RU2677338C2 - Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина - Google Patents
Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677338C2 RU2677338C2 RU2015142501A RU2015142501A RU2677338C2 RU 2677338 C2 RU2677338 C2 RU 2677338C2 RU 2015142501 A RU2015142501 A RU 2015142501A RU 2015142501 A RU2015142501 A RU 2015142501A RU 2677338 C2 RU2677338 C2 RU 2677338C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- oxolin
- ethanol
- dosage form
- lidocaine hydrochloride
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает газообразную лекарственную форму препарата для профилактики и терапии респираторных вирусных инфекций. Лекарственная форма выполнена в виде назального спрея, включающего действующее вещество диоксотетрагидрокситетрагидронафталин и вспомогательные вещества: лидокаина гидрохлорид, спирт этиловый ректификованный, изопропилмиристат. Препарат в форме спрея обеспечивает высокую биодоступность действующих веществ. 4 ил., 5 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и может быть использовано в производстве газообразных лекарственных форм препаратов для профилактики и терапии респираторных вирусных инфекций.
Уровень техники
По данным Министерства здравоохранения РФ, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают первое место в структуре инфекционных заболеваний и составляют 80-90% всей инфекционной патологии. Ежегодная смертность от ОРВИ превышает смертность от туберкулеза и гепатита В.
Экономический ущерб от гриппа огромен - в РФ ежегодно он составляет 86% от экономических потерь, наносимых инфекционными заболеваниями [Онищенко Г.Г. Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация. Информационный бюллетень, 2006, N3 (45), с. 2.] Очень значительны расходы на лечение - как самой инфекции, так и ее осложнений и связанных с ней обострений хронических болезней. Не меньшие потери общество несет в связи с неработоспособностью - заболеваниями как самих взрослых, так и вынужденным их отсутствием на работе в связи с заболеваниями детей [Таточенко В.К. О вакцинации против гриппа - Лечащий врач.]. Сезонная вспышка гриппа в России приносит прямых и косвенных убытков на сумму до 40 млрд. рублей.
Учитывая социально экономическую значимость и последствия, к которым приводят массовые заболевания острыми респираторными инфекциями, в частности, гриппом, разработка, изучение и внедрение в клиническую практику эффективных средств для профилактики и лечения этих заболеваний продолжает оставаться актуальной проблемой.
Как один из перспективных методов профилактики гриппа (особенно учитывая соотношение стоимость/эффективность) следует рассматривать применение назальных лекарственных препаратов диоксотетрагидрокси-тетрагидронафталина (далее «оксолина», «тетраксолина») которые не только блокируют включение вирусов в клетки-мишени (эпителий верхних дыхательных путей), но и оказывают выраженное вирулицидное действие в отношении вирусов гриппа А и В [Заславский И.В., Баландин И.Г., Кольцов В.Д. Влияние оксолина на синтез макромолекул в неинфицированных и инфицированных культурах клеток и на репродукцию вируса. - Вирусные ингибиторы и механизмы их действия - Рига, 1977. - С. 105-110.].
Химическая формула оксолина - C10H8O6 (1,4-Диоксо-2,2,3,3-тетрагидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин). Субстанция содержит от 99,0% до 102,0% (в пересчете на безводное вещество) C10H8O6. и представляет собой кристаллический порошок белого или белого с кремоватым или розоватым оттенком цвета со слабым специфическим запахом.
В таблице 1 представлены назальные лекарственные препараты оксолина, зарегистрированные в РФ.
Как видно по данным, представленным в таблице 1, на фармацевтическом рынке России оксолин в назальной форме присутствует только в виде мази. Концентрация оксолина в указанных лекарственных препаратах для назального применения составляет 0,25%. Все эти препараты являются мазями, содержащими в качестве вспомогательных веществ вазелиновое масло и вазелин. Поскольку все, указанные препараты имеют идентичный состав, любой из них может быть взят в качестве прототипа предлагаемого технического решения.
Препарат «Оксолин мазь назальная 0,25%» производства ОАО «Нижфарм», Россия (рег. номер Р N003085/01 от 04.12.2008) принят за прототип предлагаемого технического решения.
Препарат имеет следующий состав:
Таким образом, существующие в настоящее время на рынке РФ препараты оксолина для назального применения, представлены в виде мазей и являются препаратами на гидрофобных основах. Такие препараты не обеспечивают достаточный транспорт действующего вещества в клетки-мишени, и оказывают не достаточное местное противовирусное действие. Кроме того, для имеющихся на рынке РФ препаратов оксолина характерна некоторая химическая нестабильность, что может сопровождаться его распадом в процессе хранения и появлением розоватого оттенка мази [Отчет о сравнительном изучении эффективности антимикробного консервирующего действия препарата Оксолин спрей 0,25% / ООО «Научный центр разработок и внедрений (НЦРВ) - Харьков, 2013.]. Это признак того, что оксолин частично окисляется до изонафтазарина - метаболита, не обладающего противовирусной активностью.
Для устранения недостатков, существующих лекарственных форм, а так же для удобства их использования пациентами, авторами настоящего изобретения предложено создание лекарственных препаратов оксолина в форме спреев, которые позволят обеспечить высокую биодоступность действующих веществ [Интраназальное применение - перспекивный путь введения лекарственных препаратов. Режим досупа: http://www.antibiotic.ru/index.php?article=703.].
На отечественном рынке газообразные лекарственные формы оксолина (аэрозоли и спреи) не представлены. Из предшествующего уровня техники подобных лекарственных форм выявить не удалось.
Задачей настоящего изобретения является расширение перечня эффективных и удобных к применению противовирусных средств отечественного производства.
Техническим результатом (целью) изобретения, является создание противовирусной газообразной лекарственной формы оксолина (препарата Оксолин спрей назальный 0,25%) для назального применения, устойчивого к образованию примесей (в частности, содержания изонафтазарина - не более 1%) и удобного к применению.
Раскрытие изобретения.
При изготовлении препарата Оксолин спрей назальный 0,25% критическим аспектом, создающим риск для качества препарата, может быть разложение оксолина при растворении в ходе технологического процесса с образованием примесей, что сопровождается изменением цвета раствора.
Для решения указанной проблемы и достижения технического результата необходимо было решить следующие задачи:
1) выбрать стабилизатор оксолина;
2) подобрать состав неводных растворителей, обеспечивающий растворение оксолина в процессе производства и стабильность в процессе хранения;
3) подобрать состав основы спрея по результатам физико-химических и биофармацевтических исследований;
1. Выбор стабилизатора оксолина
При разработке состава препарата было исследовано влияние различных вспомогательных веществ на стабильность оксолина. Стабилизаторы выбирали по нескольким критериям:
- препарат должен быть стабилен до окончания срока годности;
- препарат не должны оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку носа при применении.
В результате проведенных исследований в качестве стабилизатора был выбран лидокаина гидрохлорид в концентрации 0,025%. Препарат, содержащий лидокаина гидрохлорид в выбранной концентрации, достаточно стабилен и не вызывает жжение слизистой оболочки носа при применении.
На фиг. 1 представлена фотография образцов препарата Оксолин раствор 0,25% непосредственно после приготовления и через 2 суток хранения при температуре 60°C. В пробирке №1 - препарат непосредственно после приготовления (без лидокаина гидрохлорида). В пробирке №2 - препарат, содержащий лидокаина гидрохлорид через 2 суток хранения при температуре 60°C, в пробирке №3 - препарат, не содержащий лидокаина гидрохлорид через 2 суток хранения при температуре 60°C.
Полученные образцы были проанализированы на наличие примеси изонафтазарина. В образце №1 непосредственно после приготовления примесь не обнаружена. В образцах, подвергшихся термообработке, был обнаружен изонафтазарин в концентрации 0,5% (образец с добавлением лидокаина гидрохлорида) и 2,0% (образец, не содержащий лидокаина гидрохлорид).
Таким образом, лидокаина гидрохлорид в выбранной концентрации (0,025%) обеспечивает стабильность оксолина в процессе хранения.
2. Выбор неводных растворителей
В качестве основного компонента основы разрабатываемого препарата использовали гидрофобный растворитель изопропилмиристат, который при нанесении на слизистую оболочку носа оказывает смягчающее действие и не вызывает чувства жжения.
Поскольку оксолин не растворим в изопропилмиристате, в состав препарата был введен этанол, в котором легко растворим оксолин: 1 г оксолина растворяется в 4 мл этанола (96%), а этанол, в свою очередь, хорошо растворим в изопропилмиристате. Необходимо было подобрать такую концентрацию этанола, которая была бы не только достаточна для растворения действующего вещества и стабилизатора, но и обеспечивала растворенное состояние этих веществ при введении спиртового раствора в изопропилмиристат.
Для выбора концентрации этанола (96%) был наработан ряд образцов, в которых варьировали концентрацию этанола (96%) от 4,0% до 6,5% с шагом 0,5%. Приготовленные растворы содержали 0,25% оксолина, 0,025% лидокаина гидрохлорида и изопропилмиристат до 100,0%. Растворы готовили при температуре ~ 25°C. В изопропилмиристат вводили раствор оксолина и стабилизатора в определенном количестве этанола (96%). Результаты наблюдений:
- 4,0 г этанола (96%) - выпадает осадок;
- 4,5 г этанола (96%) - стойкая опалесценция;
- 5,0 г и 5,5 г этанола (96%) - опалесценция, которая исчезает при перемешивании;
- 6,0 г и 6,5 г этанола (96%) - прозрачный бесцветный раствор.
Следует отметить, что при температуре 10°C опалесценция в растворах, содержащих 5,0 г и 5,5 г этанола (96%) не исчезает при перемешивании. Кроме того, при пониженной температуре очень слабая опалесценция появляется в образце, содержащем 6,0 г этанола (96%).
Основываясь на полученных результатах, для дальнейших исследований готовили растворы, содержащие 6,5 г этанола (96%).
Необходимо было исследовать влияние воды, содержащейся в этаноле на физическую стабильность препарата. Были наработаны образцы, в которые был введен этанол с разным содержанием воды. Состав образцов приведен в таблице 2.
При введении в изопропилмиристат раствора оксолина и лидокаина гидрохлорида в этаноле 92% о/о раствор расслаивается сразу после приготовления.
Образец, содержащий этанол 94,1% о/о, расслаивается через 2 суток после приготовления.
Образцы, содержащие этанол с концентрацией 96,2% о/о и выше не расслаиваются.
Таким образом, содержание воды в субстанции этанола более 3,8% о/о (4,8% м/м) может оказаться критическим для стабильности препарата. При наработке препарата необходимо использовать этанол, содержащий не менее 96,3% основного вещества.
3. Состав основы разрабатываемого препарата.
В результате проведенных исследований был выбран состав препарата Оксолин спрей назальный 0,25%, который приведен в таблице 3.
Препарат выдается из флакона через насадку-распылитель в виде аэрозольной струи, представляющей собой диспергированные в воздухе жидкие частицы.
Желтый цвет препарат приобретает вследствие образования примеси изонафтазарина. В соответствие с техническим результатом изобретения в препарате допускается не более 1% изонафтазарина. На фиг. 2 представлены фотографии растворов изонафтазарина с концентрацией от 0% до 1,50% от номинального содержания оксолина в препарате. Как видно по данным, представленным на фиг. 2, изонафтазарин в максимально допустимой концентрации (1,00%) придает препарату желтое окрашивание.
Таким образом, содержание изонафтазарина (примесь) в 4х растворах из 5, указанных на фиг. 2, является допустимым.
Так же, для подтверждения эффективности препарата были проведены следующие исследования:
Исследование осмотической активности
Изопропилмиристат, входящий в состав разрабатываемого препарата в концентрации - 93%, - гидрофобное вещество, которое не поглощают воду, при этом изопропилмиристат является пенетратором лекарственных веществ при местном применении, не являясь при этом осмотически активным компонентом [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Sixth Edition / Ed. by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn. - Washington / London: Amer. Pharm. Association / The Pharm. Press, 2009. - 888 p.].
Это объясняет незначительную осмотическую активность разрабатываемого препарата (см. фиг. 3 и табл. 4). Препарат поглощает около 4%.
Такой препарат не будет оказывать пересушивающее и местнораздражающее действие на слизистую оболочку носа.
Процессом противоположным диффузии воды в камеру с препаратом является высвобождение действующего вещества из препарата в камеру с диализатом. Разрабатываемый препарат должен обеспечивать пенетрацию и эффективное противовирусное действие оксолина, поэтому было изучено высвобождение оксолина из разработанного препарата и из препарата взятого в качестве прототипа «Оксолин мазь назальная 0,25%» (ОАО «Нижфарм») через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro. Результаты исследований представлены в таблице 5 и на фиг. 4.
Как видно по данным, представленным в таблице 5 и на фиг. 4, в первые 30 мин из разработанного препарата высвобождается около 30% оксолина, после чего высвобождение несколько замедляется. В следующие 5,5 часов наблюдается равномерное высвобождение оксолина. К 6 часу из препарата высвобождается около 70% оксолина.
По кинетике и степени высвобождения оксолина из спрея разработайный препарат имеет существенные преимущества перед препаратом «Оксолин мазь назальная 0,25%» на гидрофобной вазелиновой основе (ОАО «Нижфарм», Россия). Из гидрофобной основы оксолин практически не высвобождается - через 6 ч высвобождается около 1% (фиг. 4).
Ниже представлено краткое описание технологического процесса:
Приготовление спиртового раствора (стадия 1)
В реактор для приготовления растворов последовательно загружают предварительно отвешенные спирт этиловый ректификованный и лидокаина гидрохлорид. В реакторе для приготовления растворов перемешивают до полного растворения лидокаина гидрохлорида.
В реактор для приготовления растворов загружают предварительно отвешенный оксолин, перемешивают до полного растворения оксолина.
Полученный спиртовый раствор используют на стадии 2.
Приготовление промежуточной продукции (стадия 2).
В реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный изопропилмиристат, после чего в реактор-гомогенизатор количественно переносят спиртовый раствор со стадии 1. В реакторе-гомогенизаторе перемешивают смесь до получения однородного раствора.
раствор из реактора фильтруют через вакуумный фильтр в реактор-сборник, который герметично закрывают.
Дозирование и укупорка флаконов (стадия 3).
Раствор дозируют по 9 г во флаконы оранжевого стекла с винтовой горловиной.
Заполненные флаконы укупоривают крышками с тефлоновыми пробками.
Claims (2)
- Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина (оксолина), содержащая активное вещество в количестве 0,25% и вспомогательные вещества: лидокаина гидрохлорид, спирт этиловый, изопропилмиристат, отличающаяся тем, что лекарственная форма выполнена газообразной, в виде спрея для назального применения, и имеет следующий состав (г/100 г):
-
Оксолин 0,250 (в пересчете на 100% безводное вещество) Лидокаина гидрохлорид 0,025 (в пересчете на 100% безводное вещество) Спирт этиловый ректификованный* 6,500 (*не менее 96,3%) Изопропилмиристат до 100 г
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015142501A RU2677338C2 (ru) | 2015-10-06 | 2015-10-06 | Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015142501A RU2677338C2 (ru) | 2015-10-06 | 2015-10-06 | Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015142501A RU2015142501A (ru) | 2017-04-06 |
RU2015142501A3 RU2015142501A3 (ru) | 2018-10-23 |
RU2677338C2 true RU2677338C2 (ru) | 2019-01-16 |
Family
ID=58505783
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015142501A RU2677338C2 (ru) | 2015-10-06 | 2015-10-06 | Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2677338C2 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2234337C2 (ru) * | 1997-09-26 | 2004-08-20 | Ноувен Фамэсьютикэлз, Инк. | Биоадгезивная композиция (варианты), способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного местного введения одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой ткани |
RU2245137C1 (ru) * | 2003-06-18 | 2005-01-27 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова | Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных процессов вирусной этиологии в глазном яблоке |
RU75946U1 (ru) * | 2008-03-24 | 2008-09-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | Устройство для лечения воспалительных заболеваний полости рта у детей |
-
2015
- 2015-10-06 RU RU2015142501A patent/RU2677338C2/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2234337C2 (ru) * | 1997-09-26 | 2004-08-20 | Ноувен Фамэсьютикэлз, Инк. | Биоадгезивная композиция (варианты), способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного местного введения одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой ткани |
RU2245137C1 (ru) * | 2003-06-18 | 2005-01-27 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова | Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных процессов вирусной этиологии в глазном яблоке |
RU75946U1 (ru) * | 2008-03-24 | 2008-09-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова | Устройство для лечения воспалительных заболеваний полости рта у детей |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015142501A3 (ru) | 2018-10-23 |
RU2015142501A (ru) | 2017-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101420315B1 (ko) | 약학적 액제 조성물 | |
US10300063B2 (en) | Pharmaceutical composition not containing antioxidant and preparation method therefor | |
WO2005004874A1 (fr) | Preparation medicinale lyophilisee stable contenant de la tetrodotoxine | |
WO2007047406A2 (en) | Liquid pharmaceutical compositions of nimodipine | |
RU2677338C2 (ru) | Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина | |
CN105919931A (zh) | 一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
DE202016009131U1 (de) | Gebrauchsfertige Bortezomib-Lösung | |
Dreno et al. | Formulation and stability study of a pediatric 2% phenylephrine hydrochloride eye drop solution | |
US20060040991A1 (en) | Pharmaceutical presentation form for oral administration of a poorly soluble active compound, process for its preparation and kit | |
DK2851368T3 (en) | COMPLEX COMPOUNDS OF GERMANIUM, PROCEDURES FOR PRODUCING THEREOF, AND PHARMACEUTICALS | |
CN103159710B (zh) | 用于抗病毒的十氢萘衍生物 | |
CN101081213B (zh) | 丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体及其制备方法与应用 | |
CN111821305A (zh) | 一种匹洛那韦利托那韦制剂及其适应症 | |
RU2779613C2 (ru) | Средство для приготовления противомикробного лечебного раствора (варианты), способ организации средства для приготовления противомикробного лечебного раствора (варианты) | |
CN110898039A (zh) | 一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂及其制备方法 | |
RU2618417C1 (ru) | Фармацевтическая композиция диоксотетрагидрокситетрагидронафталина | |
CN111386103B (zh) | 稳定的艾博韦泰组合物 | |
RU2404797C1 (ru) | КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ РЕКОМБИНАНТНЫЙ ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРИИ НА ЕЕ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | |
Stanley et al. | Comparison for pharmaceutical equivalence of FDA-approved products and compounded preparations of ketoprofen, amikacin, and boldenone. | |
CN114159387B (zh) | 一种氢溴酸右美沙芬口服溶液 | |
CN115569113B (zh) | 一种盐酸缬更昔洛韦口服溶液 | |
Odoyo et al. | Quality of Metronidazole Benzoate Suspension Products Marketed in Nairobi County, Kenya | |
CN105663031A (zh) | 一种盐酸西替利嗪凝胶剂及其制备方法和应用 | |
CN108289947A (zh) | 流感疫苗干燥制剂和流感疫苗干燥制剂的制造方法 | |
Haslam et al. | Stability of rifabutin in two extemporaneously compounded oral liquids |