CN1931142A - 一种西洛他唑缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种西洛他唑的缓释制剂，通过采用聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆等制备西洛他唑固体分散物的方法，提高西洛他唑的溶解度，从而提高其生物利用度。然后通过加入缓释材料控制药物的释放。本发明的西洛他唑缓释制剂能够持久保持有效、平稳的血药浓度，降低副作用的发生，提高了安全性和耐受性。

Description

一种西洛他唑缓释制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种西洛他唑缓释制剂及其制备方法。

技术背景

西洛他唑(6-[4-(1-环己烷-1H-四唑-5-丁醇)丁氧基]-3，4-2-氢-2(1H))-喹啉，是一种磷酸二酯酸(PDEIII)抑制剂。西洛他唑由日本大冢株式会社研发，1988年以Pletaal为商品名在日本首次上市，主要用于改善由慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行等缺血性症状。西洛他唑为白色晶体或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水中。分子式C20H27N5O2，相对分子质量369.47。

闭塞性周围动脉粥样硬化在我国60岁以上人群中发病率高达79.9％，美国每年约有10万人次接受治疗，以成为中老年人最为常见的疾病。间歇性跛行是闭塞性周围动脉粥弱硬化的临床表现和典型症状。闭塞性周围动脉粥样硬化系指周围的大、中动脉由于阻塞性粥样硬化病变而致肢体血供受阻，表现为肢体缺血症状，阻塞性病变的发展使动脉管腔逐渐狭窄而致闭塞，也可因斑块内出血或其表面血栓形成而突然堵塞。当侧支循环不能满足肢体血供时或狭窄动脉节段有血栓形成或近段溃疡性粥样斑块内容物脱落致远端动脉栓塞使管腔完全闭塞时造成肢体肌肉疼痛、痉挛或无力，从而出现跛行症状，该症状表现为“行走-疼痛-休息-缓解”的重复规律。

西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶(特别是对PDEIII的抑制)来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDEIII抑制剂。抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。经过实践的检验，该药确实在缓解和改善患者间歇性跛行的症状和减轻患者的痛苦方面有显著的疗效。

目前，市售西洛他唑主要有片剂和胶囊，由于在水中的溶解度较低，易导致其口服制剂生物利用度低。因此制备西洛他唑的缓释制剂，首先应解决其溶出低的问题。本发明采用制备西洛他唑固体分散体来提高起溶出度。中国发明专利申请(申请号02114328.5)公开一种“能快速崩解、溶出的西洛他唑口服片剂及其制备工艺”，其工艺是通过药物微粉化并加入崩解剂和助崩剂使制剂使制剂迅速崩解，进而达到增溶的目的；中国发明专利申请(申请号200410026503.2)公开一种“西洛他唑固体分散体制备及其片剂的制备方法”，其工艺是通过将药物与亲水性载体研磨制成固体分散体进而达到增溶的方法。以上均与本发明不同。

西洛他唑普通口服制剂，由于服用后快速崩解，短时间内在体内释放出大量多余的西洛他唑，因此产生头痛，严重的头部不适等不良反应。本发明西洛他唑缓释制剂持续缓慢释放药物，能够持久保持有效、平稳的血药浓度，降低副作用的发生，提高了安全性和耐受性。

                             发明内容

本发明一个目的是提供一种西洛他唑固体分散体的制备方法，从而改善药物的水溶性，提高药物的生物利用度。另一个目的是提供一种西洛他唑缓释制剂及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

1、固体分散物的制备

本发明是将西洛他唑与载体材料制备成固体分散物。西洛他唑与载体材料重量比为1∶0.1～1∶20，优选为1∶0.5～1∶5；所述的载体材料是聚维酮、聚乙二醇、卵磷脂、泊洛沙姆的一种或几种的组合物。制备方法可以采用熔融法、熔融—熔剂法、熔剂法。所用溶剂可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿的一种或几种组合物。

2、缓释制剂的制备方法

本发明的西洛他唑分散物，加入缓释辅料制备成缓释制剂，其包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂。

缓释辅料可以是羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、十八醇、蜂蜡、巴西棕榈腊、硬脂酸醇、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙二醇单硬酸酯、丙烯酸树脂、醋酸纤维素及其他起缓释作用的辅料中的一种或几种的组合物。

辅料为稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、润湿剂、致孔剂、表面活性剂或其他辅料；稀释剂可采用乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、淀粉浆、糖浆、胶浆等；助流剂可采用微粉硅胶、滑石粉；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液。致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化钛等；表面活性剂可以采用吐温-80、十二烷基硫酸钠等。

本发明的西洛他唑固体分散物与缓释辅料的比例为1∶0.1～1∶20。

本发明的西洛他唑缓释制剂，可以是口服缓释、控释片，其中包括骨架片、速缓结合双层骨架片、膜控释片、渗透崩片；可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型小丸、膜控释小丸或小片。

本发明的西洛他唑缓释制剂的优点是：能够持久保持有效、平稳的血药浓度，降低副作用的发生，提高了安全性和耐受性。

具体实施方式：

实施例1：           西洛他唑缓释片的制备

                    1000片量

西洛他唑            100g

泊洛沙姆            300g

羟丙甲纤维素K4M     200g

乳糖                50g

95％乙醇溶液        适量

微粉硅胶            10g

滑石粉              5g

制备工艺：将西洛他唑、泊洛沙姆采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过80目筛，加入羟丙甲纤维素K4M，乳糖混合均匀，用95％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，整粒，加入微粉硅胶，滑石粉混匀，压片即得。

羟丙甲纤维素K4M为亲水性骨架材料，遇水形成膨胀形成凝胶，控制盐酸特拉唑嗪缓的释放速度，达到缓释的效果。其中羟丙甲纤维素K15M可以由不同用量的羟丙甲纤维素K100LV或羟丙甲纤维素K4M或羟丙甲纤维素K100M代替，或组合使用，以调整释药曲线。

实施例2            西洛他唑缓释片的制备

                   1000片量

西洛他唑           100g

聚维酮(PVP)        250g

海藻酸钠           150g

微晶纤维素         50g

95％乙醇溶液       适量

微粉硅胶           5g

滑石粉             5g

制备工艺：将西洛他唑、PVP采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过80目筛，加入海藻酸钠，微晶纤维素混合均匀，用95％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，整粒，加入微粉硅胶，滑石粉混匀，压片即得。

海藻酸及其盐类可作为亲水性骨架材料，遇水形成膨胀形成凝胶，控制盐酸特拉唑嗪缓的释放速度，达到缓释的效果。

实施例3          西洛他唑缓释片的制备

                 1000片量

西洛他唑         100g

聚维酮(PVP)      300g

乙基纤维素       200g

微晶纤维素       50g

5％HPMC溶液      适量

微粉硅胶         10g

滑石粉           5g

制备工艺：将西洛他唑、PVP采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过80目筛，加入乙基纤维素，微晶纤维素混合均匀，用5％HPMC溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，整粒，加入微粉硅胶，滑石粉混匀，压片即得。

实施例4               西洛他唑渗透泵片的制备

                      1000片量

片芯

西洛他唑              100g

聚乙二醇6000          300g

微晶纤维素            100g

包衣材料

醋酸纤维素            100g

聚乙二醇              20g

丙酮溶液                       适量

制备工艺：将西洛他唑、聚乙二醇6000采用熔融制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，然后在包衣片上打一小孔。得到渗透泵片。

实施例5                 西洛他唑缓释片的制备

片芯                    1000片量

西洛他唑                100g

聚维酮(PVP)             300g

微晶纤维素              50g

包衣材料

乙基纤维素              100g

丙烯酸树脂              20g

聚乙二醇                10g

蓖麻油                  5g

邻苯二甲酸二酯          5g

丙酮溶液                适量

制备工艺：将西洛他唑、聚维酮(PVP)采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重控制其释放度。通过片剂增重的不同，可以达到8～12小时的缓释目的。

上述处方制备的西洛他唑缓释制剂都具有良好的缓控释作用，实际生产中优选上述处方。

Claims (5)

1、西洛他唑的缓释制剂，其特征在于：该制剂含有西洛他唑与载体材料制备成固体分散物。西洛他唑与载体材料重量比为1∶0.1～1∶20，优选为1∶0.5～1∶5。

2、权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：载体材料是聚维酮、聚乙二醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物、泊洛沙姆中的一种或几种的组合物。

3、权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：缓释辅料可以是羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、十八醇、蜂蜡、巴西棕榈腊、硬脂酸醇、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙二醇单硬酸酯、丙烯酸树脂、醋酸纤维素及其他起缓释作用的辅料中的一种或几种的组合物。

4、权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于：西洛他唑固体分散物与缓释辅料的比例为1∶0.1～1∶20。

5、根据权利要求1至4所述之一缓释制剂，其特征在于：该制剂可以是口服缓释、控释片，其中包括骨架片、速缓结合双层骨架片、膜控释片、渗透崩片；可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型小丸、膜控释小丸或小片。