JP6108635B2

JP6108635B2 - ロスバスタチン含有口腔内速崩壊錠

Info

Publication number: JP6108635B2
Application number: JP2015099071A
Authority: JP
Inventors: 坂井　司; 司坂井; 克樹中道; 公貴早風; 義徳中嶋
Original assignee: DAITO PHARMACEUICAL CO., LTD.
Current assignee: DAITO PHARMACEUICAL CO., LTD.
Priority date: 2015-05-14
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2017-04-05
Anticipated expiration: 2035-05-14
Also published as: JP2016216371A

Description

本発明は、苦みを抑制し、光安定性に優れたロスバスタチン又はその医薬的に許容され塩を有効成分として含有する口腔内速崩壊錠に関する。

高コレステロール血症の治療のためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、スタチン系の薬剤が臨床的に種々開発されてきており、そのうちの一つとしてロスバスタチンカルシウム（一般名：JAN）が知られている。
ロスバスタチンカルシウム（以下、単に「ロスバスタチン」と記載する場合もある）は、肝臓内に能動的に取り込まれ、肝臓でのコレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、コレステロール生合成を強力に抑制する薬理作用により、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療に使用されている（販売名：クレストール（登録商標）錠）。
このロスバスタチンカルシウムは、苦みを有し、光に対する安定性が悪い薬物であることから、製剤化に当たっては、種々の工夫がなされている。

ところで近年、水なしでも服用することができ、高齢者或いは小児等の嚥下困難な患者に対しても服用が比較的容易となり、患者の服用時における利便性を高めた投与剤形として、口腔内速崩壊錠（ＯＤ錠：Oral-Disintegrating錠）が注目を浴びている。
口腔内速崩壊錠とは、服用時に水なしまたは少量の水により口腔内で容易に崩壊するように調製された錠剤をいう。
しかしながら、スタチン系薬剤は、一般的に苦みを有し、光に対する安定性が低いために、口腔内速崩壊錠とするためには、その苦味をマスキングし、また、光に対する安定性を確保しなければならない。

同じスタチン系薬剤であるピタバスタチン、或いはアトルバスタチンについては、その苦味をマスキングした口腔内速崩壊錠の提案がなされている（特許文献１〜３）。しかしながら、ロスバスタチンについては、その苦味がより強いものであり、フィルムコート錠として服用時の苦みを抑制した製剤が提案されているものの、口腔内で容易に崩壊した場合における苦みを抑制した口腔内速崩壊錠については、いまだ提案は何らなされていないのが現状である。

したがって、ロスバスタチンカルシウムについて、その苦味をマスキングし、且つ光に対する安定性に優れた、口腔内速崩壊錠の開発が待たれているのが現状である。

特開２０１０−２４８１０６号公報特開２０１３−２３１０１１号公報特開２０１３−２３７６５１号公報

本発明は、かかる現状下において、口腔内で崩壊させたときの苦みを遮蔽すると共に、光に対する安定性に優れた、ロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有するロスバスタチン含有口腔内速崩壊錠を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するべく本発明者らは鋭意検討を行った結果、ロスバスタチンを崩壊剤と共に胃溶性の高分子にて造粒して苦みをマスキング（遮蔽）し、更に甘味剤、矯味剤及び香料を崩壊剤とともに添加することによりロスバスタチンの苦みを緩和した崩壊性が良好な素錠を調製し、その素錠を、遮光性物資を含有するフィルコーティング皮膜により被覆することで、光に対する安定性を高めた、ロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有する、口腔内速崩壊錠が調製できることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、その基本的態様は、
（１）３〜４重量％のロスバスタチンカルシウム、４５〜５５重量％の賦形剤、１〜５重量％の崩壊剤、及びアルカリ化剤を含有してなる、胃溶性高分子により被覆した顆粒に、更に１０〜３０重量％の賦形剤、５〜１２重量％の崩壊剤、甘味料、及び矯味料を添加して混合し、打錠して得た素錠を、遮光性物質として酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を含有するフィルムコーティング皮膜により被覆した、ロスバスタチンカルシウムの苦みを抑制し、光に対する安定性を向上させたことを特徴とするロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
である。

より詳細には、本発明は、以下の具体的態様を包含する。
（２）賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトール、エリスリトール、及びソルビトールから選ばれるものであるロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
（３）崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンであるロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
（４）アルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウムであるロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
（５）胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１００であるロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
（６）甘味料が、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム及びステビア抽出精製物から選択されるものであるロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
（７）矯味料が、ｌ−メントールであるロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
（８）フィルムコーティング剤が、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及びマクロゴールであるロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
である。

したがって、最も具体的な本発明は、
（９）３〜４重量％のロスバスタチンカルシウム、４５〜５５重量％の賦形剤としてのＤ−マンニトール、１〜５重量％の崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルカリ化剤としての炭酸水素ナトリウムを含有し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１００により被覆した顆粒に、更に賦形剤としてのＤ−マンニトール、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスポビドン、甘味料としてのスクラロース、矯味料としてのｌ−メントールを添加して混合し、打錠して得た素錠を、遮光性物質として酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を含有するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及びマクロゴールからなるフィルムコーティング皮膜により被覆した、ロスバスタチンカルシウムの苦みを抑制し、光に対する安定性を向上させたことを特徴とするロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠、
である。

なお、本発明は、上記に列記した具体的態様に限定されるものではなく、本発明が目的とする上記課題を解決する態様である限り、それらの態様も本願発明の技術的範囲に包含されるものである。

本発明により、服用時における苦みを抑制し、光に対する安定性に優れたロスバスタチン含有口腔内速崩壊錠が提供される。
本発明が提供する口腔内速崩壊錠は、通常の口腔内での良好な崩壊性を有し、口腔内で崩壊された薬剤成分の苦みが遮蔽されているものであって、水なし、或いは少量の水により服用することが可能となり、その利便性は極めて高いものである。

本発明は、上記したように、その基本は、３〜４重量％のロスバスタチンカルシウム、４５〜５５重量％の賦形剤、１〜５重量％の崩壊剤、及びアルカリ化剤を含有してなる、胃溶性高分子により被覆した顆粒に、更に１０〜３０重量％の賦形剤、５〜１２重量％の崩壊剤、甘味料、及び矯味料を添加して混合し、打錠して得た素錠を、遮光性物質として酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を含有するフィルムコーティング皮膜により被覆した、ロスバスタチンカルシウムの苦みを抑制し、光に対する安定性を向上させたことを特徴とするロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠である。

本発明が提供する口腔内速崩壊錠において、含有される有効成分であるロスバスタチンカルシウムの配合量は、すでに臨床的に使用されている量である、２．５ｍｇ或いは、５ｍｇである。
これらの２．５ｍｇ含有錠並びに５ｍｇ含有錠にあっては、それらの錠剤総重量がそれぞれ約８０ｍｇ並びに１５０ｍｇとなっている。
したがって、本発明の口腔内速崩壊錠においても、錠剤重量として同様の総重量であるのが好ましく、その錠剤総重量に対して有効成分であるロスバスタチンカルシウムを２．５ｍｇ或いは５ｍｇ含有することから、有効成分の含有量は３〜４重量％となり、その残りの部分を、各種賦形剤、崩壊剤、添加剤、安定化剤、苦みマスキング剤、甘味剤、コーティング剤等の選択、並びにそれらの配合量の選択により、本発明が提供する口腔内速崩壊錠の組成が検討された。

本発明が提供するロスバスタチン含有口腔内速崩壊錠は、その製剤設計に当たって、以下の考え方を採用した。
すなわち、
（１）錠剤中の有効成分であるロスバスタチンの光に対する安定性を確保するために、ロスバスタチン含有口腔内速崩壊錠自体を、遮光性を施したフィルムコーティング皮膜で保護すること、
（２）当該フィルムコート錠であっても、口腔内での崩壊性が良好なこと、
（３）ロスバスタチン含有口腔内速崩壊錠が口腔内で崩壊した段階で口腔内に含まれる成分の苦みを遮蔽すると共に、不快な服用感にならないよう、矯味剤を添加し、更に適宜な甘味を加味すること、
を基本とした。
以上の基本的考え方に基づく、本発明が提供する口腔内速崩壊錠の調製の詳細を以下に記載しながら、本発明を説明していく。

第一に、本発明者らは、有効成分であるロスバスタチンの苦みを口腔内において遮蔽するために、胃溶性高分子により被覆した顆粒状として、口腔内で崩壊させることを検討した。
その検討の結果、具体的には、錠剤全重量を基準として、３〜４重量％のロスバスタチンカルシウム、４５〜５５重量％の賦形剤、１〜５重量％の崩壊剤、及びアルカリ化剤を含有してなる、胃溶性高分子により被覆した顆粒として崩壊させればよいことを見出した。
そのための賦形剤としては、製剤学的に種々の賦形剤があるが、本発明においては、具体的には、結晶セルロース、マンニトール、エリスリトール、及びソルビトールから選ばれるものであるのがよいことが判明した。

また、かかる賦形剤と共に組み合わされて含有される崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンであるのがよいことが判明した。
この顆粒部分にロスバスタチンが含有されているが、ロスバスタチンに対する安定剤としてアルカリ化剤を含有するのがよく、そのようなアルカリ化剤としては炭酸水素ナトリウムを用いるのがよいことが判明した。

上記の顆粒部分は、本発明が提供する口腔内速崩壊錠の有効成分であるロスバスタチンを含有する主要部分であることから、賦形剤の配合量は、上記した４５〜５５重量％の範囲であることがよく、また、顆粒自体の崩壊性を確保するための崩壊剤としては、１〜５重量％の範囲であることがよいことが判明した。
また、アルカリ化剤は含有されるロスバスタチンの配合量に合わせ、７〜８．５重量％程度含有させるのがよい。

本発明が提供する口腔内速崩壊錠が口腔内で崩壊した段階で生じる前記顆粒状物は、口腔内での有効成分であるロスバスタチンの苦みを遮蔽し、有効成分の吸収部位である胃内で崩壊するよう胃溶性高分子で被覆される。そのような胃溶性高分子として、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１００を用いるのがよい。
本発明の有効成分であるロスバスタチンは、口腔内速崩壊錠が口腔内で崩壊した段階で、胃溶性高分子により被覆された顆粒状物として口腔内に存在することから、味覚器官との直接の接触がなく、したがって、苦みが抑えられたものとなる。

第二に、本発明が提供する口腔内速崩壊錠は、上記した顆粒に、更に１０〜３０重量％の賦形剤、５〜１２重量％の崩壊剤、甘味料、及び矯味料を添加して混合し、打錠して、口腔内速崩壊錠である素錠に打錠される。
その場合の賦形剤としては、具体的には上記で例示した賦形剤を挙げることができるが、好ましくは、Ｄ−マンニトール、結晶セルロースを用い、１０〜２０重量％配合させるのがよい。
また、望ましい崩壊性を確保するため５〜１２重量％の崩壊剤が配合され打錠されるが、そのような崩壊剤としては、上記した崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを用いるのがよい。

この素錠の調製段階において、本発明の口腔内速崩壊錠の服用時における不快な服用感がないよう、矯味剤を添加し、更に適宜な甘味剤を配合するがよい。
そのような矯味剤としては、ｌ−メントールであり、甘味剤としては、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム及びステビア抽出精製物等を挙げることができ、なかでもスクラロースを用いるのがよい。
なお、素錠の打錠の調製に際しては、汎用されている滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを添加して打錠するのがよい。

当該素錠は、口腔内での速崩壊性を確保するため、錠剤硬度（Ｎ）として、２０〜５０Ｎの範囲で打錠されるのがよく、その錠剤の硬度により、口腔内において、１０〜３０秒の口腔内崩壊時間で良好に崩壊されることが判明した。

第三に、上記で調製された素錠を、光に対する安定性を確保するため、遮光性を施したフィルムコーティング剤により被覆される。
当該遮光性物質としては、製剤学的に許容される種々の顔料、着色剤を例示することができるが、本発明にあっては、遮光性物質として酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を用いるのがよい。
また、フィルムコーティング剤としても、製剤学的に許容される種々のコーティング剤を挙げることができるが、本発明にあっては、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及びマクロゴールからなるフィルムコーティング皮膜により被覆するのがよいことが判明した。

フィルムコーティング皮膜は、所望の遮光性を確保する皮膜厚とすればよく、例えば、ロスバスタチン５ｍｇ含有／１５０ｍｇ素錠に対してコーティング量として４ｍｇ程度をコーティングすればよい。
かかるコーティング皮膜厚とすることにより、錠剤の硬度（Ｎ）は３０〜５０Ｎ程度のものとなるが、フィルコーティング錠として口腔内において、１０〜３０秒の口腔内崩壊時間で良好に崩壊されることが判明した。

以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。

実施例１：ロスバスタチン５ｍｇ含有口腔内速崩壊錠の調製
ロスバスタチンカルシウム２１４ｇ、マンニトール３０２６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ、炭酸水素ナトリウム４８０ｇを流動層造粒乾燥機内に投入し、オイドラギッドＥ１００８０ｇを２０％含水エタノール７２０ｇに溶解した液をスプレーし造粒する。
得られた造粒末を整粒した後、Ｄ−マンニトール１００４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４０ｇ、クロスポビドン３００ｇ、結晶セルロース３００ｇ、スクラロース７８ｇ、ｌ−メントール、ステアリン酸マグネシウムを混合した。
この混合末を打錠し、錠径が７ｍｍφ、質量１５０ｍｇの口腔内崩壊錠（素錠：有効成分としてのロスバスタチン５ｍｇ含有）を得た。
この錠剤に酸化チタン４８ｇ及び黄色三二酸化鉄４．８ｇ、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー４８ｇ、Ｄ−マンニトール２４ｇ及びマクロゴール２４ｇを溶解したコーティング液をコーティングして、質量１５４ｍｇの口腔内崩壊錠（フィルムコート錠）を得た。

実施例２：ロスバスタチン２．５ｍｇ含有口腔内速崩壊錠の調製
上記と同様により、錠径５．５ｍｍφ、質量７５ｍｇの口腔内崩壊錠（素錠：有効成分としてのロスバスタチン２．５ｍｇ含有）を得、同様に酸化チタン及び黄色三二酸化鉄、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｄ−マンニトール及びマクロゴールを溶解したコーティング液をコーティングして、質量７７ｍｇの口腔内崩壊錠（フィルムコート錠）を得た。

口腔内速崩壊錠の物性：
以下の表１及び表２に、上記で調製した本発明の口腔内速崩壊錠の錠剤の物性値を示した。

＊１：崩壊時間は、日本薬局方の崩壊試験法に基づき実施した。
＊２：口腔内崩壊時間は、健常人による男性成人ボランティア（３名）の平均
＊３：有効成分であるロスバスタチン５ｍｇ含有
＊４：有効成分であるロスバスタチン２．５ｍｇ含有

服用時の苦みの遮蔽効果：
上記の、健常人による男性成人ボランティア（３名）による口腔内崩壊時間測定時に、併せて服用感（服用時のザラツキ感、及び服用時の苦み感）の評価を行った。
その結果を、下記表２に示した。

以上記載のように、本発明により、口腔内で崩壊させたときの苦みを遮蔽すると共に、光に対する安定性に優れた、ロスバスタチンカルシウムを有効成分として含有するロスバスタチン含有口腔内速崩壊錠が提供され、患者の服用時における利便性を高めるものであり、その医療上の価値は多大なものである。

Claims

３〜４重量％のロスバスタチンカルシウム、４５〜５５重量％の賦形剤、１〜５重量％の崩壊剤、及びアルカリ化剤を含有してなる、胃溶性高分子により被覆した顆粒に、更に１０〜３０重量％の賦形剤、５〜１２重量％の崩壊剤、甘味料、及び矯味料を添加して混合し、打錠して得た素錠を、遮光性物質として酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を含有するフィルムコーティング皮膜により被覆した、ロスバスタチンカルシウムの苦みを抑制し、光に対する安定性を向上させたことを特徴とするロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。
賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトール、エリスリトール、及びソルビトールから選ばれるものである請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。
崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンである請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。
アルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウムである請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。
胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１００である請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。
甘味料が、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム及びステビア抽出精製物から選択されるものである請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。
矯味料が、ｌ−メントールである請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。
フィルムコーティング剤が、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及びマクロゴールである請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。
３〜４重量％のロスバスタチンカルシウム、４５〜５５重量％の賦形剤としてのＤ−マンニトール、１〜５重量％の崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルカリ化剤としての炭酸水素ナトリウムを含有し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１００により被覆した顆粒に、更に賦形剤としてのＤ−マンニトール及び結晶セルロース、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスポビドン、甘味料としてのスクラロース、矯味料としてのｌ−メントールを添加して混合し、打錠して得た素錠を、遮光性物質として酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を含有するポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、及びマクロゴールからなるフィルムコーティング皮膜により被覆した、ロスバスタチンカルシウムの苦みを抑制し、光に対する安定性を向上させたことを特徴とするロスバスタチンカルシウム含有口腔内速崩壊錠。