CN103536535B - 一种达比加群酯脂质体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种达比加群酯脂质体，其特征在于脂质体由至少一种磷脂和亲脂性化合物组成。上述脂质体优选含有以下重量比的组分：达比加群酯1份，卵磷脂10-50份，胆固醇1-10份。本发明还提供了一种达比加群酯脂质体固体制剂，由按重量份的下列组分制成：达比加群酯脂质体1份，填充剂1～3份，崩解剂0～0.2份，粘合剂0.02～0.1份和润滑剂0～0.08份。上述固体制剂还可以含有矫味剂0～10份和芳香剂0～0.15份。本发明技术方案利用脂质体的优势，提高了达比加群酯的药物吸收利用，延长了药物半衰期，可有效降低给药剂量或者减少给药次数。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种达比加群酯脂质体以及使用该脂质体制得的固体制剂。
背景技术
达比加群酯于2010年首先获得美国食品药品监督局（FDA）批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防，目前这一适应征已在全球六十多个国家获得批准。与作用于不同凝血因子的维生素K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。达比加群酯是第一个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物，其应用于依诺肝素和华法林疗效相当。与华法林相比，高剂量达比加群能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率，低剂量达比加群与华法林相当。但是目前市场上的达比加群为胶囊剂，需要每日服用2次，并且需要包装于特制的含干燥剂的包装材料中，取出后其药效只能保持数天。因此开发合适的剂型延长达比加群的药物半衰期，提高药物稳定性是很有必要的。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一种新的达比加群酯脂质体。
本发明具体技术方案如下：
一种达比加群酯脂质体，其特征在于脂质体由至少一种磷脂和亲脂性化合物组成。
如权利要求1所述的脂质体，其特征在于所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，卵磷脂，大豆磷脂，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，HEPC，DSPG，HSPC，DSPA，磷脂酰丝氨酸，和鞘磷脂；所述的亲脂性化合物选自C12-C18直链饱和或不饱和脂肪酸，单甘脂，生育酚，胆固醇，胆固醇半琥珀酸酯。
如权利要求2所述的达比加群酯脂质体，其特征在于含有以下重量比的组分：达比加群酯1份，卵磷脂10-50份，胆固醇1-10份。
一种达比加群酯脂质体固体制剂，其特征在于由按重量份的下列组分制成：权利要求1-3之一项所述的达比加群酯脂质体1份，填充剂0～3份，崩解剂0～0.2份，粘合剂0.02～0.1份和润滑剂0～0.08份。
上述固体制剂还可以含有矫味剂0～10份，芳香剂0～0.15份
上述填充剂可以选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糖类、糖衍生物等中的一种或几种。
上述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
上述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉中的一种或几种。
上述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、滑石粉中的一种或几种。
上述矫味剂选自蔗糖、甘露醇、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中的一种或几种。
上述芳香剂选自桔子香精、草莓香精、薄荷脑等。
脂质体是由磷脂双层构成的具有水相内核的脂质微囊，目前脂质体已应用于研究蛋白质与生物膜的相互作用、生物膜中离子的转运、药物与膜受体作用、酶催化活性模拟、包载药物、基因转移等方面。目前脂质体已广泛应用于药物新剂型的开发和研究。脂质体对机体毒副作用小，其脂质双分子层与生物膜有较大的相似性与组织相溶性，易于被组织吸收。脂质体包裹药物为物理过程，不改变药物分子结构，当药物被包裹后可降低药物毒性，减小药物使用量，具有缓释和控释作用。各种分子大小的药物都可被包裹。可制备特殊性能的脂质体，如免疫脂质体、各种条件敏感性脂质体进行靶向给药，提高药物效果。临床上达比加群酯使用剂量增大时会造成患者大出血，因此剂量的控制十分重要。此外，达比加群酯临床需要一天服用两次，出血风险增加，此外，由于抗凝药的服用特点是不能随意停用，比如机械瓣膜置换手术后要终身使用抗凝药,以防止血凝块的形成。如果忘记按时服抗凝药,否则会导致血液在瓣膜表面形成血栓及血栓脱落引起身体各部位栓塞，因此，服药次数的增加对病人的依从性要求高。本发明技术方案利用脂质体的优势，提高了达比加群酯的药物吸收利用，延长了药物半衰期，可有效降低给药剂量或者减少给药次数，优于市售的普通胶囊剂型。
具体实施方式
实施例1达比加群酯脂质体的制备
将1000g卵磷脂与100g胆固醇溶解于2000ml的有机溶剂中（丙酮：二氯甲烷=1：1），置于旋转薄膜蒸发仪上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜。加入溶有100g达比加群酯的溶液1000ml，混合均匀。70度保温超声60分钟。将溶液喷雾干燥得到达比加群酯脂质体。
取上述100g达比加群酯脂质体，粉碎过80目筛。加入淀粉200g，交联羧甲基纤维素钠10g，混合均匀，加入含有2g聚维酮K30的30%乙醇溶液50ml制软材，过20目筛制粒，60度烘干，加入硬脂酸镁8g，混合均匀，压片即得。
实施例2达比加群酯脂质体的制备
将500g卵磷脂与10g胆固醇溶解于1500ml的有机溶剂中（丙酮：二氯甲烷=1：1），置于旋转薄膜蒸发仪上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜。加入溶有10g达比加群酯的溶液600ml，混合均匀。70度保温超声60分钟。将溶液喷雾干燥得到达比加群酯脂质体。
取上述100g达比加群酯脂质体，粉碎过80目筛。加入微晶纤维素300g，交联羧甲基纤维素钠10g，混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素的20%乙醇溶液80ml制软材，过20目筛制粒，60度烘干，20目筛整粒，加入滑石粉4g，混合均匀，填充胶囊，即得。
实施例3达比加群酯脂质体的制备
将300g卵磷脂与50g胆固醇溶解于1000ml的有机溶剂中（丙酮：二氯甲烷=1：1），置于旋转薄膜蒸发仪上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜。加入溶有10g达比加群酯的溶液600ml，混合均匀。70度保温超声60分钟。将溶液喷雾干燥得到达比加群酯脂质体。
取上述100g达比加群酯脂质体，粉碎过80目筛。加入粉状纤维素100g，低取代羟丙纤维素10g，混合均匀，加入含有2g淀粉的30%乙醇溶液50ml制软材，过20目筛制粒，60度烘干，加入硬脂酸镁2g，混合均匀，压片即得。
Claims (3)
1. 一种达比加群酯脂质体，其特征在于由以下重量比的组分组成：达比加群酯1份，卵磷脂10-50份，胆固醇1-10份。
2. 一种达比加群酯脂质体固体制剂，其特征在于由按重量份的下列组分制成：权利要求 1所述的达比加群酯脂质体 1 份，填充剂 1～3 份，崩解剂 0～0.2 份，粘合剂 0.02～0.1份和润滑剂0～0.08份。
3. 如权利要求 2 所述的达比加群酯脂质体固体制剂，其特征在于还含有矫味剂 0～10 份和芳香剂0～0.15份。
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