WO2010053343A1 - Proceso para la obtención de una composición de rosuvastatina cálcica y producto obtenido - Google Patents
Proceso para la obtención de una composición de rosuvastatina cálcica y producto obtenido Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención describe una composición de rosuvastatina calcica que no requiere de sales de fosfato tribásico para ser estable y que también tiene una adecuada biodisponibilidad, es útil pare lograr una disminución de los niveles de lipidos y/o colesterol en el cuerpo, así como el método de fabricación de esta composición.
Description
PROCESO PARA LA OBTENCIÓN DE UNA COMPOSICIÓN DE ROSUVASTATINA CALCICA Y PRODUCTO OBTENIDO
CAMPO DE TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el campo de la química farmacéutica en los procesos para la obtención de composiciones de medicamentos, y particularmente se refiere la presente invención a la preparación de una composición de rosuvastatina calcica en forma de tabletas recubiertas nacaradas para su administración oral, y su aplicación en la disminución de los niveles de lípidos y/o colesterol en el cuerpo.
ANTECEDENTES La Rosuvastatina es un miembro de la clase de drogas conocidas como estatinas, usadas para bajar el colesterol. La Rosuvastatina inhibe la enzima determinante de cambio que produce el mevalonato ubicada en el tejido fino hepático, una molécula pequeña usada en la síntesis del colesterol y otros derivados del mevalonato. Esto reduce la cantidad de colesterol producida a la vez que disminuye alternativamente la cantidad total de colesterol de LDL.
Como con otras estatinas, la Rosuvastatina es un inhibidor competitivo de la reductasa de HMG-CoA, siendo un compuesto totalmente sintético. La reductasa de HMG-CoA cataliza la reducción de 3-hydroxy-3- metilglutaril-coenzyma A (HMG-CoA) al mevalonato, que es el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis hepática del colesterol. La inhibición de la enzima disminuye la síntesis de colesterol de novo, aumentando la expresión de los receptores de la lipoprotelna de baja densidad (receptores de LDL) en hepatocitos. Esto aumenta el LDL en los hepatocitos, disminuyendo la cantidad de LDL-colesterol en la sangre. Como otras estatinas, la Rosuvastatina también reduce niveles sanguíneos de triglicéridos y aumenta levemente los niveles del HDL-colesterol . También, la Rosuvastatina está indicada como complemento a la dieta para el tratamiento de dislipidemia, específicamente hipercolesterolemia .
Es sabido a través de la literatura farmacéutica y de patentes que los inhibidores de reductasa HMG-CoA y específicamente las estatinas tienen severos problemas para ser formuladas en tabletas debido a que son sensibles al microambiente de la composición y
específicamente a factores tales como la luz, el calor y la humedad. Composiciones farmacéuticas que contienen
Rosuvastatina, ácido (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-Fluorofenil) -6-
(1-metiletil) -2- [metil (metilsulfonil) amino] -5- pirimidinil] -3 , 5-dihidroxi-6-heptenoico, y sus sales farmacéuticamente aceptables han sido divulgadas en la patente mexicana 215601, correspondiente a la patente norteamericana US 6,316,460. Esta patente reivindica composiciones farmacéuticas en sus sales de calcio y sodio que comprende al acido (E) - 7- [4- (4- fluorofenil) - 6 - isopropil - 2 - [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin - 5 - il] - (3R,5S) - 3,5 - dihidroxihept - 6 enoico, que corresponde a la rosuvastatina como ingrediente activo y una sal de fosfato tribásica con catión multivalente en razones desde 1:80 hasta 50:1 de sal fosfato tribásica / ingrediente activo comprendiendo uno o mas rellenos. El ingrediente activo está presente en 1-80% del peso de la composición, la sal de fosfato 1 al 50% del peso de la composición, el relleno del 30 al 90% del peso, la sustancia aglutinante del 2 al 90%, el desintegrante del 2 al 10% y el lubricante de 0.5 al 3% del peso. Un ejemplo de la composición incluye al ácido
o una sal mas fosfato de calcio tribásico, celulosa microcristalina, lactosa, glicolato almidón de sodio, hidroxitolueno butilado y estearato de magnesio. Otro ejemplo de composición agrega povidona y manitol, y otra composición es con lactosa. Además reivindica el uso de la sal de fosfato tribásico en la cual el catión es multivalente para estabilizar el compuesto del ácido. La sal de fosfato es fosfato de calcio tribásico, de magnesio tribásico y de aluminio tribásico. Finalmente reivindica el método para la producción de dicha composición. Dicho método consiste en el mezclado en seco del activo, la sal de fosfato tribásico, el antioxidante y el resto de los excipientes para ser comprimidos en tabletas; este método tiene como principal desventaja posibles problemas de flujo y de uniformidad de peso de las tabletas resultantes, además de que existe la posibilidad de que las sales de metales alcalinotérreos puedan llegar a irritar la mucosa intestinal. Esta formulación debe ser acondicionada en un empaque que tenga una fuerte protección a la humedad como los blisters Alu-alu ya que de otra manera la formulación
no permanece estable para su presentación y manejo en el mercado por su escasa estabilidad.
La patente mexicana 227360 divulga una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de reductasa CoA HMG (E) - 7- [4 - (4-fluorofenil) - 6 - isopropil - 2
[metil (metilsulfonil) amino] pirimidin - 5 - il] (3R,5S) - 3,5 - dihidroxihept - 6 enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que corresponde a la rosuvastatina como ingrediente activo y una sal inorgánica en la cual el catión es multivalente . En este caso la sal es metasilicato de aluminio y magnesio en razones desde 1:80 hasta 50:1 en peso de sal inorgánica/ingrediente activo comprendiendo uno o mas rellenos, aglutinantes, desintegrantes o lubricantes. El ingrediente activo está presente en 1-50% del peso de la composición, la sal inorgánica entre 1 al 50% del peso de la composición, el relleno del 30 al 90% del peso, la sustancia aglutinante del 2 al 90%, el desintegrante del 2 al 10% y el lubricante de 0.5 al 3% del peso. Sin embargo, ninguno de los ejemplos de la composición incluida en esta patente contiene mezclas del ácido o una sal más metasilicato de aluminio y magnesio, sino que mencionan exclusivamente las mismas
composiciones de la patente no. 215601, es decir, mezclas con fosfato de calcio tribásico.
La patente WO 2008/035128 Al solicitada por Gedeon Richter (Hungría) se relaciona a una composición farmacéutica que comprende rosuvastatina calcica como ingrediente activo e hidróxido de magnesio y/o acetato de calcio o gluconato de calcio o glicerofosfato de calcio o hidróxido de aluminio como excipientes estabilizantes y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como lactosa, celulosa microcristalina, PVP, crospovidona y estearato de magnesio. Esta patente además refiere que uno de los principales problemas que se han dado en el estado de la técnica es precisamente encontrar la mejor composición de rosuvastatina calcica que muestre mejores características de estabilidad, siendo precisamente su contribución en este sentido. Además refiere varias otras invenciones donde la composición de rosuvastatina calcica tiene variantes en cuanto a componentes y formas de preparación.
De todo lo analizado en el estado de la técnica se considera que en ningún caso se ha llegado a resolver el problema de la estabilidad de las composiciones de
rosuvastatina calcica sobre todo tanto en la adición de componentes que le den esta característica de estabilidad como también en su manejo como presentación farmacéutica en presentaciones de fácil manejo y economía en su envasado.
La presente invención se relaciona con un proceso para obtener una novedosa composición de rosuvastatina calcica (sal de calcio del ácido (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4- Fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2- [metil (metilsulfonil) amino] -5-pirimidinil] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico) en la cual por la forma en la que se lleva el proceso para su preparación no requiere de sales de fosfato tribásico para ser estable o cualquier otro agente similar que sea para este fin, y que además dicha composición también tiene una adecuada biodisponibilidad del ingrediente activo. El proceso para la obtención de la presente composición resulta ser novedoso y altamente efectivo con lo cual se logra un avance significativo en el estado de la técnica. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La composición resultado del objeto de la presente invención permite proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de rosuvastatina, la cual es
útil para el tratamiento y/o la prevención de condiciones que se benefician por la disminución de los niveles de lípidos y/o colesterol en el cuerpo. La composición objeto de la presente invención puede ser utilizada en formas sólidas de dosificación como lo son polvos, tabletas o cápsulas y por su grado de estabilidad que la caracteriza de las demás composiciones conocidas, puede ser acondicionada en distintos tipos de empaques, no solamente empaques con una fuerte protección a la humedad como los blisters Alu-alu. Asimismo una ventaja para su administración al paciente es que por su carencia de sales de metales alcalinotérreos, esta composición es menos irritante al tracto gastrointestinal. La composición objeto de la presente invención involucra diferentes tipos de excipientes que permiten lograr el objeto de hacer biodisponible la rosuvastatina y que suelen usarse en la fabricación de tabletas o comprimidos, entre otras formas farmacéuticas. Los materiales conocidos como excipientes tienen que cumplir con una serie de propiedades fisicoquímicas y reológicas como:
porosidad, densidad de partículas, propiedad de flujo, corapactación, y otros.
Con frecuencia, la dosis única del componente activo es pequeña y la sustancia inerte o diluyente se agrega para aumentar el volumen, con el propósito de que la tableta tenga un tamaño práctico para la compresión. Es fundamental, por consiguiente, que el diluyente presente adecuadas características de compresión, las cuales van a depender de numerosos factores, tales como cristalinidad, agua de cristalización y estructura macro y microscópica. Muchos de los diluyentes clásicos para tabletas han sido modificados actualmente para proveer fluidez y compresibilidad, lo cual permite tener una deformación plástica en muchos casos como el tamaño de granulos formados durante la tradicional granulación húmeda. Entre ellos se encuentran la lactosa y la celulosa microcristalina.
La lactosa es utilizada como diluyente en las formulaciones y existe en dos formas isoméricas: alfa lactosa y beta lactosa. Especialmente para compresión directa se han diseñado diferentes tipos de lactosa, entre ellos tenemos: Lactosa secada por aspersión,
lactosa monohidratada y lactosa anhidra. Generalmente la lactosa no es afectada por la humedad y es poco afectada por los lubricantes .
Otro excipiente polifuncional ampliamente utilizado en la industria farmacéutica es la celulosa microcristalina obtenida por hidrólisis de fibras de celulosa que producen un material susceptible de deformación plástica y que por tanto es ampliamente compresible . Los antioxidantes desempeñan un papel fundamental garantizando que fármacos tales como la rosuvastatina
(susceptible a la oxidación y a hidrólisis con la formación de una lactona) mantengan su actividad, sabor y color, y puedan utilizarse durante más tiempo. Su uso resulta especialmente útil para evitar la oxidación de los demás elementos y los productos que las contienen. Cuando los antioxidantes se añaden a las formulaciones farmacéuticas, se retrasa el comienzo de las últimas etapas de la autooxidación. Los antioxidantes más comunes suelen pertenecer al grupo del ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, palmitato de ascorbilo, tocoferoles, galatos, butilhidroxilanisol, butilhidroxitolueno, entre otros.
Los desintegrantes son sustancias o mezclas de ellas, que promueven en un comprimido su disgregación en medio acuoso, incrementando su superficie y permitiendo la rápida liberación de la sustancia activa. Los sustancias activas deben liberarse de la matriz del comprimido, tan efectivamente como sea posible, rompiéndose las uniones formadas durante la compresión como las fuerzas de Van der Waals, uniones capilares, puentes de hidrógeno, uniones de fusión o disolución parcial de superficies con recristalización. Dentro del mecanismo de acción de un desintegrante, existen las siguientes hipótesis: intercambio de calor producido durante el proceso de hidratación, hinchamiento, porosidad, deformación y rotura de uniones físico químicas.
Existen varias substancias que cumplen con este propósito, entre las que se encuentra la croscarmelosa sódica, que es una goma de celulosa modificada que ayuda a la desintegración y disolución de comprimidos, el cual es eficaz en baja dosis de uso y con altos niveles de dureza. La naturaleza fibrosa de la croscarmelosa sódica le proporciona excelentes posibilidades de absorción de agua y su estructura
química reticulada crea un producto hidrofílico insoluble y altas propiedades de hinchamiento . La croscarmelosa sódica es efectiva cuando es utilizada en concentraciones de 0.5% a 5.0%, produciendo tabletas con excelente propiedades de desintegración. La eficacia de la croscarmelosa sódica puede ser reducida si en la formulación de una tableta esta presente un excipiente higroscópico.
Uno más de los desintegrantes utilizados es el almidón pregelatinizado, este almidón es soluble en frío espesando cuando se añade agua fría o templada, proporcionando una excelente textura.
Los lubricantes cumplen varias funciones, donde la principal es evitar el pegado de las tabletas en la superficie de los punzones y reducir la fricción entre las partículas; el método de adición es muy importante para que un lubricante cumpla su función. Los problemas que se deben resolver para producir una lubricación óptima son: una adecuada selección del lubricante, la optimización de la concentración, la aparición de posibles efectos colaterales de la lubricación y así también es importante el tiempo de mezcla, el tipo de mezclador y la velocidad empleada. El estearato de
magnesio es un polvo fino y blanco, de baja densidad, de olor y color característico; el polvo es grasoso y se adhiere a la piel. Es el más común y efectivo de los lubricantes utilizados en la formulación de productos farmacéuticos. El estearato de magnesio es generalmente efectivo a niveles de 0.25% a 5.0%, esto es mezclado con el resto del producto por un lapso de tiempo pequeño (no más de 5 minutos) debido a los efectos adversos producidos en la compactación y los problemas que puede causar en la disolución. El estearato de magnesio es incompatible con ácidos fuertes, álcalis y sales de hierro, se debe evitar la mezcla con materiales antioxidantes.
Adicionalmente, la adición de un agente deslizante puede mejorar el flujo de una granulación durante la operación unitaria de compresión, especialmente en las tolvas, los alimentadores y las matrices de una máquina tableteadora, con lo cual se asegura la uniformidad del peso de la tableta final También minimizan la tendencia de una granulación a separarse o a segregar por causa de excesiva vibración que podría ocurrir durante la compresión. Los agentes deslizantes más conocidos son el talco, el almidón de maíz y el dióxido de silicio
coloidal y otros derivados de silicio y oxígeno, que normalmente se utilizan en proporciones de 0.5-3.0% del peso total de la tableta.
Durante el proceso de invención se determinó que si la forma farmacéutica final es una tableta, con objeto de proteger al principio activo de manera adicional es necesario que la tableta esté recubierta con una mezcla polimérica que genere una protección adicional contra la humedad y la oxidación. Una mezcla de recubrimiento requiere estar compuesta de un polímero formador de película derivado de celulosa o ácido metacrílico tal como hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , Etilcelulosa (EC) o metilmetacrilato de sodio; de un agente opacificante tal como el dióxido de titanio que protege parcialmente al producto de la luz; y de un agente plastificante para reducir la temperatura de transición vitrea del polímero y asegurar su flexibilidad, como la triacetina, el ácido esteárico o diversos grados de polietilenglicol; todo esto suspendido en un solvente adecuado para formar una suspensión. La tendencia es que el solvente sea acuoso. Ingredientes adicionales tales como colorantes lacas, compuestos perlescentes o
modificadores de la velocidad de liberación permiten hacer cambios organolépticos y/o funcionales a la película de recubrimiento.
En el proceso de invención se descubrió que si el recubrimiento incluye pigmentos perlados a base de silicato de aluminio y magnesio (Candurin®, Merck) , la estabilidad de la fórmula completa mejora dado que estos pigmentos ocasionan que parte de la luz que incide sobre la tableta sea refractada y posteriormente reflejada de la superficie (evitando su penetración al núcleo de la tableta) , además de que reducen la velocidad de transmisión del agua y del oxígeno a través de la película; estas acciones mantienen la integridad de la rosuvastatina, por lo que el recubrimiento del producto en forma de tableta se considera esencial en la formulación, ya que la estabilidad del producto recubierto fue superior a la del núcleo sin recubrir.
También se encontró durante el proceso de invención que el método de fabricación del granulado es esencial para la integridad y la estabilidad del producto terminado. Si el proceso se realiza de una manera distinta a la descrita en esta patente el
resultado es una masa de consistencia chiclosa donde el principio activo se oxida fácilmente, sobre todo cuando el activo es humectado durante el proceso de fabricación, ya que esto provoca hidrólisis y oxidación. Se encontró que el adicionar la Rosuvastatina en seco y el contacto íntimo del activo con antioxidantes como los ya mencionados Butil Hidroxi Anisol y Butil Hidroxi Tolueno era suficiente para eliminar la formación de radicales libres precursores de todo proceso de oxidación, y así obtener una estabilidad del activo aceptable en el núcleo.
Finalmente se encontró que la composición objeto de la presente invención en su modalidad de núcleo con recubrimiento perlado es lo suficientemente estable para poder ser acondicionada en empaques menos herméticos que el blister de Aluminio-aluminio, lo cual se traduce en una significativa reducción de costos.
La composición objeto de la presente invención comprende rosuvastatina calcica equivalente a aproximadamente del 5 al 10% en peso del principio activo; de 0.01 al 0.02% en peso de un agente antioxidante; del 60 al 75% en peso de un diluyente o mezcla de diluyentes; del 5 al 13% en peso de uno o más
desintegrantes, de 0.5 al 5% en peso de un agente deslizante y del 0.55 al 5% en peso de uno o varios lubricantes. Esta parte de la composición puede tener la forma de un granulado, o de una tableta sin recubrir.
El proceso que acompaña a la composición objeto de la presente invención y que es parte intrínseca de esta consiste en tamizar a través de una malla con apertura entre 590 y 840 micrómetros una parte de los diluyentes y los desintegrantes; mezclar con equipo adecuado para mezclado en seco durante 5-20 minutos; granular esta mezcla con una solución del antioxidante elegido en una mezcla de Etanol al 95% y agua en proporciones que van desde 1:1 hasta 2:1; secar el granulado a una temperatura entre 40 - 750C hasta obtener una humedad entre 1-3%; tamizar el granulado resultante a través de una malla con apertura entre 1,000 y 1,410 micrómetros; mezclar el granulado resultante con el resto de los diluyentes, desintegrantes, el agente deslizante y el activo durante 5-20 minutos; tamizar los lubricantes a través de una malla con apertura entre 420 y 590 micrómetros; mezclar la granulación con los lubricantes durante 2-10 minutos; y finalmente comprimir el
granulado resultante o llenar en sobres o cápsulas al peso correspondiente a la dosis de rosuvastatina deseada que puede estar entre 10 y 80 mg.
Cuando el producto se formula como tableta la composición incluye un recubrimiento perlado que consiste de un polvo o granulado que contiene en peso un 55-70% de un polímero formador de partícula; un 15- 25% de uno o más plastificantes; de 3-5% de colorantes laca, de 0.5-1.5% de un agente tensoactivo, y de 0.5 - 1.5% de un agente perlescente . Este polvo se suspende en agua purificada a concentraciones que varían entre 15-25% peso/volumen y se adiciona por aspersión en un equipo convencional de recubrimiento de tabletas con bombo normal o perforado y pistolas de aspersión, hasta obtener un aumento en el peso de la tableta terminada de un 2-5%.
Particularmente la composición objeto de la presente invención comprende rosuvastatina calcica equivalente a aproximadamente del 5 al 10% peso de Rosuvastatina; de 0.01 al 0.02% de butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno,- del 20 al 40% de lactosa monohidratada,- del 20 al 45% de celulosa microcristalina; del 5.5. al 7% de croscarmelosa
sódica; del 12 al 15% de almidón pregelatinizado; del
0.5 al 5% de un agente deslizante con base en silicio
(Aerosil® 200, Cab-O-Sil® o Neusilin®) ; de un 3-5% de aceite vegetal hidrogenado y del 0.55 al 1% de estearato de magnesio, en forma de tableta y recubierta con un material consistente de un 55-70% en peso de
HPMC de baja viscosidad; un 5-10% de PEG 6000; un 15-
20% de ácido esteárico; de 3-5% de colorantes laca, de
0.5-1.5% de un agente tensoactivo, y de 0.5 - 1.5% de un agente perlescente.
El proceso de manufactura para esta formulación y que es parte intrínseca de la invención consiste particularmente en tamizar a través de una malla con apertura entre 590 y 840 micrómetros entre el 50 y el 60% de la cantidad total de los diluyentes lactosa monohidratada y celulosa microcristalina así como entre el 50 y el 60% de los desintegrantes almidón pregelatinizado y croscarmelosa sódica; mezclar con equipo adecuado para mezclado en seco durante 5-20 minutos; granular esta mezcla con una solución del antioxidante elegido (de butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno) en una mezcla de Etanol al 95% y agua en proporciones que van desde 1:1 hasta 2:1; secar
el granulado a una temperatura entre 40 - 750C hasta obtener una humedad entre 1-3%; tamizar el granulado resultante a través de una malla con apertura entre 1,000 y 1,410 mierómetros; mezclar el granulado resultante con el resto de los diluyentes, desintegrantes, el agente deslizante (Aerosil 200, Cab- O-Sil o Neusilin) y la rosuvastatina durante 5-20 minutos; tamizar los lubricantes aceite vegetal hidrogenado y estearato de magnesio a través de una malla con apertura entre 420 y 590 micrómetros; mezclar la granulación con los lubricantes durante 2-10 minutos; y finalmente comprimir el granulado resultante o llenar en sobres o cápsulas al peso correspondiente a la dosis de rosuvastatina deseada que puede estar entre 10 y 80 mg. Las tabletas se recubren con el recubrimiento comercial Easy Pearlcoat ® Naranja 401 (Nutrer, S. A. de CV) que contiene un 55-70% en peso de HPMC de baja viscosidad; un 5-10% de PEG 6000; un 15- 20% de ácido esteárico; de 1-2% de colorante laca Amarillo No.6; de 1-2% de colorante laca Rojo No. 40, de 0.5-1.5% de lauril sulfato de sodio; de 2-5% de dióxido de titanio y de 0.5 - 1.5% de mica (Candurin ®) . Este polvo se suspende en agua purificada a
concentraciones que varían entre 10-25% peso/volumen y se adiciona por aspersión en un equipo convencional de recubrimiento de tabletas con bombo normal o perforado y pistolas de aspersión, hasta obtener un aumento en el peso de la tableta terminada de un 2-5%. Ej emplo
La siguiente composición es un ejemplo no limitativo de las composiciones objeto de la presente invención: 41.6 mg en peso de Rosuvastatina calcica (equivalente a 40 mg de Rosuvastatina); de 0.070 mg de butilhidroxianisol; 150 mg de lactosa monohidratada; 240 mg de celulosa microcristalina de un tamaño de partícula cercano a 50-90 μm; 35 mg de croscarmelosa sódica; 75 mg de almidón pregelatinizado; 25 mg de Aerosil 200; 20 mg de aceite vegetal hidrogenado y 4.5 mg de estearato de magnesio. El proceso de manufactura consiste en tamizar a través de una" malla con apertura entre 590 y 840 micrómetros el 50% de la cantidad total de los diluyentes lactosa monohidratada y celulosa microcristalina y el 60% de los desintegrantes almidón r pregelatinizado y croscarmelosa sódica; mezclar con equipo adecuado para mezclado en seco durante 5-20 minutos; granular esta mezcla con una solución del
antioxidante en una mezcla de Etanol al 95% y agua en proporción 1:1; secar el granulado a una temperatura de 500C hasta obtener una humedad entre 1-3%; tamizar el granulado resultante a través de una malla con apertura entre 1,000 y 1,410 micrómetros; mezclar el granulado resultante con el resto de los diluyentes, desintegrantes, Aerosil 200 y la rosuvastatina durante 5-20 minutos; tamizar los lubricantes aceite vegetal hidrogenado y estearato de magnesio a través de una malla con apertura entre 420 y 590 micrómetros; mezclar la granulación con los lubricantes durante 2-10 minutos; y finalmente comprimir el granulado resultante a un peso de 591mg +5%. Las tabletas se recubren con el recubrimiento comercial Easy Pearlcoat Naranja 401 (Nutrer, S. A. de CV) suspendido en agua al 15% y adicionado por aspersión en un equipo convencional de recubrimiento de tabletas con bombo normal y pistolas de aspersión, hasta obtener un aumento en el peso de la tableta terminada de un 4%. Las tabletas resultantes de la composición de ejemplo han sido acondicionadas en envases de burbuja (blister pack) que consisten de una película de Cloruro de Polivinilo y Cloruro de Polivinildeno (PVC/PVDC) con
un espesor de entre 254 y 304 mierómetros, termoforinada para generar pequeños receptáculos contenedores de la tableta, y cubierta con una hoja de aluminio de 25 micrómetros de espesor. El empaque obtenido por la adhesión de ambos componentes es conocido como "blister PVC/PVDC/Aluminio" .
La misma formulación fue acondicionada también en envases similares compuestos de dos hojas de un multilaminado consistente de una película de poliamida orientada de 25 mieras de espesor adherida por medio una laca a base de poliuretano a una película de aluminio de 45 micrómetros de espesor adherida a su vez con el mismo adhesivo a una lámina de PVC con un espesor de 60 micrómetros. Dos láminas iguales, una de las cuales se somete a un proceso en frío para generar pequeños receptáculos contenedores de la tableta, se adhieren entre sí por medio de calor para formar un empaque conocido como "blister Alu-alu" y que es el empaque utilizado por la formulación comercial de Rosuvastatina protegida por las patentes 215601 y 227360, caracterizado por su alta impermeabilidad al oxígeno y a la humedad.
Las tabletas de la formulación de ejemplo, acondicionada en ambos tipos de empaques fueron sometidas a condiciones drásticas de humedad y temperatura (400C ± 0.50C, 75% ± 5% de Humedad Relativa) siguiendo la NOM-073-SSA1-2005 de Estabilidad De Medicamentos durante un periodo de 3 meses. Los resultados de los ensayos del activo y de sus principales productos de degradación muestran que la formulación de ejemplo es estable tanto en el blister de PVC/PVDC/Aluminio como en el blister Alu-alu.
VALORACIÓN FORMULA 10 mg
Claims
1. Composición de rosuvastatina calcica, caracterizada porque comprende rosuvastatina calcica equivalente a aproximadamente 5 a 10% en peso del principio activo; de 0.01 al 0.02% en peso de un agente antioxidante; del 60 al 75% en peso de un diluyente o mezcla de diluyentes; del 5 al 13% en peso de uno o más desintegrantes, de 0.5 al 5% en peso de un agente deslizante y del 0.55 al 5% en peso de uno o varios lubricantes.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antioxidante se selecciona del grupo que consiste del ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, palmitato de ascorbilo, tocoferóles, galatos, butilhidroxilanisol, butilhidroxitolueno, entre otros
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los agente diluyentes o inertes son seleccionados del grupo que consiste de lactosa spray dried, lactosa monohidratada, lactosa anhidra y celulosa microcristalina.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los agentes desintegrantes son seleccionados del grupo que consiste de almidón, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, glicolato de sodio y almidón.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente deslizante es seleccionado del grupo que consiste de talco, el almidón de maíz y el dióxido de silicio coloidal y otros derivados de silicio y oxígeno.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los agentes lubricantes son seleccionado del grupo que consiste de ácido esteárico, estearato de magnesio y aceite vegetal hidrogenado .
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende rosuvastatina calcica equivalente a aproximadamente del 5 al 10% peso de Rosuvastatina; de 0.01 al 0.02% de butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno; del 20 al 40% de lactosa monohidratada; del 20 al 45% de celulosa microcristalina,- del 5.5. al 7% de croscarmelosa sódica; del 12 al 15% de almidón pregelatinizado; del 0.5 al 5% de un agente deslizante con base en silicio (Aerosil 200, Cab-O-Sil o Neusilin) ; de un 3-5% de aceite vegetal hidrogenado y del 0.55 al 1% de estearato de magnesio.
8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se fabrica de acuerdo con el siguiente procedimiento: tamizar a través de una malla con apertura entre 590 y 840 micrómetros una parte de los diluyentes y los desintegrantes; mezclar con equipo adecuado para mezclado en seco durante 5-20 minutos; granular esta mezcla con una solución del antioxidante elegido en una mezcla de Etanol al 95% y agua en proporciones que van desde 1:1 hasta 2:1; secar el granulado a una temperatura entre 40 - 750C hasta obtener una humedad entre 1-3%; tamizar el granulado resultante a través de una malla con apertura entre 1,000 y 1,410 micrómetros; mezclar el granulado resultante con el resto de los diluyentes, desintegrantes, el agente deslizante y el activo durante 5-20 minutos; tamizar los lubricantes a través de una malla con apertura entre 420 y 590 micrómetros; mezclar la granulación con los lubricantes durante 2-10 minutos; y finalmente comprimir el granulado resultante o llenar en sobres o cápsulas al peso correspondiente a la dosis de rosuvastatina deseada que puede estar entre 10 y 80 mg.
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se fabrica de acuerdo con el siguiente procedimiento: tamizar a través de una malla con apertura entre 590 y 840 micrómetros entre el 50 y el 60% de la cantidad total de los diluyentes lactosa monohidratada y celulosa microcristalina asi como entre el 50 y el 60% de los desintegrantes almidón pregelatinizado y croscarmelosa sódica; mezclar con equipo adecuado para mezclado en seco durante 5-20 minutos,- granular esta mezcla con una solución del antioxidante elegido (de butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno) en una mezcla de Etanol al 95% y agua en proporciones que van desde 1:1 hasta 2:1; secar el granulado a una temperatura entre 40 - 75° C hasta obtener una humedad entre 1-3%; tamizar el granulado resultante a través de una malla con apertura entre 1,000 y 1,410 micrómetros; mezclar el granulado resultante con el resto de los diluyentes, desintegrantes, el agente deslizante (Aerosil 200, Cab- O- Sil o Neusilin) y la rosuvastatina durante 5-20 minutos; tamizar los lubricantes aceite vegetal hidrogenado y estearato de magnesio a través de una malla con apertura entre 420 y 590 micrómetros; mezclar la granulación con los lubricantes durante 2-10 minutos; y finalmente comprimir el granulado resultante o llenar en sobres o cápsulas al peso correspondiente a la dosis de rosuvastatina deseada que puede estar entre 10 y 80 mg.
10. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque después de ser comprimida en tabletas estas se recubren con un recubrimiento perlado que consiste de un polvo o granulado que contiene en peso un 55-70% de un polímero formador de partícula; un 15-25% de uno o más plastificantes; de 3-5% de colorantes laca, de 0.5-1.5% de un agente tensoactivo, y de 0.5 - 1.5% de un agente perlescente . Este polvo se suspende en agua purificada a concentraciones que varían entre 15-25% peso/volumen.
11. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 10, caracterizada porque el recubrimiento es Easy Pearlcoat® Naranja 401 (Nutrer, S. A. de CV) que contiene un 55-70% en peso de HPMC de baja viscosidad; un 5-10% de PEG 6000; un 15-20% de ácido esteárico; de 1-2% de colorante laca Amarillo No.6; de 1-2% de colorante laca Rojo No. 40, de 0.5- 1.5% de lauril sulfato de sodio; de 2-5% de dióxido de titanio y de 0.5 - 1.5% de mica (Candurin ®) . Este polvo se suspende en agua purificada a concentraciones que varían entre 10-25% peso/volumen y se adiciona por aspersión en un equipo convencional de recubrimiento de tabletas con bombo normal o perforado y pistolas de aspersión, hasta obtener un aumento en el peso de la tableta terminada de un 2-5%.
12. El uso de la composición de rosuvastatina calcica de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento y/o la prevención de condiciones que se benefician por la disminución de los niveles de lípidos y/o colesterol en el cuerpo.
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