CN115531318B - 抗凝血药物达比加群酯脂质体、制备方法及其固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种达比加群酯脂质体、制备方法及其固体制剂。本发明采用临界流体技术制备达比加群酯脂质体,包括达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物,该方法去除乙醇溶剂完全,解决了溶剂残留的问题,提高了药物制剂的安全性。另外还优选脂质体膜材料,加入少量羊毛甾烷型三萜化合物,显著提高了达比加群酯脂质体的物理稳定性和化学稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种达比加群酯脂质体、制备方法及其固体制剂。
背景技术
达比加群酯是一种新型的强效凝血酶抑制剂,主要用于:(1)非瓣膜性房颤患者中风的预防;(2)已经过5-10天注射用抗凝药治疗的患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)预防;(3)已经治疗的患者降低DVT和PE复发的风险;(4)髋关节置换术后DVT和PE的预防。
达比加群酯作为小分子前体药物,属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后,达比加群酯可被迅速吸收,并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群,达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成,达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离,发挥可逆的抗凝作用。
达比加群酯在水中的溶解度较小,在药用辅料的影响和阻抑下,其在药物制剂中不易于溶出,使药物制剂的制备受到诸多限制。
中国专利CN103536535公开了一种达比加群酯脂质体,包括达比加群酯1份、卵磷脂10-50份、胆固醇1-10份,提高了达比加群酯的药物吸收利用,延长了药物半衰期,可有效降低给药剂量或者减少给药次数,但是未对所制备的达比加群酯脂质体做质量评价,脂质体质量无法得到保障,也无法进一步验证达比加群酯制剂的安全性。
中国专利CN107970225公开了一种达比加群酯固体脂质纳米粒及其制备方法,由达比加群酯或其药学上可接受的盐,以及单硬脂酸甘油酯作为脂质材料;大豆磷脂作为乳化剂PluronicP85作为P-gp抑制聚合物通过复乳法制备而成。虽然提高了生物利用度以及稳定性,但是稳定性实验考察的天数仅为10天,稳定性变化趋势不够全面,难以保证药品质量,此外,复乳法还存在有机溶剂很难从体系中去除等缺点,存在用药安全隐患。
发明内容
克服了现有技术的不足,本发明提供了一种达比加群酯脂质体,采用超临界流体技术制备而成,解决了有机溶剂残留的问题,提高了药物制剂的安全性,通过对本发明制备的达比加群酯脂质体进行多方位的质量考察,优化配方和制备工艺,提高了达比加群酯脂质体的物理稳定性和化学稳定性。
具体而言,本发明的技术方案如下:
本发明提供了一种达比加群酯脂质体,包括达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物。
进一步的,所述各组分以重量比计算为:
进一步的,所述磷脂为负电荷磷脂。
进一步的,所述负电荷磷脂选自磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸中的一种或多种,优选为磷脂酸和磷脂酰肌醇。
进一步的,所述羊毛甾烷型三萜化合物为桦褐孔菌醇。
优选的,所述磷脂酸和磷脂酰肌醇的重量比为2-4:1。
进一步的,所述达比加群酯脂质体包括:
优选为,
本发明的第二种目的在于提供一种上述达比加群酯脂质体的方法,采用超临界流体技术制备。
进一步的,所述方法包括以下步骤:
将达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量缓冲液调节pH,超声、震荡,密封于45-65℃的反应釜,通入CO2使压力达到20-35Mpa,保持10-20min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
进一步的,所述缓冲液为葡萄糖-磷酸缓冲液,调节pH=5.0-6.0。
优选的,所述制备方法包括以下步骤:
将达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
本发明的第三个目的在于提供一种达比加群酯制剂。
进一步的,所述达比加群酯制剂上述达比加群酯脂质体和药学上可接受的辅料制备而成。
进一步的,所述制剂包括但不限于胶囊剂。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
(1)本发明采用临界流体技术制备达比加群酯脂质体,去除乙醇溶剂完全,解决了溶剂残留的问题,溶剂残留仅仅0.02%,提高了药物制剂的安全性。
(2)本发明优选脂质体膜材料,采用负电荷的磷脂(弱酸性),有利于达比加群酯的稳定,尤其是在膜材料中加入少量桦褐孔菌醇,显著提高了脂质体的物理稳定性和化学稳定性。
(3)本发明达比加群酯胶囊释放药物更加平稳,体外溶出度更高,且稳定性高,有关物质含量低。
附图说明
图1:桦褐孔菌醇的结构式
图2:试验组1-10达比加群酯脂质体的载药量和包封率
图3:试验组1-5达比加群酯脂质体贮存180d的渗漏率
图4:试验组6-10达比加群酯脂质体贮存180d的渗漏率
图5:试验组1-10达比加群酯脂质体的磷脂氧化程度
图6:制备温度对达比加群酯脂质体平均粒径的影响
图7:制备时间对达比加群酯脂质体平均粒径的影响
图8:缓冲溶液对达比加群酯脂质体包封率的影响
图9:pH对达比加群酯脂质体包封率的影响
图10:压力对达比加群酯脂质体包封率的影响
图11:不同制备方法对达比加群酯脂质体包封率的影响
图12:不同制备方法对达比加群酯脂质体溶剂残留的影响
图13:实施例1-3、参比制剂达比加群酯胶囊的溶出曲线
图14:实施例1-3、参比制剂达比加群酯胶囊的有关物质含量
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明做进一步的说明,但是本发明的保护范围并不限于这些实施例,实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是,凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
一、达比加群酯脂质体配方探究
1.试验组设计
试验组1达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组2达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组3达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组4达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组5达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组6达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组7达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组8达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组9达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
试验组10达比加群酯脂质体
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
2.达比加群酯脂质体配方对脂质体质量的影响
从脂质体的载药量、包封率、渗漏率、磷脂的氧化程度对达比加群酯脂质体进行表征评价。
2.1达比加群酯脂质体的载药量和包封率
透析法测定达比加群酯脂质体的载药量和包封率:取试验1-10组制备的达比加群酯脂质体溶液1ml放入透析袋中,在pH值为7的二次去离子水中透析24h,之后取透析液25μl放入生物传感分析仪中检测达比加群酯含量。
LE(%)=We/Wm×100%
LE为脂质体中药物的载药量百分数,We为包封于脂质体内的达比加群酯含量;Wm为载药脂质体的总重量。
Qw(%)=We/Wt×100%
Qw为药物包封率,We为包封于脂质体内的达比加群酯含量;Wt为达比加群酯投药量。
2.2达比加群酯脂质体的渗漏率
脂质体中药物的渗漏率表示脂质体在贮存期间包封率的变化情况,是衡量脂质体稳定性的主要指标。
将试验组1-10所得达比加群酯脂质体在0℃、5℃、25℃、40℃温度下储存180d时药物的渗漏情况。
渗漏率(%)=贮存后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量×100%
2.3达比加群酯脂质体的磷脂氧化程度
磷脂容易被氧化,氧化指数是检测双键耦合的指标,也是磷脂氧化的第一个阶段,用氧化指数来评价磷脂的氧化程度较为客观。
氧化耦合后的磷脂在230nm波长处具有紫外吸收峰,因而有区别于未氧化的磷脂。
氧化指数=A233nm/A215nm
按照试验组1-10的配方和制备方法,不添加达比加群酯,制备空白脂质体,编号为空1-10,在25℃、温度下储存30d时,测定氧化指数。
3.结果与分析
通过试验组1-10达比加群酯脂质体的载药量和包封率(图2)、试验组1-10达比加群酯脂质体贮存180d的渗漏率(图3-4)、试验组1-10达比加群酯脂质体的磷脂氧化程度(图5)的表征,显示磷脂的种类、各组分的用量和比例、桦褐孔菌醇的添加和用量对达比加群酯脂质体的载药量、包封率、稳定性有较大影响,最终通过大量试验筛选出达比加群酯脂质体的配方为:
所述磷脂为负电荷磷脂,所述负电荷磷脂选自磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸中的一种或多种,优选为磷脂酸和磷脂酰肌醇;所述羊毛甾烷型三萜化合物为桦褐孔菌醇。
二、达比加群酯脂质体制备方法探究
1.试验设计
1.1温度对达比加群酯脂质体平均粒径的影响
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,分别密封于35℃、45℃、58℃、65℃、75℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。各组重复3次,对各组所得达比加群酯脂质体测试粒径大小。
1.2时间对达比加群酯脂质体平均粒径的影响
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,分别保持5min、8min、10min、12min、15min、20min、25min、30min、40min、60min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。各组重复3次,对各组所得达比加群酯脂质体测试粒径。
1.3缓冲溶液对达比加群酯脂质体包封率的影响
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,分别加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、甘氨酸-磷酸缓冲液、酒石酸钠缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,分别保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。各组重复3次,对各组所得达比加群酯脂质体测试包封率。
1.4pH对达比加群酯脂质体包封率的影响
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,分别加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=4.0、4.5、5.0、5.3、6.0、6.5、7.0、7.5,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。各组重复3次,对各组所得达比加群酯脂质体测试包封率。
1.5压力对达比加群酯脂质体包封率的影响
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,分别加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2分别使压力达到10Mpa、15Mpa、20Mpa、28Mpa、32Mpa、35Mpa、40Mpa、50Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。各组重复3次,对各组所得达比加群酯脂质体测试包封率。
1.6不同制备方法对达比加群酯脂质体包封率以及溶剂残留的影响
超临界流体法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,分别加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
薄膜分散法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物溶于三氯甲烷,减压旋蒸除去有机溶剂,得到薄膜,加入葡萄糖-磷酸缓冲液水化,超声,挤压,得到达比加群酯脂质体。
二次乳化法:
将配方量的磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物溶于乙醇,加入达比加群酯的悬浊水溶液,乳化得到W/O初乳,加入10倍的水混合,乳化得到W/O/W乳液,水浴蒸发去除有机溶剂,得到达比加群酯脂质体。
喷雾干燥法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物溶于乙醇中,喷雾干燥得到粉末,加入达比加群酯的悬浊水溶液,水化,得到达比加群酯脂质体。
冷冻干燥法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物溶于乙醇中,冷冻干燥得到冻干粉末,加入达比加群酯的悬浊水溶液,水化,得到达比加群酯脂质体。
各组重复3次,对各组所得达比加群酯脂质体测试包封率。
2.结果与分析
图6制备温度对脂质体平均粒径的影响显示,反应釜温度为45-65℃范围内,制备的达比加群酯脂质体粒径较小且均一,体系的相对稳定性高。
图7制备时间对脂质体平均粒径的影响显示,反应时间为10-20min范围内,制备的达比加群酯脂质体粒径较小且均一,反应时间20min以上,脂质体的粒径均一性降低,说明反应过程中达比加群酯脂质体被部分破坏。
图8缓冲溶液对脂质体包封率的影响显示,利用葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH效果较好,可以提高达比加群酯脂质体的包封率。
图9pH对达比加群酯脂质体包封率的影响显示,达比加群酯脂质体对pH值的范围有较高的要求,在pH=5.0-6.0的弱酸性条件下,磷脂膜材料流动相增强,能够维持一定柔韧性,增强脂质体囊泡抗击外部条件变化的能力,更有利于磷脂膜材料对达比加群酯药物的包封与承载。
图10压力对达比加群酯脂质体包封率的影响显示,当压力从10Mpa增加到20Mpa时,达比加群酯脂质体的包封率逐渐增加,当压力升高到20-35Mpa范围内,达比加群酯脂质体的包封率达到稳定状态,包封率90-92%,继续增大压力,达比加群酯脂质体相互碰撞、融合的剧烈程度增加,包封率降低。
图11不同制备方法对达比加群酯脂质体包封率的影响显示,超临界流体技术更适合于制备达比加群酯脂质体,其包封率高。
图12不同制备方法对达比加群酯脂质体溶剂残留的影响显示,超临界流体技术法去除乙醇溶剂完全,溶剂残留仅仅0.02%,符合中国药典规定的乙醇溶剂残留限度为0.5%的规定。
综上,筛选出制备达比加群酯脂质体的方法,采用超临界流体技术制备,包括以下步骤:
将达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.0-6.0,超声、震荡,密封于45-65℃的反应釜,通入CO2使压力达到20-35Mpa,保持10-20min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
三、达比加群酯制剂
1.达比加群酯制剂的制备
实施例1达比加群酯脂质体胶囊
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.3,超声、震荡,密封于58℃的反应釜,通入CO2使压力达到28Mpa,保持12min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体,干燥,加入适量填充剂(淀粉)、崩解剂(交联聚维酮)、润滑剂(滑石粉),制粒,装入胶囊。
实施例2达比加群酯脂质体胶囊
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=5.0,超声、震荡,密封于45℃的反应釜,通入CO2使压力达到20Mpa,保持10min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体,干燥,加入适量填充剂(甘露醇)、崩解剂(羧甲淀粉钠)、润滑剂(微粉硅胶),制粒,装入胶囊。
实施例3达比加群酯脂质体胶囊
制备方法:
将配方量的达比加群酯、磷脂、胆固醇、羊毛甾烷型三萜化合物、乙醇混合制成溶液,加入适量葡萄糖-磷酸缓冲液调节pH=6.0,超声、震荡,密封于65℃的反应釜,通入CO2使压力达到35Mpa,保持20min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体,干燥,加入适量填充剂(糊精)、崩解剂(低取代羟丙纤维素)、润滑剂(硬脂酸镁),制粒,装入胶囊。
参比制剂:
市售达比加群酯胶囊(泰*)
2.达比加群酯制剂的评价
2.1溶出考察
取实施例1-3、参比制剂的达比加群酯胶囊,参照FDA推荐的甲磺酸达比加群酯胶囊溶出测试方法:转篮法,100rpm,0.01mol HCl(pH 2.0),溶出介质体积:900ml,温度:37℃,根据取样时间5min、10min、15min、30min、45min、60min取溶液测定。
2.2有关物质考察
加速试验:按市售包装,温度40±2℃,相对湿度75%±5%条件下放置6个月,在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样,测实施例1-3、参比制剂的达比加群酯胶囊的有关物质含量。
3.结果与分析
图13实施例1-3、参比制剂达比加群酯胶囊的溶出曲线、图14实施例1-3、参比制剂达比加群酯胶囊的有关物质含量显示,本发明达比加群酯胶囊释放药物更加平稳,体外溶出度更高,且稳定性高,有关物质含量低。
Claims (9)
1.一种达比加群酯脂质体,其特征在于,由达比加群酯、磷脂、胆固醇、桦褐孔菌醇组成,以重量比计算为:达比加群酯1份、磷脂5-20份、胆固醇2-8份、桦褐孔菌醇0.1-0.5份,其中,所述磷脂选自磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯脂质体,其特征在于,所述磷脂为磷脂酸和磷脂酰肌醇。
3.根据权利要求1所述的达比加群酯脂质体,其特征在于,所述磷脂酸和磷脂酰肌醇的重量比为2-4:1。
4.根据权利要求1所述的达比加群酯脂质体,其特征在于,以重量比计算为:达比加群酯1份、磷脂酸和磷脂酰肌醇5-20份、胆固醇2-8份、桦褐孔菌醇0.1-0.5份。
5.根据权利要求1所述的达比加群酯脂质体,其特征在于,以重量比计算达比加群酯1份、磷脂酸6份、磷脂酰肌醇2份、胆固醇4份、桦褐孔菌醇0.2份。
6.一种制备权利要求1所述达比加群酯脂质体的方法,其特征在于,采用超临界流体技术制备。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
将达比加群酯、磷脂、胆固醇、桦褐孔菌醇、乙醇混合制成溶液,加入适量缓冲液调节pH,超声、震荡,密封于45-65℃的反应釜,通入CO2使压力达到20-35Mpa,保持10-20min后,释放CO2,获得达比加群酯脂质体。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述缓冲液为葡萄糖-磷酸缓冲液,调节pH=5.0-6.0。
9.一种达比加群酯制剂,其特征在于,所述达比加群酯制剂由权利要求1所述的达比加群酯脂质体和药学上可接受的辅料制备而成。
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