㎖와 톨루엔 100 ㎖의 혼합액에 첨가하여 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 THF 50 ㎖를 첨가하고, 이 용액에 빙냉 하에서 28% 암모니아수 10 ㎖을 적하하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 물 100 ㎖와 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하여 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시킴으로써 백색 고체의 표제 화합물 760 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 1.04-1.37(5H, m), 1.61-1.64(1H, m), 1.77-1.80(2H, m), 2.04-2.07(2H, m), 2.70-2.77(1H, m), 6.62(2H, brs).
(2) N'-시클로헥실술포닐-N,N-디에틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드
실시예 188(2)에서 얻은 화합물 1.37 g의 염화메틸렌 50 ㎖ 현탁액에 빙냉 하에서 옥살릴클로라이드 800 ㎕와 촉매량의 DMF를 첨가하여 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 염화메틸렌 8 ㎖를 첨가하고, 이 용액을 빙냉 하, 상기 화합물 760 ㎎의 THF 50 ㎖와 4-디메틸아미노피리딘 1.71 g의 혼합액에 적하하였다. 실온에서 17시간 교반한 후, 묽은 염산 100 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 100 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 1.67 g을 얻었다.
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ 0.94-1.98(17H, m), 3.17-3.33(6H, m), 4.06(1H, t, J=7.5Hz), 7.54(2H, d, J=9.0Hz), 8.18(2H, d, J=9.0Hz), 11.76(1H, brs).
(3) 2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N'-시클로헥실술포닐-N,N-디에틸말론아미드
상기 화합물 1.67 g의 THF 50 ㎖와 트리에틸아민 1.06 ㎖의 혼합 용액에 질소 분위기 하, 10% 팔라듐탄소 500 ㎎을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액에 빙냉 하, 벤조일클로라이드 465 ㎕를 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH=1~2로 하고, 아세트산에틸 100 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체의 표제 화합물 617 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ 0.97-1.35(12H, m), 1.54-1.61(2H, m), 1.67-1.81(2H, m), 1.94-2.00(1H, m), 2.96(1H, dd, J=13.6, 6.4Hz), 3.08(1H, dd, J=13.6, 8.3Hz), 3.19-3.28(4H, m), 3.94-4.02(1H, m), 7.20(2H, d, J=8.5Hz), 7.51-7.61(3H, m), 7.69(2H, d, J=8.5Hz), 7.92(1H, d, J=1.3Hz), 7.94(1H, s), 10.21(1H, s), 11.64(1H, s).
MS:514(M+H)+.
전술한 실시예 화합물의 구조를 하기의 표 1 내지 표 4에 나타낸다:
[표 1]
Figure pct00043
[표 2-1]
Figure pct00044
[표 2-2]
Figure pct00045
[표 2-3]
Figure pct00046
[표 2-4]
Figure pct00047
[표 2-5]
Figure pct00048
[표 3]
Figure pct00049
[표 4-1]
Figure pct00050
[표 4-2]
Figure pct00051
[표 4-3]
Figure pct00052
[표 4-4]
Figure pct00053
[표 4-5]
Figure pct00054
[표 4-6]
Figure pct00055
[표 4-7]
Figure pct00056
[표 4-8]
Figure pct00057
[표 4-9]
Figure pct00058
[표 4-10]
Figure pct00059
[표 4-11]
Figure pct00060
[표 4-12]
Figure pct00061
[표 4-13]
Figure pct00062
[표 4-14]
Figure pct00063
[표 4-15]
Figure pct00064
[표 4-16]
Figure pct00065
[표 4-17]
Figure pct00066
[표 4-18]
Figure pct00067
[표 4-19]
Figure pct00068
[표 4-20]
Figure pct00069
[표 4-21]
Figure pct00070
[표 4-22]
Figure pct00071
[표 4-23]
Figure pct00072
[표 4-24]
Figure pct00073
[표 4-25]
Figure pct00074
[표 4-26]
Figure pct00075
[표 4-27]
Figure pct00076
[표 4-28]
Figure pct00077
[표 4-29]
Figure pct00078
[표 4-30]
Figure pct00079
[표 4-31]
Figure pct00080
[표 4-32]
Figure pct00081
[표 4-33]
Figure pct00082
[표 4-34]
Figure pct00083
[표 4-35]
Figure pct00084
[표 4-36]
Figure pct00085
[표 4-37]
Figure pct00086
[표 4-38]
Figure pct00087
[표 4-39]
Figure pct00088
[표 4-40]
Figure pct00089
[표 4-41]
Figure pct00090
[표 4-42]
Figure pct00091
[표 4-43]
Figure pct00092
[표 4-44]
Figure pct00093
[표 4-45]
Figure pct00094
[표 4-46]
Figure pct00095
[표 4-47]
Figure pct00096
[표 4-48]
Figure pct00097
[표 4-49]
Figure pct00098
[표 4-50]
Figure pct00099
[표 4-51]
Figure pct00100
[표 4-52]
Figure pct00101
본 발명의 화합물은 이하에 나타내는 실험예 1 내지 실험예 3에 의해 AT2 수용체와 선택적으로 결합하고, 또한/또는 AT2 수용체에 대한 아고니스트 작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.
실험예 1(AT1 수용체에의 친화성)
인간 재조합 AT1 수용체를 발현시킨 CHO 세포로부터 얻어진 시판되고 있는 수용체 막 분획(PerkinElmer, Cat No. 6110533)을 이용하여 수용체 결합 시험을 실시하였다. 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II(2.4 kBq, 최종 농도 0.3 nmol/ℓ) 및 각종 농도의 본 발명 화합물을, 수용체 막 분획을 포함하는 50 mmol/ℓ Tris-HCl(pH 7.4), 125 mmol/ℓ NaCl, 6.5 mmol/ℓ MgCl2, 1 mmol/ℓ EDTA 조성의 용액에 첨가하여 실온에서 60분간 인큐베이션하였다. 결합과 유리(遊離)의 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II를 유리 섬유 필터(Millipore, MultiScreen FB Plate)에 의해 분리하고, 수용체와 결합한 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II의 방사 활성을 계측하였다. 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II와 수용체의 결합을 50% 저해하는 본 발명 화합물의 농도인 IC50값을 농도 반응 곡선으로부터 산출하였다. 한편, 본 발명 화합물 비존재 하에 있어서의 AT1 수용체에 대한 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II의 Kd값을 Scatchard 해석에 의해 구하였다. 농도 반응 곡선으로부터 얻어진 IC50값 및 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II의 Kd값을 이용하여 본 발명 화합물의 Ki값을 산출하여 AT1 수용체에의 친화성의 지표로 하였다.
실험예 2(AT2 수용체에의 친화성)
인간 재조합 AT2 수용체를 발현시킨 HeLa 세포로부터 얻어진 시판되고 있는 수용체 막 분획(PerkinElmer, Cat No. 6110538)을 이용하여 수용체 결합 시험을 실시하였다. 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II(0.8 kBq, 최종 농도 0.1 nmol/ℓ) 및 각종 농도의 본 발명 화합물을, 수용체 막 분획을 포함하는 50 mmol/ℓ Tris-HCl(pH 7.4), 125 mmol/ℓ NaCl, 6.5 mmol/ℓ MgCl2, 1 mmol/ℓ EDTA 조성의 용액에 첨가하여 실온에서 90분간 인큐베이션하였다. 결합과 유리의 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II를 유리 섬유 필터(Millipore, MultiScreen FB Plate)에 의해 분리하고, 수용체와 결합한 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II의 방사 활성을 계측하였다. 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II와 수용체의 결합을 50% 저해하는 본 발명 화합물의 농도인 IC50값을 농도 반응 곡선으로부터 산출하였다. 한편, 본 발명 화합물 비존재 하에 있어서의 AT2 수용체에 대한 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II의 Kd값을 Scatchard 해석에 의해 구하였다. 농도 반응 곡선으로부터 얻어진 IC50값 및 125I-[Sar1, Ile8]-Ang II의 Kd값을 이용하여 본 발명 화합물의 Ki값을 산출하여 AT2 수용체에의 친화성의 지표로 하였다.
실험예 3(AT2 수용체에 대한 아고니스트 작용)
Stroth et al(Mol. Brain Res. 78(2000), 175-180)의 방법에 따라 본 발명 화합물의 AT2 수용체 아고니스트 작용을 조사하였다. 즉, 증식 배지에서 배양한 PC12W 세포(래트 부신 크롬 친화 세포종)를 저혈청 배지에서 배양하고, 무혈청 배지로 교환하여 3시간 배양하였다. 그 후, 최종 농도 3~30 ng/㎖의 NGF 및 각종 농도의 본 발명 화합물을 첨가하여 37℃, 5% CO2 조건 하에서 10분간 공존시켰다. 그 후, 30분간 빙상(氷上)에서 세포를 가용화하고, 세포 가용화 액 속의 인산화 ERK량을 Phospho-p44/42 MAPK 인식 항체를 이용하여 검출하였다. 인산화 ERK량의 저하 효과를 지표로서, 본 발명 화합물의 AT2 수용체 아고니스트 작용을 조사하였다.
전술한 방법에 의해 구한 본 발명 화합물의 AT2 수용체에 대한 친화성(Ki값)을 하기에 나타낸다. 이들 화합물은 모두 AT2 수용체 아고니스트 작용을 가지며, AT1 수용체에 대한 친화성은 Ki>500 nmol/ℓ였다.
[표 5]
Figure pct00102
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2007-163099호를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함된다. 또한, 본 명세서에서 인용한 특허 문헌 및 비특허 문헌은 인용한 것에 의해 그 내용의 전체가 개시된 것과 같은 정도로 본 명세서 내에 삽입되는 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    [화학식 I]
    Figure pct00103

    (상기 식에서 R1은 치환되어 있어도 좋은 C1 -8 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 C2 -6 알키닐, 치환되어 있어도 좋은 C3 -10 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 C3 -10 시클로알킬 C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴옥시 C1 -6 알킬 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C2 -6 알케닐을 나타내고;
    R2, R3 중 어느 한쪽은 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내며, 나머지 한쪽은 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C1 -6 알콕시, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C2-6 알키닐, -(CH2)n-C(O)-NR5R6(식 중, n은 1~6의 정수를 나타내고, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하게 수소 원자, C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타내며, 혹은, R5와 R6은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환되어 있어도 좋은 환상(環狀) 아미노를 형성하여도 좋음), 치환되어 있어도 좋은 C3 -10 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C2-6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴옥시 C1-6 알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C2-6 알케닐을 나타내고, 혹은, R2와 R3은 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C=CX'Y'(식 중, X' 및 Y'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타냄), 또는 치환되어 있어도 좋은 C3 -10 시클로알킬을 형성하여도 좋으며;
    R4는 하기 화학식을 나타내고;
    Figure pct00104

    상기 식에서 R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2 -6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클을 나타내고, 혹은, R7과 R8은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노를 형성하여도 좋다.)
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환되어 있어도 좋은 나프틸, 치환되어 있어도 좋은 비페닐, 치환되어 있어도 좋은 페닐, 치환되어 있어도 좋은 티오펜, 치환되어 있어도 좋은 페닐 C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 페녹시 C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴 C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C1 -8 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2 -6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 또는 하기 화학식인 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    Figure pct00105

    (상기 식에서 Ar은 치환되어 있어도 좋은 페닐, 치환되어 있어도 좋은 피리딜, 또는 치환되어 있어도 좋은 티아졸릴을 나타낸다.)
  3. 제1항에 있어서, R2, R3 중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 나머지 한쪽이 C1 -6 알킬, 알릴, 프레닐, 2-프로피닐, 시클로펜틸, -CH2-R9{식 중, R9는 시클로프로필, 시아노, 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실, N-치환되어 있어도 좋은 4-피페리디닐, 또는 -CO-NR5R6(식 중, R5 및 R6은 제1항과 동일함)을 나타냄}, -(CH2)2-R9'(식 중, R9'는 시아노, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, N-치환-4-피페리디닐, 또는 N-치환-4-피페라지닐을 나타냄), -(CH2)n-Ar1 또는 -CH2-CH=CH-Ar1(식 중, n은 0~6의 정수를 나타내고, Ar1은 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타냄)인 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 하기 화학식으로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    Figure pct00106

    (상기 식에서 R10 및 R11은 동일하거나 또는 상이하여 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2 -6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 아릴 C1 -6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환되어 있어도 좋은 C3 -10 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클을 나타내고, 혹은, R10과 R11은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환되어 있어도 좋은 환상 아미노를 형성하여도 좋다.)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물로 이루어진 AT2 수용체 리간드.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    [화학식 II]
    Figure pct00107

    (상기 식에서 R12는 2-나프틸, 트랜스-β-스티릴, 페네틸, 3-페녹시프로필, 또는 4-페닐부틸을 나타내고;
    R13, R14 중 어느 한쪽은 수소 원자를 나타내며, 나머지 한쪽은 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 알릴, -CH2-R16{식 중, R16은 치환되어 있어도 좋은 C3 -10 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 또는 -CO-NR5R6(식 중, R5 및 R6은 제1항과 동일함)을 나타냄}, -(CH2)2-R16'(식 중, R16'는 시아노 또는 C1 -6 알콕시를 나타냄), 또는 -(CH2)n-Ar2(식 중, n은 1~3의 정수를 나타내고, Ar2는 치환된 페닐 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타냄)를 나타내며, 혹은, R13과 R14는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 하기 화학식을 형성하여도 좋고;
    Figure pct00108

    R15는 디(C1-6 알킬)아미노 또는 하기 화학식을 나타내고;
    Figure pct00109

    상기 식에서 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, Y는 질소 원자 또는 CH를 나타내며, R17은 에틸, 이소프로필, 또는 3-펜틸을 나타내고. 단, Y가 질소 원자인 경우, Z는 수소 원자를 나타낸다.)
  7. 제6항에 있어서, R13 또는 R14에서의 Ar2가 하기 화학식으로 표시되는 치환 페닐인 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    Figure pct00110

    (상기 식에서, X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노, 니트로, 아미노(단, 오르토 위치의 치환은 제외함), -NHCOAr3, -NHCOOAr3, -NHCONHAr3, -NHSO2Ar3, -OAr3(식 중, Ar3은 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타냄), -NHCOR18(식 중, R18은 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C3-10 시클로알킬, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클을 나타냄), 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시카르보닐, 디(C1-6 알킬)아미노, 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알콕시, 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클, 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴을 나타낸다.)
  8. 제6항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    [화학식 III]
    Figure pct00111

    (상기 식에서 R12, R17, Y 및 Z는 제6항과 동일하며, R19, R20 중 어느 한쪽은 수소 원자를 나타내고, 나머지 한쪽은 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 알릴, 시클로프로필메틸, 또는 -CH2-Ar2(식 중, Ar2는 제6항과 동일함)를 나타낸다.)
  9. 제6항에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    [화학식 IV]
    Figure pct00112

    (상기 식에서 n은 1~3의 정수를 나타내고, Ar2는 제6항과 동일하다.)
  10. 제9항에 있어서, Ar2가 하기 화학식으로 표시되는 치환 페닐인 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    Figure pct00113

    (상기 식에서 R21은 불소 원자, 염소 원자, 니트로, 시아노, 아미노(단, 오르토 위치의 치환은 제외함), 디메틸아미노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시카르보닐, 페닐, 2-피리딜옥시, 1-이미다졸릴, 2-이소인돌리닐, 1-옥소-2-이소인돌리닐 또는 하기 화학식을 나타내고;
    Figure pct00114

    상기 식에서 Ar3은 제7항과 동일하다.)
  11. 제9항에 있어서, Ar2가 하기 화학식으로 표시되는 치환 페닐이며, 또한 n이 1인 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    Figure pct00115

    (상기 식에서 Ar4는 2-티에닐, 2-푸릴, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜 또는 하기 화학식을 나타내며:
    Figure pct00116

    상기 식에서 R22 및 R25는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 아미노, 불소 원자, 히드록시, 메톡시, 메틸, 또는 염소 원자를 나타내고, R23은 수소 원자, 또는 불소 원자를 나타내며, R24는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 아미노, 메톡시, 또는 시아노를 나타낸다.)
  12. 제6항에 있어서, 하기의 화합물인 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물;
    N,N-디에틸-2-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-2-[4-(벤조일아미노)벤질]-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(3-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2,4-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-티에노일)아미노]벤질}말론아미드,
    (2S)-N,N-디에틸-2-{4-[(2-푸로일)아미노]벤질}-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-2-{4-[(2-아미노-5-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-2-{4-[(2-아미노-6-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)-2-{4-[(2-피리딜카르보닐)아미노]벤질}말론아미드,
    (2S)-2-{4-[(2-아미노-4-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-2-{4-[(2-아미노벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-2-{4-[(2-아미노-5-클로로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-2-{4-[(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-2-{4-[(2-아미노-4-플루오로벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S)-2-{4-[(2-아미노-5-메틸벤조일)아미노]벤질}-N,N-디에틸-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    2-(4-플루오로벤질)-N-이소프로필-N-(3-피리딜)-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
    2-알릴-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
    N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-((E)-스티릴술포닐)말론아미드,
    N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-페네틸술포닐말론아미드,
    N-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
    (2S 또는 2R)-2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-((E)-2-스티릴술포닐)말론아미드,
    2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-페네틸술포닐말론아미드,
    2-시클로프로필메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-N'-(2-나프틸술포닐)말론아미드,
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  14. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재한 말론산술폰아미드 유도체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물로 이루어지는 AT2 수용체 아고니스트.
  15. 제14항에 있어서, 말론산술폰아미드 유도체가 제12항에 기재한 말론산술폰아미드 유도체인 AT2 수용체 아고니스트.
  16. 제15항에 있어서, AT2 수용체 선택적인 AT2 수용체 아고니스트.
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