CN105769807A - 一种含有非诺贝酸胆碱的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，所述的药物组合物含有非诺贝酸胆碱、填充剂、润滑剂、乙基羟乙基纤维素和月桂醇硫酸钠。本发明的产品稳定性好，释放完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有非诺贝酸胆碱的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
心血管疾病是危害人类健康（特别是中老年）最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。
美国IMSHealth公司的统计数据表明，2008年全球调血脂药物市场已达到338.49亿美元，同比上一年增长了1.75%，占全球医药市场的4.38%，是仅次于抗肿瘤药物而居于第二位的重要品种。
2009年全球药品市场上，跻身500强中的15个调血脂药物已达到285亿美元，同比上一年增长了1.11%，占500强药品销售总额的6.6%，在前10大类主要品种中是仅次于肿瘤和高血压用药之后居于第三位的品种。
目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学结构又可分为他汀类，烟酸类，贝特类，胆酸鳌合剂类，多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。
非诺贝酸（英文名FenofibricAcid），其化学名称为：2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸。分子式：C17H15ClO4，分子量：318.75，其结构式如下：
非诺贝酸为第二代苯氧芳酸类药物，用于治疗高胆固醇血症和高甘油三酯血症，是非诺贝特在人体内的代谢产物和有效成分，在小肠区具有极高的溶解度，因此，其相比非诺贝特具有更好的生物利用度，并且生物利用度不受食物影响。
中国专利CN102172347A公开了一种非诺贝酸肠溶缓释胶囊的制备工艺，通过将制粒压片形成微片，每个微片直径约3mm，然后再微片上包肠溶衣，再将包衣后的微片装入胶囊，制成肠溶缓释胶囊。但是，采用微片工艺还需要在微片制备完成后将其进一步加工灌制成胶囊以方便患者服用，并且还需要用到特殊的模具与压片设备，生产效率比较低且耗时长。
中国专利CN101780049A公开了一种非诺贝酸肠溶制剂的制备方法，在微丸上包裹非诺贝酸活性成分，然后再包上隔离衣和肠溶层，制成肠溶混悬剂。然而，采用微丸工艺需要流化床底喷包衣技术，在微丸上多次包衣，加工时间长，所制成的混悬剂不利于患者服用，剂量不易控制。
以上资料均没有提到非诺贝酸胆碱片剂及其制备方法。制备一种非诺贝酸胆碱制剂，并具有有关物质少、溶出完全、质量稳定的特点，以保证临床药效的稳定、安全，是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
发明内容
基于上述原因，申请人经过研究发现一种新的非诺贝酸胆碱的药物组合物，该药物组合物中含有月桂醇硫酸钠和乙基羟乙基纤维素，在保证释放的基础上，进一步保证非诺贝酸胆碱的杂质谱稳定性。
本发明的目的是提供一种新的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，该组合物制备成制剂，具有释放度好、杂质谱稳定的优点。
本发明的另一个目的在于提供一种含有非诺贝酸胆碱的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，含有：非诺贝酸胆碱、填充剂、润滑剂、乙基羟乙基纤维素和月桂醇硫酸钠。
所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，各组分的重量比为：
非诺贝酸胆碱1~4重量份
乙基羟乙基纤维素0.3~0.8重量份
月桂醇硫酸钠1~5重量份
填充剂30~60重量份
润滑剂1~5重量份。
所述乙基羟乙基纤维素与月桂醇硫酸钠的重量比为1:（4~6.3）。
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、甘油山嵛酸酯中的一种或几种。
所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物制备成肠溶胶囊。
所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、填充剂、润滑剂分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，释放完全。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验方法
释放度避光操作。取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法装置，以pH3.5±0.05磷酸钠缓冲液(1M磷酸二氢钠：1M磷酸：水=50:8:942，用1M磷酸二氢钠或1M磷酸调pH)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为耐酸力供试品溶液。在上述酸液中，立即加入37℃的0.05mol/L磷酸氢二钠溶液400ml，混匀，继续操作，经1小时、2小时、3小时和4小时时，分别取溶液滤过，取续滤液作为释放度供试品溶液（2）、（3）、（4）、（5），并及时补充相同温度相同体积的释放介质。另取非诺贝酸胆碱对照品适量，精密称定，加pH6.8介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.05mg的溶液，作为释放度对照品溶液。取上述供试品溶液和对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每粒的释放度。
有关物质避光操作。取本品含量测定项下的细粉适量，精密称定，加溶剂（水（用磷酸调节pH值至2.5）-乙腈（30:70））溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照溶液；取供试品溶液光照10分钟，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶（推荐WondasilC18,5μm,4.6×250mm）为填充剂，以水（用磷酸调节pH值至2.5）为流动相A，以乙腈为流动相B，照下表进行线性梯度洗脱；检测波长为286nm。取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，非诺贝酸峰的保留时间约为16～18分钟，非诺贝酸峰与杂质Ⅱ峰（相对保留时间约为0.9）、杂质Ⅲ峰（相对保留时间约为2.36）和杂质Ⅳ峰（相对保留时间约为2.42）的分离度应符合要求。取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
杂质Ⅰ（RRT=0.65）
中文名称：4-氯-4`羟基二苯甲酮
英文名称：4-Chloro-4'-hydroxybenzophenone
杂质Ⅱ（RRT=0.9）
中文名称：(4-氯苯基)[4-（2-羟丙基-2-基）苯基]甲酮
英文名称：(4-chlorophenyl)(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)methanone
杂质Ⅳ（RRT=2.42）
中文名称：（4-氯苯基)[4-（1-甲氧基）苯基]-甲酮
英文名称：（4-chlorobenzoyl）[4-（1-methylthoxy）phenyl]-methanone
含量测定照高效液相色谱法测定（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水（用磷酸调节pH值至2.5）-乙腈（50:50）为流动相，检测波长为286nm。取本品细粉适量（约相当于非诺贝酸10mg），置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，光照5～10分钟，精密量取10μl注入液相色谱仪，理论板数按非诺贝酸峰计算不低于3000，非诺贝酸峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取本品20粒，精密称定，计算平均装量，取内容物研细，精密称取适量（约相当于非诺贝酸10mg），置100ml量瓶中，加溶剂〔水（用磷酸调节pH值至2.5）-乙腈（30:70）〕使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液10μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取非诺贝酸对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
试验例1：处方筛选试验
分别取非诺贝酸胆碱3.5g（含量99.9%，总杂0.09%）、淀粉35g、甘油山嵛酸酯1.8g，按下述处方制得含有非诺贝酸胆碱的肠溶胶囊，检测有关物质及释放度，结果见表2：
表1处方筛选
肠溶包衣液1#：1%低黏度海藻酸钠水溶液。
肠溶包衣液2#：季戊四醇邻苯二甲酸酯的96%乙醇溶液；
肠溶包衣液3#：甲基丙烯酸分散剂。
处方1制备方法：将非诺贝酸胆碱、淀粉、微粉硅胶、聚维酮分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用1%低黏度海藻酸钠水溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
处方2制备方法：将非诺贝酸胆碱、淀粉、微粉硅胶、乙基羟乙基纤维素分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用1%低黏度海藻酸钠水溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
处方3制备方法：将非诺贝酸胆碱、淀粉、微粉硅胶、月桂醇硫酸钠分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用1%低黏度海藻酸钠水溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
处方4~8制备方法：将非诺贝酸胆碱、淀粉、微粉硅胶、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用肠溶包衣液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
表2有关物质试验结果
试验结果表明：将非诺贝酸胆碱与乙基羟乙基纤维素溶于月桂醇硫酸钠制得的制剂有关物质优于其他方法；另外，选用季戊四醇邻苯二甲酸酯的96%乙醇溶液作为肠溶包衣液制得的胶囊的释放度优于其他包衣液。
试验例2：影响因素试验
取实施例3、5、6、8产品进行影响因素试验，结果见表3。
表3影响因素试验数据
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照、高湿下具有良好的稳定性，单个杂质量均低于0.1%，且总杂质量低于0.25%。
试验例3：加速试验
取实施例5、6、8产品进行加速试验，结果见表4。
表4加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在加速试验下具有良好的稳定性，单个杂质量均低于0.1%，且总杂质量低于0.35%。
制备例
实施例1
处方
非诺贝酸胆碱1.0g
乙基羟乙基纤维素0.7g
月桂醇硫酸钠3.6g
淀粉35g
微粉硅胶1.8g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、淀粉、微粉硅胶分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例2
处方
非诺贝酸胆碱1.5g
乙基羟乙基纤维素0.4g
月桂醇硫酸钠2.0g
乳糖38g
滑石粉2.8g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、乳糖、滑石粉分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例3
处方
非诺贝酸胆碱2.0g
乙基羟乙基纤维素0.6g
月桂醇硫酸钠2.8g
糖粉45g
甘油山嵛酸酯2.5g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、糖粉、甘油山嵛酸酯分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例4
处方
非诺贝酸胆碱2.5g
乙基羟乙基纤维素0.7g
月桂醇硫酸钠3.6g
甘露醇54g
硬脂酸镁2.5g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、甘露醇、硬脂酸镁分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例5
处方
非诺贝酸胆碱3.0g
乙基羟乙基纤维素0.8g
月桂醇硫酸钠3.2g
微晶纤维素37g
微粉硅胶1.2g
硬脂酸镁0.5g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过筛、混匀，过20目筛，混合20分钟，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例6
处方
非诺贝酸胆碱3.5g
乙基羟乙基纤维素0.5g
月桂醇硫酸钠1.8g
微晶纤维素85g
滑石粉0.8g
硬脂酸镁0.5g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁分别过筛、混匀，过20目筛，混合20分钟，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例7
处方
非诺贝酸胆碱4.0g
乙基羟乙基纤维素0.3g
月桂醇硫酸钠1.3g
预胶化淀粉53g
甘油山嵛酸酯4g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、预胶化淀粉、甘油山嵛酸酯分别过筛、混匀，过20目筛，混合20分钟，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例8
处方
非诺贝酸胆碱1.0g
乙基羟乙基纤维素0.75g
月桂醇硫酸钠3.5g
微晶纤维素48g
微粉硅胶1.5g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、晶纤维素、微粉硅胶分别过筛、混匀，过20目筛，混合20分钟，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例9
处方
非诺贝酸胆碱2.0g
乙基羟乙基纤维素0.3g
月桂醇硫酸钠1.2g
甘露醇60g
甘油山嵛酸酯3g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、甘露醇、甘油山嵛酸酯分别过筛、混匀，过20目筛，混合20分钟，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
实施例10
处方
非诺贝酸胆碱4.0g
乙基羟乙基纤维素0.8g
月桂醇硫酸钠3.1g
甘露醇10g
微粉硅胶5g。
制备方法：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、甘露醇、微粉硅胶分别过筛、混匀，过20目筛，混合20分钟，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得非诺贝酸胆碱肠溶胶囊。
Claims (7)
1.一种含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，其特征在于药物组合物含有：非诺贝酸胆碱、填充剂、润滑剂、乙基羟乙基纤维素和月桂醇硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，其特征在于各组分的重量比为：
非诺贝酸胆碱1~4重量份
乙基羟乙基纤维素0.3~0.8重量份
月桂醇硫酸钠1~5重量份
填充剂30~60重量份
润滑剂1~5重量份。
3.根据权利要求1所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，其特征在于：所述乙基羟乙基纤维素与月桂醇硫酸钠的重量比为1:（4~6.3）。
4.根据权利要求1所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，其特征在于所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、甘油山嵛酸酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成肠溶胶囊。
7.根据权利要求1所述的含有非诺贝酸胆碱的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将非诺贝酸胆碱、乙基羟乙基纤维素、月桂醇硫酸钠、填充剂、润滑剂分别过筛、混匀，湿法制粒，过筛，用季戊四醇邻苯二甲酸酯的乙醇溶液包衣后在沸腾干燥床中，装入胶囊即得。
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