WO2020122241A1

WO2020122241A1 - 医薬組成物及びその製造方法

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Publication number: WO2020122241A1
Application number: PCT/JP2019/049013
Authority: WO
Inventors: 敦加納; 翔豊永
Original assignee: 富士フイルム株式会社
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2019-12-13
Publication date: 2020-06-18
Also published as: EA202191373A1

Abstract

ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体、及び、ラミブジンを含有する医薬組成物、並びに、医薬組成物の製造方法。

Description

医薬組成物及びその製造方法

　本開示は、医薬組成物及びその製造方法に関する。

　複数種の医薬用有効成分（以下、単に「有効成分」とも称する。）を組み合わせることにより期待される薬効、服薬コンプライアンス、等の観点から、複数種の有効成分を含有する医薬組成物（配合剤又は合剤とも称される。）が各種上市されている。

　経口投与可能な抗ウイルス剤、中でも、ヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus：以下、ＨＩＶと称する）感染症、Ｃ型肝炎、等の治療薬として有用な有効成分においても、複数種の有効成分を組み合わせることが行なわれている。
　このような、複数種の有効成分を組み合わせとしては、例えば、各種の抗レトロウイルス薬の組み合わせが提案されており、抗レトロウイルス薬の例には、ロピナビル、リトナビル等のプロテアーゼ阻害剤、ラミブジン等の逆転写酵素阻害剤などが含まれる（特表２０１５－５１９３２６号公報、特表２０１３－５２３８７０号公報、特表２０１３－５２６４９５号公報、及び特開２０１５－７８１９３号公報参照）。

　また、近年、水に難溶性の有効成分の体内での吸収性を向上させる手段として、非晶質固体分散体というものが知られている。上記のロピナビル及びリトナビルは、水に難溶性の有効成分に包含される。

　医薬組成物が含有する非晶質固体分散体は、例えば、有効成分が分子状態で（即ち、非晶質状態で）、水溶性高分子化合物を含む固体担体中に分散している形態を有する。非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、水に難溶性の有効成分であっても、非晶質状態であることで溶解性が高まり、更に、水溶性高分子化合物の溶解に伴い溶解がより高まると考えられる。

　米国特許公開第２０１４／０２３４４１５Ａ１号明細書には、第１の層及び第２の層を含む錠剤であり、親水性ポリマー及び界面活性剤を含む固体分散体にリトナビル及びロピナビルをそれぞれ含む圧縮固体分散粒子を、第１の層に含み、固体分散体粒子は２００μｍ以下の平均粒径を有し、第２の層は別の治療剤を含む、錠剤が開示されている。親水性ポリマーとして、Ｎ－ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー等が用いられている。

　複数種の有効成分を含有する医薬用組成物（配合剤）の設計においては、各有効成分の安定性が担保され、かつ、その溶出性は各有効成分を単剤とした場合と類似することが望まれる。また、水に難溶性の有効成分を用いる場合には、有効成分の溶出性向上の観点から、水に難溶性の有効成分と水溶性高分子化合物とを組合せて非晶質固体分散体を調製することが行なわれている。

　ロピナビル及びリトナビルは、水に難溶性の有効成分であることから、体液（例えば、消化液）などの水を含む溶媒に難溶である。このため、医薬組成物にロピナビル及びリトナビルを有効成分として含有させる場合には、非晶質固体分散体にロピナビル及びリトナビルの各々を非晶質体として含ませることが、溶出性向上の観点から有効である。

　しかし、本発明者らの検討によれば、ロピナビル及びリトナビルを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物においては、担体として含まれる高分子化合物によっては、経時させた場合に、湿度又は熱といった周辺環境の影響により、非晶質固体分散体が崩壊（具体的には潮解又は融解）してしまうことが判明した。非晶質固体分散体の崩壊は、医薬組成物の外観のみならず、非晶質固体分散体として配合したことで得られるロピナビル及びリトナビルの溶出性を低下させる。

　さらに、ロピナビル及びリトナビルを用いた医薬組成物においては、治療上の要求などの観点から、逆転写酵素阻害剤の一種であるラミブジンの併用に対する要求がある。
　このような場合、非晶質固体分散体にラミブジンが含まれる場合は当然のことながら、非晶質固体分散体とは別個にラミブジンが含まれる場合であっても、非晶質固体分散体が経時で崩壊（具体的には潮解又は融解）すると、ラミブジンにもその影響が及んで、ラミブジンの溶出性も低下してしまう。有効成分の溶出性の低下は、有効成分である化合物の構造自体が保持されていたとしても、医薬組成物に期待される効果が得られないことは言うまでもない。

　本発明者らの検討によれば、Ｎ－ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰＶＡ、或いは、コポビドンとも称される）、アミノアルキルアクリレートコポリマー等の水溶性高分子化合物を用いた非晶質固体分散体では、経時によりその崩壊が特に顕著となることが明らかとなっている。

　本発明の一実施形態の課題は、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンを含有し、経時安定性に優れ、かつ、ラミブジンの安定性に優れる医薬組成物を提供することにある。
　本発明の別の実施形態の課題は、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンを含有し、経時安定性に優れ、かつ、ラミブジンの安定性に優れる医薬組成物が得られる医薬組成物の製造方法を提供することにある。

　上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞　ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体、及び、ラミブジンを含有する、医薬組成物。
＜２＞　上記セルロース系高分子化合物の含有量が、ロピナビル及びリトナビルの合計質量１００質量部に対して、１０質量部～１０００質量部である、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜３＞　上記セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞　セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも２種を含む、＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
＜５＞　非晶質固体分散体が含むセルロース系高分子化合物は、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子と酸性セルロース系高分子化合物とを含み、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子及び酸性セルロース系高分子化合物の総含有量に対する、酸性セルロース系高分子化合物の含有比率は、１０質量％～７５質量％である、＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
＜６＞　錠剤である、＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
＜７＞　上記錠剤は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と上記セルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体を含有する第１の層と、ラミブジンを含有する第２の層と、を有する多層錠である、＜６＞に記載の医薬組成物。
＜８＞　ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物と、を含む非晶質固体分散体を調製する工程Ａ、及び、
　上記非晶質固体分散体とラミブジンとを用いて医薬組成物を調製する工程Ｂ、
　を含む、医薬組成物の製造方法。
＜９＞　上記工程Ａは、ロピナビルと、リトナビルと、上記セルロース系高分子化合物と、溶剤と、を含む溶液を調製する工程と、上記溶液を噴霧乾燥して、上記非晶質固体分散体を得る工程を含む、＜８＞に記載の医薬組成物の製造方法。
＜１０＞　上記工程Ｂは、上記非晶質固体分散体を用いて造粒した造粒物を調製する工程を含む、＜８＞又は＜９＞に記載の医薬組成物の製造方法。
＜１１＞　上記造粒が乾式造粒である、＜１０＞に記載の医薬組成物の製造方法。
＜１２＞　上記工程Ｂは、上記非晶質固体分散体及びラミブジンを含む打錠用粉末を圧縮して錠剤を形成する工程を含む、＜８＞～＜１１＞のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法。
＜１３＞　上記打錠用粉末として、上記非晶質固体分散体及びラミブジンを含む打錠用粉末Ａを調製すること、及び、
　上記打錠用粉末Ａを圧縮して錠剤を形成すること、
　を含む、＜１２＞に記載の医薬組成物の製造方法。
＜１４＞　上記打錠用粉末として、上記非晶質固体分散体を含む打錠用粉末Ｂ１と、ラミブジンを含む打錠用粉末Ｂ２と、を調製すること、及び、
　上記打錠用粉末Ｂ１を圧縮して第１の層を形成し、かつ、上記打錠用粉末Ｂ２を圧縮して第２の層を形成すること、
　を含む、＜１２＞に記載の医薬組成物の製造方法。

　本発明の一実施形態によれば、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンを含有し、経時安定性に優れ、かつ、ラミブジンの安定性に優れる医薬組成物を提供することができる。
　本発明の別の実施形態によれば、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンを含有し、経時安定性に優れ、かつ、ラミブジンの安定性に優れる医薬組成物が得られる医薬組成物の製造方法を提供することができる。

　以下、本開示の医薬組成物及び医薬組成物の製造方法について、具体例を挙げて説明する。但し、本開示は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本開示の主旨を超えない限り、適宜、変更を加えて実施することができる。

　本開示において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
　本開示に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
　本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
　本開示において、各成分の量は、各成分に該当する物質が複数種存在する場合には、特に断らない限り、複数種の物質の合計量を意味する。

　本開示において、「工程」の用語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても、その工程の所期の目的が達成されれば本用語に含まれる。

＜医薬組成物＞
　本開示の医薬組成物は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体、及び、ラミブジンを含有する医薬組成物である。

　本開示の医薬組成物は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体、及び、ラミブジンを含有することにより、経時安定性に優れ、かつ、ラミブジンの安定性に優れる。
　本開示において、「ラミブジンの安定性」とは、医薬組成物を経時させても、ラミブジンの分解が抑制され、かつ、溶出性が維持されることを意味する。

　すなわち、本開示における非晶質固体分散体は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体とセルロース系高分子化合物とを含むことで、従来の医薬組成物に含まれる非晶質固体分散体では得られなかった、非晶質固体分散体の所望とされない崩壊の抑制効果（具体的には潮解又は融解の抑制効果）が発揮される。このため、本開示の医薬組成物は、熱及び／又は湿度に対する経時安定性に優れ、かつ、併用されるラミブジンの溶出性にも優れる。したがって、本開示の医薬組成物は、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンの各有効成分の体内への吸収性が良好となると考えられ、これらの有効成分による薬効の体内における速やかな発現が期待できる。

　これに対し、例えば、米国特許公開第２０１４／０２３４４１５Ａ１号明細書（実施例参照）には、ロピナビル及びリトナビルとコポビドンと含む固体分散粒子を含む錠剤が開示される。しかし、水溶性高分子化合物であるコポビドンは吸湿し易く、この固体分散粒子は、湿度の高い環境では経時により潮解し、延いては固体分散粒子が崩壊すると考えられる。また、米国特許公開第２０１４／０２３４４１５Ａ１号明細書には、ロピナビル及びリトナビルとコポビドンとを含む固体分散粒子を含む第１の層、及び、ラミブジンを含有する第２層を有する錠剤も開示される。しかし、第１の層に含まれる固体分散粒子が崩壊した場合、その影響は第２の層にも及び、ラミブジンの溶出性も低下すると考えられる。
　また、特表２０１５－５１９３２６号公報、特表２０１３－５２３８７０号公報、特表２０１３－５２６４９５号公報、及び特開２０１５－７８１９３号公報参照についても、ロピナビル及びリトナビルを有効成分の選択肢として含む各種の組成物を開示する。しかし、いずれの組成物も、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンの併用に着目するものではない。

　以下、本開示の医薬組成物における各成分について詳細に説明する。
　なお、以下では、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンを有効成分と総称する場合がある。

〔非晶質固体分散体〕
　本開示の医薬組成物は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体（以下、単に「非晶質固体分散体」と称する場合がある。）を含有する。

［ロピナビル及びリトナビル］
　本開示における非晶質固体分散体は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体を含む。
　ロピナビル及びリトナビルは、いずれも抗レトロウイルス効果を有するプロテアーゼ阻害剤として知られている。
　ロピナビル（Lopinavir）は、（２Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［２－（２，６－ジメチルフェノキシ）アセトアミド］－４－ヒドロキシ－１，６－ジフェニル－２－イル］－３－メチルｌ－２－（２－オキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）ブタンアミドとして示される化合物である。
　リトナビル（Ritonavir）は、１，３－チアゾール－５－イルメチル　Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－［（２Ｓ）－３－メチル－２－｛［メチル｛［２－（プロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝）カルバモイル］アミド｝ブタンアミド］－１，６－ジフェニルヘキサン－２－イル］カルバメートとして示される化合物である
　本開示におけるロピナビル及びリトナビルは、いずれも塩の形態を含む。

　ロピナビル及びリトナビルは、いずれも水に難溶な医薬用有効成分（すなわち原薬）として知られている。
　ここで、医薬用有効成分における「水に難溶」とは、２０℃の水１００ｍＬに対する医薬用有効成分の溶解量が０．１ｍｇ以下（即ち、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下）であることを意味する。

　ロピナビル及びリトナビルは、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。例えば、ロピナビルは、米国特許第５９１４３３２号明細書に記載の方法により合成することができ、リトナビルは、米国特許第５５４１２０６号明細書及び米国特許第５６４８４９７号明細書に記載の方法より合成することができる。（米国特許第５９１４３３２号、米国特許第５５４１２０６号及び米国特許第５６４８４９７号の各明細書に記載される事項は、参照により本開示に組み込まれる。）また、ロピナビルの市販品は、例えば、シグマアルドリッチ社などより入手でき、リトナビルの市販品は、例えば、シグマアルドリッチ社などより入手できる。

　ロピナビル及びリトナビルは、非晶質固体分散体中にいずれも非晶質体として含まれる。
　ロピナビル及びリトナビルが非晶質体であることは、粉末Ｘ線回折法（Ｐｏｗｄｅｒ　Ｘ－ｒａｙ　ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：ＰＸＲＤ）により、医薬組成物中にロピナビル及びリトナビルの結晶に由来する明確ピークが現れず、ハローパターンを示すことを確認することで行われる。

　より具体的には、本開示の医薬組成物は、ロピナビル及びリトナビル以外の成分も含むため、非晶質体の確認に際しては、予め、医薬組成物中に含まれるロピナビル及びリトナビル以外の成分のピークパターンを各々確認しておき、医薬組成物全体のピークからロピナビル及びリトナビル以外の成分由来のピークを差し引いた後、医薬組成物中にロピナビル及びリトナビルの結晶に由来する明確ピークが現れず、ハローパターンを示すことを確認する。

　なお、ロピナビル及びリトナビルを非晶質固体分散体中に非晶質体として含ませる方法について、後述する医薬組成物の製造方法にて詳細に説明する。

　本開示の医薬組成物におけるロピナビル及びリトナビルの含有量は、ロピナビル及びリトナビルの各々について、薬学的に許容される範囲内において、治療又は予防等の目的に応じて、適宜設定することができる。
　ある一例においては、ロピナビルの含有量は、医薬組成物の１回当たりの投与量中の含有量として、１０ｍｇ～８００ｍｇ（好ましくは、５０ｍｇ～４００ｍｇ）の範囲となり、かつ、リトナビルの含有量は、医薬組成物の１回当たりの投与量中の含有量として２．５ｍｇ～２００ｍｇ（好ましくは、１２．５ｍｇ～１００ｍｇ）の範囲となるよう、設定することが好ましい。

［セルロース系高分子化合物］
　非晶質固体分散体は、セルロース系高分子化合物を含有する。
　セルロース系高分子化合物は、本開示における非晶質固体分散体の固体担体の少なくとも一部として用いられ、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体を分散する成分である。

　本開示において、セルロース系高分子化合物とは、分子内にセルロース骨格を有する高分子化合物を意味する。
　セルロース系高分子化合物はセルロース系水溶性高分子化合物であることが好ましい。

　本開示におけるセルロース系高分子化合物は、ｐＨ非依存性であってもよいし、ｐＨ依存性であってもよい。
　本開示において、セルロース系高分子化合物が、ｐＨ非依存性又はｐＨ依存性であるとは、それぞれ、セルロース系高分子化合物の水系溶媒に対する溶解性が、水系溶媒のｐＨに依存しないこと、又は、水系溶媒のｐＨに依存することを意味する。
　ここで、ｐＨ非依存性のセルロース系高分子化合物が「水系溶媒に溶解する」とは、２０℃の水にｐＨ非依存性のセルロース系高分子化合物を添加し、撹拌した後の溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であることを意味する。
　上記の溶解度を示すｐＨ非依存性のセルロース系高分子化合物を、以下では、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物とも称する。

　セルロース系高分子化合物の例としては、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）等のアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシブチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等のカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等のカルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、セルロースアセテートフタレート（セラフェート）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、などの各種のセルロース系高分子化合物が挙げられる。
　上記の化合物例において、化合物名に併記した括弧内の表示は化合物の略号である。なお、ＨＰＭＣは「ヒプロメロース」とも称され、ＨＰＭＣＡＳは「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」とも称される。

　中でも、セルロース系高分子化合物としては、非晶質固体分散体の崩壊を抑制する観点、及び、ロピナビル及びリトナビルの溶出性を高める観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　セルロース系高分子化合物の好適な態様の一つは、セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも２種を含む。

　セルロース系高分子化合物の分子量は、特に制限されない。
　セルロース系高分子化合物の分子量は、例えば、５００以上５０万以下が好ましく、１０００以上１５万以下がより好ましく、１万以上１０万以下が更に好ましい。

　セルロース系高分子化合物の分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定することができる。
　例えば、セルロース系高分子化合物の分子量は、ＧＰＣを用いて、ポリスチレン（ＰＳＴ）換算又はプルラン換算の重量平均分子量の値として求めることができる。この方法を適用して、セルロース系高分子化合物の重量平均分子量を測定する際、測定用の溶離液にＰＳＴが溶解する場合には、ＰＳＴ換算により測定し、溶離液にプルランが溶解する場合には、プルラン換算により測定すればよい。
　なお、セルロース系高分子化合物として市販品を用いる場合には、分子量は、市販品のカタログ値を採用する。

　セルロース系高分子化合物としては、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。以下に市販品の例を挙げる。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の市販品の例としては、信越化学工業（株）の、商品名：ＴＣ－５（登録商標）Ｅ〔３ｍＰａ・ｓ〕、ＴＣ－５（登録商標）Ｍ〔４．５ｍＰａ・ｓ〕、ＴＣ－５（登録商標）Ｒ〔６ｍＰａ・ｓ〕、ＴＣ－５（登録商標）Ｓ〔１５ｍＰａ・ｓ〕、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）６０ＳＨ－５０、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）９０ＳＨ－１００ＳＲ、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社の、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５　Ｐｒｅｍｉｕｎ　ＬＶ〔ＨＰＭＣ　２９１０、５ｍＰａ・ｓ〕、ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍ社の、商品名：ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ（登録商標）ＨＰＭＣ　Ｅ　５、等が挙げられる。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の市販品の例としては、信越化学工業（株）の、商品名：Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＦ、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＦ、ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＧ、ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＧ、ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＧ、等が挙げられる。
　カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）の市販品の例としては、フロイント産業（株）の、商品名：ＣＭＥＣ（登録商標）等が挙げられる。
　上記したセルロース系高分子化合物（市販品）の重量平均分子量は、いずれも５００以上５０万以下の範囲内である。

　非晶質固体分散体は、セルロース系高分子化合物を、１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。

　セルロース系高分子化合物の含有量としては、ロピナビル及びリトナビルの合計質量１００質量部に対して、１０質量部～１０００質量部であることが好ましく、５０質量部～５００質量部であることがより好ましく、１００質量部～３００質量部であることが更に好ましい。
　ロピナビル及びリトナビルの合計質量１００質量部に対して１０質量部以上のセルロース系高分子化合物を用いることで、非晶質固体分散体の崩壊をより効果的に抑制し、ロピナビル及びリトナビルの溶出性を高め易くなる。また、セルロース系高分子化合物の含有量をロピナビル及びリトナビルの合計質量１００質量部に対して１０００質量部以下とすることで、本開示の医薬組成物が錠剤である場合、服用性に優れた錠剤を得易くなる。

　本開示の医薬組成物のある態様は、非晶質固体分散体が酸性を呈するセルロース系高分子化合物（以下、「酸性セルロース系高分子化合物」とも称する。）を含む。酸性セルロース系高分子化合物は、ｐＨ依存性のセルロース系高分子化合物の一態様である。
　ここで、セルロース系高分子化合物が酸性を呈するとは、その飽和水溶液の２０℃におけるｐＨが６．０以下であるセルロース系高分子化合物であって、ｐＨが中性付近（具体的にはｐＨ５～８）にて水に溶解することをいう。

　酸性セルロース系高分子化合物の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（セラフェート）等のセルロース系高分子化合物が挙げられる。

　非晶質固体分散体が、酸性セルロース系高分子化合物を含む場合、本開示の医薬組成物の好適な態様の一つは、更に、制酸剤の少なくとも１種を非晶質固体分散体の外側に含む。なお、制酸剤の詳細については後述する。

　本開示の医薬組成物の別の態様は、非晶質固体分散体がセルロース系高分子化合物として、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物を含む。
　ｐＨ非依存性の水溶性セルロース系水溶性高分子化合物の例としては、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）等が挙げられる。

　ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物の２０℃における２質量％水溶液の粘度〔第十七改正日本薬局方（粘度試験の第１法）〕は、例えば、有効成分の溶出性の観点から、１００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、２５ｍＰａ・ｓ以下が更に好ましい。粘度の下限は、特に制限されないが、例えば、１ｍＰａ・ｓ以上が好ましい。なお、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物として市販品を用いる場合には、粘度は、市販品のカタログ値を採用する。

　非晶質固体分散体がｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物を含む場合、非晶質固体分散体がｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物と酸性セルロール系高分子化合物を含む態様を、本開示の医薬組成物は含む。

　非晶質固体分散体がｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物を含む場合、本開示の医薬組成物の別の好適な態様の一つは、非晶質固体分散体がｐＨ依存性のセルロース系水溶性高分子化合物を含み、更に、膨潤量が１０ｍＬ／ｇ未満の崩壊剤と塩析剤とを含み、かつ、その剤形は錠剤である態様である。
　また、非晶質固体分散体がｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物を含む場合、本開示の医薬組成物の別の好適な態様の一つは、非晶質固体分散体がｐＨ依存性のセルロース系水溶性高分子化合物と酸性高分子化合物とを含み、更に、崩壊剤と塩析剤とを含み、かつ、その剤形は錠剤である態様である。
　ここで、本開示において「酸性高分子化合物」は、酸性セルロース系高分子化合物及び酸性セルロース系高分子化合物以外の他の酸性高分子化合物の両者の総称として用いられる。
　上記の崩壊剤、塩析剤、及び酸性高分子化合物に関する事項の詳細は後述する。

　ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子と併用される酸性高分子化合物は、酸性セルロース系高分子化合物のみであってもよいし、酸性セルロース系高分子化合物以外の他の酸性高分子化合物のみであってもよし、酸性セルロース系高分子化合物及び他の酸性高分子化合物の併用であってもよい。ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子との混和性の観点からは、酸性高分子化合物は、酸性セルロース系高分子化合物であることが好ましい。

　非晶質固体分散体が、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子と酸性高分子化合物とを含む場合、その含有比率は、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物と酸性高分子化合物の総含有量に対し、酸性高分子化合物の含有量が、０質量％を超え９０質量％以下とすることができ、１０質量％～９０質量％であることが好ましく、１０質量％～７５質量％であることがより好ましく、１０質量％～５０質量％が更に好ましい。
　酸性高分子化合物の含有量が上記範囲であることで、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子を単独で用いる場合に比較して、医薬組成物を固形製剤とした際の崩壊遅延抑制効果がより高くなる。緩衝能が低い雰囲気下でも酸性高分子化合物に起因する溶出抑制が生じ難いなど、より良好な効果を奏する。緩衝能が低い雰囲気となる条件としては、試験液の液量が少ないこと、及び、試験液自体の緩衝能が低いことが挙げられる。
　非晶質固体分散体がｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物と酸性高分子化合物とを含む態様（好ましくは、上記含有比率が１０質量％～５０質量％である態様）は、リトナビルの溶出をより向上させる傾向となる。

［ラミブジン］
　本開示の医薬組成物は、ラミブジンを含有する。
　ラミブジン（Lamivudine）は、４－アミノ－１－［（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサチオラン－５－イル］－１，２－ジヒドロピリジン－２－オンとして示される化合物であり、抗レトロウイルス効果を有する逆転写酵素阻害剤として知られる。

　ラミブジンは、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。ラミブジンの市販品は、例えば、シグマアルドリッチ社などより入手できる。

　本開示の医薬組成物において、ラミブジンは非晶質固体分散体に含まれてもよいが、医薬組成物の溶出性及び安定性の観点からは、ラミブジンと非晶質固体分散体とは別個に医薬組成物に含まれることが好ましい。
　医薬組成物にラミブジンと非晶質固体分散体とが別個に含まれる態様としては、単一の組成物中に、非晶質固体分散体とラミブジンとをそれぞれ含む態様が挙げられる
　また、別の態様としては、医薬組成物の剤形が錠剤である場合において、積層錠である錠剤の一つの層が非晶質固体分散体を含み、他の層がラミブジンを含む態様、有核錠である錠剤の内部層（内核）又は外部層のいずれか一方の部分が非晶質固体分散体を含み、他方の部分がラミブジンを含む態様が挙げられる。

　医薬組成物におけるラミブジンの含有量は、薬学的に許容される範囲内において、治療又は予防等の目的に応じて、適宜設定することができる。
　ある一例においては、本開示の医薬組成物におけるラミブジンの含有量は、医薬組成物の１回当たりの投与量中の含有量として、１０ｍｇ～６００ｍｇ（好ましくは、２０ｍｇ～３００ｍｇ）の範囲となるよう、設定することが好ましい。

　また、医薬組成物の剤形が錠剤である場合、錠剤の１錠当たりおける有効成分（すなわち、ロピナビル、リトナビル及びラミブジン）の合計含有量は、成人に対して、１回当たりの投与量が、１０ｍｇ～１３００ｍｇの範囲となる量に設定することができ、１００ｍｇ～６５０ｍｇの範囲となる量に設定することが好ましい。

～他の逆転写酵素阻害剤～
　本開示の医薬組成物は、ラミブジン以外の他の逆転写酵素阻害剤を含有してもよい。
　他の逆転写酵素阻害剤例としては、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジン、またはそれの医薬的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも一種の逆転写酵素阻害剤が挙げられる。
　他の逆転写酵素阻害剤の種類及び医薬組成物における含有量は、治療上の要求に応じて適宜選択することができる。

〔他の成分〕
　本開示の医薬組成物は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体とセルロール系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体、及び、ラミブジンに加え、効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含有することができる。
　他の成分としては、医薬品の添加物として使用可能な成分であれば特に制限はない。
　他の成分としては、セルロース系高分子化合物以外の他の高分子化合物、界面活性剤、制酸剤、崩壊剤、塩析剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、流動化促進剤、酸化防止剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤等が挙げられる。
　その他の成分の例については、特表２０１６－５２５５７９号公報の段落０１０９～０１１５に記載の各種化合物、及び、国際公開第２０１５／０５３２２７号の段落００２４に記載の各種化合物を挙げることができる。

［セルロース系高分子化合物以外の他の高分子化合物］
　本開示の医薬組成物は、セルロース系高分子化合物以外の他の高分子化合物の少なくとも１種を含むことができる。他の高分子化合物は、非晶質固体分散体の固体担体の少なくとも一部として用いられることが好ましい。

　他の高分子化合物としては、酸性を呈する高分子化合物であり、かつセルロース系高分子化合物以外の高分子化合物（他の酸性高分子化合物）、及び、塩基性を呈する高分子化合物（以下、塩基性高分子化合物と称する。）等が挙げられる。

－他の酸性高分子化合物－
　他の酸性高分子化合物は、セルロース系高分子化合物以外の高分子化合物であり、飽和水溶液の２０℃におけるｐＨが６．０以下である高分子化合物であって、ｐＨが中性付近（具体的にはｐＨ５～８）にて水に溶解する高分子化合物をいう。
　入手容易性、医薬品添加物としての使用実績等の観点から、他の酸性高分子化合物としては、例えば、分子内にカルボキシ基を有する（メタ）アクリル系ポリマー、及び、分子内にカルボキシ基を有するビニル系ポリマーが挙げられる。
　他の酸性高分子化合物として、具体的には、例えば、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、及びポリビニルアセテートフタル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
　他の酸性高分子化合物として、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。

－塩基性高分子化合物－
　塩基性高分子化合物は、ｐＨ１．２～３．５の酸性条件下で溶解し、中性付近では溶解しない高分子化合物を指す。
　塩基性高分子化合物としては、胃溶性のコーティング剤として用いられるポリマーを挙げることができる。胃溶性とは、胃内の低ｐＨ領域で溶解し、腸内の中性ｐＨ領域では溶解しない物性をいう。
　塩基性高分子化合物としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。
　塩基性高分子化合物は、市販品としても入手可能である。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの市販品としては、オイドラギット　Ｅ１００、オイドラギット　ＥＰＯ（商品名、エボニック社）などが挙げられ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートの市販品としては、ＡＥＡ（商品名、三菱ケミカル（株））などが挙げられる。

　他の高分子化合物の分子量は、特に制限されない。
　他の高分子化合物の分子量は、例えば、５００以上５０万以下が好ましく、１０００以上１５万以下がより好ましく、１万以上１０万以下が更に好ましい。
　他の高分子化合物の分子量は、既述のセルロース系高分子化合物の分子量と同様の方法で測定でき、市販品を用いる場合には、市販品のカタログ値を採用することができる

［界面活性剤］
　本開示の医薬組成物は、界面活性剤の少なくとも１種を含むことができる。
　界面活性剤を含むことで、液体と固体の間の表面張力を低下させ、有効成分の湿潤性を改善したり、有効成分の溶出性を改善したりすることができる。
　また、界面活性剤は、溶出した有効成分の乳化に影響を与えることができ、消化管内における胃液、腸液などの流体中での有効成分の沈殿を防止することが期待できる。

　薬学的に許容される界面活性剤としては、薬学的に許容される非イオン性界面活性剤が好ましく用いられる。
　界面活性剤は、溶出した有効成分の乳化に影響を与えることができ、消化管内における胃液、腸液などの流体中での有効成分の沈殿を防止することが期待できる。
　界面活性剤としては、薬学的に許容される界面活性剤であればよく、薬学的に許容される非イオン性界面活性剤が好適に挙げられる。

　界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル又はポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ－２００モノラウレート、ＰＥＧ－２００ジラウレート、ＰＥＧ－３００ジラウレート、ＰＥＧ－４００ジラウレート、ＰＥＧ－３００ジステアリン酸又はＰＥＧ－３００ジオレイン酸；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばプロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））；ショ糖脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース又はジラウリン酸スクロース；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）又はソルビタンステアレートのようなソルビタン脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート又はポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ社）、あるいはポリエチレングリコール４０水素添加ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）又はポリエチレングリコール６０水素添加ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）のようなポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート；あるいは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー又はポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとして知られるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであって、例えばＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）１２４、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）１８８、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）２３７、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）３８８、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）４０７又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７、（ＢＡＳＦ社）；あるいは、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）などが挙げられる。
　中でも、ＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）シリーズなどが好ましい。

　医薬組成物が界面活性剤を含む場合の含有量としては、溶出性向上の観点から、医薬組成物１００質量部に対して、０．１質量部～２００質量部であることが好ましく、１質量部～１００質量部であることがより好ましく、１質量部～５０質量部であることがさらに好ましい。

［制酸剤］
　本開示の医薬組成物は、制酸剤の少なくとも１種を、非晶質固体分散体の外側に含むことが好ましい。
　制酸剤は、後述の塩析剤として機能する成分であってもよい。

　制酸剤は、制酸薬ともいい、酸を中和する作用を有する。
　本開示における「制酸剤」とは、酸を中和する作用を有する無機の金属化合物を指し、具体的には、水に難溶である、金属酸化物、金属水酸化物、金属酸塩、又は複合金属化合物等が挙げられる。
　ここで、制酸剤における「水に難溶」とは、２０℃の水１００ｍＬに対する溶解量が１ｍｇ以下（即ち、水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以下）であることを示す。

　制酸剤の含有は、セルロース系高分子化合物が、酸性を呈するセルロース系高分子化合物（酸性セルロース系高分子化合物）である場合に、特に好ましい態様である。セルロース系高分子化合物が酸性を呈するとは、既述のとおり、その飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが６．０以下であり、ｐＨが中性付近（具体的にはｐＨ５～８）にて水に溶解することを指す。
　酸性セルロース系高分子化合物としては、酸性セルロース系高分子化合物として例示した既述の化合物が挙げられる。

　セルロース系高分子化合物が酸性を呈する場合（即ち、酸性セルロース系高分子化合物である場合）、腸管内においてセルロース系高分子化合物が溶解した場合などにおいて、溶解した領域でｐＨが低下し、その領域ではセルロース系高分子化合物の溶解が進みにくくなる場合がある。セルロース系高分子化合物の溶解が進み難くなると、延いては医薬組成物における有効成分の溶出性に影響する。これに対し、制酸剤を非晶質固体分散体の外側に含ませることで、セルロース系高分子化合物の溶解性をより向上させることができ、延いては有効成分の溶出性をより向上させることができる。

　制酸剤としては、日本薬局方で規定される制酸力試験法における制酸力が５０ｍＬ以上（好ましくは１００ｍＬ以上、より好ましくは２００ｍＬ以上）である制酸剤であることが好ましい。また、この制酸力の上限は、例えば、１０００ｍＬである。
　ここで、「日本薬局方で規定される制酸力試験法における制酸力」とは、日本薬局方（第１７局）で規定される制酸力試験法によって求められる制酸力をいい、制酸剤１ｇ当たりの０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の消費量（ｍＬ）で示される。

　制酸剤として、具体的には、酸化マグネシウム等の金属酸化物；乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシア、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等の複合金属化合物；等が挙げられる。
　中でも、制酸剤としては、酸を中和する性能の点から、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（２３０ｍＬ）、乾燥水酸化アルミニウムゲル（３００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１２１ｍＬ）、炭酸カルシウム（２００ｍＬ）、炭酸マグネシウム（２１０ｍＬ）、酸化マグネシウム（４８０ｍＬ）、合成ケイ酸アルミニウム（５０ｍＬ～８０ｍＬ）、及び合成ヒドロタルサイト（２９０ｍＬ）からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。なお、カッコ内の数値は制酸力を示す。

　また、制酸剤としては、有効成分の溶出性を高める観点から、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。
　メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、特に制限はないが、水分散液としたとき、水分散液が中性を示すものが好ましい。具体的には、試料２ｇを量り、水を加えて全量を５０ｍＬとし攬拌後、２分間放置して水分散液を得て、この水分散液をｐＨメーターにより測定したとき、ｐＨが６．０～８．０の範囲を示すものが好ましい。

　制酸剤は、合成により得てもよく、市販品として入手することも可能である。
　市販品の例としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、富士化学工業（株）の、ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、ＵＳ２、ＦＬ２等が挙げられる。これらの中で、水分散液としたとき、水分散液が中性を示すものは、ノイシリン　ＵＦＬ２が該当する。
　また、乾燥水酸化アルミニウムゲルとしては、協和化学工業（株）の、日本薬局方　乾燥水酸化アルミニウムゲル　Ｓ－１００、細粒、ＦＭ、等が挙げられる。

　制酸剤の含有量は、セルロース系高分子化合物（好ましくは酸性セルロース系高分子化合物）１００質量部に対して、１０質量部～１００質量部が好ましく、１０質量部～８０質量部であることがより好ましく、１０質量部～５０質量部が更に好ましい。
　セルロース系高分子化合物１００質量部に対する制酸剤の量が１０質量部以上であることで、セルロース系高分子化合物の溶解の停滞を抑制し易くなり、水難溶性有効成分であるロピナビル及びリトナビルの溶出性を高められる。
　セルロース系高分子化合物１００質量部に対する制酸剤の量が１００質量部以下であることで、本開示の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の大型化を抑制し易くなる。また、錠剤の大型化による、水難溶性有効成分を溶出性の低下を抑制し易くなる。

　本開示の医薬組成物が制酸剤を含む場合、制酸剤は非晶質固体分散体の外側に存在して含まれる。非晶質固体分散体の外側に存在している制酸剤とは、非晶質固体分散体に対して外添されている制酸剤を指しており、非晶質固体分散体と共に本開示の医薬組成物を構成する成分である。

　制酸剤が非晶質固体分散体の外側に存在することについては、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）に付属したエネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＳ、ＳＥＭ－ＥＤＳともいう）にて、微小領域における元素分析を行うことで確認することができる。
　より具体的には、ＳＥＭ－ＥＤＳにより、非晶質固体分散体に含まれる有効成分に由来する元素の分布領域と、制酸剤に由来する元素の分布領域と、を測定し、これらを比較して、制酸剤が含まれている位置を確認することができる。非晶質固体分散体に含まれる有効成分（すなわち、ロピナビル及びリトナビル）に由来する元素の分布領域と、制酸剤に由来する元素の分布領域と、が重ならない場合、制酸剤が非晶質固体分散体の外側に存在すると判断する。なお、有効成分に由来する元素としては、例えば、窒素原子であり、制酸剤に由来する元素としては、例えば、金属元素（例えば、マグネシウム、アルミニウム等の多価金属元素）である。
　走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）としては、例えば、日本電子（株）のＪＳＭ－６４８０ＬＡが、エネルギー分散型Ｘ線分析装置としては、例えば、日本電子（株）のＪＥＤ－２２００が用いられる。

　なお、本開示は、非晶質固体分散体の内側に制酸剤が含まれている態様を除外するものではない。但し、制酸剤は非晶質固体分散体の外側に存在していると、本開示の医薬組成物が錠剤である場合に錠剤の大型化を抑制し易くなるため、本開示の医薬組成物に含まれる制酸剤のうち、その多くが非晶質固体分散体の外側に存在していることが好ましい。
　具体的には、本開示の医薬組成物に含まれる全制酸剤のうち、非晶質固体分散体の外側に含まれている制酸剤は、多ければ多いほどよく、例えば、５０質量％以上であることが好ましく、１００質量％であることが最も好ましい。

（崩壊剤）
　本開示の医薬組成物は、崩壊剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
　崩壊剤は、錠剤等の固形製剤に添加することで、投与後に固形製剤の崩壊を容易とする成分を指す。
　本開示の医薬組成物が崩壊剤を含むことで、医薬組成物が錠剤等の固形製剤である場合において、固形製剤の崩壊が起こり易くなり、有効成分が効率的に放出されることから、有効成分の溶出性がより向上するものと考えられる。

　崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、アルギン酸等が挙げられる。
　中でも、固形製剤の崩壊性が高い点から、デンプングリコール酸ナトリウムが好ましい。

　医薬組成物が崩壊剤を含む場合、崩壊剤の含有量には特に制限はなく、剤形等に応じて、適宜、選択することができる。

　本開示の医薬組成物が崩壊剤を含む場合、崩壊剤を選択する指標の一つとして、崩壊剤の膨潤量が挙げられ、セルロース系高分子化合物の種類に応じて、好適な膨潤量を示す崩壊剤を選択することができる。崩壊剤の膨潤量は、文献値、又は、市販品であればカタログ値を参照することができる。

　例えば、非晶質固体分散体が、セルロース系高分子化合物として、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物のみを含む場合であれば、崩壊剤としては、膨潤量が１０ｍＬ／ｇ未満の崩壊剤の少なくとも１種を含むことが好ましい。この場合、後述する塩析剤が好ましく併用される。

　また、非晶質固体分散体が、セルロース系高分子化合物として、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物を含み、さらに、酸性高分子化合物を含む場合には、医薬品用途に使用される崩壊剤であれば特に制限なく用いることができる。換言すれば、この場合に適用される崩壊剤の膨潤量に制限はない。

　崩壊剤の水に対する膨潤量は、文献値により膨潤量が確認できる場合には、文献値を採用する。また、市販の崩壊剤を用いる場合であって、膨潤量のカタログ値が確認できる場合には、カタログ値を採用する。
　本開示において、崩壊剤の水に対する膨潤量は、以下の方法にて測定することもできる。
　室温（２５℃）環境下、測定対象とする崩壊剤を、試料として１．０ｇを秤量する。秤量後の崩壊剤をメスシリンダーに入れて、膨潤前の崩壊剤１．０ｇの体積（ｍＬ）を読み取る。
　精製水７５ｍＬをビーカーに入れ、スターラーで撹拌しながら、上記の崩壊剤１．０ｇを少しずつ加え、崩壊剤を全て投入後、３分間撹拌する。
　懸濁液を１００ｍＬメスシリンダーに移し、１００ｍＬにメスアップ後、１６時間静置し、メスシリンダーの底部に沈降した崩壊剤の体積（ｍＬ）を読み取る。測定は室温（２５℃）で行う。
　測定対象の崩壊剤１．０ｇについて、メスシリンダーの底部に沈降した崩壊剤（すなわち、水により膨潤した後の崩壊剤）の体積から、水に投入する前の崩壊剤（すなわち、膨潤前の崩壊剤）の体積を除した値を、崩壊剤１．０ｇ当たりの吸水時の膨潤量（ｍＬ／ｇ）とする。

＜膨潤量が１０ｍＬ／ｇ未満の崩壊剤＞
　本開示の医薬組成物が崩壊剤を含む場合、好ましい態様の一つは、膨潤量が１０ｇｍＬ／ｇ未満の崩壊剤（以下、「特定崩壊剤」とも称する。）を含む態様である。
　特定崩壊剤が含まれることで、非晶質固体分散体内への液体の導水効果がより向上し、非晶質固体分散体に含まれる有効成分を効率的に放出させ、溶出させることを可能にすると考えられる。このため、医薬組成物の剤形が錠剤等の固形製剤である場合には、その崩壊をより容易にすると考えられる。

　上記した崩壊剤の中でも、特定崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファ化デンプン、カルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
　代表的な特定崩壊剤の膨潤量を、以下に記載する。
・トウモロコシデンプン（膨潤量：１．５ｍＬ／ｇ）
・部分アルファ化デンプン（膨潤量：８．０ｍＬ／ｇ）
・カルメロース（膨潤量：２．５ｍＬ／ｇ）
・クロスポビドン（膨潤量：４．３ｍＬ／ｇ）
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（膨潤量：１．５ｍＬ／ｇ）

　中でも、本開示の医薬組成物が特定崩壊剤を含む場合には、クロスポビドンを含むことが好ましい。
　特定崩壊剤の膨潤量は、上記した崩壊剤の膨潤量の測定方法により、測定することができる。

　特定膨潤剤としては、市販品を用いてもよい。
　市販品の例としては、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）である、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ〔以上、商品名：ＢＡＳＦ社〕、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ　ＸＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ　ＸＬ－１０、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ　Ｕｌｔｒａ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ　Ｕｌｔｒａ－１０〔以上、商品名：Ａｓｈｌａｎｄ社〕等が挙げられる。
　Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬシリーズ（ＢＡＳＦ社）は、通常タイプのクロスポビドンであり、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ　Ｕｌｔｒａシリーズ（Ａｓｈｌａｎｄ社）は、低過酸化物グレードのクロスポビドンである。本開示の医薬組成物は、過酸化物と反応して類縁物質を増加させる懸念のあるラミブジンを含むことから、低過酸化物グレードのクロスポビドンを用いることがより好ましい。

　本開示の医薬組成物が特定崩壊剤を含む場合、１種のみ含んでもよく、２種以上含んでもよい。
　本開示における特定崩壊剤の含有量には特に制限はなく、固体製剤である医薬組成物の剤形、使用目的、必要な崩壊性等に応じて適宜選択される。
　なかでも、崩壊遅延の抑制効果がより高いという観点からは、特定崩壊剤の含有量は、医薬組成物１００質量部に対して、０．１０質量部～５０質量部であることが好ましく、１質量部～３０質量部であることがより好ましく、１質量部～２０質量部であることがさらに好ましい。

　本開示の医薬組成物が特定崩壊剤を含む場合、特定崩壊剤に加え、膨潤量が１０ｍＬ／ｇ以上の崩壊剤（以下「他の崩壊剤」とも称する。）の少なくとも１種をさらに含むことができる。
　他の崩壊剤をさらに含むことで、特定崩壊剤の機能により、非晶質固体分散体内に導入された水を含む液が他の崩壊剤に到達すると、特定崩壊剤よりも膨潤量が多く、より粒径が大きくなりやすい他の崩壊剤が水を含む液により膨張する。このため、医薬組成物が錠剤等の固体製剤である場合には、その崩壊が促進され、固体製剤の崩壊速度及びそれに伴う有効成分の溶出性がより向上すると考えられる。

　この場合に用いられる他の崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム（膨潤量：１３．５ｍＬ／ｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（膨潤量：２３．６ｍｌ／ｇ）、及びカルメロースカルシウム（膨潤量：１０．０ｍＬ／ｇ）からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、クロスカルメロースナトリウムであることがより好ましい。

（塩析剤）
　本開示の医薬組成物は、塩析剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
　塩析剤は、錠剤等の固形製剤である場合において好適に含まれる。
　塩析剤は、既述の制酸剤として機能する成分であってもよい。
　塩析剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種が挙げられ、本開示の錠剤は、塩析剤として、上記した化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。

　本開示の医薬組成物は、塩析剤を１種のみ含んでもよく、２種以上含んでもよい。
　本開示の錠剤における塩析剤の含有量には特に制限はなく、錠剤の剤形、錠剤の使用目的、必要な崩壊性等に応じて適宜選択される。
　なかでも、崩壊遅延の抑制効果がより高いという観点からは、塩析剤の含有量は、医薬組成物１００質量部に対して、０．１質量部～５０質量部であることが好ましく、１質量部～３０質量部であることがより好ましく、１質量部～２０質量部であることがさらに好ましい。

　本開示の医薬組成物の好適な態様の一つは、医薬組成物の剤形が錠剤であり、非晶質固体分散体が、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物を含み、さらに、特定崩壊剤及び塩析剤と含有する態様である。
　ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物、特定崩壊剤及び塩析剤の詳細は、既述したとおりである。

　特定崩壊剤は、膨潤量が１０ｍＬ／ｇ未満であるため、非晶質固体分散体を含む錠剤内部への導水効果が期待できる。このため、非晶質固体分散体の分散質である非晶質体間に崩壊剤の導水効果により液体が導入され易くなり、錠剤の内部では、導入された液体を吸収して崩壊剤が膨潤して体積が増加することで、錠剤の崩壊が促進され、かつ、共存する塩析剤の効果と相俟って、錠剤の崩壊遅延が効果的に抑制されると考えられる。
　なお、上記の作用機構の説明は、推定に基づくものであり、本開示の作用機構を限定的に解釈するものではなく、考えられる推定機構の一例として示したものである。

　また、本開示の医薬組成物の別の好適な態様の一つは、医薬組成物の剤形が錠剤であり、非晶質固体分散体が、ｐＨ非依存性のセルロース水溶性系高分子化合物及び酸性高分子化合物を含み、さらに、崩壊剤及び塩析剤を含有する態様である。
　ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物、酸性高分子化合物、崩壊剤及び塩析剤の詳細は、既述したとおりである。

　ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物と酸性高分子化合物とを併用することにより、相対的にｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物の含有量を少なくすることができる。このため、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物に起因するゲル化の影響が低減され、酸性高分子化合物を単独で用いる場合に比較し、酸性高分子化合物の緩衝能の低い雰囲気下での酸性化が生じ難くなる。また、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物と酸性高分子化合物との相溶性が良好であり、非晶質固体分散体の調製時における相分離に起因する生産性の低下が生じ難い。
　このため、塩析剤と、一般的な崩壊剤を含有させることで、非晶質固体分散体を含む錠剤の崩壊剤による崩壊の促進と、共存する塩析剤の効果と相俟って、錠剤の崩壊遅延及びゲル化が効果的に抑制されると考えられる。
　また、酸性高分子化合物の含有は、安定性が良好であり、錠剤の潮解、融解などの懸念を低下させ、錠剤の安定性が良好となるという副次的効果をも奏する。
　錠剤の崩壊遅延が抑制され、水に難溶な有効成分（ロピナビル及びリトナビル）の溶出性、及び、併用されるラミブジンの溶出性の向上と相俟って、有効成分の体内への吸収性が良好となると考えられ、有効成分の生体内における薬効の速やかな発現が期待できる。
　なお、上記の作用機構の説明は、推定に基づくものであり、本開示の作用機構を限定的に解釈するものではなく、考えられる推定機構の一例として示したものである。

（賦形剤）
　本開示の医薬組成物は、賦形剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
　「賦形剤」は、一般に、固形製剤の成形性の向上、服用を容易にする等の目的で用いられる成分である。

　賦形剤としては、糖、糖アルコール、結晶セルロース、等が挙げられる。
　糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、グルコース、フルクトース、デキストリン等が挙げられる。
　糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
　結晶セルロースとしては、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース等が挙げられる。

（滑沢剤）
　本開示の医薬組成物は、滑沢剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
　滑沢剤は、一般に、錠剤化する際の製造性の向上等の目的で用いられる成分である。

　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、シリカ、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等が挙げられる。
　また、ステアリン酸、ラウリン酸、オレイン酸等の、炭素数８～２０の脂肪酸などの常温で固体の脂肪酸などを滑沢剤として用いることができる。

〔剤形〕
　本開示の医薬組成物の剤形は、経口可能な固形製剤であれば、特に制限はない。
　剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等が挙げられ、錠剤であることが好ましい。錠剤の形態としては、単層錠、多層錠又は有核錠が挙げられ、多層錠又は有核錠が好ましいく、多層錠がより好ましい。
　また、錠剤は、周知の方法でコーティング又は糖衣を施したものであってもよいし、顆粒剤、散剤等を内包してカプセル化したものであってもよい。

　単層錠は、単一の層中に非晶質固体分散体及びラミブジンが共混合された態様の錠剤であることが好ましい。
　単層錠は、共混和（又は二顆粒化（bi-granulation））及び共造粒（又は共顆粒化（co-granulation））により得られることを含むが、これらに限定されない。共混和は、非晶質固体分散体及びラミブジンを別々に造粒（又は顆粒化）し、続いて２つの顆粒（又は造粒末）を一緒にする混和からなる多段階プロセスであってよい。共造粒は、有効成分（すなわち、非晶質固体分散体及びラミブジン）を一緒に造粒することを含む。

　多層錠は、別個の層中に、有効成分をそれぞれ含む態様の錠剤である。
　本開示の医薬組成物の剤形が錠剤である場合、非晶質固体分散体を含有する第１の層と、ラミブジンを含有する第２の層と、を有する多層錠の態様であることが好ましい。

　本開示に係る多層錠は、複数の層から形成されていればよく、例えば、垂直方向に層が積み重ねられた積層錠、及び、内部層（内核）と外部層を有する有核錠は、いずれも多層錠に包含される。多層錠を構成する複数の層は、２層であってもよいし、３層以上であってもよい。積層錠としては、例えば二層錠などが挙げられる。

　多層錠は、非晶質固体分散体及び賦形剤を含む混和物（打錠用粉末）とラミブジン及び賦形剤を含む混和物（打錠用粉末）を別個に作製し、これらの混和物を用いて、打錠を行い製造することができる。

　この態様における第１の層及び第２の層の形態は、特に限定されない。
　第１の層は、非晶質固体分散体を含有する２以上の層として形成されてもよく、第２の層は、ラミブジンを含有する２以上の層として形成されてもよい。
　また、錠剤が、積層錠のように２以上の層を垂直方向に積みかねた錠剤である場合は、積層錠を構成する２以上の層のうち、非晶質固体分散体を含有する層が第１の層であり、ラミブジンを含有する層が第２の層である。
　有核錠のように内部層（内核）と外部層とを有する場合には、内部層（内核）及び外部層のうち、非晶質固体分散体を含有する層が第１の層であり、ラミブジンを含有する層がは第２の層である。すなわち、第１の層は内部層（内核）及び外部層のいずれであってもよいし、第２の層も内部層（内核）及び外部層のいずれであってもよい。

　本開示の医薬組成物が錠剤である場合に好適な製造方法について、以下に詳述する。

＜医薬組成物の製造方法＞
　本開示の医薬組成物を製造する方法は、ロピナビル及びトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物と、を含む非晶質固体分散体と、ラミブジンと、を含む医薬組成物を製造しうる方法であれば特に制限されず、公知の方法により製造することができる。

　本開示の医薬組成物を製造する方法としては、例えば、錠剤である本開示の医薬組成物を得やすいとの観点からは、以下で説明する製造方法（即ち、本開示の医薬組成物の製造方法）が好ましい。

　本開示の医薬組成物の製造方法は、ロピナビル及びトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物と、を含む非晶質固体分散体を調製する工程Ａ、及び、非晶質固体分散体とラミブジンとを用いて医薬組成物を調製する工程Ｂ、を含む。

　以下、本開示の医薬組成物の製造方法について説明するが、既述の医薬組成物と共通する事項、例えば、医薬組成物に含まれる成分の詳細については、説明を省略する。

〔工程Ａ〕
　工程Ａは、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物と、を含む非晶質固体分散体を調製する工程である。
　工程Ａで調製される非晶質固体分散体は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体、及び、セルロース系高分子化合物を含む非晶質固体分散体であれば、特に制限はなく、その調製方法も制限はない。
　工程Ａにおいて非晶質固体分散体を調製する方法としては、溶媒法、溶融法、乾式粉砕法等が挙げられる。
　中でも、ロピナビル及びリトナビルの安定性、セルロース系高分子化合物の使用量低減、錠剤、顆粒剤等の製造に適した粒径の非晶質固体分散体が得られ易い点等の観点から、工程Ａで調製される非晶質固体分散体は、溶媒法のうちの噴霧乾燥法にて調製されることが好ましい。

　工程Ａにおいて、噴霧乾燥法により非晶質固体分散体を調製するためには、例えば、ロピナビルと、リトナビルと、セルロース系高分子化合物と、溶剤と、を含む溶液を調製する工程（以降、溶液調製工程ともいう）と、溶液を噴霧乾燥して、非晶質固体分散体を得る工程（以降、噴霧乾燥工程ともいう）と、を含むことが好ましい。
　以下、噴霧乾燥法にて非晶質固体分散体を得る方法について、具体的に説明する。

（溶液調製工程）
　噴霧乾燥法に用いる溶液は、ロピナビルと、リトナビルと、セルロース系高分子化合物と、溶剤と、を含む溶液を調製する。
　ロピナビル、リトナビル及びセルロース系高分子化合物については、既述の通りである。

－溶剤－
　溶液調製工程において用いられる溶剤は、ロピナビル、リトナビル及びセルロース系高分子化合物に対して不活性であり、かつ、ロピナビル、リトナビル及びセルロース系高分子化合物の少なくとも一部を溶解することができる溶剤であればいずれも用いることができる。

　溶剤としては、具体的には、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、エタノール、メタノール等の有機溶剤が挙げられる。
　なお、溶液調製工程後の噴霧乾燥工程において、溶剤は系中から速やかに、可能な限り除去されることが好ましい。そのため、溶液からの除去性が良好であるという観点から、本工程で用いる溶剤の沸点は、１５０℃以下であることが好ましく、１００℃以下であることがより好ましい。
　溶剤は１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

　溶剤の使用量は、ロピナビル、リトナビル及びセルロース系高分子化合物の少なくとも一部が溶解した溶液が、噴霧乾燥工程にて噴霧され得る粘度を有する量に調整されることが好ましい。
　溶液調製工程で用いる溶液中の固形分の含有量は、溶液の全量に対して、０．１質量％～３０質量％が好ましく、２質量％～３０質量％がより好ましい。
　ここで、溶液中の固形分とは、溶液中の溶剤の除く成分の合計を指す。

　溶液の調製方法としては、ロピナビル、リトナビル、セルロース系高分子化合物、及び溶剤を混合する方法が挙げられる。
　混合に使用する装置は、溶液中で、ロピナビル、リトナビル及びセルロース系高分子化合物を、実質的に均一に混合することができれば、特に制限はなく、公知のものを適宜選択して用いることができる。

（噴霧乾燥工程）
　噴霧乾燥工程では、溶液調製工程で得られた溶液を噴霧乾燥する。
　本工程にて、溶液調製工程で得られた溶液から噴霧乾燥により溶液を除去することで、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体の非晶質体とセルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体を得ることができる。

　噴霧乾燥によれば、溶液調製工程で得られた溶液を気体中に噴霧して急速に乾燥させ、乾燥粉末である非晶質固体分散体が得られる。
　具体的には、噴霧乾燥装置内に、装置の上、横、又は底から、加熱した気体を流し、熱気流を形成しておき、この熱気流中に、溶液調製工程で得られた溶液を噴霧する。噴霧された溶液の液滴からは、溶剤が急速に蒸発することで、乾燥粉末である非晶質固体分散体が得られる。
　噴霧乾燥において、溶液からの溶剤の蒸発速度を調整し、所謂「フラッシュ蒸発」とすることで、得られる乾燥粉末中の水難溶性有効成分を、結晶度が低い又は結晶性を有していない状態（即ち、非晶質体）をすることができる。ここで、溶液からの溶剤の蒸発速度は、噴霧乾燥装置内を流れる、加熱した気体の流量及び温度により制御することができる。

　噴霧乾燥装置内に供給する気体には、特に制限はない。
　噴霧乾燥装置内に供給する気体としては、例えば、空気、窒素、アルゴンなどの不活性ガス、窒素が濃縮された空気等が挙げられる。
　気体の温度は、噴霧乾燥装置内の気体供給口において、一般に４０℃～３００℃とすることができ、溶液からの溶剤の蒸発をフラッシュ蒸発とする温度であることが好ましい。
　また、気体の流量としては、溶液からの溶剤の蒸発をフラッシュ蒸発とする流量であることが好ましい。

　噴霧乾燥装置としては、例えば、Ｐｈａｒｍａ－ＳＤ　ｔｙｐｅ　ＰＳＤ－１、ＰＳＤ－２、ＰＳＤ－３、ＰＳＤ－４及びＰＳＤ－５（以上、ＧＥＡ社）等の噴霧乾燥機、Ｂｕｃｈｉ　Ｂ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社）等の噴霧乾燥器が挙げられる。

　噴霧乾燥工程では、体積平均粒子径が０．１μｍ～５００μｍ（好ましくは１μｍ～１００μｍ）の範囲である乾燥粉末（即ち、非晶質固体分散体）が得られる。
　乾燥粉末の体積平均粒子径は、レーザー回折・散乱法（マイクロトラック法ともいう）にて測定することができる。より具体的には、乾燥粉末の体積平均粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置、例えば、ベックマンコールター社のＬＳ１３３２０にて測定することができる。

〔工程Ｂ〕
　工程Ｂでは、工程Ａで得られた非晶質固体分散体とラミブジンとを用いて医薬組成物を調製する。

　非晶質固体分散体は、工程Ａで得られた非晶質固体分散体をそのまま用いてもよいし、非晶質固体分散体を用いて造粒した造粒物として用いることもできる。
　ラミブジンは、原薬であるラミブジンを単独で用いてもよいし、ラミブジンと少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤とを混合して得た混合粉末として用いてもよい。

　工程Ｂにおいて、混合に用いられる装置としては、Ｖ型ブレンダー（パウレックス（株））、ダブルコーンミキサー（（株）徳寿工作所）、及びリボンブレンダー（ホソカワミクロン（株））、ＳＶミキサー（神鋼バンテック（株））等が挙げられる。

　工程Ｂで用いられる薬学的に許容される添加剤としては、既述の、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、などが挙げられ、これらのうち１種以上を目的とする添加量に応じて選択して用いることができる。
　本開示の医薬組成物の製造方法では、工程Ｂにて、崩壊剤、賦形剤、及び滑沢剤からなる群より選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。

（造粒物を調製する工程）
　工程Ｂは、非晶質固体分散体を用いて造粒した造粒物を調製する工程を含むことができる。即ち、工程Ａで得られた非晶質固体分散体は、工程Ｂにおいて、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を添加混合して得た混合物とし、この混合物を造粒して、造粒物に調製されて用いられてもよい。
　造粒には、乾式造粒及び湿式造粒があり、いずれもが使用可能であるが、溶媒の使用による再結晶化の防止の点から、乾式造粒が好ましい。つまり、造粒物の調製に適用される造粒は、乾式造粒であることが好ましい。

　乾式造粒とは、溶液を使用することなく、混合粉末から乾式造粒物（即ち、粒状物）を形成させるプロセスをいう。
　乾式造粒の方法としては、コンパクティング法及びスラッギング法が挙げられ、コンパクティング法がより好ましい。
　コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを用いて圧縮成形物を製造し、それを破砕して、乾式造粒物である粒状物を得る方法などが挙げられる。
　コンパクティング法には、ローラーコンパクター　ＴＦ－ＬＡＢＯ、ＴＦ－ＭＩＮＩ（以上、フロイント産業（株））等が用いられる。

　湿式造粒には、流動層造粒法、高速撹拌造粒法、押出造粒法等の公知の湿式造粒法が適用可能である。

（錠剤を形成する工程）
　工程Ｂは、非晶質固体分散体及びラミブジンを含む打錠用粉末を圧縮して錠剤を形成する工程を含むことが好ましい。打錠用粉末には、必要に応じて、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、造粒剤等のその他の成分を添加することができる。
　また、錠剤を形成する工程に用いられる打錠用粉末は、製造される錠剤の形態に応じて、非晶質固体分散体及びラミブジンを含む打錠用粉末Ａ、又は、非晶質固体分散体を含む打錠用粉末Ｂ１及びラミブジンを含む打錠用粉末Ｂ２とすることができる。

　打錠用粉末Ａは、非晶質固体分散体を含む造粒物、ラミブジン、及び、必要に応じて添加されるその他の成分を含む混合粉末として調製することができる。
　打錠用粉末Ｂ１は、非晶質固体分散体を含む造粒物及び必要に応じて添加されるその他の成分を含む混合粉末として調製することができる。
　打錠用粉末Ｂ２は、ラミブジン及び必要に応じて添加されるその他の成分を含む混合粉末として調製することができる。

　単層錠を製造する場合であれば、打錠用粉末として、非晶質固体分散体、ラミブジン、必要に応じて、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、造粒剤等のその他の成分と、を含む打錠用粉末Ａを調製し、打錠用粉末Ａを圧縮して錠剤を形成することが好ましい。非晶質固体分散体は、造粒物に含まれていることが好ましい。

　多層錠を製造する場合であれば、打錠用粉末として、打錠用粉末として、非晶質固体分散体を含む打錠用粉末Ｂ１と、ラミブジンを含む打錠用粉末Ｂ２と、を調製し、打錠用粉末Ｂ１を圧縮して第１の層を形成し、かつ、打錠用粉末Ｂ２を圧縮して第２の層を形成することすることが好ましい。非晶質固体分散体は、造粒物に含まれていることが好ましい。
　多層錠の製造においては、打錠用粉末Ｂ１又はＢ２の一方を予め圧縮し、その後、他方の打錠用粉末を、予め圧縮した打錠用粉末の頂部に添加して圧縮しもよい。
　例えば、杵臼に打錠用粉末Ｂ１を充填し、低圧（高圧の１０％～６０％の圧力）で打錠し、次いで、杵臼に打錠用粉末Ｂ２を充填し、高圧（１０ｋＮ～５０ｋＮ）で打錠し、二層錠を打錠することができる。

　打錠に用いる装置には特に制限はなく、公知の装置を使用することができる。
　打錠に用いる装置としては、例えば、回転式錠剤作製機　ＨＴ－ＡＰ　ｓｅｒｉｅｓ（畑鐵工所（株））、卓上型ロータリー式打錠機　ＰＩＣＣＯＬＡ（ＲＩＶＡ）、卓上簡易錠剤成型機　ＨＡＮＤＴＡＢ　（市橋精機（株））、単発式打錠機　Ｔａｂ　Ｆｌｅｘ（岡田精工（株））、等が挙げられる。
　打錠圧、錠剤のサイズなどは、目的に応じて適宜選択される。

　以上のようにして、本開示の医薬組成物が製造される。

＜治療方法＞
　本開示は、既述の本開示の医薬組成物を、治療の対象となる適用対象者へ経口投与することを含む治療方法を、他の実施形態として包含する。医薬組成物は、好ましくは錠剤の剤形を採る。
　本開示の医薬組成物は、例えば、成人には、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンとして、１回４００ｍｇ（ロピナビル）、１００ｍｇ（リトナビル）及び１５０ｍｇ（ラミブジン）を１日２回、又は、１回８００ｍｇ（ロピナビル）、２００ｍｇ（リトナビル）及び３００ｍｇ（ラミブジン）を１日１回、経口投与する、といった投与例が挙げられる。
　小児（３ヶ月～１６歳）への投与に際しては、１日２回の経口投与にて、ロピナビル／リトナビルとして、体重７ｋｇ以上１５ｋｇ未満で体重１ｋｇあたり１２ｍｇ／３ｍｇ、１５ｋｇ以上４０ｋｇ以下で体重１ｋｇあたり１０ｍｇ／２．５ｍｇの投与量、ラミブジンとして、体重１ｋｇあたり４ｍｇ／ｋｇの投与量で調整することができる。最高投与量は、ロピナビル：４００ｍｇ、リトナビル：１００ｍｇ、及び、ラミブジン：１５０ｍｇである。
　例えば、体重４０ｋｇ以上の小児には、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンとして、１回当たり、４００ｍｇ（ロピナビル）、１００ｍｇ（リトナビル）及び１５０ｍｇ（ラミブジン）を、１日２回、経口投与する、といった投与例が挙げられる。

　以下、本開示を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例においては、特に断らない限り、「％」は、質量基準である。
　また、以下では、ロピナビル、リトナビル及びラミブジンを、それぞれ、ＬＰＶ、ＲＴＶ及びＬＶＤと略表記する場合がある。
　なお、実施例における乾燥粉末の平均粒子径は、既述の方法にて測定した値を記載している。

＜実施例１Ａ＞
（１）医薬組成物（単層錠）の製造
［工程Ａ］
（非晶質固体分散体の調製）
　表４に示す処方に従い、ロピナビル２．０質量部及びリトナビル０．５質量部と、セルロース系高分子化合物としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）５．０質量部と、を、アセトン及びメタノールの体積比１：１の混合溶剤９２．５質量部に溶解して、合計１００質量部の溶液を得た（溶液調製工程）。

　続いて、得られた溶液を、Ｂｕｃｈｉ社の噴霧乾燥器ミニスプレードライヤーＢ－２９０を用い、気体として窒素を用いて、気体供給口の温度１００℃にて噴霧乾燥し、その後、室温で２４時間二次乾燥して、乾燥粉末（即ち、非晶質固体分散体）を得た（噴霧乾燥工程）。
　非晶質固体分散体の体積平均粒子径は３５μｍであった。
　非晶質固体分散体中のロピナビル及びリトナビルが非晶質体であることについては、既述の方法にて確認した。

［工程Ｂ］
（混合粉末ａ（ＬＰＶ＋ＲＴＶ部）の調製）
　表４のＬＰＶ＋ＲＴＶ部に示すに示す各成分の処方比率となる混合粉末ａを、以下のようにして得た。
　工程Ａで得られた乾燥粉末（即ち、非晶質固体分散体）、崩壊剤としてのデンプングリコール酸ナトリウム、制酸剤としてのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、滑沢剤としてのフマル酸ステアリルナトリウムを、Ｖ型混合機ＶＭ－２形（筒井理化学器械（株））混合し、得られた混合物を、乾式造粒して顆粒状の乾式造粒物ａを得た。得られた乾式造粒物ａに、フマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、混合粉末ａを得た。（造粒物を調製する工程）

（混合粉末ｂ（ＬＶＤ部）の調製）
　表４のＬＶＤ部に示す各成分の処方比率（単位：質量部）となる混合粉末ｂを、以下のようにして得た。
　ラミブジンと、賦形剤としての結晶セルロースと、滑沢剤としてのデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとを、Ｖ型混合機ＶＭ－２（筒井理化学器械（株））にて混合し、混合粉末ｂを得た。

（打錠用粉末Ａの調製）
　得られた混合粉末ａ及び混合粉末ｂを混合して、打錠用粉末Ａを得た。
　なお、工程Ｂに用いた各成分の詳細については後述する。

（打錠）
　得られた打錠用粉末Ａを、２０ｍｍ×１０ｍｍの杵を用いて約１０．０ｋＮの打錠圧にて打錠し、オーバル型の錠剤（単層錠）を得た。（錠剤を形成する工程）
　得られた単層錠は、表４の組成欄に記載の処方比率にて、一錠当たりに各成分を含有する。なお、表４の組成欄に記載の数値は各成分の含有量（単位：質量部）である。

（２）評価
　得られた錠剤を用いて、錠剤の外観、ラミブジンの溶出性、及び、類縁物質の確認の各評価を行なった。結果は表４に示す。
　さらに、非晶質固体分散体中に、ロピナビル及びリトナビルが非晶質体で存在するか否かについても確認した。

　錠剤の外観の評価は、湿度苛酷条件（「４０℃７５％ＲＨ１Ｗ」とも表示する）及び熱苛酷条件（「６０℃１Ｗ」とも表示する）で保存した２種類の錠剤について、それぞれ行なった。
　ラミブジンの溶出性、及び、類縁物質の確認の各評価は、製造直後（Ｆｒ）、湿度苛酷条件で保存（４０℃７５％ＲＨ１Ｗ）、及び、熱苛酷条件（６０℃１Ｗ）で保存した３種類の錠剤について、それぞれ行なった。
　湿度苛酷条件（４０℃７５％ＲＨ１Ｗ）、及び、熱苛酷条件（６０℃１Ｗ）の詳細は、以下のとおりである。

・湿度苛酷条件（４０℃７５％ＲＨ１Ｗ）
　　保存温度：４０℃
　　保存湿度（相対湿度）：７５％ＲＨ
　　保存期間：１週間（１Ｗ）
　　保存状態：開放（包装なし）
（ｃ）熱苛酷条件（６０℃１Ｗ）
　　保存温度：６０℃
　　保存湿度：制御なし（低湿度）
　　保存期間：１週間（１Ｗ）
　　保存状態：シリカゲル１ｇ共存下、ガラス瓶に密閉）

＜２－１：錠剤の外観＞
　得られた錠剤について、上記の（ｂ）湿度苛酷条件、及び（ｃ）熱苛酷条件で保存した際の外観について、目視で観察し、下記評価基準により評価した。
　評価は以下の通りである。ランクＡであることが必要であり、ランクＢ、Ｃ及びＤは実用に供することができないレベルである。
－評価基準－
・Ａ：外観に変化なし。
・Ｂ：外観の一部に変化が見られる。
・Ｃ：外観に変化（変色及び／又はガラス化）が見られる。
・Ｄ：錠剤の形態を留めておらず、物性試験（溶出試験等）の実施が不可。

＜２－２：溶出性試験（ラミブジン）＞
　得られた錠剤を測定サンプル（以降、サンプル錠剤ともいう）とした。
　このサンプル錠剤について、以下の溶出試験法を適用し、有効成分の溶出性を試験し、ラミブジンの溶出性を評価した。
　本評価における各条件は、以下に示す通りである。

（試験液の分析）
　サンプル採取時間（３０分）でのサンプリング液を、孔径０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
　ろ過後のサンプリング液（５ｍＬ）を６０％メタノール液で希釈し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、下記表２に示す条件で、ラミブジンの定量を行った。
　そして、定量した値からラミブジンの溶出率を算出した。
　ラミブジンの溶出率は、サンプル錠剤中に含まれるラミブジンの量（７５ｍｇ）を基準とし、この基準の量を、上記の方法で求められたラミブジン量で除して、これに１００をかけた値とする。
　上記の方法で、ラミブジンの溶出率を求めた。

　＊：特定有効成分の検出に適する紫外線（ＵＶ）波長は、有効成分により異なり、ラミブジン（LVD）については「２６０ｎｍ」が選択される。

　表２中の「Ａ：リン酸バッファー」は、下記の通りに調製した。
　リン酸二水素カリウムを４．１ｇビーカーに入れ、メスシリンダーで１Ｌの水を秤量して加え、溶解した後、リン酸でｐＨ４．０±０．０５に調整して得た。

（試験結果）
　試験開始３０分経過後のラミブジンの溶出率を、表中にＤ３０として示した。
　溶出率の判定基準は以下の通りである。ランクＡであることが必要であり、ランクＢ及Ｃは実用に供すことができないレベルである。
－判定基準－
・Ａ：溶出率が８０％以上
・Ｂ：溶出率が６０％以上８０％未満
・Ｃ：溶出率が６０％未満
・Ｄ：測定不可

＜２－３：類縁物質の確認試験＞
　錠剤１錠を乳鉢で粉砕して粉砕物とした。
　得られた粉砕物２４ｍｇに、０．４１％リン酸二水素カリウム水溶液を１２００μＬ加えて、撹拌し、さらに、アセトニトリル：１－ブタノール＝６５：１５混合液８００μＬを加えて撹拌した。
　次いで、撹拌後の液１．５ｍＬに対して１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行った後、上澄み１０００μＬ分取し、ＨＰＬＣを用いて類縁物質の確認を行った。
　類縁物質の確認試験におけるＨＰＬＣの条件を、下記表３に示す。

　表３中の「Ａ：酢酸アンモニウムバッファー（ｐＨ３．８）」は、下記の通りに調製した。
　テフロン（登録商標）製のビーカーに１ＬのｍｉｌｉＱ水を入れ、撹拌しながら酢酸アンモニウム１．９ｇを加える。溶解を確認した後、酢酸でｐＨ３．８±０．１に調製する（約９ｍＬ）。

（試験結果）
　上記により得られた結果に基づき下記の評価基準により評価した。
－評価基準－
・Ａ：類縁物質は増加していない。
・Ｂ：類縁物資が増加した。

＜２－４：ロピナビル及びリトナビルの非晶質体の確認＞
　得られた錠剤中のロピナビル及びリトナビルの非晶質体について、既述の通り、粉末Ｘ線回折法（Powder X-ray diffraction：ＰＸＲＤ）にて確認した。
　非晶質体の確認は、製造直後の錠剤に対して行なった。
　粉末Ｘ線回折法には、（株）リガクの全自動多目的Ｘ線回折装置ＳｍａｒｔＬａｂを用いた。
　その結果、実施例１Ａで得られた錠剤には、ロピナビル及びリトナビルの結晶に由来する由来する明確ピークは現れず、ハローパターンを示すことから、ロピナビル及びリトナビルは非晶質体であることが確認された。
　なお、後述する、実施例２Ａ～１２Ａ、実施例１Ｂ～６Ｂ、比較例１Ａ～２Ａ、及び比較例１Ｂ～２Ｂで得られた錠剤については同様の確認を行った結果、いずれも、錠剤中のロピナビル及びリトナビルは非晶質体であることが確認された。

＜実施例２Ａ～６Ａ、比較例１Ａ～２Ａ＞、
　実施例２Ａ～３Ａ、実施例５Ａ～６Ａ、及び比較例１Ａ～２Ａについては、実施例１Ａにおいて用いた各成分の量及び種類をそれぞれ表４に記載の通りに変更したこと以外は、実施例１Ａと同様の操作を行い、オーバル型の錠剤（単層錠）を得た。
　実施例４Ａについては、実施例１Ａにおいて用いた各成分の量及び種類を表４に記載の通りに変更し、ＬＶＤ部として混合粉末ｂに変えてラミブジンのみを用いたこと以外は、実施例１Ａと同様の操作を行い、オーバル型の錠剤（単層錠）を得た。
　また、得られた各錠剤について、実施例１Ａと同様にして評価を行った。
　結果を表４に示す。

　表４に示す結果より、実施例の各錠剤は、湿度苛酷及び熱苛酷のいずれの条件下で保存しても、外観に変化がなく、ラミブジンの溶出性に優れ、かつ、類縁物質の生成も認められなかった。

＜実施例７Ａ～１２Ａ＞
　実施例１Ａにおいて用いた各成分の量及び種類をそれぞれ表７に記載の通りに変更し、ＬＶＤ部として混合粉末ｂに変えてラミブジンのみを用いたこと以外は、実施例１Ａと同様の操作を行い、オーバル型の錠剤（単層錠）を得た。
　実施例７Ａ～１２Ａは、セルロース系高分子化合物として、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物及び酸性セルロール系高分子化合物をそれぞれ用いた例である。

　実施例７Ａ～１２Ａにて、得られた各錠剤について、実施例１Ａと同様にして評価を行った。
　さらに、実施例７Ａ～１２Ａにて得られた各錠剤について、下記の溶出性試験（リトナビル）の評価を行った。
　なお、前述した実施例４Ａについても、溶出性試験（リトナビル）の評価を行った。実施例４Ａは、セルロース系高分子化合物として、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子化合物のみを含む一例である。
　結果を表７に示す。

＜溶出性試験（リトナビル）＞
　得られた錠剤を測定サンプル（以降、サンプル錠剤ともいう）とした。
　このサンプル錠剤について、以下の溶出試験法を適用し、有効成分の溶出性を試験し、リトナビルの溶出性を評価した。
　本評価における試験条件は、以下に示す通りである。

（溶出試験条件）

（試験液の分析）
　サンプルの採取は、試験開始３０分及び１２０分で行った。得られたサンプリング液を０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。
　ろ過後のサンプリング液（５ｍＬ）を６０％メタノール水溶液で希釈し、ＨＰＬＣを用いて、下記表６に示す条件で、リトナビルを定量した。
　そして、定量した値からリトナビルの溶出率を算出した。
　リトナビルの溶出率は、サンプル錠剤中に含まれるリトナビルの量（５０ｍｇ）を基準とし、この基準の量を、上記の方法で求められたリトナビル量で除して、これに１００をかけた値とする。
　上記の方法で、リトナビルの溶出率を求めた。

　＊１：特定有効成分の検出に適する紫外線（ＵＶ）波長は、有効成分により異なり、上記表６に記載の「２１５ｎｍ」は、リトナビル（ＲＴＶ）について選択される波長である。
　上記Ａ：リン酸バッファーは、リン酸二水素カリウムを４．１ｇビーカーに入れ、メスシリンダーで１Ｌ水を秤量して加え、溶解した後、リン酸でｐＨ４．０±０．０５に調整して得る。

（試験結果）
　試験開始３０分経過後のリトナビルの溶出率を、表７中にＤ３０として示した。
　試験開始１２０分経過後のリトナビルの溶出率を、表７中にＤ１２０として示した。

　表７に示す結果より、非晶質固体分散体中のセルロース系高分子化合物として、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子及び酸性セルロース系高分子化合物をそれぞれ用いた実施例Ａ７～Ａ１２の各錠剤についても、湿度苛酷及び熱苛酷のいずれの条件下で保存しても、外観に変化がなく、ラミブジンの溶出性に優れ、かつ、類縁物質の生成も認められないことが分かる。
　さらに、リトナビルの溶出性（Ｄ３０及びＤ１２０）の結果からは、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子及び酸性セルロース系高分子化合物の総含有量に対する酸性セルロース系高分子の含有比率は、リトナビルについてより高い溶出率を示した実施例７Ａ～１１Ａから、１０質量％～５０質量％がより好ましいことが分かる。

＜実施例１Ｂ＞
　実施例１Ａにおいて、「打錠用粉末Ａの調製」の調製に代えて、打錠用粉末Ｂ１及びＢ２を調製し、得られた打錠用粉末Ｂ１及びＢ２を用いて、二層錠を製造した以外は、実施例１Ａと同様の操作を行ない、オーバル型の錠剤（二層錠）を得た。
　打錠用粉末Ｂ１及びＢ２の調製の詳細は、以下のとおりである。

（打錠用粉末Ｂ１の調製）
　実施例１Ａで得られた混合粉末ａを、打錠用粉末Ｂ１として用いた。

（打錠用粉末Ｂ２の調製）
　実施例１Ａで得られたラミブジンを含む混合粉末ｂを、打錠用粉末Ｂ２として用いた。

（打錠）
　得られた打錠用粉末Ｂ１を、２０ｍｍ×１０ｍｍの杵を用いて、約５ｋＮにて打錠し、続いて、得られた錠剤の上部に、打錠用粉末Ｂ２を更に充填して、約１０ｋＮにて打錠し、オーバル型の錠剤（二層錠）を得た。
　得られた二層錠は、表８の組成欄に記載の処方比率にて、一錠当たりに各成分を含有する。なお、表８の組成欄に記載の数値は各成分の含有量（単位：質量部）である。

　得られた各錠剤について、実施例１Ａと同様にして評価を行った。
　結果を表８に示す。

＜実施例２Ｂ～７Ｂ、比較例１Ｂ～２Ｂ＞
　実施例１Ｂにおいて用いた各成分の量及び種類をそれぞれ表８に記載の通りに変更したこと以外は、実施例１Ｂと同様の操作を行い、オーバル型の錠剤（二層錠）を得た。
　また、得られた各錠剤について、実施例１Ａと同様にして評価を行った。
　結果を表８に示す。

　表８に示す結果より、実施例の各錠剤（二層錠）は、湿度苛酷及び熱苛酷のいずれの条件下で保存しても、外観に変化がなく、ラミブジンの溶出性に優れ、かつ、類縁物質の生成も認められなかった。

　表４、表７及び表８中に記載の各成分の詳細を以下に示す。
－有効成分－
・ロピナビル〔ロピナビル　シグマアルドリッチ社〕
・リトナビル〔リトナビル　シグマアルドリッチ社〕
・ラミブジン〔ラミブジン　シグマアルドリッチ社〕

－セルロース系高分子化合物－
・ＨＰＭＣＡＳ〔ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、酸性セルロース系高分子化合物、商品名：Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＬＧ、信越化学工業（株）〕
・ＣＭＥＣ（登録商標）〔カルボキシメチルエチルセルロース、酸性セルロース系高分子化合物、フロイント産業（株）〕
・ＨＰＭＣ〔ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｐＨ非依存性セルロース系高分子化合物、商品名：ＴＣ－５（登録商標）Ｅ、信越化学工業（株）〕

－他の高分子化合物－
・アミノアクリレートコポリマーＥ〔商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）　ＥＰＯ、Ｅｖｏｎｉｋ社〕
・ＰＶＰＶＡ〔酢酸ビニル・ビニルピロリドンコポリマー、商品名：Ｋｏｌｉｄｏｎ　ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社〕

－界面活性剤－
・ポロキサマーＰ４０７〔商品名：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）、ＢＡＳＦ社〕
・モノラウリン酸ソルビタン〔試薬、富士フイルム和光純薬工業（株）〕

－制酸剤－
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム〔商品名：ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２（富士化学工業（株）〕

－崩壊剤－
・クロスポビドン〔商品名：Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ　Ｕｌｔｒａ、Ａｓｈｌａｎｄ社〕
・クロスカルメロースナトリウム〔商品名：Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤ－７１１、ＦＭＣ　ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社〕
・デンプングリコール酸ナトリウム〔商品名：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社〕
－滑沢剤－
・フマル酸ステアリルナトリウム〔ＰＲＵＶ　ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍａ社〕
・ステアリン酸マグネシウム〔商品名：Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）　ＬＵＢ　ＭＳＴ、メルク・ミリポア社〕

－賦形剤－
・結晶セルロース〔商品名：セオラス（登録商標）ＵＦ－７１１、旭化成（株）〕
・軽質無水ケイ酸〔商品名：Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）　２００、日本アエロジル（株）〕
・ケイ化微結晶性セルロース〔商品名：ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ　９０、ＪＲＳ　ＰＨＡＲＭＡ社〕
・Ｄ－マンニトール〔Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）　Ｍ１００、メルク・ミリポア社）

　２０１８年１２月１４日に出願された日本国特許出願２０１８－２３４６９１の開示は参照により本開示に取り込まれる。
　本開示に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本開示中に参照により取り込まれる。

Claims

　ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体、及び、ラミブジンを含有する、医薬組成物。
　前記セルロース系高分子化合物の含有量が、ロピナビル及びリトナビルの合計質量１００質量部に対して、１０質量部～１０００質量部である、請求項１に記載の医薬組成物。
　前記セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
　前記セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも２種を含む、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　前記非晶質固体分散体が含む前記セルロース系高分子化合物は、ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子と酸性セルロース系高分子化合物とを含み、前記ｐＨ非依存性のセルロース系水溶性高分子及び前記酸性セルロース系高分子化合物の総含有量に対する、前記酸性セルロース系高分子化合物の含有比率は、１０質量％～７５質量％である、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　錠剤である、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　前記錠剤は、ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と前記セルロース系高分子化合物とを含む非晶質固体分散体を含有する第１の層と、ラミブジンを含有する第２の層と、を有する多層錠である、請求項６に記載の医薬組成物。
　ロピナビル及びリトナビルの非晶質体と、セルロース系高分子化合物と、を含む非晶質固体分散体を調製する工程Ａ、及び、
　前記非晶質固体分散体とラミブジンとを用いて医薬組成物を調製する工程Ｂ、
　を含む、医薬組成物の製造方法。
　前記工程Ａは、ロピナビルと、リトナビルと、前記セルロース系高分子化合物と、溶剤と、を含む溶液を調製する工程と、前記溶液を噴霧乾燥して、前記非晶質固体分散体を得る工程を含む、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
　前記工程Ｂは、前記非晶質固体分散体を用いて造粒した造粒物を調製する工程を含む、請求項８又は請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
　前記造粒が乾式造粒である、請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
　前記工程Ｂは、前記非晶質固体分散体及びラミブジンを含む打錠用粉末を圧縮して錠剤を形成する工程を含む、請求項８～請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
　前記打錠用粉末として、前記非晶質固体分散体及びラミブジンを含む打錠用粉末Ａを調製すること、及び、
　前記打錠用粉末Ａを圧縮して錠剤を形成すること、
　を含む、請求項１２に記載の医薬組成物の製造方法。
　前記打錠用粉末として、前記非晶質固体分散体を含む打錠用粉末Ｂ１と、ラミブジンを含む打錠用粉末Ｂ２と、を調製すること、及び、
　前記打錠用粉末Ｂ１を圧縮して第１の層を形成すること、及び、前記打錠用粉末Ｂ２を圧縮して第２の層を形成すること、
　を含む、請求項１２に記載の医薬組成物の製造方法。