CN102579348A - 福辛普利钠脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种福辛普利钠脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的福辛普利钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇、和失水山梨醇硬脂酸酯，制成品质优异的福辛普利钠脂质体，再将福辛普利钠脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。与现有制剂相比，本发明的制剂大幅度提高了制剂的稳定性和生物利用度，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，释药更平稳，疗效更显。

Description

福辛普利钠脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种福辛普利钠的新的固体制剂，具体涉及一种福辛普利钠脂质体固体制剂及其制法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

福辛普利钠(Fosinopril Sodium Tablets)，化学名称为：反式-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-(氧代丙氧)丙氧基)(4-苯基丁)丁氧膦基]乙酰基]-L-脯氨酸的钠盐，分子式C₃₀H₄₅NNaO₇P，分子量：585.65，结构式如下：

高血压是当今世界上最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

在高血压的病理生理过程中，血管紧张素II在多种组织内与AT1受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。

福辛普利属于磷酰基类ACE抑制剂，1991年首先在英国市场销售，并相继在美国和意大利等国上市，1998年在中国上市，目前已在欧美许多国家作为治疗高血压临床用药。

其在肝内水解为福辛普利拉，福辛普利拉是一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素I不能转换为血管紧张素II，结果使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。福辛普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低。本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管楔压或前负荷，也降低血管阻力，从而改善心排血量。也能使肾血流、肾小球过滤和血浆容量得到维持和改善，使肾血管助力降低。在有效降压的同时，不引起脑血流量改变，其降压的起效时间为1小时，最大作用时间为3～6小时。福辛普利具有独特的肝、肾双通道代偿性排泄的优点，很少体内蓄积，适用于肝或肾功能衰退的高血压患者。比其他ACEI更易病人耐受，而且能改变高血压病人的左心室功能，更适合病人特别是老年人长期使用。福辛普利也可改善肾小球通透性，提高胰岛素敏感性，减少蛋白的非酶糖化，阻止肾小球基膜增厚，对治疗糖尿病肾病有良好的疗效。福辛普利引起的咳嗽发生率低，程度较轻。临床上用于治疗高血压，可单独使用作为初始治疗或与其他抗高血压药物联合使用。与利尿剂合并治疗心力衰竭，可以改善症状，提高运动耐受性，减轻心力衰竭的程度，降低因心力衰竭而住院的频率。

目前临床上应用的福辛普利钠脂质体固体制剂有片剂和胶囊剂。这些普通传统工艺的固体制剂稳定性、生物利用度、毒副作用的控制都有待提高。

福辛普利及其药学上可接受的盐尤其是钠盐具有低堆密度、差的流动特性和与金属表面粘附的趋势。上述特性使片剂的制造非常成问题，特别是必须小心选择和掺入合适的润滑剂。此外，福辛普利的水解特性使得对其它药学上可接受的赋形剂的选择尤为复杂。

为了提高福辛普利钠的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对福辛普利钠脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和福辛普利钠制成的脂质体固体制剂有效的克服了普通固体制剂主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，减少了毒副作用，减少了临床用药的隐患。

发明内容

本发明人经过长期研究反复试验发现，通过选用特定重量配比的福辛普利钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇、和失水山梨醇硬脂酸酯，可以形成品质优异的福辛普利钠脂质体，再将福辛普利钠脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

为了形成品质优良的福辛普利钠脂质体固体制剂，重要的是寻找能与福辛普利钠良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的福辛普利钠脂质体，以及寻找能与福辛普利钠脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的福辛普利钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇、和失水山梨醇硬脂酸酯能制成福辛普利钠脂质体，其中，作为药物活性成分的福辛普利钠的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的福辛普利钠在体循环中的保留时间显著延长，缓释效果明显，靶向性提高，生物利用度提高，疗效明显提高，减少了给药次数，提高患了者服药顺应性。

一方面，本发明提供一种福辛普利钠脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

优选地：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂之间的重量比为1∶1-1∶2。

优选地，所述福辛普利钠脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

优选地：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂之间的重量比为1∶1-3∶4。

作为用于形成脂质体的磷脂，常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆甾醇和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂为胆固醇、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。

本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人发现蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯四种材料的组合，最好的解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。

在本发明的福辛普利钠脂质体中，相对于10重量份的福辛普利钠而言，蛋黄卵磷脂的用量为10-20重量份。如果蛋黄卵磷脂的用量低于10重量份，会有大量游离的福辛普利钠未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果蛋黄卵磷脂的用量高于20重量份，则作为药物活性成分的福辛普利钠的包封率也会有所下降。

在本发明的福辛普利钠脂质体中，胆固醇和大豆甾醇以及失水山梨醇硬脂酸酯用于调节脂质体的膜稳定性。

胆固醇是一种双亲性分子，与蛋黄卵磷脂相结合，阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇掺入蛋黄卵磷脂双层膜中，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于临变温度时，胆固醇可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于临变温度时，胆固醇可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

大豆甾醇(soybean sterol，SS)是大豆甾醇葡萄糖苷去葡萄糖残基的水解产物，所述大豆甾醇葡萄糖苷是从经提炼豆油的大豆残渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物。作为一种天然产物，大豆甾醇来源丰富，价格便宜。

与胆固醇类似，大豆甾醇也能调节蛋黄卵磷脂膜的稳定性，且其对稳定性的调节作用效果优于胆固醇。

本发明人经过研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂重量比为1∶1-3∶4时，能形成较稳定的福辛普利钠脂质体。当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂重量比大于1∶1时，膜稳定性降低，福辛普利钠易于渗漏；当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂重量比小于3∶4时，福辛普利钠脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的福辛普利钠易于释放。此外，研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂重量比为1∶1-3∶4时，所形成的脂质体细胞毒性低。

研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的福辛普利钠脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

此外，本发明人研究发现，在本发明的福辛普利钠脂质体中，相对于10重量份的福辛普利钠而言，蛋黄卵磷脂的用量为10-20重量份，胆固醇为8-10重量份，大豆甾醇为2-5重量份，且胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂重量比为1∶1-3∶4时，所形成的福辛普利钠脂质体的包封率高。

在本发明的福辛普利钠脂质体中，使用失水山梨醇硬脂酸酯来进一步改进脂质体膜的稳定性。失水山梨醇硬脂酸酯是一种非离子表面活性剂，当用于蛋黄卵磷脂双层膜中时，能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高福辛普利钠脂质体的稳定性。

在本发明的福辛普利钠脂质体中，相对于10重量份的福辛普利钠而言，失水山梨醇硬脂酸酯的用量为5-7.5重量份。如果失水山梨醇硬脂酸酯的用量低于5重量份，则由于其用量过低，会导致对福辛普利钠脂质体的稳定性改进不够而易于脂质体泄露，如果失水山梨醇硬脂酸酯的用量高于7.5重量份，也会导致脂质体膜易于泄露。

研究发现，当使用上述特定量的福辛普利钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯时，可以得到品质优良的福辛普利钠脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度高，疗效增加，并且患者服用后不良反应降低。

另一方面，本发明提供福辛普利钠脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将福辛普利钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，56℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

在本发明福辛普利钠脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂。

在本发明福辛普利钠脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的福辛普利钠脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的福辛普利钠脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内释放速度慢、缓释效果好、生物利用度高的因素之一。

再一方面，本发明提供福辛普利钠脂质体固体制剂，其由福辛普利钠脂质体和其他药用辅料制成，

在本发明福辛普利钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，基于10重量份的福辛普利钠而言，其他药用辅料的量为93-141.5重量份。

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”或“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”的意思是指为了制备福辛普利钠脂质体固体制剂而使用的除了福辛普利钠脂质体以外的药用物料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

在本发明福辛普利钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种，优选为预胶化淀粉和糊精的组合，更优选为其重量比1∶1的组合。

在本发明福辛普利钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧羟丙甲纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、羟丙甲纤维素和乙基纤维素中的一种或几种，优选为羟丙甲纤维素。

在本发明福辛普利钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，其中所述的粘合剂溶剂为30％的乙醇溶液。

在本发明福辛普利钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧羟丙甲纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联聚维酮。

在本发明福辛普利钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

再一方面，本发明提供上述福辛普利钠脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)福辛普利钠脂质体的制备：将福辛普利钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯混合制成脂质体固体；

(2)福辛普利钠脂质体固体制剂的制备：将福辛普利钠脂质体与其他药用辅料混合制备福辛普利钠脂质体固体制剂，其中所述药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

其中，步骤(1)福辛普利钠脂质体的制备包括以下几个步骤：

(a)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将福辛普利钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，56℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

步骤(2)福辛普利钠脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(d)将福辛普利钠脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，压片或填充胶囊，制得福辛普利钠脂质体固体制剂。

在本发明福辛普利钠脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，子步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂。

在本发明福辛普利钠脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，子步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液。

作为本发明优选的实施方案之一，本发明所述的福辛普利钠脂质体固体制剂，主要由以下成分制成：

本发明制得的福辛普利钠脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高，减少给药次数，提高患者服药顺应性，较少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效，更适于患者使用。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是福辛普利钠脂质体胶囊的释放浓度-时间曲线。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1福辛普利钠脂质体片的制备

采用以下生产工艺制备福辛普利钠脂质体片：

(1)将10g蛋黄卵磷脂、8g胆固醇、2g大豆甾醇、5g失水山梨醇硬脂酸酯溶于200ml体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入300ml pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将100g福辛普利钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，56℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将福辛普利钠脂质体固体和30g预胶化淀粉、30g糊精和5g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的羟丙甲纤维素的30％的乙醇溶液20ml制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和1g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，压片，制得1000片福辛普利钠脂质体片。

实施例2福辛普利钠脂质体胶囊的制备

采用以下生产工艺制备福辛普利钠脂质体胶囊：

(1)将20g蛋黄卵磷脂、10g胆固醇、5g大豆甾醇、7.5g失水山梨醇硬脂酸酯溶于300ml体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入400ml pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将10g福辛普利钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，56℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将福辛普利钠脂质体固体和45g预胶化淀粉、45g糊精和5g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的羟丙甲纤维素的30％的乙醇溶液30ml制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和1g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，填充胶囊，制得1000粒福辛普利钠脂质体胶囊。

对比例1和2

采用与实施例1中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1中的原辅料成分都定成1000片福辛普利钠脂质体片的量；采用实施例2中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例2中的原辅料成分都定成1000粒福辛普利钠脂质体胶囊的量。

表1对比例1-2中所用原辅料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1脂质体的考察

将实施例1和2和对比例1和2的步骤(3)所制备的脂质体固体样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中，脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值；

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

结果示于下表2中。

表2脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1和2中所得福辛普利钠脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1和2中所得福辛普利钠脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低，渗漏率高。

具体而言，由实施例与对比例的结果比较可知，当使用本发明所限定的成分以外的成分时，所得福辛普利钠脂质体的品质明显劣于本发明。即使在采用同样的生产工艺以及组份时，当原料用量处于本发明所限定的用量范围之外时，所得福辛普利钠脂质体的品质明显劣于本发明。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1和2制备的福辛普利钠脂质体固体制剂样品与上市的福辛普利钠胶囊(上海现代制药股份有限公司，批号2010707)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

表3加速试验结果

由表3可知，上市及其对比例1-2的福辛普利钠胶囊的溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1和2中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例3血药浓度的测定

将45只大鼠随机分成7组，每组分别灌胃实施例、对比例及市售福辛普利钠胶囊，灌胃量为40mg福辛普利钠含量的胶囊剂。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。做出本发明的福辛普利钠脂质体胶囊和市售的福辛普利钠胶囊的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图1。

由图1可知，本发明福辛普利钠脂质体胶囊释放缓慢，达到良好的缓释效果，而对比例中福辛普利钠脂质体胶囊和上市制剂的缓释效果差。

工业实用性

根据上述实施例以及对比例的结果可知，本发明的福辛普利钠脂质体固体制剂具有良好的外观，粒径均匀，颗粒小，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，这些说明不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，我们对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，因为这些都在本发明的保护范围内，请理解。

Claims (10)

1.一种福辛普利钠脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂之间的重量比为1∶1-1∶2。

2.根据权利要求1所述的福辛普利钠脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与蛋黄卵磷脂之间的重量比为1∶1-3∶4。

3.一种福辛普利钠脂质体的制法，其特征在于包括以下步骤：

(a)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将福辛普利钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，56℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂；步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液。

5.一种福辛普利钠脂质体固体制剂，其特征在于主要由权利要求1所述的福辛普利钠脂质体和其他药用辅料制成

6.根据权利要求5所述的福辛普利钠脂质体固体制剂，其特征在于为片剂或胶囊剂。

7.一种福辛普利钠脂质体固体制剂的制法，其特征在于该方法包括以下步骤：

(1)福辛普利钠脂质体的制备：将福辛普利钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯混合制成脂质体固体；

(2)福辛普利钠脂质体固体制剂的制备：将福辛普利钠脂质体与其他药用辅料混合制备福辛普利钠脂质体固体制剂，其中所述药用辅料有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(1)福辛普利钠脂质体的制备包括以下子步骤：

(a)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将福辛普利钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，56℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

其中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂；

步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤(2)福辛普利钠脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(d)将福辛普利钠脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，压片或填充胶囊，制得福辛普利钠脂质体固体制剂。

10.一种福辛普利钠脂质体固体制剂，其特征在于主要由以下成分制成：

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